3－(2－羟基苯基)吡唑和它们作为hsp90调控剂的用途的制作方法
专利名称：3－(2－羟基苯基)吡唑和它们作为hsp90调控剂的用途的制作方法
背景技术：
本发明所基于的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗HSP90在其中起作用的疾病的用途。
细胞中蛋白的正确折叠和构象由分子伴侣来确保，并且对于蛋白质的合成与降解之间的平衡的调节而言至关重要。这些伴侣对于细胞的许多重要功能如细胞增殖和细胞凋亡的调节而言是很重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
热激蛋白(HSP)组织的细胞对外部应激如热、低氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇类有反应，伴有许多被称为“热激蛋白”(HSP)的伴侣蛋白的活化。
HSP的活化保护细胞免受该类应激因素所引发的损害，加速生理学状态的恢复并且导致细胞的应激耐受状态。
除了这种最初发现的由HSP引起的对抗外部应激的保护机理以外，最终还描述了各HSP在正常无应激条件下的其它重要的伴侣蛋白功能。因此，各种HSP调节例如细胞的许多在生物学上重要的蛋白的正确折叠、细胞内定位和功能或受控降解。
HSP形成了一个具有各个基因产物的基因家族，其中各个基因产物的细胞表达、功能和定位在不同的细胞中不同。在该家族内，命名和分类根据它们的分子量进行，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人类疾病的基础是不正确的蛋白折叠(参见综述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在这类情况中开发参与伴侣蛋白依赖性蛋白折叠机理的疗法可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒病或亨廷顿舞蹈病的情况中，不正确折叠的蛋白导致蛋白聚集以及神经变性进展。不正确的蛋白折叠还可导致野生型功能的丧失，其可能产生不正确调节的分子和生理学功能的结果。
HSP在肿瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表达与肿瘤的进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在细胞的许多重要致癌信号途径中起作用并且具有癌症抑制活性的某些天然产物靶向于HSP90的这一事实已经产生了如下概念抑制HSP90功能在肿瘤疾病的治疗中将是有用的。一种HSP90抑制剂-17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)目前正在进行临床试验。
HSP90HSP90占总细胞蛋白质量的约1-2％。其在细胞中通常为二聚体形式并且与许多蛋白、即所谓的辅伴侣蛋白(co-chaperonen)有关(参见例如Pratt，1997)。HSP90是细胞生存力所必需的(Young等人，2001)并且通过与许多蛋白(其天然折叠已经被外部应激如热激所改变)相互作用以便恢复最初的折叠或者防止蛋白的聚集而在对细胞应激的响应中起关键作用(Smith等人，1998)。
还表明HSP90作为对抗突变作用的缓冲剂是很重要的，推测其通过校正由突变造成的不正确的蛋白折叠而起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90还具有重要的调节作用。在生理条件下，HSP90与其内质网中的同系物GRP94一起在确保构象稳定性和使各种关键客户蛋白(client protein)成熟的细胞平衡中起作用。其可以被分为三组类固醇激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各种蛋白如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚基的集合。这些蛋白各自在细胞的生理学和生物化学过程的调节中起关键作用。
人体内的保守HSP90家族由四种基因组成，即胞质HSP90α、诱导型HSP90β同工型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。认为该家族的所有成员均具有相似的作用模式，但是与不同的客户蛋白结合，这取决于它们在细胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而已经发现1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90参与许多与大量客户蛋白和调节蛋白的复杂的相互作用(Smith，2001)。虽然精确的分子细节尚不清楚，但是近年来在X-射线结晶学帮助下进行的生物化学实验和研究已经越来越能解释HSP90伴侣蛋白功能的细节(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是一种ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等人，1997)，其二聚化对ATP的水解而言很重要。ATP的结合导致形成一种环形二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此紧密接触并用作构象的转换开关(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制剂所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安莎霉素类，其包括化合物除莠霉素(herbimycin)A和格尔德霉素。最初，用它们来检测由用v-Src致癌基因进行的转化诱导的成纤维细胞中恶性表型的逆转(Uehara等，1985)。
后来，体外(Schulte等人，1998)和在动物模型中体内(Supko等人，1995)证明了其强抗肿瘤活性。
然后，在亲和基质上进行的免疫沉淀和研究表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合部位并抑制HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这防止了多聚HSP90复合体的形成，所述复合体具有作为客户蛋白的伴侣蛋白的功能。因此，客户蛋白经由泛素-蛋白酶体途径被降解。
格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)在细胞培养物和异种移植物模型中在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面表现出的性质没有变化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有比格尔德霉素显著更低的肝细胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在进行I/II期临床试验。
根赤壳素(一种大环抗生素)同样表现出v-Src和v-Ha-Ras-诱导的成纤维细胞的恶性表型的修正作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作为HSP90抑制的结果，根赤壳素降解许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X-射线结晶学研究已经表明根赤壳素同样与HSP90的N-末端结构域结合并抑制内在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。
如已知的那样，香豆素类抗生素与细菌中HSP90同系物DNA回旋酶的ATP结合部位结合。香豆素类抗生素-新生霉素与HSP90的羧基末端、即与苯醌-安莎霉素和根赤壳素不同的HSP90中的部位结合，苯醌-安莎霉素和根赤壳素与HSP90的N-末端结合(Marcu等人，2000b)。
新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90-依赖性信号蛋白降解(Marcu等人，2000a)。
用PU3(一种衍生自嘌呤的HSP90抑制剂)证明了信号蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌细胞系中导致细胞周期停止和分化(Chiosis等人，2001)作为治疗靶标的HSP90由于HSP90参与调节许多在肿瘤的表型中十分重要的信号途径，并且由于发现了某些天然产物通过抑制HSP90的活性发挥其生物学作用，因此目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶标进行研究(Neckers等人，1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳素的主要作用机理包括对ATP与蛋白N-末端的ATP结合部位的结合的抑制以及所产生的HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性的抑制(参见例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止辅-伴侣蛋白的募集并有助于HSP90杂络合物的形成，其经由泛素-蛋白酶体途径导致客户蛋白发生降解(参见例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂对肿瘤细胞进行处理导致对于诸如细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡的过程而言很重要的重要蛋白的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常失控(参见例如Hostein等人，2001)。开发HSP90抑制剂的一种有吸引力的原理是可通过同时降解多种与转化表型有关的蛋白来实现强肿瘤治疗作用。
具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗HSP90-诱导的疾病的使用方法，所述HSP90-诱导的疾病例如是肿瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成有关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US 6,210,974 B1)；纤维生成疾病(fibrogenetischeerkrankungen)，如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO 02/02123)。
本发明还涉及本发明的化合物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性的用途以及在不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，尤其是用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病的应用。
因此，特异地抑制、调节和/或调控HSP90的小化合物的鉴定是合乎需要的，并且是本发明的目标。
已经发现式I化合物及其盐具有十分有价值的药理学性质，同时可被良好地耐受。它们特别是表现出抑制HSP90的性质。
因此，本发明涉及作为用于治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性化合物的式I化合物以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，其包括对需要该类施用的患者施用一种或多种式I化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和苍鼠；兔；马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言，一些动物模型是值得关注的，在这些情况中它们提供了用于治疗人疾病的模型。
现有技术WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公开了抑制HSP90的折仑诺衍生物。
在WO 2004/050087 A1和WO 2004/056782 A1中公开了在3-或5-位被芳族残基取代的其它抑制HSP90的吡唑衍生物。
WO 03/055860 A1描述了作为HSP90抑制剂的3，4-二芳基吡唑。
在WO 02/36075 A2中公开了具有抑制HSP90性质的嘌呤衍生物。
下列苯基吡唑在它们的CAS登记号下是已知的374909-20-33-(2，4-二羟基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，476609-64-03-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433703-66-33-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，433702-50-23-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433702-41-13-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，
433697-01-93-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-33-03-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-32-93-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-异丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433329-19-23-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433328-86-03-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433328-01-93-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431919-95-83-(2-羟基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431890-54-93-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，431886-77-03-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431072-63-83-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，431056-28-93-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，430470-45-43-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，430451-78-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，415686-18-93-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，412962-83-53-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，
394237-90-23-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-95-63-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-66-13-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，394228-60-53-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-57-03-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，394228-55-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-50-33-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，394228-36-53-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-47-83-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-44-53-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-27-43-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-21-83-(2，4-二羟基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-19-43-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-17-23-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，383412-00-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，
381230-39-33-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-23-73-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-18-03-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374698-43-83-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，327100-86-73-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，312309-70-93-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，311809-91-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，310440-73-43-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，308298-51-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，306280-10-43-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，304880-27-13-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，300834-71-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，297147-95-63-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，294668-76-13-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，263744-90-73-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
510766-37-73-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
权利要求1中的“放弃”涵盖这些化合物。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物以及其用于治疗GRP94(HSP90的同系物或平行进化同源物(paralog))-诱导的疾病的用途，所述疾病例如是肿瘤疾病，其中癌组织包括选自下组的肉瘤或癌纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤(leiosarkom)、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌(talgdrüsenkarzinom)、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌(embryonalem karzinom)、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
WO 01/72779还公开了其中所提及的化合物用于治疗病毒性疾病的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒(echinovirus)、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。WO 01/72779还描述了其中所提及的化合物用于GRP94调控的用途，其中被调控的生物学GRP94活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或其组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常(verzgertenventrikulren arrhythmien)、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风(thromboembolischemschlaganfall)、出血性中风(hmorrhagischem schlaganfal)、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作(epileptischem anfall)、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激(stress beim neugeborenen)的后果。
最后，WO 01/72779描述了有效量GRP94蛋白调控剂在制备药物中的用途，所述药物用于改变随后细胞对个体组织部位局部缺血状态的反应，其是通过用GRP94蛋白调控剂对所述组织部位的细胞进行处理从而使细胞中GRP94活性增加至改变随后细胞对局部缺血状态的反应的程度，其中所述的随后的局部缺血状态优选是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果，或者其中所述的组织部位是移植的供体组织。
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发明概述本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，
R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
“放弃”涵盖已知的苯基吡唑类，并且仅适用于权利要求1-14。
本发明涉及式I化合物及其盐和权利要求1-14的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有权利要求1所示含义，Z表示H或甲基，与式III化合物反应，H2N-NH3+OH-III如果需要的话，随后通过醚裂解将所得的其中Z表示甲基的化合物转化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通过例如以下方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化为一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺，v)将酰氯转化成酰胺，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂化物。这些化合物的溶剂化物指由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子对化合物的加合物。溶剂化物有例如一-或二-水合物或醇合物。
本发明的式I化合物还可以以式Ia的互变形式存在， 可药用的衍生物指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰并且在生物体中可迅速裂解从而产生本发明的有效化合物的式I化合物。
这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辞“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生所寻求的或所希望的生物学或医学响应、例如研究者或医师所寻求的或所希望的生物学或医学响应的药物或药学活性化合物的量。
此外，措辞“治疗有效量”指与没有接受该量的相应个体相比具有下列结果的量改善了痊愈治疗、痊愈、防止或消除了疾病、疾病表现、疾病状态、不适、障碍或副作用或者还减少了疾病的进展、不适或障碍。术语“治疗有效量”还包括可有效增强正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
对于出现一次以上的所有基团而言，它们的含义都是彼此独立的。
在上下文中，基团和参数R1、R2、R3、R4、R5和R6具有式I中所示的含义，另有明确指示除外。
A或A’优选表示烷基，是直链(线性)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A’非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A或A’还表示环烷基。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。A或A’还表示Alk。Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。
Ac表示乙酰基，Bzl表示苄基，Ms表示-SO2CH3。
R1优选表示OH、OCH3或SH，特别优选OH或OCH3，此外还有OCF3、OCHF2。
R2、R3优选彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R2特别优选表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R3特别优选表示OH或OA。
R4、R5、R6优选彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH。
R7优选表示COOR9，例如COOH或COOCH3；CONR9R10，例如CONH2；NR9R10，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；NHCOR9、NHCOOR9或OR9，例如羟基或甲氧基。
R9、R10优选彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)-苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)-苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)-苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧甲基-苯基、邻-、间-或对-羧甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-苯基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示例如苯基，它是未取代的或者被Hal、A、OR11、SO2A、COOR11或CN单-、二-或三-取代，例如甲基。Ar非常特别优选表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
不论是否进一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-、-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基，进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
杂环基团还可以是部分或完全氢化的。Het因而还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)-苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三-取代。
Het特别优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或者被A单-或二-取代。
在进一步的实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在进一步的实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三-取代。
在非常特别优选的实施方案中，Het表示吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在进一步的实施方案中，Het优选表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
在进一步的实施方案中，Het特别优选表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，例如吡啶或嘧啶；或者具有1至2个N原子的饱和杂环，例如哌啶或哌嗪，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
X优选表示O或S，非常特别优选O。
Y优选表示H或A。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在多种立体异构形式。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有以上所示的优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下列子式Ia至Io来表示，其与式I相一致并且其中没有更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；在Ie中，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ii中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ij中，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，
或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
另外，本发明的化合物以及用于其制备的起始材料如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那样用本身已知的方法制备，明确地说，在已知的且适于所述反应的反应条件下制备。也可以使用这里没有更详细提及的本身已知的方法变体。
如果需要的话，起始材料也可以通过不将其从反应混合物中分离出、而是立即将其进一步转化成本发明的化合物从而原位形成。
起始化合物一般是已知的。如果其是新的，则它们可以用本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过将式II化合物与式III的酰肼进行反应来获得。
反应用本领域技术人员已知的方法进行。反应首先在适宜的溶剂中进行。适宜的惰性溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选的溶剂是醇类，如异丙醇或乙醇。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至130℃，特别是约30℃至约125℃。
在所得的其中Z表示H或甲基的式I化合物中，醚裂解任选用本领域技术人员已知的方法来进行。
反应在上述适宜的溶剂中进行，优选通过加入三溴化硼来进行。
反应特别优选在二氯甲烷中、在约-30℃至50℃、通常-20℃至20℃、特别是约-15℃至约0℃下进行。
这生成了其中Z表示H的式I化合物。
还可以通过将一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化成一个或多个其它的基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6而将式I化合物转化成另一种式I化合物，例如将硝基还原成氨基，例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行氢化而将硝基还原成氨基；和/或将酯基转化成羧基和/或通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺和/或通过与醇反应而将羧基酯化和/或通过与胺反应而将酰氯转化成酰胺。
此外，游离氨基可以以常规方式用酰氯或酸酐酰化或用未被取代的或被取代的烷基卤进行烷基化，其有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下在-60至+30℃的温度下进行。
本发明还涉及式I-I中间体化合物及其盐， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或对-甲氧基苄氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示A，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，A、A’表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
药用盐以及其它形式本发明所述的化合物可以以其最后的非盐形式被使用。另一方面，本发明还包括这些化合物以其可药用盐形式进行的使用，所述可药用盐可以用本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生获得。式I化合物的可药用盐形式大部分是用常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则可以通过将化合物与适宜的碱进行反应生成相应的碱加成盐来形成其适宜的盐之一。该类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等、烷基-和单芳基-磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐以及其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐(alginat)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoat)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不是限制性实例。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这并不是限制性实例。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathin)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂(polyaminharze)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不是限制性实例。
可以用一些物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述物质如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不是限制性实例。
碱性式I化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如bitartrat、二乙酸盐、difumarat、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。但是这不打算代表限制。
就上述内容而言，可以看出，本文中的措辞“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性化合物，特别是如果与活性化合物的游离形式或早期使用的活性化合物的任何其它盐形式相比，该盐形式赋予了活性化合物改进的药动学性质。活性化合物的可药用的盐形式也可以首次为该活性活性提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性化合物的药效学具有积极影响。
由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以以各种对映异构体形式存在。因此，它们可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。
由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，所以使用其对映异构体可能是合乎需要的。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施将终产物或甚至是中间体分离成对映异构体化合物或者甚至就这样用在合成中。
在外消旋胺的情况中，通过与旋光活性拆分试剂反应而由混合物形成非对映异构体。适宜的拆分试剂的实例有旋光活性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、被适宜N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。还有利的是借助于旋光活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行的色谱对映异构体拆分。用于该目的的适宜的洗脱剂有水性或醇性的溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是用非化学方法制备药物(药物组合物)的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起转化成这里适宜的剂型，并且如果需要的话，还可以组合有一种或多种其它活性化合物。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选包含赋形剂和/或辅剂的药物。
因此，本发明涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任选的赋形剂和/或辅剂。
因此，本发明还特别涉及包含其中至少-个所述基团具有以上所示的优选含义之一的式I化合物的药物。一些优选的化合物组可以用下列子式Ia至Io来表示，其与式I相一致并且其中没有更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；
在Ie中，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ii中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ij中，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，
R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
本发明特别涉及包含至少一种选自下组的化合物的药物3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，以及它们可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。该类单位可包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的疾病情况、施用方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性化合物的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性化合物与赋形剂或辅剂组合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如是胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适宜精细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物利用度。
此外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨胀土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备。粉末混合物通过将以适宜方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨胀土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂采用无毒的醇性溶媒来制备。混悬液可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或阻滞的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，所述化合物分子偶联在所述单克隆抗体上。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式进行施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性化合物从硬膏剂中进行递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用性术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性化合物与石蜡或水可混溶性乳膏基质一起进行应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性化合物配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式进行施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式进行施用，即通过经由鼻道从靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式进行施用。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻喷雾剂或滴鼻剂具有作为载体物质的液体。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式进行施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中进行施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌的载体液体例如注射用水即可。
按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。
不言而喻，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型的制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以以每天一个独立剂量的形式被施用或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)的形式被施用，从而使得总日剂量是相同的。可以以式I化合物本身的有效量的分数的形式来确定其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它情况。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性化合物的药物。
另外的药物活性化合物优选是化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些；在这里优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶(robozyme)和反义序列，以及血管抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)。
可以与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例一般包括烷化剂；抗代谢物；表叶毒素(表鬼臼毒素epidophyllotoxin)；抗肿瘤的酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位复合物。
抗肿瘤剂优选选自下列种类蒽环类、长春花药物、丝裂霉素类、博莱霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类(epothilone)、discodermolide、蝶啶类、烯二炔类(diynenes)和鬼臼毒素类。
在所述种类中特别优选例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、喷司他丁、赤型羟基壬基腺苷、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春花碱、长春瑞滨、长春花新碱、leurosidine、长春地辛、leurosine、多西他赛和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自下组discodermolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、博莱霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基蜜胺、噻替派、idatrexate、trimetrexate、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、leuprolide、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
其它药物活性成分优选是抗生素。优选的抗生素选自下组放线菌素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博莱霉素、plicamycin、丝裂霉素。
其它药物活性成分优选是酶抑制剂。优选的酶抑制剂选自下组组蛋白去乙酰化抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))和酪氨酸激酶抑制剂(例如ZD 1839(Iressa))。
其它药物活性成分优选是核输出抑制剂。核输出抑制剂防止生物聚合物(例如RNA)从细胞核中输出。优选的核输出抑制剂选自下组callystatin、leptomycin B、ratjadone。
其它药物活性成分优选是免疫抑制剂。优选的免疫抑制剂选自下组雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。
本发明还涉及套药包(套药盒)，其由以下物质的独立包装组成(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性化合物。
该套药包包含适宜的容器，例如盒、独立的瓶、袋或安瓿。套药包可以例如包含独立的安瓿，其各自包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。
用途本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、特别是人的用来治疗HSP90在其中起作用的疾病的药物活性化合物。
因此，本发明涉及式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HPS90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。本文优选SGK。
优选式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化；与血管生成有关的疾病，如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进；纤维生成疾病，如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
式I化合物特别是可以抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移并且因此适用于肿瘤治疗。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病，如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于HSP90调节，其中被调控的生物学HSP90活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或其组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由于心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的局部缺血。
用于测量HSP90抑制剂的试验方法可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及其竞争性抑制来测定本发明的化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。
在特定的情况中，使用放射性配体滤器结合试验。本文所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该滤器结合试验使得可以对干扰ATP结合部位的抑制剂进行靶向搜索。
材料重组人HSP90α(大肠杆菌表达的，纯度为95％)；[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H。比活度1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；HEPES滤器缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl2，BSA 0.01％)Multiscreen FB(1μm)滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法首先，将96-孔微量滴定滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂布。
该试验在下列条件下进行反应温度22℃反应时间30分钟，在800rpm下进行振摇试验体积50μl终浓度50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSAHSP901.5μg/测定[3H]17AAG0.08μM。
在反应结束时，通过用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸取出滤板中的上清液并将滤板洗涤两次。
然后，在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁器(Microscint 20，Packard)对滤板进行测量。
“对照的％”由“计数/分钟”值测定，由其计算出化合物的IC50值。
在上下文中，所有温度均以℃为单位给出。在以下实施例中，“常规后处理”指如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调节至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶色谱法和/或用结晶法对产物进行纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。
LC-MS条件具有下列特征的HP 1100series Hewlett Packard System离子源电雾化(阳离子模式)；扫描100-1000m/e；破碎电压60V；气体温度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/分钟。在DND后，所用的分流器将MS的流速降低至0.75ml/分钟。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6溶剂LiChrosolv质量，来自Merck KGaA溶剂AH2O(0.01％的TFA)溶剂BACN(0.008％的TFA)梯度20％B→100％B0分钟至2.8分钟100％B2.8分钟至3.3分钟100％B→20％的B3.3分钟至4分钟以下实施例中所示的保留时间Rf[分钟]和M+H+MW数据是LC-MS测量的测量结果。
实施例13-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)的制备1、将1.0g 2，4-二甲氧基氯苯乙酮、530mg 4-氟苯酚、100mg碘化四正丁基铵与1.0g碳酸钾在50ml乙腈中的溶液回流1小时。进行常规后处理，得到1.2g 1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯氧基)乙酮(“1”)。
2、将200mg“1”与0.2ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的混合物在160-180℃下微波照射30分钟，得到1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(4-氟苯氧基)丙烯酮(“2”)，未经进一步纯化进行反应。
3、将220mg “2”与100μl氢氧化肼在2ml乙醇中的溶液在120℃下微波照射30分钟。通过快速色谱纯化，得到109mg 3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“3”)，Rf1.966；MW 314。
4、在冰冷却下，将50μl三溴化硼加入到14mg “3”在1ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌另外50小时。纯化，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)，Rf1.026；MW 286。
类似地得到下列化合物3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.817；MW 282；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.806；MW 282；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.809；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.716；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.668；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.532；MW 293；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.965；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.924；MW 296；
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.959；MW 296；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.921；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.944；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.935；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.929；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.954；MW 296；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.913；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.749；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.832；MW 303；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.816；MW 303；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.728；MW 304；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.688；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.625；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.853；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.210；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf1.877；MW 302；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.052；MW 361；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.938；MW 383；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.071；MW 382；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.091；MW 382；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.185；MW 375；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.164；MW375；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.790；MW 372；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf2.342；MW 330；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.271；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.434；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.890；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.939；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.997；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.154；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.169；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.167；3-(2，4-羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.177；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.068；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.321；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.918；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.057。
实施例23-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑的制备 实施例33-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑的制备3.1类似于实施例1步骤2，得到化合物1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(2-氯苯氧基)丙烯酮。
3.2类似于实施例1步骤3与氢氧化肼反应，得到化合物3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.3使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与氯磺酸在二氯甲烷中、在标准条件下反应，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.4使3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与亚硫酰氯和1当量DMF反应，加热4小时并进行常规后处理后，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.5将150mg 3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑加入到44.96μl 3-(羟甲基)哌啶与82.9mg吡啶在4ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物搅拌16小时。进行常规后处理，以定量收率得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑。
3.6类似于实施例1步骤4进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-(3-羟基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.526；MW480.94。
实施例43-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑的制备4.1使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与乙酸酐在标准条件下反应，得到化合物1-乙酰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
4.2将112mg 1-乙酰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑在1ml二氯甲烷中的溶液滴加到1ml冷的氯磺酸中。将混合物搅拌1小时，同时冷却，然后升温至室温。将全部混合物滴加到冰水中，进行常规后处理，得到133mg 1-乙酰基-3-[2，4-二羟基-5-氯磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-氯磺酰基苯氧基)-1H-吡唑。
4.3将133mg 1-乙酰基-3-[2，4-二羟基-5-氯磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-氯磺酰基苯氧基)-1H-吡唑、200μl二乙胺与3ml THF的混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，对残余物进行快速色谱(ISCO Companion)，得到85mg3-[2，4-二甲氧基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑。
4.4类似于实施例1步骤4进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.977；MW 574.09。
实施例53-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑的制备类似于实施例3.5，使3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与4-氨基吡啶反应，得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
采用类似的工艺，得到下列化合物3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.408；MW 459.88；3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.209；MW 459.88；3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 472.92；3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.763；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.748；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 458.89；3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.154；MW 536.06；3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf0.995；MW 465.93；3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.002；MW 450.91；3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.840；MW 438.90。
以下实施例涉及药物组合物实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g本发明的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g本发明的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，倾倒到模具中并使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液制备1g本发明的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调至6.8，将该溶液定容至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏剂将500mg本发明的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂用常规方式将1kg本发明的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，从而使得每片片剂含有10mg活性化合物。
实施例F锭剂用与实施例E类似的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣对其进行包衣。
实施例G胶囊剂用常规方式将2kg本发明的活性化合物引入到硬明胶胶囊中，从而使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂将1kg本发明的活性化合物在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中下列化合物除外3-(2，4-二羟基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-异丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
4.根据权利要求1、2或3的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
12.根据权利要求1-11中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
13.根据权利要求1-12中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基。
14.根据权利要求1-13中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
15.根据权利要求1-14中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het 表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
16.根据权利要求1-15中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
17.根据权利要求1-16中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
18.根据权利要求1的化合物，选自下组3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
19.制备根据权利要求1-18的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有权利要求1所示含义，Z表示H或甲基，与式III化合物反应，H2N-NH3+OH-III如果需要的话，随后通过醚裂解将所得的其中Z表示甲基的化合物转化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通过例如以下方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化为一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺，v)将酰氯转化成酰胺，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
20.药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任选的赋形剂和/或辅剂。
21.根据权利要求20的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
22.根据权利要求20或21的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
23.根据权利要求20-22中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
24.根据权利要求20-23中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
25.根据权利要求20-24中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
26.根据权利要求20-25中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
27.根据权利要求20-26中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
28.根据权利要求20-27中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
29.根据权利要求20-28中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
30.根据权利要求20-29中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
31.根据权利要求20-30中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基。
32.根据权利要求20-31中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
33.根据权利要求20-32中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
34.根据权利要求20-33中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
35.根据权利要求20-34中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
36.根据权利要求20的药物，包含至少一种根据权利要求20的式I化合物，选自下组3-(2，4二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
37.根据权利要求20-36中一项或多项的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。
38.根据权利要求37的根据权利要求20-36中一项或多项的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成有关的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纤维生成疾病，用于神经再生的促进，用于抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病。
39.根据权利要求38的用途，其中肿瘤疾病是纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
40.根据权利要求38的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自下组甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
41.根据权利要求38的用途，其中炎症诱导的疾病是类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病。
42.根据权利要求38的用途，其中与血管生成有关的疾病是糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。
43.根据权利要求38的用途，其中纤维生成疾病是硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
44.根据权利要求38的用途，其中其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病是瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
45.药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物以及至少一种其它药物活性化合物。
46.套药包(套药盒)，其由以下物质的独立包装组成(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性化合物。
47.式I-I中间体化合物及其盐， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或对-甲氧基苄氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，A、A’表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
全文摘要
新的式(I)苯基吡唑衍生物，其中R
文档编号A61K31/4155GK101035766SQ200580033842
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年10月8日
发明者H-M·埃根韦莱, M·沃尔夫 申请人:默克专利有限公司
背景技术：
本发明所基于的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗HSP90在其中起作用的疾病的用途。
细胞中蛋白的正确折叠和构象由分子伴侣来确保，并且对于蛋白质的合成与降解之间的平衡的调节而言至关重要。这些伴侣对于细胞的许多重要功能如细胞增殖和细胞凋亡的调节而言是很重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
热激蛋白(HSP)组织的细胞对外部应激如热、低氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇类有反应，伴有许多被称为“热激蛋白”(HSP)的伴侣蛋白的活化。
HSP的活化保护细胞免受该类应激因素所引发的损害，加速生理学状态的恢复并且导致细胞的应激耐受状态。
除了这种最初发现的由HSP引起的对抗外部应激的保护机理以外，最终还描述了各HSP在正常无应激条件下的其它重要的伴侣蛋白功能。因此，各种HSP调节例如细胞的许多在生物学上重要的蛋白的正确折叠、细胞内定位和功能或受控降解。
HSP形成了一个具有各个基因产物的基因家族，其中各个基因产物的细胞表达、功能和定位在不同的细胞中不同。在该家族内，命名和分类根据它们的分子量进行，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人类疾病的基础是不正确的蛋白折叠(参见综述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在这类情况中开发参与伴侣蛋白依赖性蛋白折叠机理的疗法可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒病或亨廷顿舞蹈病的情况中，不正确折叠的蛋白导致蛋白聚集以及神经变性进展。不正确的蛋白折叠还可导致野生型功能的丧失，其可能产生不正确调节的分子和生理学功能的结果。
HSP在肿瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表达与肿瘤的进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在细胞的许多重要致癌信号途径中起作用并且具有癌症抑制活性的某些天然产物靶向于HSP90的这一事实已经产生了如下概念抑制HSP90功能在肿瘤疾病的治疗中将是有用的。一种HSP90抑制剂-17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)目前正在进行临床试验。
HSP90HSP90占总细胞蛋白质量的约1-2％。其在细胞中通常为二聚体形式并且与许多蛋白、即所谓的辅伴侣蛋白(co-chaperonen)有关(参见例如Pratt，1997)。HSP90是细胞生存力所必需的(Young等人，2001)并且通过与许多蛋白(其天然折叠已经被外部应激如热激所改变)相互作用以便恢复最初的折叠或者防止蛋白的聚集而在对细胞应激的响应中起关键作用(Smith等人，1998)。
还表明HSP90作为对抗突变作用的缓冲剂是很重要的，推测其通过校正由突变造成的不正确的蛋白折叠而起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90还具有重要的调节作用。在生理条件下，HSP90与其内质网中的同系物GRP94一起在确保构象稳定性和使各种关键客户蛋白(client protein)成熟的细胞平衡中起作用。其可以被分为三组类固醇激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各种蛋白如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚基的集合。这些蛋白各自在细胞的生理学和生物化学过程的调节中起关键作用。
人体内的保守HSP90家族由四种基因组成，即胞质HSP90α、诱导型HSP90β同工型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。认为该家族的所有成员均具有相似的作用模式，但是与不同的客户蛋白结合，这取决于它们在细胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而已经发现1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90参与许多与大量客户蛋白和调节蛋白的复杂的相互作用(Smith，2001)。虽然精确的分子细节尚不清楚，但是近年来在X-射线结晶学帮助下进行的生物化学实验和研究已经越来越能解释HSP90伴侣蛋白功能的细节(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是一种ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等人，1997)，其二聚化对ATP的水解而言很重要。ATP的结合导致形成一种环形二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此紧密接触并用作构象的转换开关(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制剂所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安莎霉素类，其包括化合物除莠霉素(herbimycin)A和格尔德霉素。最初，用它们来检测由用v-Src致癌基因进行的转化诱导的成纤维细胞中恶性表型的逆转(Uehara等，1985)。
后来，体外(Schulte等人，1998)和在动物模型中体内(Supko等人，1995)证明了其强抗肿瘤活性。
然后，在亲和基质上进行的免疫沉淀和研究表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合部位并抑制HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这防止了多聚HSP90复合体的形成，所述复合体具有作为客户蛋白的伴侣蛋白的功能。因此，客户蛋白经由泛素-蛋白酶体途径被降解。
格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)在细胞培养物和异种移植物模型中在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面表现出的性质没有变化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有比格尔德霉素显著更低的肝细胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在进行I/II期临床试验。
根赤壳素(一种大环抗生素)同样表现出v-Src和v-Ha-Ras-诱导的成纤维细胞的恶性表型的修正作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作为HSP90抑制的结果，根赤壳素降解许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X-射线结晶学研究已经表明根赤壳素同样与HSP90的N-末端结构域结合并抑制内在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。
如已知的那样，香豆素类抗生素与细菌中HSP90同系物DNA回旋酶的ATP结合部位结合。香豆素类抗生素-新生霉素与HSP90的羧基末端、即与苯醌-安莎霉素和根赤壳素不同的HSP90中的部位结合，苯醌-安莎霉素和根赤壳素与HSP90的N-末端结合(Marcu等人，2000b)。
新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90-依赖性信号蛋白降解(Marcu等人，2000a)。
用PU3(一种衍生自嘌呤的HSP90抑制剂)证明了信号蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌细胞系中导致细胞周期停止和分化(Chiosis等人，2001)作为治疗靶标的HSP90由于HSP90参与调节许多在肿瘤的表型中十分重要的信号途径，并且由于发现了某些天然产物通过抑制HSP90的活性发挥其生物学作用，因此目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶标进行研究(Neckers等人，1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳素的主要作用机理包括对ATP与蛋白N-末端的ATP结合部位的结合的抑制以及所产生的HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性的抑制(参见例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止辅-伴侣蛋白的募集并有助于HSP90杂络合物的形成，其经由泛素-蛋白酶体途径导致客户蛋白发生降解(参见例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂对肿瘤细胞进行处理导致对于诸如细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡的过程而言很重要的重要蛋白的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常失控(参见例如Hostein等人，2001)。开发HSP90抑制剂的一种有吸引力的原理是可通过同时降解多种与转化表型有关的蛋白来实现强肿瘤治疗作用。
具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗HSP90-诱导的疾病的使用方法，所述HSP90-诱导的疾病例如是肿瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成有关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US 6,210,974 B1)；纤维生成疾病(fibrogenetischeerkrankungen)，如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO 02/02123)。
本发明还涉及本发明的化合物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性的用途以及在不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，尤其是用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病的应用。
因此，特异地抑制、调节和/或调控HSP90的小化合物的鉴定是合乎需要的，并且是本发明的目标。
已经发现式I化合物及其盐具有十分有价值的药理学性质，同时可被良好地耐受。它们特别是表现出抑制HSP90的性质。
因此，本发明涉及作为用于治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性化合物的式I化合物以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，其包括对需要该类施用的患者施用一种或多种式I化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和苍鼠；兔；马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言，一些动物模型是值得关注的，在这些情况中它们提供了用于治疗人疾病的模型。
现有技术WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公开了抑制HSP90的折仑诺衍生物。
在WO 2004/050087 A1和WO 2004/056782 A1中公开了在3-或5-位被芳族残基取代的其它抑制HSP90的吡唑衍生物。
WO 03/055860 A1描述了作为HSP90抑制剂的3，4-二芳基吡唑。
在WO 02/36075 A2中公开了具有抑制HSP90性质的嘌呤衍生物。
下列苯基吡唑在它们的CAS登记号下是已知的374909-20-33-(2，4-二羟基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，476609-64-03-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433703-66-33-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，433702-50-23-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433702-41-13-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，
433697-01-93-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-33-03-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433329-32-93-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-异丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433329-19-23-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，433328-86-03-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，433328-01-93-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431919-95-83-(2-羟基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431890-54-93-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，431886-77-03-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，431072-63-83-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，431056-28-93-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，430470-45-43-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，430451-78-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，415686-18-93-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，412962-83-53-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，
394237-90-23-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-95-63-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-66-13-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，394228-60-53-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，394228-57-03-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，394228-55-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，394228-50-33-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，394228-36-53-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-47-83-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-44-53-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-27-43-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，385401-21-83-(2，4-二羟基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-19-43-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，385401-17-23-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，383412-00-83-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，
381230-39-33-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-23-73-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374699-18-03-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，374698-43-83-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，327100-86-73-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，312309-70-93-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，311809-91-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，310440-73-43-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，308298-51-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，306280-10-43-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，304880-27-13-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，300834-71-33-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，297147-95-63-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，294668-76-13-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，263744-90-73-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
510766-37-73-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
权利要求1中的“放弃”涵盖这些化合物。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物以及其用于治疗GRP94(HSP90的同系物或平行进化同源物(paralog))-诱导的疾病的用途，所述疾病例如是肿瘤疾病，其中癌组织包括选自下组的肉瘤或癌纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤(leiosarkom)、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌(talgdrüsenkarzinom)、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌(embryonalem karzinom)、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
WO 01/72779还公开了其中所提及的化合物用于治疗病毒性疾病的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒(echinovirus)、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。WO 01/72779还描述了其中所提及的化合物用于GRP94调控的用途，其中被调控的生物学GRP94活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或其组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常(verzgertenventrikulren arrhythmien)、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风(thromboembolischemschlaganfall)、出血性中风(hmorrhagischem schlaganfal)、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作(epileptischem anfall)、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激(stress beim neugeborenen)的后果。
最后，WO 01/72779描述了有效量GRP94蛋白调控剂在制备药物中的用途，所述药物用于改变随后细胞对个体组织部位局部缺血状态的反应，其是通过用GRP94蛋白调控剂对所述组织部位的细胞进行处理从而使细胞中GRP94活性增加至改变随后细胞对局部缺血状态的反应的程度，其中所述的随后的局部缺血状态优选是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果，或者其中所述的组织部位是移植的供体组织。
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Zhao JF，Nakano H和Sharma S.1995“根赤壳素对RAS和MOS转化的抑制”，Oncoqene，第11卷，第161-173页。
发明概述本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，
R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
“放弃”涵盖已知的苯基吡唑类，并且仅适用于权利要求1-14。
本发明涉及式I化合物及其盐和权利要求1-14的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有权利要求1所示含义，Z表示H或甲基，与式III化合物反应，H2N-NH3+OH-III如果需要的话，随后通过醚裂解将所得的其中Z表示甲基的化合物转化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通过例如以下方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化为一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺，v)将酰氯转化成酰胺，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂化物。这些化合物的溶剂化物指由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子对化合物的加合物。溶剂化物有例如一-或二-水合物或醇合物。
本发明的式I化合物还可以以式Ia的互变形式存在， 可药用的衍生物指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰并且在生物体中可迅速裂解从而产生本发明的有效化合物的式I化合物。
这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辞“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生所寻求的或所希望的生物学或医学响应、例如研究者或医师所寻求的或所希望的生物学或医学响应的药物或药学活性化合物的量。
此外，措辞“治疗有效量”指与没有接受该量的相应个体相比具有下列结果的量改善了痊愈治疗、痊愈、防止或消除了疾病、疾病表现、疾病状态、不适、障碍或副作用或者还减少了疾病的进展、不适或障碍。术语“治疗有效量”还包括可有效增强正常生理功能的量。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
对于出现一次以上的所有基团而言，它们的含义都是彼此独立的。
在上下文中，基团和参数R1、R2、R3、R4、R5和R6具有式I中所示的含义，另有明确指示除外。
A或A’优选表示烷基，是直链(线性)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A’非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A或A’还表示环烷基。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。A或A’还表示Alk。Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。
Ac表示乙酰基，Bzl表示苄基，Ms表示-SO2CH3。
R1优选表示OH、OCH3或SH，特别优选OH或OCH3，此外还有OCF3、OCHF2。
R2、R3优选彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R2特别优选表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
R3特别优选表示OH或OA。
R4、R5、R6优选彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH。
R7优选表示COOR9，例如COOH或COOCH3；CONR9R10，例如CONH2；NR9R10，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；NHCOR9、NHCOOR9或OR9，例如羟基或甲氧基。
R9、R10优选彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)-苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)-苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)-苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧甲基-苯基、邻-、间-或对-羧甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基-苯基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示例如苯基，它是未取代的或者被Hal、A、OR11、SO2A、COOR11或CN单-、二-或三-取代，例如甲基。Ar非常特别优选表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
不论是否进一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-、-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]嗪基，进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
杂环基团还可以是部分或完全氢化的。Het因而还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)-苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三-取代。
Het特别优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或者被A单-或二-取代。
在进一步的实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在进一步的实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三-取代。
在非常特别优选的实施方案中，Het表示吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在进一步的实施方案中，Het优选表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
在进一步的实施方案中，Het特别优选表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，例如吡啶或嘧啶；或者具有1至2个N原子的饱和杂环，例如哌啶或哌嗪，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
X优选表示O或S，非常特别优选O。
Y优选表示H或A。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在多种立体异构形式。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有以上所示的优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下列子式Ia至Io来表示，其与式I相一致并且其中没有更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；在Ie中，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ii中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ij中，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，
或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
另外，本发明的化合物以及用于其制备的起始材料如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那样用本身已知的方法制备，明确地说，在已知的且适于所述反应的反应条件下制备。也可以使用这里没有更详细提及的本身已知的方法变体。
如果需要的话，起始材料也可以通过不将其从反应混合物中分离出、而是立即将其进一步转化成本发明的化合物从而原位形成。
起始化合物一般是已知的。如果其是新的，则它们可以用本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过将式II化合物与式III的酰肼进行反应来获得。
反应用本领域技术人员已知的方法进行。反应首先在适宜的溶剂中进行。适宜的惰性溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选的溶剂是醇类，如异丙醇或乙醇。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至130℃，特别是约30℃至约125℃。
在所得的其中Z表示H或甲基的式I化合物中，醚裂解任选用本领域技术人员已知的方法来进行。
反应在上述适宜的溶剂中进行，优选通过加入三溴化硼来进行。
反应特别优选在二氯甲烷中、在约-30℃至50℃、通常-20℃至20℃、特别是约-15℃至约0℃下进行。
这生成了其中Z表示H的式I化合物。
还可以通过将一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化成一个或多个其它的基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6而将式I化合物转化成另一种式I化合物，例如将硝基还原成氨基，例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行氢化而将硝基还原成氨基；和/或将酯基转化成羧基和/或通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺和/或通过与醇反应而将羧基酯化和/或通过与胺反应而将酰氯转化成酰胺。
此外，游离氨基可以以常规方式用酰氯或酸酐酰化或用未被取代的或被取代的烷基卤进行烷基化，其有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下在-60至+30℃的温度下进行。
本发明还涉及式I-I中间体化合物及其盐， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或对-甲氧基苄氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示A，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，A、A’表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
药用盐以及其它形式本发明所述的化合物可以以其最后的非盐形式被使用。另一方面，本发明还包括这些化合物以其可药用盐形式进行的使用，所述可药用盐可以用本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生获得。式I化合物的可药用盐形式大部分是用常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则可以通过将化合物与适宜的碱进行反应生成相应的碱加成盐来形成其适宜的盐之一。该类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等、烷基-和单芳基-磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐以及其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐(alginat)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoat)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不是限制性实例。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这并不是限制性实例。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathin)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂(polyaminharze)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不是限制性实例。
可以用一些物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述物质如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不是限制性实例。
碱性式I化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如bitartrat、二乙酸盐、difumarat、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。但是这不打算代表限制。
就上述内容而言，可以看出，本文中的措辞“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性化合物，特别是如果与活性化合物的游离形式或早期使用的活性化合物的任何其它盐形式相比，该盐形式赋予了活性化合物改进的药动学性质。活性化合物的可药用的盐形式也可以首次为该活性活性提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性化合物的药效学具有积极影响。
由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以以各种对映异构体形式存在。因此，它们可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。
由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，所以使用其对映异构体可能是合乎需要的。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施将终产物或甚至是中间体分离成对映异构体化合物或者甚至就这样用在合成中。
在外消旋胺的情况中，通过与旋光活性拆分试剂反应而由混合物形成非对映异构体。适宜的拆分试剂的实例有旋光活性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、被适宜N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。还有利的是借助于旋光活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行的色谱对映异构体拆分。用于该目的的适宜的洗脱剂有水性或醇性的溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是用非化学方法制备药物(药物组合物)的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起转化成这里适宜的剂型，并且如果需要的话，还可以组合有一种或多种其它活性化合物。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选包含赋形剂和/或辅剂的药物。
因此，本发明涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任选的赋形剂和/或辅剂。
因此，本发明还特别涉及包含其中至少-个所述基团具有以上所示的优选含义之一的式I化合物的药物。一些优选的化合物组可以用下列子式Ia至Io来表示，其与式I相一致并且其中没有更详细指明的基团具有式I中所示的含义，但是其中在Ia中，R1表示OH、OCH3或SH；在Ib中，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Ic中，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet；在Id中，R3表示OH或OA；
在Ie中，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’；在If中，X表示O或S；在Ig中，Y表示H或A；在Ih中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ii中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基；在Ij中，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替；在Ik中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基；在Il中，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代；在Im中，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代；在In中，Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代；在Io中，R1表示OH、OCH3或SH，
R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4；及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
本发明特别涉及包含至少一种选自下组的化合物的药物3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，以及它们可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。该类单位可包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的疾病情况、施用方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性化合物的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性化合物与赋形剂或辅剂组合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如是胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适宜精细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物利用度。
此外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨胀土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备。粉末混合物通过将以适宜方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨胀土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂采用无毒的醇性溶媒来制备。混悬液可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或阻滞的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，所述化合物分子偶联在所述单克隆抗体上。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式进行施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性化合物从硬膏剂中进行递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用性术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性化合物与石蜡或水可混溶性乳膏基质一起进行应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性化合物配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式进行施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式进行施用，即通过经由鼻道从靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式进行施用。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻喷雾剂或滴鼻剂具有作为载体物质的液体。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式进行施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中进行施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌的载体液体例如注射用水即可。
按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。
不言而喻，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型的制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以以每天一个独立剂量的形式被施用或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)的形式被施用，从而使得总日剂量是相同的。可以以式I化合物本身的有效量的分数的形式来确定其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它情况。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性化合物的药物。
另外的药物活性化合物优选是化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些；在这里优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶(robozyme)和反义序列，以及血管抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)。
可以与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例一般包括烷化剂；抗代谢物；表叶毒素(表鬼臼毒素epidophyllotoxin)；抗肿瘤的酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位复合物。
抗肿瘤剂优选选自下列种类蒽环类、长春花药物、丝裂霉素类、博莱霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类(epothilone)、discodermolide、蝶啶类、烯二炔类(diynenes)和鬼臼毒素类。
在所述种类中特别优选例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、喷司他丁、赤型羟基壬基腺苷、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春花碱、长春瑞滨、长春花新碱、leurosidine、长春地辛、leurosine、多西他赛和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自下组discodermolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、博莱霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基蜜胺、噻替派、idatrexate、trimetrexate、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、leuprolide、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
其它药物活性成分优选是抗生素。优选的抗生素选自下组放线菌素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博莱霉素、plicamycin、丝裂霉素。
其它药物活性成分优选是酶抑制剂。优选的酶抑制剂选自下组组蛋白去乙酰化抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))和酪氨酸激酶抑制剂(例如ZD 1839(Iressa))。
其它药物活性成分优选是核输出抑制剂。核输出抑制剂防止生物聚合物(例如RNA)从细胞核中输出。优选的核输出抑制剂选自下组callystatin、leptomycin B、ratjadone。
其它药物活性成分优选是免疫抑制剂。优选的免疫抑制剂选自下组雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。
本发明还涉及套药包(套药盒)，其由以下物质的独立包装组成(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性化合物。
该套药包包含适宜的容器，例如盒、独立的瓶、袋或安瓿。套药包可以例如包含独立的安瓿，其各自包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。
用途本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、特别是人的用来治疗HSP90在其中起作用的疾病的药物活性化合物。
因此，本发明涉及式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HPS90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。本文优选SGK。
优选式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化；与血管生成有关的疾病，如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进；纤维生成疾病，如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
式I化合物特别是可以抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移并且因此适用于肿瘤治疗。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病，如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于HSP90调节，其中被调控的生物学HSP90活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或其组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由于心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的局部缺血。
用于测量HSP90抑制剂的试验方法可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及其竞争性抑制来测定本发明的化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。
在特定的情况中，使用放射性配体滤器结合试验。本文所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该滤器结合试验使得可以对干扰ATP结合部位的抑制剂进行靶向搜索。
材料重组人HSP90α(大肠杆菌表达的，纯度为95％)；[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H。比活度1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；HEPES滤器缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl2，BSA 0.01％)Multiscreen FB(1μm)滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法首先，将96-孔微量滴定滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂布。
该试验在下列条件下进行反应温度22℃反应时间30分钟，在800rpm下进行振摇试验体积50μl终浓度50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSAHSP901.5μg/测定[3H]17AAG0.08μM。
在反应结束时，通过用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸取出滤板中的上清液并将滤板洗涤两次。
然后，在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁器(Microscint 20，Packard)对滤板进行测量。
“对照的％”由“计数/分钟”值测定，由其计算出化合物的IC50值。
在上下文中，所有温度均以℃为单位给出。在以下实施例中，“常规后处理”指如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调节至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶色谱法和/或用结晶法对产物进行纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。
LC-MS条件具有下列特征的HP 1100series Hewlett Packard System离子源电雾化(阳离子模式)；扫描100-1000m/e；破碎电压60V；气体温度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/分钟。在DND后，所用的分流器将MS的流速降低至0.75ml/分钟。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6溶剂LiChrosolv质量，来自Merck KGaA溶剂AH2O(0.01％的TFA)溶剂BACN(0.008％的TFA)梯度20％B→100％B0分钟至2.8分钟100％B2.8分钟至3.3分钟100％B→20％的B3.3分钟至4分钟以下实施例中所示的保留时间Rf[分钟]和M+H+MW数据是LC-MS测量的测量结果。
实施例13-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)的制备1、将1.0g 2，4-二甲氧基氯苯乙酮、530mg 4-氟苯酚、100mg碘化四正丁基铵与1.0g碳酸钾在50ml乙腈中的溶液回流1小时。进行常规后处理，得到1.2g 1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯氧基)乙酮(“1”)。
2、将200mg“1”与0.2ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的混合物在160-180℃下微波照射30分钟，得到1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(4-氟苯氧基)丙烯酮(“2”)，未经进一步纯化进行反应。
3、将220mg “2”与100μl氢氧化肼在2ml乙醇中的溶液在120℃下微波照射30分钟。通过快速色谱纯化，得到109mg 3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“3”)，Rf1.966；MW 314。
4、在冰冷却下，将50μl三溴化硼加入到14mg “3”在1ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌另外50小时。纯化，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑(“A1”)，Rf1.026；MW 286。
类似地得到下列化合物3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.817；MW 282；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.806；MW 282；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.809；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.716；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.668；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.532；MW 293；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.965；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.924；MW 296；
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.959；MW 296；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.921；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.944；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.935；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.929；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.954；MW 296；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.913；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.749；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.832；MW 303；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.816；MW 303；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.728；MW 304；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.688；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.625；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.853；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.210；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf1.877；MW 302；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.052；MW 361；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.938；MW 383；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 304；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.071；MW 382；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.091；MW 382；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.185；MW 375；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.164；MW375；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.790；MW 372；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，Rf2.342；MW 330；3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.271；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.434；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.890；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.939；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.997；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.154；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.169；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.167；3-(2，4-羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.177；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.068；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.321；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.918；3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.057。
实施例23-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑的制备 实施例33-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑的制备3.1类似于实施例1步骤2，得到化合物1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-二甲氨基-2-(2-氯苯氧基)丙烯酮。
3.2类似于实施例1步骤3与氢氧化肼反应，得到化合物3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.3使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与氯磺酸在二氯甲烷中、在标准条件下反应，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.4使3-(2，4-二甲氧基-5-磺基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与亚硫酰氯和1当量DMF反应，加热4小时并进行常规后处理后，得到化合物3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
3.5将150mg 3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑加入到44.96μl 3-(羟甲基)哌啶与82.9mg吡啶在4ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物搅拌16小时。进行常规后处理，以定量收率得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑。
3.6类似于实施例1步骤4进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-(3-羟基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.526；MW480.94。
实施例43-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑的制备4.1使3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与乙酸酐在标准条件下反应，得到化合物1-乙酰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
4.2将112mg 1-乙酰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑在1ml二氯甲烷中的溶液滴加到1ml冷的氯磺酸中。将混合物搅拌1小时，同时冷却，然后升温至室温。将全部混合物滴加到冰水中，进行常规后处理，得到133mg 1-乙酰基-3-[2，4-二羟基-5-氯磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-氯磺酰基苯氧基)-1H-吡唑。
4.3将133mg 1-乙酰基-3-[2，4-二羟基-5-氯磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-氯磺酰基苯氧基)-1H-吡唑、200μl二乙胺与3ml THF的混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，对残余物进行快速色谱(ISCO Companion)，得到85mg3-[2，4-二甲氧基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑。
4.4类似于实施例1步骤4进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.977；MW 574.09。
实施例53-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑的制备类似于实施例3.5，使3-(2，4-二甲氧基-5-氯磺酰基苯基)4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑与4-氨基吡啶反应，得到化合物3-[2，4-二甲氧基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，进行醚裂解，得到化合物3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑。
采用类似的工艺，得到下列化合物3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.408；MW 459.88；3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.209；MW 459.88；3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 472.92；3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.735；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.763；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.748；MW 476.88；3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.704；MW 458.89；3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.154；MW 536.06；3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，Rf0.995；MW 465.93；3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf2.002；MW 450.91；3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，Rf1.840；MW 438.90。
以下实施例涉及药物组合物实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g本发明的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g本发明的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，倾倒到模具中并使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液制备1g本发明的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调至6.8，将该溶液定容至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏剂将500mg本发明的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂用常规方式将1kg本发明的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，从而使得每片片剂含有10mg活性化合物。
实施例F锭剂用与实施例E类似的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣对其进行包衣。
实施例G胶囊剂用常规方式将2kg本发明的活性化合物引入到硬明胶胶囊中，从而使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂将1kg本发明的活性化合物在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，排除如下定义的式I化合物，其中R1表示OH或OCH3，R2表示H或乙基，R3表示H或甲基，R4表示H、NO2、F、Cl、Br、苯基、异丙基、正丙基、COOH、COOCH3或乙氧基，R5表示H或Cl，R6表示H，X表示O，Y表示H、CH3或CF3。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中下列化合物除外3-(2，4-二羟基苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基苯基)-4-(4-异丙基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-苯基苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲基-5-乙基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基苯基)-4-(2-氟苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-硝基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-正丙基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-6-甲基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-溴-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
4.根据权利要求1、2或3的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
12.根据权利要求1-11中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
13.根据权利要求1-12中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基。
14.根据权利要求1-13中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
15.根据权利要求1-14中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het 表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
16.根据权利要求1-15中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
17.根据权利要求1-16中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
18.根据权利要求1的化合物，选自下组3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
19.制备根据权利要求1-18的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有权利要求1所示含义，Z表示H或甲基，与式III化合物反应，H2N-NH3+OH-III如果需要的话，随后通过醚裂解将所得的其中Z表示甲基的化合物转化成其中Z表示H的式I化合物，和/或在于通过例如以下方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6转化为一个或多个基团R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原性胺化将氨基转化成烷基化的胺，v)将酰氯转化成酰胺，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
20.药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物， 其中R1表示OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2、R3彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NAAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2或SO2N(Het)2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O、S、SO或SO2，Y表示H、A、Ar或Het，A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基，A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，R7表示COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，R8表示具有3-7个C原子的环烷基，具有4-10个C原子的环烷基亚烷基，Alk，或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，R9和R10一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8代替，Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、苯基、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、-[C(R11)2]n-COOR11和/或-O[C(R11)2]o-COOR11单-、二-或三-取代，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二-环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、A、(CH2)nOR11、(CH2)nN(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、＝S、＝NR11和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4，o表示1、2或3，以及任选的赋形剂和/或辅剂。
21.根据权利要求20的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH。
22.根据权利要求20或21的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2、R3彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
23.根据权利要求20-22中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet。
24.根据权利要求20-23中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R3表示OH或OA。
25.根据权利要求20-24中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’。
26.根据权利要求20-25中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中X表示O或S。
27.根据权利要求20-26中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Y表示H或A。
28.根据权利要求20-27中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或R7代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
29.根据权利要求20-28中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，此外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，Alk或具有3-7个C原子的环状烷基。
30.根据权利要求20-29中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R9、R10彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。
31.根据权利要求20-30中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基。
32.根据权利要求20-31中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代。
33.根据权利要求20-32中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代。
34.根据权利要求20-33中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中Het表示具有1至2个N原子的单环芳族杂环，或者具有1至2个N原子的饱和杂环，它可以被CH2OH和/或CH2NA2单-或二-取代。
35.根据权利要求20-34中一项或多项的药物，包含至少一种式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物，其中R1表示OH、OCH3或SH，R2表示H、A、Hal、SO2NH(CH2)nAr或SO2NH(CH2)nHet，R3表示OH或OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O或S，Y表示H或A，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Ar表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单-、二-或三-取代，Het表示具有1至3个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被A、(CH2)nOR11和/或(CH2)nN(R11)2单-、二-或三-取代，R11表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。
36.根据权利要求20的药物，包含至少一种根据权利要求20的式I化合物，选自下组3-(2，4二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4二羟基-5-乙基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙氧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-苯氧基-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氨基-6-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，3-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3，5-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-6-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-4-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(吲哚-5-基氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氨基羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-脲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-甲氧羰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二溴-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-羟基-5-溴-苯基)-4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(4-氰基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-苯基)-硫基]-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(3-羧基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-二甲氨基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，6-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，5-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-乙基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(3，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2，4-二甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑，3-(2，4-二羟基-5-溴-苯基)-4-(2-甲基-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-羟甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-二乙基氨磺酰基-苯基]-4-(2-氯-4-二乙基氨磺酰基苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-4-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苄基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(3-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-氟苯基-氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(苯基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(2-二乙氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，3-[2，4-二羟基-5-(二乙基氨磺酰基)-苯基]-4-(2-氯-苯氧基)-1H-吡唑，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
37.根据权利要求20-36中一项或多项的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。
38.根据权利要求37的根据权利要求20-36中一项或多项的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成有关的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纤维生成疾病，用于神经再生的促进，用于抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病。
39.根据权利要求38的用途，其中肿瘤疾病是纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
40.根据权利要求38的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自下组甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
41.根据权利要求38的用途，其中炎症诱导的疾病是类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病。
42.根据权利要求38的用途，其中与血管生成有关的疾病是糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。
43.根据权利要求38的用途，其中纤维生成疾病是硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
44.根据权利要求38的用途，其中其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病是瘙痒病、克-雅病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
45.药物，包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其任意比例的混合物以及至少一种其它药物活性化合物。
46.套药包(套药盒)，其由以下物质的独立包装组成(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性化合物。
47.式I-I中间体化合物及其盐， 其中R1表示OCH3、OBzl、OAc或对-甲氧基苄氧基，R2表示H、A或Hal，R3表示OA，R4、R5、R6彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’或NH2，R4和R5一起还表示OCH2O、OCH2CH2O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，X表示O，Y表示H或A，Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，A、A’表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-7个C原子的环状烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
全文摘要
新的式(I)苯基吡唑衍生物，其中R
文档编号A61K31/4155GK101035766SQ200580033842
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年10月8日
发明者H-M·埃根韦莱, M·沃尔夫 申请人:默克专利有限公司
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