肝康片的制作方法
专利名称：肝康片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中成药制剂，具体涉及一种治疗肝病的中药片剂。
背景技术：
肝康颗粒系《卫生部药品标准》中药成方制剂第20册收载品种。具有清肝利湿的 功能。用于肝胆湿热所致的黄疸，症见周身，小便俱黄，体疲乏力，纳呆，恶心厌油，苔黄腻， 脉弦滑数；及急慢性肝炎。迁延性肝炎及胆囊炎。该品种临床应用多年，疗效确切，但原颗 粒剂含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；同时，原颗粒剂的生产、贮藏、运输、携带和 服用不方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是解决上述现有技术存在的问题，而提供一种将颗 粒剂改为片剂、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生产、贮藏、运输、携带、服用方便的 肝康片。本发明采用的技术方案是按下述组分重量份称取柴胡525g 田基黄525g茵陈783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金钱草783. 3g将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小时，合并煎液，滤过，750C，-0. 04 0. 06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65°C测约 为1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠 IOg,混勻，用95%乙醇制成颗粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁2. 5g，混勻，压制成 1000片，包薄膜衣，即得。本发明将颗粒剂改为片剂，原颗粒剂一个处方量药材为2200g，其水提干浸膏得率 约为13. 3%，共得干膏292. 6g，加入羧甲淀粉钠6g、硬脂酸镁1. 5g，共制得干颗粒约300g， 制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生药量为44g。两种剂型的日服生 药量相当。按此折算制成1000片的处方量。颗粒剂与片剂的比较本发明产品是在肝康颗粒的处方组成和提取工艺不变的前提下，将其由颗粒剂改 为片剂。现对原颗粒剂与剂改后的片剂在服用量、制法、性状、鉴别及含量等方面进行比较， 结果见下表剂型项目制法
颗粒剂
处方中六味药材，水提、浓 缩，加入辅料适量混合制成 颗粒，干燥，即得。
片剂
处方中六味药材，水提、浓缩、 干燥，粉 ，加入辅料适量混合 制成颗粒，干燥，压片，包薄膜 衣，即得。
规格
用法用量 日服生药量
性状
鉴别
含量测定
每袋装IOg
口服。一次1袋，一日2次 44g
本品为淡棕色或棕色颗粒； 气香，味苦。 茵陈的TLC
每片重0. 5g
口服。一次6片，一日2次 44g
本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕 色或棕褐色；气香，味苦。 茵陈的TLC 柴胡TLC 甘草TLC 绿原酸
上述比较结果表明片剂与颗粒剂在日服生药量、日服次数、制法等方面基本一 致，但片剂的质量标准比原剂型有所提高，且片剂具有服用量小，不含糖，有利于糖尿病人 或其他忌糖人们服用，生产、贮藏、运输、携带和使用更方便，病人易于接受等特点。制备工艺研究与试验1、剂型改进的理由肝康颗粒系《卫生部药品标准》中药成方制剂第20册收载品种。具有清肝利湿的 功能。用于肝胆湿热所致的黄疸，症见周身，小便俱黄，体疲乏力，纳呆，恶心厌油，苔黄腻， 脉弦滑数；及急慢性肝炎，迁延性肝炎及胆囊炎。该品种临床应用多年，疗效确切，但原颗粒 剂含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；原颗粒剂的生产、贮藏、运输、携带和服用不方 便。而片剂可克服上述缺点，故在原处方组成和提取工艺不变的前提下，将其由颗粒剂改为 片剂。本品原剂型在临床上已应用多年，临床效果较好，而且生产工艺路线成熟，故仍沿 用原提取工艺路线进行研究。2、原药材的鉴定及前处理柴胡本品为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡 Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干燥根。应符合《中国药典》2000年版一部232页 柴胡项下的有关规定。投料用柴胡经检验为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的干燥根，符合 《中国药典》2000年版一部232页柴胡项下的有关规定。使用前除去杂质及残茎，洗净，润 透，切片，干燥，备用。田基黄本品为藤黄科植物地耳草Hypericum japonicum Thunb.的干燥全草。应 符合《中国药典》1977年版一部地耳草(田基黄)项下的有关规定。投料用田基黄经检验为藤黄科植物地耳草(田基黄)HypericumjaponicumThunb. 的干燥全草，符合《中国药典》1977年版一部地耳草项下的有关规定。使用前除去杂质，洗 净，切段，干燥，备用。茵陈本品为菊科植物滨蒿krtemisia scoparia ffaldst. et Kit.或茵陈蒿 Artemisia capillar! S Thunb.的干燥地上部分。应符合《中国药典》2000年版一部192 页茵陈项下的有关规定。投料用茵陈经检验为菊科植物滨蒿Artemisia scoparia ffaldst. et Kit的干燥 地上部分，符合《中国药典》2000年版一部192页茵陈项下的有关规定。使用前除去残根及杂质，切碎，备用。蒲公英本品为菊科植物蒲公英Taraxacum mongol icum Hand.-MazZ.、碱地蒲公 英Taraxacum sinicum Kitag.或同属数种植物的干燥全草。应符合《中国药典》2000年版 一部289页蒲公英项下的有关规定。投料用蒲公英经检验为菊科植物蒲公英Taraxacum mongol i cum Hand. -Mazζ. 的干燥全草，符合《中国药典》2000年版一部289页蒲公英项下的有关规定。使用前除去杂 质，洗净，切段，干燥，备用。甘草本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草 Glvcyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。应符合 《中国药典》2005年版一部59页甘草项下的有关规定。投料用甘草经检验为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及 根茎，符合《中国药典》2000年版一部66页甘草项下的有关规定。使用前除去杂质，洗净， 润透，切片，干燥，备用。金钱草本品为报春花科植物过路黄Lysimachia christ inae Hance的干燥全草。 应符合《中国药典》2000年版一部176页金钱草项下的有关规定。投料用金钱草经检验为报春花科植物过路黄Lysimachia christinae Hance的干 燥全草，符合《中国药典》2000年版一部176页金钱草项下的有关规定。使用前除去杂质， 洗净，切段，干燥，备用。3、提取工艺的研究影响药材提取效果的主要因素有加水倍量、提取时间和提取次数等因素，根据本 品原剂型工艺，处方中六味，加水煎煮二次，每次2小时，该工艺已应用多年，临床效果较 好，原有工艺对提取次数和提取时间已有明确规定，但未规定加水量。4、浓缩工艺条件的选择确定取原一个处方量的药材，即称取柴胡315g、田基黄315g、茵陈470g、蒲公英 315g、甘草315g，金钱草470g，共计2200g，按前述优选的工艺参数加水煎煮提取二次， 提取液合并，滤过，将滤液均分成二份，取一份于100°C常压条件下浓缩，另一份于减压 (75°C, -0. 04 0. 06mpa)条件下减压浓缩，两份药液均浓缩至相对密度为1. 20(65°C测) 的稠膏，观察上述两种浓缩条件的浓缩效果。试验结果见下表不同浓缩方法实验结果浓缩方法 浓缩时间(min) 外观性状常压浓缩 90药膏粘壁，损失较大，颜色较深，药味较淡减压浓缩 60药膏不粘壁，损失较小，颜色较浅，药味较浓经对上述两种浓缩方法的考察试验结果表明在上述常压浓缩条件下浓缩，药膏 粘壁较严重，损失较大，药膏颜色深，药味较淡，浓缩时间较长，浓缩效率较低在上述减压 (75°C，_0. 04 0. 06mpa)条件下浓缩，药膏不粘膏，损失较小，药膏颜色较浅，药味较浓，浓 缩时间短，浓缩效率较高。考虑到生产成本、生产周期及产品质量，故优选本品药液的浓缩 方式为减压浓缩(75°C, -0. 04 0. 06mpa)。5、干燥工艺条件的选择研究取上述减压条件下得到的稠膏，均分成二份，在相同条件下铺层(厚度约2mm)。取一份于电热恒温通风干燥箱中于100°c常压条件下干燥，取另一份于真空干燥箱中于 (75°C，-0.04 0.06mpa)条件下真空干燥。考察干膏的外观性状、干燥效率。试验结果见 下表干燥方法 干燥时间 外观性状常压干燥 IShr干膏粘壁，所得干膏坚硬结块，难粉碎，损失大真空干燥 IOhr干膏不粘壁，呈疏松蜂窝状，易粉碎，损失少上述试验结果表明，在100°C常压干燥条件下，干燥时间相对较长，干燥效率低，干 膏粘壁较严重，所得干膏坚硬结块，难粉碎，损失较大；在真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干 燥条件下，干燥时间相对较短，干燥效率高，干膏呈疏松蜂窝状，不结块，易粉碎，损失较小。 故本品稠膏的干燥方式优选为真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干燥。6、成型工艺研究经上述工艺研究结果表明，本品提取工艺已稳定，半成品的质量较好，在此条件下 成型工艺研究6. 1、干浸膏粉碎的出粉率考察试验..为制成片剂，所得干膏必须先进行粉碎，现对干浸膏的出粉率进行考查，取按前述 优先方法制备的干浸膏三批，每批耿1. OKg,分别置粉碎机中进行粉碎，过80目筛，得细粉， 称重，计算其出粉率。6. 2、辅料种类及用量的考查本品为全浸膏制成的片剂，粘性较强，直接压片难崩解，一般需在制粒前加入适宜 的崩解剂，方可有利于制成崩解合格的片剂。现对崩解剂种类及用量进行研究经参照目前片剂成型工艺中使用较广的崩解剂种类及用量，取干浸膏粉四份，每 份100g，在研究过程中按表5分别加入淀粉、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶适量，混 勻，以95%乙醇制软材，18目筛网制粒，65°C干燥，整粒，压片，测定其崩解时限，试验结果 见下表。编号干膏粉加入辅料种类及用量崩解时限1IOOg 淀粉 2g62min2 IOOg 羧甲淀粉钠 2g25min3 IOOg 微晶纤维素 2g36min4 IOOg 微粉硅胶 2g42min上述试验结果表明加入约2%的羧甲淀粉钠制粒、压片，压制成的素片硬度适 当，崩解时限短，故选择在制粒时加入药粉总量约2%的羧甲淀粉钠为崩解剂。6. 3、制粒时粘合剂的选择研究试验方法取药粉300g，加入约2%的羧甲淀粉钠，混勻。取混合后的药粉3份，每 份100g，分别以不同粘合剂适量制成软材，再用18目筛网制粒，65°C左右干燥，20目筛网整 粒，其试验结果见下表粘合剂的筛选结果表编号粘合剂制粒状况颗粒收得率1 65%乙醇15ml 制粒时软材粘性大，易成团，难制粒，颗粒不均勻。84.3%2 80%乙醇15ml 制粒时软材粘性大，易成团，难制粒，颗粒不均勻。89.5%
3 80%乙醇15ml 软材粘性适宜，易过筛好制粒，制得颗粒大小均勻。89.5%上述试验结果表明以3号实验所选用的粘合剂浓度及用量为最佳，制粒时软材 粘性适宜，易过筛好制粒，制得的颗粒大小均勻，流动性较好，故本品制法如下取干津膏粉 碎成细粉，加羧甲淀粉钠适量，混勻，用95 %乙醇适量制成软材(用量为药粉量的15 ，使 用18目筛网制粒，65°C干燥，20目筛网整粒。
勻。
6. 4、制粒用筛网目数的选择
经上述试验结果表明，本品选择18目筛网制粒，易过筛好制粒，制得颗粒大小均
6. 5、颗粒的干燥
本品湿颗粒制成后应及时干燥，干燥温度宜控制在60 70°C左右，干燥时温度均 勻上升，以免制成颗粒结块或受压变形。干颗粒含水量宜控制在3 5%，以免在制片过程 中出现裂片和粘冲现象。6. 6、整粒本颗粒制成后，使用20目筛网进行整粒。颗粒粒度宜控制20目 60目的粉粒 90%为佳，更适合于压片。6. 7、润滑剂的选择为进一步增加颗粒的流动性，减少片重差异，防止压片时出现粘冲，颗粒在压片前 必须加入适宜的润滑剂。目前应用较广的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉。本品选择润滑效果 较好的硬脂酸镁作为润滑剂，并对其用量进行筛选，取上述优选方法制成的颗粒，加入不同 量的硬脂酸镁，混合均勻后压片，试验结果见下表。试验号硬脂酸镁加入量(％ ) 压片情况10粘冲20. 5不粘冲31.0不粘冲，但裂片上述试验结果表明硬脂酸镁的加入量为颗粒总量的0. 5%以上时，压片过程中不 粘冲，片重差异小，因辅料用量宜少，故选择加入颗粒总量约0. 5%的硬脂酸镁作为润滑剂。6. 8、颗粒流动性的测定颗粒的流动性直接关系到片重的均勻，休止角是反应颗粒流动性的主要指标。颗 粒流动性的测定方法采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上 1.0cm高度，分别将上述优选方法制备的颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗 形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的半径，计算出休止角 (tag α = h/r) ο6. 9、颗粒吸湿性的测定因颗粒的含水量、吸湿性直接影响到压片质量，为控制好颗粒的含水量及吸湿性， 对压片前颗粒的吸湿性进行测定，以控制压片时的环境条件。试验方法在已干燥至恒重的称量瓶底部放入厚约2mm已干燥至恒重的颗粒，精 密称重后置于分别盛有3种不同浓度硫酸及4种不同盐的饱和溶液干燥器内(称量瓶盖打 丌)，于25°C恒温培养箱内保持60小时后，称重，计算吸湿百分率。6. 10、规格及处方计算
6. 10. 1、规格折算原肝康颗粒一个处方药材总量的总药材量为2200g，制成颗粒总量为1000g，规格 为每袋装10g，用法用量为口服，一次1袋，一日2次。日服生药量为44g。现将颗粒剂改为片剂，原颗粒剂一个处方量的总药材为2200g，其水提干浸膏得率 约为13. 3 %，共得干浸膏292. 6g，加入羧甲淀粉钠6g (约2 % )、硬脂酸镁1. 5g，其制得干颗 粒约300g，制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生药44g。两种剂型的日 服生药量相当。6. 10. 2、处方折算根据新药研究指导原则的要求，折算制成1000片的处方如下柴胡 525g 田基黄525g茵陈 783. 3g蒲公英 525g甘草 525g金钱草783. 3g6. 10. 2、成型处方折算按上述制成1000片的处方折算成型处方如下干浸膏粉 487. 6g羧甲淀粉钠IOg硬脂酸镁 2.5g制成总量1000片(0.5g/片)6. 11、压片试验压片关系到分剂量的准确性与含量的均勻。压片设备选用旋转式压片机，型号为 ZP，生产厂家上海天祥制药机械厂，压力30kN，生产能力6-11万片/h。经试压IOOOg按上 述优选方法制备的干颗粒，并在压片的过程中抽检片重差异。6. 12、薄膜包衣的工艺研究本品为中药浸膏片，为掩盖药物的不良口感及防止药物吸潮，必须对素片进包衣， 包糖衣，则延长崩解时间，且包糖衣工序较复杂，不便操作，同时也不利于某些忌糖疾病患 者服用。故我们选择目前较先进的薄膜包衣，薄膜包衣具有较好的防湿保护作用。薄膜衣 片对于大生产而言，操作更为简便，且外型美观，让人更易接受。6. 13、成型工艺制备方法取干浸膏粉碎成细粉，过80目筛，加羧甲淀粉钠适量，混勻，用95 %乙醇适量制成 软材，使用18目筛网制粒，60 70°C左右干燥，20目筛网整粒，加硬脂酸镁适量，混勻，压 片，包薄膜衣，即得。6. 14、成型工艺流程
粉碎，过80目筛加羧甲淀粉钠适量，用95%乙醇制软材
干浸膏- 干浸膏粉---
18目筛网制粒，60 70°C干燥
20目整粒压片包薄膜衣
千颗粒- 颗粒- 素片- 成品
分装7、内包装材料的选择
经参照药品包装材料选择指导原则的要求及本品的特性，本品内包装材料选用铝 塑泡罩包装。该包装具有外形美观，生产、贮藏、使用、携带方便的特点。泡罩包装材料为聚 氯乙烯固体药用硬片，各项理化指标符合国家药品监督管理标准。8、工艺研究总结8. 1、水提取工艺研究结果根据原工艺已明确处方中六味药材加水煎煮二次，每次2小时的前提下，对加水 量进行了考查，以干浸膏得率及主要成份绿原酸的提取量为指标对工艺进行筛选。试验结 果优选本品水提最佳工艺为取药材加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量 水，每次煎煮2小时。8. 2、浓缩方法的研究结果经对常压浓缩和减压浓缩两种浓缩方法进行比较，筛选出本品药液的浓缩方法为 减压浓缩(75 °C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 3、干燥方法的研究结果经对常压干燥和真空干燥二种方法进行比较，筛选本品稠膏的干燥方式为真空干 燥(75 0C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 4、成型工艺研究结果取干膏粉碎成过80目筛细粉，加入羧甲淀粉钠适量，混勻，用95%乙醇适量制成 软材，18目筛网制粒，60 70°C干燥，18目筛网整粒，再加入硬脂酸镁适量，混勻，压片，包 薄膜衣，即得。生产本品的坏境温度控制在25°C左右，相对湿度应控制在68%以下。8. 5、三批中试研究结果三批中试研究结果表明，本品工艺稳定、可行，产品检测结果表明，全部检测符合 规定，本品工艺基本稳定。8. 6、片剂与颗粒剂的比较两者在日服生药量、同服次数、制法等方面基本相符，但片剂的质量控制标准比原 剂型有所提高，且片剂具有服用量小，不含糖，生产、贮藏、运输、携带和使用更方便，病人易 于接受等特点。9、各辅料在处方中的作用L——精氨酸作助溶剂甘露醇作支持剂
具体实施例方式按下述组分重量份称取柴胡525g 田基黄525g茵陈783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金钱草783. 3g将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小时，合并煎液，滤过，750C，-0. 04 0. 06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65°C测约 为1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠 IOg,混勻，用95%乙醇制成颗粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁2. 5g，混勻，压制成 1000片，包薄膜衣，即得。
权利要求
一种肝康片，其特征在于将颗粒剂改为片剂，具体为按下述组分重量份称取柴胡525g，田基黄525g，茵陈783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金钱草783.3g；将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小时，合并煎液，滤过，75℃， 0.04～0.06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65℃测约为1.20的稠膏，在75℃， 0.04～0.06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠10g，混匀，用95％乙醇制成颗粒，60～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
一种肝康片，按下述组分重量份称取柴胡525g，田基黄525g，茵陈783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金钱草783.3g；将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小时，合并煎液，滤过，75℃，-0.04～0.06MPa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65℃约为1.20的稠膏，在75℃，-0.04～0.06MPa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。本发明将颗粒剂改为片剂、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生产、贮藏、运输、携带、服用方便。
文档编号A61K36/53GK101972297SQ201010135519
公开日2011年2月16日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者张铁辉 申请人:张铁辉
技术领域：
本发明涉及一种中成药制剂，具体涉及一种治疗肝病的中药片剂。
背景技术：
肝康颗粒系《卫生部药品标准》中药成方制剂第20册收载品种。具有清肝利湿的 功能。用于肝胆湿热所致的黄疸，症见周身，小便俱黄，体疲乏力，纳呆，恶心厌油，苔黄腻， 脉弦滑数；及急慢性肝炎。迁延性肝炎及胆囊炎。该品种临床应用多年，疗效确切，但原颗 粒剂含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；同时，原颗粒剂的生产、贮藏、运输、携带和 服用不方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是解决上述现有技术存在的问题，而提供一种将颗 粒剂改为片剂、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生产、贮藏、运输、携带、服用方便的 肝康片。本发明采用的技术方案是按下述组分重量份称取柴胡525g 田基黄525g茵陈783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金钱草783. 3g将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小时，合并煎液，滤过，750C，-0. 04 0. 06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65°C测约 为1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠 IOg,混勻，用95%乙醇制成颗粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁2. 5g，混勻，压制成 1000片，包薄膜衣，即得。本发明将颗粒剂改为片剂，原颗粒剂一个处方量药材为2200g，其水提干浸膏得率 约为13. 3%，共得干膏292. 6g，加入羧甲淀粉钠6g、硬脂酸镁1. 5g，共制得干颗粒约300g， 制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生药量为44g。两种剂型的日服生 药量相当。按此折算制成1000片的处方量。颗粒剂与片剂的比较本发明产品是在肝康颗粒的处方组成和提取工艺不变的前提下，将其由颗粒剂改 为片剂。现对原颗粒剂与剂改后的片剂在服用量、制法、性状、鉴别及含量等方面进行比较， 结果见下表剂型项目制法
颗粒剂
处方中六味药材，水提、浓 缩，加入辅料适量混合制成 颗粒，干燥，即得。
片剂
处方中六味药材，水提、浓缩、 干燥，粉 ，加入辅料适量混合 制成颗粒，干燥，压片，包薄膜 衣，即得。
规格
用法用量 日服生药量
性状
鉴别
含量测定
每袋装IOg
口服。一次1袋，一日2次 44g
本品为淡棕色或棕色颗粒； 气香，味苦。 茵陈的TLC
每片重0. 5g
口服。一次6片，一日2次 44g
本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕 色或棕褐色；气香，味苦。 茵陈的TLC 柴胡TLC 甘草TLC 绿原酸
上述比较结果表明片剂与颗粒剂在日服生药量、日服次数、制法等方面基本一 致，但片剂的质量标准比原剂型有所提高，且片剂具有服用量小，不含糖，有利于糖尿病人 或其他忌糖人们服用，生产、贮藏、运输、携带和使用更方便，病人易于接受等特点。制备工艺研究与试验1、剂型改进的理由肝康颗粒系《卫生部药品标准》中药成方制剂第20册收载品种。具有清肝利湿的 功能。用于肝胆湿热所致的黄疸，症见周身，小便俱黄，体疲乏力，纳呆，恶心厌油，苔黄腻， 脉弦滑数；及急慢性肝炎，迁延性肝炎及胆囊炎。该品种临床应用多年，疗效确切，但原颗粒 剂含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；原颗粒剂的生产、贮藏、运输、携带和服用不方 便。而片剂可克服上述缺点，故在原处方组成和提取工艺不变的前提下，将其由颗粒剂改为 片剂。本品原剂型在临床上已应用多年，临床效果较好，而且生产工艺路线成熟，故仍沿 用原提取工艺路线进行研究。2、原药材的鉴定及前处理柴胡本品为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡 Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干燥根。应符合《中国药典》2000年版一部232页 柴胡项下的有关规定。投料用柴胡经检验为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的干燥根，符合 《中国药典》2000年版一部232页柴胡项下的有关规定。使用前除去杂质及残茎，洗净，润 透，切片，干燥，备用。田基黄本品为藤黄科植物地耳草Hypericum japonicum Thunb.的干燥全草。应 符合《中国药典》1977年版一部地耳草(田基黄)项下的有关规定。投料用田基黄经检验为藤黄科植物地耳草(田基黄)HypericumjaponicumThunb. 的干燥全草，符合《中国药典》1977年版一部地耳草项下的有关规定。使用前除去杂质，洗 净，切段，干燥，备用。茵陈本品为菊科植物滨蒿krtemisia scoparia ffaldst. et Kit.或茵陈蒿 Artemisia capillar! S Thunb.的干燥地上部分。应符合《中国药典》2000年版一部192 页茵陈项下的有关规定。投料用茵陈经检验为菊科植物滨蒿Artemisia scoparia ffaldst. et Kit的干燥 地上部分，符合《中国药典》2000年版一部192页茵陈项下的有关规定。使用前除去残根及杂质，切碎，备用。蒲公英本品为菊科植物蒲公英Taraxacum mongol icum Hand.-MazZ.、碱地蒲公 英Taraxacum sinicum Kitag.或同属数种植物的干燥全草。应符合《中国药典》2000年版 一部289页蒲公英项下的有关规定。投料用蒲公英经检验为菊科植物蒲公英Taraxacum mongol i cum Hand. -Mazζ. 的干燥全草，符合《中国药典》2000年版一部289页蒲公英项下的有关规定。使用前除去杂 质，洗净，切段，干燥，备用。甘草本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草 Glvcyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。应符合 《中国药典》2005年版一部59页甘草项下的有关规定。投料用甘草经检验为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及 根茎，符合《中国药典》2000年版一部66页甘草项下的有关规定。使用前除去杂质，洗净， 润透，切片，干燥，备用。金钱草本品为报春花科植物过路黄Lysimachia christ inae Hance的干燥全草。 应符合《中国药典》2000年版一部176页金钱草项下的有关规定。投料用金钱草经检验为报春花科植物过路黄Lysimachia christinae Hance的干 燥全草，符合《中国药典》2000年版一部176页金钱草项下的有关规定。使用前除去杂质， 洗净，切段，干燥，备用。3、提取工艺的研究影响药材提取效果的主要因素有加水倍量、提取时间和提取次数等因素，根据本 品原剂型工艺，处方中六味，加水煎煮二次，每次2小时，该工艺已应用多年，临床效果较 好，原有工艺对提取次数和提取时间已有明确规定，但未规定加水量。4、浓缩工艺条件的选择确定取原一个处方量的药材，即称取柴胡315g、田基黄315g、茵陈470g、蒲公英 315g、甘草315g，金钱草470g，共计2200g，按前述优选的工艺参数加水煎煮提取二次， 提取液合并，滤过，将滤液均分成二份，取一份于100°C常压条件下浓缩，另一份于减压 (75°C, -0. 04 0. 06mpa)条件下减压浓缩，两份药液均浓缩至相对密度为1. 20(65°C测) 的稠膏，观察上述两种浓缩条件的浓缩效果。试验结果见下表不同浓缩方法实验结果浓缩方法 浓缩时间(min) 外观性状常压浓缩 90药膏粘壁，损失较大，颜色较深，药味较淡减压浓缩 60药膏不粘壁，损失较小，颜色较浅，药味较浓经对上述两种浓缩方法的考察试验结果表明在上述常压浓缩条件下浓缩，药膏 粘壁较严重，损失较大，药膏颜色深，药味较淡，浓缩时间较长，浓缩效率较低在上述减压 (75°C，_0. 04 0. 06mpa)条件下浓缩，药膏不粘膏，损失较小，药膏颜色较浅，药味较浓，浓 缩时间短，浓缩效率较高。考虑到生产成本、生产周期及产品质量，故优选本品药液的浓缩 方式为减压浓缩(75°C, -0. 04 0. 06mpa)。5、干燥工艺条件的选择研究取上述减压条件下得到的稠膏，均分成二份，在相同条件下铺层(厚度约2mm)。取一份于电热恒温通风干燥箱中于100°c常压条件下干燥，取另一份于真空干燥箱中于 (75°C，-0.04 0.06mpa)条件下真空干燥。考察干膏的外观性状、干燥效率。试验结果见 下表干燥方法 干燥时间 外观性状常压干燥 IShr干膏粘壁，所得干膏坚硬结块，难粉碎，损失大真空干燥 IOhr干膏不粘壁，呈疏松蜂窝状，易粉碎，损失少上述试验结果表明，在100°C常压干燥条件下，干燥时间相对较长，干燥效率低，干 膏粘壁较严重，所得干膏坚硬结块，难粉碎，损失较大；在真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干 燥条件下，干燥时间相对较短，干燥效率高，干膏呈疏松蜂窝状，不结块，易粉碎，损失较小。 故本品稠膏的干燥方式优选为真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干燥。6、成型工艺研究经上述工艺研究结果表明，本品提取工艺已稳定，半成品的质量较好，在此条件下 成型工艺研究6. 1、干浸膏粉碎的出粉率考察试验..为制成片剂，所得干膏必须先进行粉碎，现对干浸膏的出粉率进行考查，取按前述 优先方法制备的干浸膏三批，每批耿1. OKg,分别置粉碎机中进行粉碎，过80目筛，得细粉， 称重，计算其出粉率。6. 2、辅料种类及用量的考查本品为全浸膏制成的片剂，粘性较强，直接压片难崩解，一般需在制粒前加入适宜 的崩解剂，方可有利于制成崩解合格的片剂。现对崩解剂种类及用量进行研究经参照目前片剂成型工艺中使用较广的崩解剂种类及用量，取干浸膏粉四份，每 份100g，在研究过程中按表5分别加入淀粉、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶适量，混 勻，以95%乙醇制软材，18目筛网制粒，65°C干燥，整粒，压片，测定其崩解时限，试验结果 见下表。编号干膏粉加入辅料种类及用量崩解时限1IOOg 淀粉 2g62min2 IOOg 羧甲淀粉钠 2g25min3 IOOg 微晶纤维素 2g36min4 IOOg 微粉硅胶 2g42min上述试验结果表明加入约2%的羧甲淀粉钠制粒、压片，压制成的素片硬度适 当，崩解时限短，故选择在制粒时加入药粉总量约2%的羧甲淀粉钠为崩解剂。6. 3、制粒时粘合剂的选择研究试验方法取药粉300g，加入约2%的羧甲淀粉钠，混勻。取混合后的药粉3份，每 份100g，分别以不同粘合剂适量制成软材，再用18目筛网制粒，65°C左右干燥，20目筛网整 粒，其试验结果见下表粘合剂的筛选结果表编号粘合剂制粒状况颗粒收得率1 65%乙醇15ml 制粒时软材粘性大，易成团，难制粒，颗粒不均勻。84.3%2 80%乙醇15ml 制粒时软材粘性大，易成团，难制粒，颗粒不均勻。89.5%
3 80%乙醇15ml 软材粘性适宜，易过筛好制粒，制得颗粒大小均勻。89.5%上述试验结果表明以3号实验所选用的粘合剂浓度及用量为最佳，制粒时软材 粘性适宜，易过筛好制粒，制得的颗粒大小均勻，流动性较好，故本品制法如下取干津膏粉 碎成细粉，加羧甲淀粉钠适量，混勻，用95 %乙醇适量制成软材(用量为药粉量的15 ，使 用18目筛网制粒，65°C干燥，20目筛网整粒。
勻。
6. 4、制粒用筛网目数的选择
经上述试验结果表明，本品选择18目筛网制粒，易过筛好制粒，制得颗粒大小均
6. 5、颗粒的干燥
本品湿颗粒制成后应及时干燥，干燥温度宜控制在60 70°C左右，干燥时温度均 勻上升，以免制成颗粒结块或受压变形。干颗粒含水量宜控制在3 5%，以免在制片过程 中出现裂片和粘冲现象。6. 6、整粒本颗粒制成后，使用20目筛网进行整粒。颗粒粒度宜控制20目 60目的粉粒 90%为佳，更适合于压片。6. 7、润滑剂的选择为进一步增加颗粒的流动性，减少片重差异，防止压片时出现粘冲，颗粒在压片前 必须加入适宜的润滑剂。目前应用较广的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉。本品选择润滑效果 较好的硬脂酸镁作为润滑剂，并对其用量进行筛选，取上述优选方法制成的颗粒，加入不同 量的硬脂酸镁，混合均勻后压片，试验结果见下表。试验号硬脂酸镁加入量(％ ) 压片情况10粘冲20. 5不粘冲31.0不粘冲，但裂片上述试验结果表明硬脂酸镁的加入量为颗粒总量的0. 5%以上时，压片过程中不 粘冲，片重差异小，因辅料用量宜少，故选择加入颗粒总量约0. 5%的硬脂酸镁作为润滑剂。6. 8、颗粒流动性的测定颗粒的流动性直接关系到片重的均勻，休止角是反应颗粒流动性的主要指标。颗 粒流动性的测定方法采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上 1.0cm高度，分别将上述优选方法制备的颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗 形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的半径，计算出休止角 (tag α = h/r) ο6. 9、颗粒吸湿性的测定因颗粒的含水量、吸湿性直接影响到压片质量，为控制好颗粒的含水量及吸湿性， 对压片前颗粒的吸湿性进行测定，以控制压片时的环境条件。试验方法在已干燥至恒重的称量瓶底部放入厚约2mm已干燥至恒重的颗粒，精 密称重后置于分别盛有3种不同浓度硫酸及4种不同盐的饱和溶液干燥器内(称量瓶盖打 丌)，于25°C恒温培养箱内保持60小时后，称重，计算吸湿百分率。6. 10、规格及处方计算
6. 10. 1、规格折算原肝康颗粒一个处方药材总量的总药材量为2200g，制成颗粒总量为1000g，规格 为每袋装10g，用法用量为口服，一次1袋，一日2次。日服生药量为44g。现将颗粒剂改为片剂，原颗粒剂一个处方量的总药材为2200g，其水提干浸膏得率 约为13. 3 %，共得干浸膏292. 6g，加入羧甲淀粉钠6g (约2 % )、硬脂酸镁1. 5g，其制得干颗 粒约300g，制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生药44g。两种剂型的日 服生药量相当。6. 10. 2、处方折算根据新药研究指导原则的要求，折算制成1000片的处方如下柴胡 525g 田基黄525g茵陈 783. 3g蒲公英 525g甘草 525g金钱草783. 3g6. 10. 2、成型处方折算按上述制成1000片的处方折算成型处方如下干浸膏粉 487. 6g羧甲淀粉钠IOg硬脂酸镁 2.5g制成总量1000片(0.5g/片)6. 11、压片试验压片关系到分剂量的准确性与含量的均勻。压片设备选用旋转式压片机，型号为 ZP，生产厂家上海天祥制药机械厂，压力30kN，生产能力6-11万片/h。经试压IOOOg按上 述优选方法制备的干颗粒，并在压片的过程中抽检片重差异。6. 12、薄膜包衣的工艺研究本品为中药浸膏片，为掩盖药物的不良口感及防止药物吸潮，必须对素片进包衣， 包糖衣，则延长崩解时间，且包糖衣工序较复杂，不便操作，同时也不利于某些忌糖疾病患 者服用。故我们选择目前较先进的薄膜包衣，薄膜包衣具有较好的防湿保护作用。薄膜衣 片对于大生产而言，操作更为简便，且外型美观，让人更易接受。6. 13、成型工艺制备方法取干浸膏粉碎成细粉，过80目筛，加羧甲淀粉钠适量，混勻，用95 %乙醇适量制成 软材，使用18目筛网制粒，60 70°C左右干燥，20目筛网整粒，加硬脂酸镁适量，混勻，压 片，包薄膜衣，即得。6. 14、成型工艺流程
粉碎，过80目筛加羧甲淀粉钠适量，用95%乙醇制软材
干浸膏- 干浸膏粉---
18目筛网制粒，60 70°C干燥
20目整粒压片包薄膜衣
千颗粒- 颗粒- 素片- 成品
分装7、内包装材料的选择
经参照药品包装材料选择指导原则的要求及本品的特性，本品内包装材料选用铝 塑泡罩包装。该包装具有外形美观，生产、贮藏、使用、携带方便的特点。泡罩包装材料为聚 氯乙烯固体药用硬片，各项理化指标符合国家药品监督管理标准。8、工艺研究总结8. 1、水提取工艺研究结果根据原工艺已明确处方中六味药材加水煎煮二次，每次2小时的前提下，对加水 量进行了考查，以干浸膏得率及主要成份绿原酸的提取量为指标对工艺进行筛选。试验结 果优选本品水提最佳工艺为取药材加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量 水，每次煎煮2小时。8. 2、浓缩方法的研究结果经对常压浓缩和减压浓缩两种浓缩方法进行比较，筛选出本品药液的浓缩方法为 减压浓缩(75 °C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 3、干燥方法的研究结果经对常压干燥和真空干燥二种方法进行比较，筛选本品稠膏的干燥方式为真空干 燥(75 0C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 4、成型工艺研究结果取干膏粉碎成过80目筛细粉，加入羧甲淀粉钠适量，混勻，用95%乙醇适量制成 软材，18目筛网制粒，60 70°C干燥，18目筛网整粒，再加入硬脂酸镁适量，混勻，压片，包 薄膜衣，即得。生产本品的坏境温度控制在25°C左右，相对湿度应控制在68%以下。8. 5、三批中试研究结果三批中试研究结果表明，本品工艺稳定、可行，产品检测结果表明，全部检测符合 规定，本品工艺基本稳定。8. 6、片剂与颗粒剂的比较两者在日服生药量、同服次数、制法等方面基本相符，但片剂的质量控制标准比原 剂型有所提高，且片剂具有服用量小，不含糖，生产、贮藏、运输、携带和使用更方便，病人易 于接受等特点。9、各辅料在处方中的作用L——精氨酸作助溶剂甘露醇作支持剂
具体实施例方式按下述组分重量份称取柴胡525g 田基黄525g茵陈783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金钱草783. 3g将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小时，合并煎液，滤过，750C，-0. 04 0. 06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65°C测约 为1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠 IOg,混勻，用95%乙醇制成颗粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁2. 5g，混勻，压制成 1000片，包薄膜衣，即得。
权利要求
一种肝康片，其特征在于将颗粒剂改为片剂，具体为按下述组分重量份称取柴胡525g，田基黄525g，茵陈783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金钱草783.3g；将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小时，合并煎液，滤过，75℃， 0.04～0.06mpa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65℃测约为1.20的稠膏，在75℃， 0.04～0.06mpa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入羧甲淀粉钠10g，混匀，用95％乙醇制成颗粒，60～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
一种肝康片，按下述组分重量份称取柴胡525g，田基黄525g，茵陈783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金钱草783.3g；将以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小时，合并煎液，滤过，75℃，-0.04～0.06MPa条件下滤液减压浓缩，至相对密度65℃约为1.20的稠膏，在75℃，-0.04～0.06MPa条件下真空干燥，粉碎成细粉，加入硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。本发明将颗粒剂改为片剂、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生产、贮藏、运输、携带、服用方便。
文档编号A61K36/53GK101972297SQ201010135519
公开日2011年2月16日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者张铁辉 申请人:张铁辉
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