一种医用金属移植体表面胶原改性的方法
专利名称：一种医用金属移植体表面胶原改性的方法
技术领域：
本发明涉及一种用作硬组织修复或替代的医用金属移植体的表面胶原改性的方法。
背景技术：
医用金属材料，如钛及其合金，钴铬钼合金和医用不锈钢等由于具有良好的生物 相容性和优良的力学性能，已被广泛的应用于临床治疗骨科，牙科等应组织创伤或疾病。如 中国专利CN1064610采用等离子喷涂工艺在齿科金属表面直奔羟基磷灰石涂层，中国专利 CN1316274采用电解沉积法制备羟基磷灰石涂层等。但是单纯的羟基磷灰石涂层生物活性 有限，这使得植入体在体内于骨骼组织结合缓慢，治愈时间长，效果不佳。利用无机或者有 机碱层可以在金属集体附近产生一个碱性的环境，为胶原分子的自组装提供反应动力和微 环境，获得胶原改性的表面，是增强医用移植体材料生物活性，加快早期至于速度的理想方 法。
发明内容
本发明的目的是提供一种医用金属移植体表面胶原改性的方法，以提高医用金属
表面的生物活性，优化其临床应用功能，縮短治愈时间。
本发明的医用金属移植体表面胶原改性的方法，包括以下步骤 a.将胶原加入pH值为1 4的酸性水溶液中，搅拌溶解，配制浓度为0. 05g/L
5g/L的胶原溶液。在胶原溶液中依次加入CaCl2和H3P(V其中&2+离子的浓度控制在0. 2g/
L 3g/L， P043—浓度控制在0. lg/L 1. 5g/L，形成溶液A，并保存于4"下； b.将无机碱或有机碱配制成pH值为7 14的水溶液，为溶液B ; c.采用浸渍提拉法或旋涂法将溶液B在具有生物活性涂层的医用金属移植体表
面形成液膜层，并在20°C 8(TC条件下干燥5 48小时，形成碱性诱导层； d.在A溶液中浸泡20分钟 48小时，随后在30 40。C下烘干10 20小时，得
到表面胶原改性的具有生物活性涂层的金属植入体。 本发明中，所说的酸性水溶液为盐酸或者醋酸水溶液。所说的无机碱为氢氧化钾、 氢氧化钠或氢氧化钙。所说的有机碱为六次甲基四胺、三羟甲基氨基甲烷、二乙烯三胺、三 乙醇胺、二乙醇胺或乙醇胺。 本发明中，所说的医用金属移植体为钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金或医用不
锈钢等医用金属移植体。所说的生物活性涂层为羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层、磷 酸三钙涂层、磷酸八钙涂层、生物玻璃涂层或氧化钛涂层。 该方法以医用金属移植体为基板，在其表面用浸渍提拉法或旋涂法使其表面生成
无机碱或有机碱层，然后在胶原溶液中浸泡，使胶原分子在碱性环境下自组装成胶原纤维， 并通过表面矿化与医用金属植入体表面的生物活性涂层牢固结合，形成表面胶原纤维层， 能有效提高医用金属表面的生物相容性和生物活性。采用本发明方法获得的胶原改性医用金属植入体可以解决商业医用金属移植体表面活性低、组织修复慢、所需治愈的时间长等 缺点，并有效地改进胶原层在金属植入体表面附着的强度。本发明制备的工艺简单，高效， 易于产业化。
具体实施方式
实例1 将胶原溶解于pH值为3. 5的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度0. 2g/L、 P043—浓度0. lg/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将六次甲基四胺配成pH值为7. 5的溶液，(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有羟基 磷灰石涂层的钛金属医用植入体表面形成液膜，并在8(TC下烘干5小时；随后再放入溶液A 中，浸泡36小时后置于4(TC的烘箱中烘干18小时，得所述表面胶原改性的植入体。
实例2 将胶原溶解于pH值为1. 0的稀盐酸溶液中，得到4g/L的胶原溶液，然后在胶原溶
液中按Ca2+离子的浓度1. 0g/L、 P043—浓度1. Og/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ; 将三羟甲基氨基甲烷配成pH值为8. 2的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有含
氟羟基磷灰石涂层的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在75t:下烘干8小时；随后再放
入溶液A中，浸泡48小时后置于4(TC的烘箱中烘干15小时，即得所述表面胶原改性的植入体。 实例3 将胶原溶解于pH值为2. 0的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度3. Og/L、 P043—浓度1. 4g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将二乙烯三胺配成pH值为7. 5的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有磷酸三钙 涂层的钴铬钼合金医用植入体表面形成液膜，并在2(TC下烘干48小时；随后再放入溶液A 中，浸泡24小时后置于3(TC的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例4 将胶原溶解于pH值为3. 0的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. 5g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将二乙醇胺配成pH值为8. 0的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有磷酸八钙涂 层的钴铬合金医用植入体表面形成液膜，并在37t:下烘干48小时；随后再放入溶液A中， 浸泡10小时后置于33t:的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例5 将胶原溶解于pH值为1. 5的盐酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度0. 9g/L、 P043—浓度1. lg/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将氢氧化钾配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有生物玻璃涂 层的医用不锈钢植入体表面形成液膜，并在5(TC下烘干12小时；随后再放入溶液A中，浸 泡30分钟后置于35t:的烘箱中烘干12小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例6 将胶原溶解于pH值为3. 8的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. Og/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
4
将氢氧化钠配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有氧化钛涂层 的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在6(TC下烘干10小时；随后再放入溶液A中，浸泡 30分钟后置于37t:的烘箱中烘干12小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例7 将胶原溶解于pH值为2. 2的盐酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. 0g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将氢氧化钙配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有含氟羟基磷 灰石涂层的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在6(TC下烘干10小时；随后再放入溶液A 中，浸泡60分钟后置于4(TC的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
权利要求
一种医用金属移植体表面胶原改性的方法，包括以下步骤a.将胶原加入pH值为1～4的酸性水溶液中，搅拌溶解，配制浓度为0.05g/L～5g/L的胶原溶液。在胶原溶液中依次加入CaCl2和H3PO4，其中Ca2+离子的浓度控制在0.2g/L～3g/L，PO43-浓度控制在0.1g/L～1.5g/L，形成溶液A，并保存于4℃下；b.将无机碱或有机碱配制成pH值为7～14的水溶液，为溶液B；c.采用浸渍提拉法或旋涂法将溶液B在具有生物活性涂层的医用金属移植体表面形成液膜层，并在20℃～80℃条件下干燥5～48小时，形成碱性诱导层；d.在A溶液中浸泡20分钟～48小时，随后在30～40℃下烘干10～20小时，得到表面胶原改性的具有生物活性涂层的金属植入体。
2. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所述的酸性 水溶液为盐酸或者醋酸水溶液。
3. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的无机 碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙，有机碱为六次甲基四胺、三羟甲基氨基甲烷、二乙烯 三胺、三乙醇胺、二乙醇胺或乙醇胺。
4. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的医用 金属移植体为钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金或医用不锈钢。
5. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的生物 活性涂层为羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、磷酸八钙涂层、生物玻 璃涂层或氧化钛涂层。
全文摘要
本发明公开的医用金属植入体的表面进行改性的方法，是以具有生物活性涂层的医用金属植入体为基体，在其表面采用预涂有机碱或无机碱诱导层、使胶原分子在碱性环境下组装成胶原纤维，并进一步附着在医用金属植入体的生物活性涂层外侧形成胶原纤维层。由于胶原是细胞外基质的主要组成部分，这种胶原外层能有效提高医用金属表面的生物相容性和生物活性。采用本发明方法获得的胶原改性医用金属植入体可以解决商业医用金属移植体表面活性低、组织修复慢、所需治愈的时间长等缺点，并有效地改进胶原层在金属植入体表面附着的强度。本发明制备工艺简单，高效，易于产业化。
文档编号A61L27/28GK101791435SQ20101013318
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者任常宝, 刘海镇, 洪国林, 王秋英, 程逵, 翁文剑, 龙国云 申请人:浙江大学
技术领域：
本发明涉及一种用作硬组织修复或替代的医用金属移植体的表面胶原改性的方法。
背景技术：
医用金属材料，如钛及其合金，钴铬钼合金和医用不锈钢等由于具有良好的生物 相容性和优良的力学性能，已被广泛的应用于临床治疗骨科，牙科等应组织创伤或疾病。如 中国专利CN1064610采用等离子喷涂工艺在齿科金属表面直奔羟基磷灰石涂层，中国专利 CN1316274采用电解沉积法制备羟基磷灰石涂层等。但是单纯的羟基磷灰石涂层生物活性 有限，这使得植入体在体内于骨骼组织结合缓慢，治愈时间长，效果不佳。利用无机或者有 机碱层可以在金属集体附近产生一个碱性的环境，为胶原分子的自组装提供反应动力和微 环境，获得胶原改性的表面，是增强医用移植体材料生物活性，加快早期至于速度的理想方 法。
发明内容
本发明的目的是提供一种医用金属移植体表面胶原改性的方法，以提高医用金属
表面的生物活性，优化其临床应用功能，縮短治愈时间。
本发明的医用金属移植体表面胶原改性的方法，包括以下步骤 a.将胶原加入pH值为1 4的酸性水溶液中，搅拌溶解，配制浓度为0. 05g/L
5g/L的胶原溶液。在胶原溶液中依次加入CaCl2和H3P(V其中&2+离子的浓度控制在0. 2g/
L 3g/L， P043—浓度控制在0. lg/L 1. 5g/L，形成溶液A，并保存于4"下； b.将无机碱或有机碱配制成pH值为7 14的水溶液，为溶液B ; c.采用浸渍提拉法或旋涂法将溶液B在具有生物活性涂层的医用金属移植体表
面形成液膜层，并在20°C 8(TC条件下干燥5 48小时，形成碱性诱导层； d.在A溶液中浸泡20分钟 48小时，随后在30 40。C下烘干10 20小时，得
到表面胶原改性的具有生物活性涂层的金属植入体。 本发明中，所说的酸性水溶液为盐酸或者醋酸水溶液。所说的无机碱为氢氧化钾、 氢氧化钠或氢氧化钙。所说的有机碱为六次甲基四胺、三羟甲基氨基甲烷、二乙烯三胺、三 乙醇胺、二乙醇胺或乙醇胺。 本发明中，所说的医用金属移植体为钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金或医用不
锈钢等医用金属移植体。所说的生物活性涂层为羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层、磷 酸三钙涂层、磷酸八钙涂层、生物玻璃涂层或氧化钛涂层。 该方法以医用金属移植体为基板，在其表面用浸渍提拉法或旋涂法使其表面生成
无机碱或有机碱层，然后在胶原溶液中浸泡，使胶原分子在碱性环境下自组装成胶原纤维， 并通过表面矿化与医用金属植入体表面的生物活性涂层牢固结合，形成表面胶原纤维层， 能有效提高医用金属表面的生物相容性和生物活性。采用本发明方法获得的胶原改性医用金属植入体可以解决商业医用金属移植体表面活性低、组织修复慢、所需治愈的时间长等 缺点，并有效地改进胶原层在金属植入体表面附着的强度。本发明制备的工艺简单，高效， 易于产业化。
具体实施方式
实例1 将胶原溶解于pH值为3. 5的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度0. 2g/L、 P043—浓度0. lg/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将六次甲基四胺配成pH值为7. 5的溶液，(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有羟基 磷灰石涂层的钛金属医用植入体表面形成液膜，并在8(TC下烘干5小时；随后再放入溶液A 中，浸泡36小时后置于4(TC的烘箱中烘干18小时，得所述表面胶原改性的植入体。
实例2 将胶原溶解于pH值为1. 0的稀盐酸溶液中，得到4g/L的胶原溶液，然后在胶原溶
液中按Ca2+离子的浓度1. 0g/L、 P043—浓度1. Og/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ; 将三羟甲基氨基甲烷配成pH值为8. 2的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有含
氟羟基磷灰石涂层的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在75t:下烘干8小时；随后再放
入溶液A中，浸泡48小时后置于4(TC的烘箱中烘干15小时，即得所述表面胶原改性的植入体。 实例3 将胶原溶解于pH值为2. 0的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度3. Og/L、 P043—浓度1. 4g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将二乙烯三胺配成pH值为7. 5的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有磷酸三钙 涂层的钴铬钼合金医用植入体表面形成液膜，并在2(TC下烘干48小时；随后再放入溶液A 中，浸泡24小时后置于3(TC的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例4 将胶原溶解于pH值为3. 0的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. 5g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将二乙醇胺配成pH值为8. 0的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有磷酸八钙涂 层的钴铬合金医用植入体表面形成液膜，并在37t:下烘干48小时；随后再放入溶液A中， 浸泡10小时后置于33t:的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例5 将胶原溶解于pH值为1. 5的盐酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度0. 9g/L、 P043—浓度1. lg/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将氢氧化钾配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有生物玻璃涂 层的医用不锈钢植入体表面形成液膜，并在5(TC下烘干12小时；随后再放入溶液A中，浸 泡30分钟后置于35t:的烘箱中烘干12小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例6 将胶原溶解于pH值为3. 8的醋酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. Og/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
4
将氢氧化钠配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有氧化钛涂层 的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在6(TC下烘干10小时；随后再放入溶液A中，浸泡 30分钟后置于37t:的烘箱中烘干12小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
实例7 将胶原溶解于pH值为2. 2的盐酸溶液中，得到0. 3g/L的胶原溶液，然后在胶原溶 液中按Ca2+离子的浓度2g/L、 P043—浓度1. 0g/L加入CaCl2和H3P04，形成溶液A ;
将氢氧化钙配成pH值为14的溶液(溶液B)，采用浸渍提拉法在具有含氟羟基磷 灰石涂层的钛合金医用植入体表面形成液膜，并在6(TC下烘干10小时；随后再放入溶液A 中，浸泡60分钟后置于4(TC的烘箱中烘干20小时，即得所述表面胶原改性的植入体。
权利要求
一种医用金属移植体表面胶原改性的方法，包括以下步骤a.将胶原加入pH值为1～4的酸性水溶液中，搅拌溶解，配制浓度为0.05g/L～5g/L的胶原溶液。在胶原溶液中依次加入CaCl2和H3PO4，其中Ca2+离子的浓度控制在0.2g/L～3g/L，PO43-浓度控制在0.1g/L～1.5g/L，形成溶液A，并保存于4℃下；b.将无机碱或有机碱配制成pH值为7～14的水溶液，为溶液B；c.采用浸渍提拉法或旋涂法将溶液B在具有生物活性涂层的医用金属移植体表面形成液膜层，并在20℃～80℃条件下干燥5～48小时，形成碱性诱导层；d.在A溶液中浸泡20分钟～48小时，随后在30～40℃下烘干10～20小时，得到表面胶原改性的具有生物活性涂层的金属植入体。
2. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所述的酸性 水溶液为盐酸或者醋酸水溶液。
3. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的无机 碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙，有机碱为六次甲基四胺、三羟甲基氨基甲烷、二乙烯 三胺、三乙醇胺、二乙醇胺或乙醇胺。
4. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的医用 金属移植体为钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金或医用不锈钢。
5. 根据权利要求1所述的医用金属移植体表面胶原改性的方法，其特征是所说的生物 活性涂层为羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、磷酸八钙涂层、生物玻 璃涂层或氧化钛涂层。
全文摘要
本发明公开的医用金属植入体的表面进行改性的方法，是以具有生物活性涂层的医用金属植入体为基体，在其表面采用预涂有机碱或无机碱诱导层、使胶原分子在碱性环境下组装成胶原纤维，并进一步附着在医用金属植入体的生物活性涂层外侧形成胶原纤维层。由于胶原是细胞外基质的主要组成部分，这种胶原外层能有效提高医用金属表面的生物相容性和生物活性。采用本发明方法获得的胶原改性医用金属植入体可以解决商业医用金属移植体表面活性低、组织修复慢、所需治愈的时间长等缺点，并有效地改进胶原层在金属植入体表面附着的强度。本发明制备工艺简单，高效，易于产业化。
文档编号A61L27/28GK101791435SQ20101013318
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者任常宝, 刘海镇, 洪国林, 王秋英, 程逵, 翁文剑, 龙国云 申请人:浙江大学
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