新型哌啶抗生素的制作方法

专利名称：新型哌啶抗生素的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗生素，含有抗生素的药物抗菌组合物，及其在制备治疗感染(例如细菌感染)的药物中的应用。这些化合物是有用的抗菌剂，对大多数人畜病原体包括其它革兰氏阳性和革兰氏阴性耐氧性和厌氧性细菌和分枝杆菌有效。
抗生素的强烈效用在微生物上施加选择性进化压力，使其按抗性机制遗传繁殖。通过为致病菌产生缓慢成长环境如人工关节感染，和通过支持长期贮存宿主如免疫妥协病人，现代医学和社会—经济行为加剧了耐受性增加的问题。
在医院环境下，主要来源于感染的，越来越多的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠道球菌(Enterococcus spp)和绿脓杆菌的菌株变成耐多药，因此如果不能够处理的话是个困难-金黄色葡萄球菌耐β-内酰胺、喹诺酮，现在甚至是万古霉素；-肺炎链球菌变成耐盘尼西林、喹诺酮，现在甚至是大环内酯类；-肠道球菌耐喹诺酮和万古霉素，β-内酰胺对这些菌株无效；-肠杆菌耐头孢菌素和喹诺酮；-绿脓杆菌耐β-内酰胺和喹诺酮。
而且，新出现的有机生物如不动杆菌属，已在现在使用的抗生素治疗中选择产生，成为医院环境下的真正问题。
此外，那些导致持续感染的微生物越来越多地被认为是严重慢性疾病如消化性溃疡或者心脏疾病的致病因子或者辅助因子。
已报道了新型的喹啉或者萘啶衍生物具有抗菌活性，因此在治疗哺乳动物尤其是人的感染中有效用。
WO 99/37635，WO 00/21948，WO 00/21952，WO 00/43383和WO 03/101138公开了含有4-甲基哌啶基隔离液的喹啉，萘啶和喹唑啉衍生物。
WO 00/78748，WO 02/50040和WO 02/050061公开了含有哌嗪基隔离液的喹啉和萘啶衍生物。
WO 01/07432，WO 01/07433，WO 02/08224，WO 02/056882，WO 03/064421，WO 03/064431，WO 2004/002490和WO 2004/058144公开了含有4-氨基哌啶基间隔液的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
WO 2004/035569公开了具有3-氨基甲基哌啶基间隔液的喹啉和萘啶衍生物WO 2004/002992，WO 03/087098，WO 2004/014361 and WO 2004/035569公开了具有4-氨基环己基间隔液的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
WO 01/025227，WO 02/040474，WO 2004/011454，WO 2004/024712和WO 2004/024713公开了含有4-丙基-哌啶基间隔液的喹啉衍生物。
现在，已发现某些新型的双环衍生物是有用的杀菌剂并且对多种耐多药细菌有效。因此，本发明涉及通式I新型哌啶衍生物 其中U和V中的一个代表N，另一个代表N或CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或者OCH2；R1代表烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或者氰基；R2代表氢或者卤素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羟基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表烷基，(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，卤代烷基，链烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基，CH2-CH＝CH-芳基或者环烷基-S(O)m-烷基；n是从0到3的整数；并且m是0或2(并且优选0)。
特别地，通式I化合物可以是式ICE化合物
其中U代表CH并且V代表N，或者U和V每一个代表N；M代表CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2；R1代表烷氧基；R2代表氢；R3代表羧基，羟基或者氨基羰基氧基；R4代表芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基或者CH2-C＝C-芳基；n是0和3之间的整数；并且m是0。
另一方面，本发明涉及式IP1化合物
IP1其中U和V中的一个代表N，另一个代表N或CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或OCH2；R1代表烷基，烷氧基，卤素或氰基；R2代表氢或卤素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羟基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表C1-C9-烷基，C2-C9-链烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基，CH2-C≡C-芳基或环烷基-S(O)m-烷基；n是0和3之间的整数；并且m是0或2。
上述式I，ICE或IP1的双环衍生物的进一步的实施例涉及它们的药物前体，它们的互变异构体，它们的光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物，其内消旋物，药用许可的盐，溶剂化络合物及其形态学上的形式。优选光学纯对映异构体，光学纯非对映异构体，其内消旋物，药用许可的盐，溶剂化络合物及其形态学上的形式。
下述段落提供式IP1化合物的各种化学片断的定义，并且应用于这些化合物，除非有另外表述的定义提供更宽泛的定义术语“烷基”是指具有一个至九个碳原子的饱和的直链或支链的烷基基团，优选具有一个至六个碳原子，尤其优选一个至四个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，2，2-二甲基丁基，正辛基。此处定义的任何烷基基团可能带有一个、两个或多个取代基，例如F，Cl，Br，I，NH2，OH，SH，COOH或NO2。取代烷基基团的例子是三氟甲基，三氟乙基，羟基甲基，羟基乙基，羧基甲基和羧基乙基。
术语“环烷基”是指具有三个至十个碳环原子的饱和的、单环的或双环的基团，可选择具有一个双键，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，十氢萘基，八氢茚基或环己-2-烯基。此处定义的任何环烷基基团可能具有一个、两个或多个卤素取代基，优选氟。此处定义的任何环烷基基团可能具有一个、两个或多个取代基例如F，Cl，Br，I，NH2，OH，SH，COOH或NO2。取代环烷基基团的例子是4-氟环己基.术语“环烷基”优选是指环戊基和环己基。
术语“链烯基”是指含有两个至九个碳原子的具有一个或两个双键的直链或支链的烯烃族基团，优选两个至六个碳原子，特别是两个至四个碳原子，例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-丁烯基和2，4-丁二烯基。
术语“烷氧基”是“烷基-O”基团，其中“烷基”具有上述定义。取代烷氧基基团的例子是三氟甲氧基和三氟乙氧基.
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟或氯。
术语“芳基”是指含有5至14个碳环原子的具有一个、两个或三个环的芳香族环状基团，优选5或6至10个碳环原子，例如苯基或者萘基基团。此处定义的任何芳基基团可能具有一个、两个或多个取代基，例如F，Cl，Br，I，OH，NH2，SH，N3，NO2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，烷基氨基羰基如甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基，烷氧基羰基基团如甲氧基或乙氧基羰基，烷基硫烷基基团如甲基硫烷基或者乙基硫烷基，烷基基团如甲基或者乙基，全氟烷基基团如三氟甲基或者三氟乙基，烷氧基基团如甲氧基，氨基基团如甲基氨基或者二甲基氨基，或者氰基。特定例子是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲基苯基。
术语“杂芳基”是指此处定义的芳基基团，其中一个、两个或者多个环碳原子被氧、氮或者硫原子取代，例如硫代苯基，呋喃基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吲哚基，吲唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基基团。术语“杂芳基”还包括双环结构如苯并呋喃-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基，4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基，4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基，3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基，2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基，2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基，3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基，3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基，3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基，3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮-7-基，2-氧代-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-6-基，6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-d]嘧啶-2-基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基，苯并[1，2，5]噻二唑-5-基，苯并呋喃-3-基和7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基。此处定义的任何杂芳基基团可能具有一个、两个或者多个取代基，例如F，Cl，Br，I，OH，NH2，SH，N3，NO2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，烷基氨基羰基如甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基，烷氧基羰基基团如甲氧基或乙氧基羰基，烷基硫烷基基团如甲基硫烷基或者乙基硫烷基，烷基基团如甲基或者乙基，全氟烷基基团如三氟甲基或者三氟乙基，烷氧基基团如甲氧基，氨基基团如甲基氨基或者二甲基氨基，或者氰基。特定例子是噻吩-2-基，噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基和苯并呋喃-2-基。
上述基团“烷基”，“芳基”和“杂芳基”当结合形成基团“芳基烷基”，“芳基-S(O)m-烷基”，“杂芳基烷基”和“杂芳基-S(O)m-烷基”时，具有与上述的其组成同样的示义。仅作为简短示例，结合形成的基团可以是-“烷基氨基羰基”甲基氨基羰基，乙基氨基羰基；-“芳基烷基”苄基，苯乙基，萘基甲基，4-氟苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4-二-三氟甲基-苯乙基；-“芳基-S(O)m-烷基”苯基硫烷基乙基，2-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，3-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-氟-苯基硫烷基乙基，2，5-二氟-苯基硫烷基乙基；-“杂芳基烷基”噻吩-2-基-丙基，吡咯-2-基-丙基，吡啶-2-基-丙基，噻唑-2-基-丙基，5-氟-吡啶-2-基-丙基或者苯并呋喃-2-基-丙基；-“杂芳基-S(O)m-烷基”噻吩-2-基硫烷基乙基，噻唑-2-基硫烷基乙基，吡咯-2-基-硫烷基乙基，吡啶-2-基-亚磺酰基乙基，吡啶-2-基-磺酰基乙基，4-氟-噻唑-2-基硫烷基乙基，3-三氟甲基-吡咯-2-基-硫烷基乙基；-“CH2-C≡C-芳基”3-苯基-炔丙基，3-(4-氟-苯基)-炔丙基，3-(2-三氟甲基-苯基)-炔丙基；-“环烷基-S(O)m-烷基”环己-2-基硫烷基乙基，环戊-2-基硫烷基乙基.
下述段落提供根据本发明化合物的各种化学片断的定义，并且贯穿整个说明书和权利要求书中应用一致(除式IP1化合物具有自己的定义以外)，除非另有表述的定义提供更宽泛或更狭窄的定义术语“烷基”是指具有一个至九个碳原子的饱和的直链或支链的烷基基团，优选具有一个至六个碳原子，尤其优选一个至四个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，2，2-二甲基丁基，正辛基。术语“(C1-Cx)烷基”(x是整数)是指具有1至x个碳原子的烷基基团。
术语“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和的直链或者支链烷基基团，优选具有1至4个碳原子，其中至少一个氢原子(也可能是全部)被卤素原子取代。卤代烷氧基基团的典型例子包括，但不局限于，三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。术语“(C1-Cx)卤代烷基”(x是整数)是指具有1至x个碳原子的直链或者支链卤代烷基基团。
术语“环烷基”，单独或结合使用，是指具有3至10个碳环原子的饱和的、单环的或者双环的基团，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，十氢萘基或者八氢茚基。术语“环烷基”优选是指环戊基或者环己基。
术语“烷氧基”是指具有1至9个碳原子的饱和的直链或者支链烷氧基基团，优选具有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子。烷氧基基团的典型例子包括，但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或者正己氧基.术语“(C1-Cx)烷氧基”是指具有1至x个碳原子的直链或者支链烷氧基基团。
术语“卤代烷氧基”是指具有1至6个碳原子的饱和的直链或者支链烷氧基基团，优选具有1至4个碳原子，其中至少一个氢原子(也可能是全部)被卤素原子取代。卤代烷氧基基团的典型例子包括，但不局限于，三氟甲氧基或二氟甲氧基。术语“(C1-Cx)卤代烷氧基”(x是整数)是指具有1至x个碳原子的直链或支链卤代烷氧基基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或者碘，并优选氟或者氯。
术语“烷基氨基羰基”是指烷基氨基羰基基团，其中烷基基团是(C1-C6)烷基基团。
术语(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基是指前面定义的(C1-C4)烷基基团被前面定义的(C1-C4)烷氧基基团取代。
术语“链烯基”是指含有2至9个碳原子的具有一个或两个双键的直链或者支链烯烃族基团，优选含有2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子，例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-丁烯基和2，4-丁二烯基。术语“(C2-Cx)链烯基”(x是整数)是指具有2至x个碳原子的烷基基团。
术语“芳基”，单独或结合使用，是指含有5至14个碳环原子的具有一个、两个或三个环的芳香族环状基团，优选5或6至10个碳环原子，例如苯基或者萘基基团。此处定义的任何芳基基团可能带有一个至三个取代基，每个取代基独立选自的基团包括卤素，OH，NH2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和氰基(优选的芳基基团可选择带有一个至三个取代基，取代基独立选自的基团包括卤素，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基)。芳基的特定例子是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲基苯基。
术语“杂芳基”，单独或结合使用，是指此处定义的芳基基团其中的一个、两个或者多个碳环原子被氧、氮或者硫原子取代，例如硫代苯基，呋喃基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，苯并呋喃-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吲哚基，吲唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基基团。此处定义的任何杂芳基基团可能被一个或者两个取代基取代，取代基独立选自的基团包括卤素，OH，NH2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和氰基(优选的杂芳基基团可选择带有一个或者两个取代基，取代基独立选自的基团包括卤素，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基)。特定例子是噻吩-2-基，噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基和苯并呋喃-2-基。
术语“芳基烷基”是指芳基烷基基团，其中的芳基基团是前面定义的芳基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
术语“芳基-S(O)m-烷基”是指芳基-S(O)m-烷基基团，其中的芳基基团是前面定义的芳基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
术语“杂芳基烷基”是指杂芳基烷基基团，其中的杂芳基基团是前面定义的杂芳基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
术语“杂芳基氨基羰基烷基”是指杂芳基氨基羰基烷基基团，其中的杂芳基基团是前面定义的杂芳基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
术语“杂芳基-S(O)m-烷基”是指杂芳基-S(O)m-烷基基团，其中的杂芳基基团是前面定义的杂芳基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
术语“CH2-CH＝CH-芳基”是指CH2-CH＝CH-芳基基团，其中的芳基基团是前面定义的芳基基团。
术语“环烷基-S(O)m-烷基”是指环烷基-S(O)m-烷基基团，其中的环烷基基团是前面定义的环烷基基团，而烷基基团是(C1-C4)烷基基团。
在式中 M代表自由基OCH2，特定意思是OCH2自由基的氧原子键接到 基团，而OCH2自由基的CH2部分键接到
基团。细节上作必要的修改，同样可应用到M基团其它非对称定义。
仅作为简单示例，结合使用的“烷基氨基羰基”，“芳基烷基”，“芳基-S(O)m-烷基”，“杂芳基烷基”，“杂芳基-S(O)m-烷基”，“CH2-CH＝CH-芳基”和“环烷基-S(O)m-烷基”可以是-“烷基氨基羰基”甲基氨基羰基或者乙基氨基羰基；-“芳基烷基”苄基，苯乙基，萘基甲基，4-氟苄基，2，4-二甲氧基苄基或者2，4-二-三氟甲基-苯乙基；-“芳基-S(O)m-烷基”苯基硫烷基乙基，2-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，3-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-氟-苯基硫烷基乙基或者2，5-二氟-苯基硫烷基乙基；-“杂芳基烷基”噻吩-2-基-丙基，吡咯-2-基-丙基，吡啶-2-基-丙基，噻唑-2-基-丙基，5-氟-吡啶-2-基-丙基，苯并呋喃-2-基-丙基或者苯并呋喃-2-基-甲基；-“杂芳基-S(O)m-烷基”噻吩-2-基硫烷基乙基，噻唑-2-基硫烷基乙基，吡咯-2-基-硫烷基乙基，吡啶-2-基-亚磺酰基乙基，吡啶-2-基-磺酰基乙基，4-氟-噻唑-2-基硫烷基乙基或者3-三氟甲基-吡咯-2-基-硫烷基乙基；-“CH2-CH＝CH-芳基”(2，5-二氟-苯基)-烯丙基；-“环烷基-S(O)m-烷基”环己基硫烷基乙基或者环戊基硫烷基乙基.
M中有一个双键的式I化合物以Z/E(顺式/反式)异构体混合物或者Z(顺式)异构体或者E(反式)异构体存在。优选E(反式)异构体。
符号U和V结合明显区别下述特定结构 根据本发明的第一种变体，式I、ICE或者IP1化合物是那些U是CH并且V是N。
根据本发明的第二种变体，式I、ICE或者IP1化合物是那些U和V都是N。
根据本发明的第三种变体，式I、ICE或者IP1化合物是那些U是N并且V是CH。
优选式I化合物，其中M是CH2CH2，CH(OH)CH2，OCH2或者CH(OH)CH(OH)(尤其是CH2CH2，CH(OH)CH2或者OCH2)。
同样优选的，是通式I化合物，其中R1是C1-C3烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或氰基，特别是甲基、甲氧基或氰基(尤其是甲氧基)。
同样优选的，R2是氢或者氟(尤其是氢)。
R3优选羧基。
R4优选苯基硫烷基乙基，2，5-二氟苯基硫烷基，环戊基硫烷基乙基，环己基硫烷基乙基或者噻吩-2-基硫烷基乙基，(2，5-二氟-苯基)-烯丙基或者苯并呋喃-2-基甲基。更优选，R4是苯基硫烷基乙基，2，5-二氟苯基硫烷基，环戊基硫烷基乙基，环己基硫烷基乙基或者噻吩-2-基硫烷基乙基(尤其是噻吩-2-基硫烷基乙基，(2，5-二氟-苯基)-烯丙基或者苯并呋喃-2-基甲基，更尤其是噻吩-2-基硫烷基乙基)。
当R3是羧基，羧胺基或者烷基氨基羰基时，n优选0，1或者2。当R3是羟基或者氨基羰基氧基时，n优选1，2或者3。
m优选0。
此外，优选的式I化合物是那些其中至少存在下述特点之一U是CH并且V是N；R1是(C1-C2)烷基，(C1-C2)卤代烷基，(C1-C2)烷氧基，(C1-C2)卤代烷氧基，卤素或者氰基；R2代表氢或者氟；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羟基或者氨基羰基氧基；M是CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，COCH2或者OCH2；R4是芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基或者CH2-CH＝CH-芳基，m每次代表0。
更优选的式I化合物是那些其中至少存在下述特点之一U是CH并且V是N；R1是甲氧基或氰基(尤其是甲氧基)；R2代表氢；R3代表羧基并且n是0或者1(尤其是0)；M是CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2(突出的是CH(OH)CH2)；
R4选自的基团包括杂芳基烷基，其中的杂芳基是苯并呋喃-2-基并且烷基是(C1-C2)烷基基团(尤其是甲基)；杂芳基-S(O)m-烷基，其中m是0，杂芳基是2-噻吩基，并且烷基是(C1-C2)烷基基团(尤其是乙基)；并且CH2-CH＝CH-芳基，其中的芳基是苯基或者2，5-二氟苯基。
哌啶环的立体化学由奎宁的降解产物而来，如下所示(Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-38) 优选的式I化合物如下(3R，M4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R,,4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基)-3-羟基-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4R)-4-[(3RS)-3-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基)-3-羟基-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4S)-4-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)4-[(3RS)-3-羟基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4S)-4-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇并且更优选上面列表中的前14个化合物。
同样优选下述化合物3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；2-{(3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇；氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯；
4-[3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸；{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；及后者的药用许可的盐。
更优选下述化合物3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；及其药用许可的盐。
通式I化合物适合作为化学治疗的活性化合物在人兽药物中应用，以及作为保存无机和有机材料特别是所有类型的有机材料例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张和木质的物质根据本发明的这些化合物尤其对细菌和类细菌生物有活性。因此它们特别适于人和兽药，用于预防和化学治疗这些病原体引起的局部的和全身性感染，以及由细菌感染引起的病症包括由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肠球菌霉素(E.casselflavus)、表皮化葡萄球菌、溶血性不动杆菌或者消化链球菌属.感染引起的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；由化脓性链球菌、C和G型链球菌、白喉杆菌(Corynebateriumdiphtheriae)或者放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染引起的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；由肺炎支原体、嗜肺性军团病杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或者肺炎衣原体感染引起的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪便肠球菌、淀粉肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)，包括对已知抗生素耐药的菌属所引起的血和组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎，已知抗生素例如但不局限于β-内酰胺、万古霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素类、四环素类和大环内酯类；由金黄色葡萄球菌、凝固酶-阴性葡萄球菌(例如，表皮化葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、C-F型链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、棒状杆菌、梭状牙孢杆菌属.或者汉氏巴尔通体(Bartonellahenselae)感染引起的不复杂的皮肤和软组织感染及溃疡和产褥热；由金黄色葡萄球菌、凝固酶-阴性葡萄球菌物种或者肠道球菌属感染引起的不复杂的急性尿路感染；尿道炎和宫颈炎；由沙眼衣原体、乙葡胺嗜血杆菌、梅毒螺旋体(Treponema pallidurn)，解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)，或者奈瑟淋球菌(Neiserria gonorrheae)感染引起的性传播疾病；由金黄色葡萄球菌(食物污染和中毒性休克综合症)，或者A、B和C型链球菌感染引起的中毒疾病；由幽门螺旋杆菌感染引起的疡；由回归热疏螺旋体感染引起的全身发热综合症；由博氏疏螺旋体感染引起的莱姆病；由沙眼衣原体、奈瑟淋球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌(H.influenzae)或者李斯特菌spp.感染引起的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；由鸟分枝杆菌或者胞内分枝杆菌感染引起的弥散性鸟分枝杆菌复杂(MAC)疾病；由结核分枝杆菌、麻风杆菌(M.leprae)、分枝杆菌(M.chelonei)、类结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或者龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；由空肠弯曲杆菌感染引起的肠胃炎；由隐孢子虫病spp感染引起的肠内原生动物；由草绿色链球菌感染引起的牙源性感染；百日咳杆菌感染引起的顽固咳嗽；由产气荚膜梭状芽胞杆菌或者类杆菌属spp.感染引起的气性坏蛆；以及由幽门螺旋杆菌或者肺炎衣原体感染引起的动脉粥样硬化或者心血管疾病。
根据本发明的通式I化合物进一步用于制备治疗细菌介导的感染的药物，细菌例如结肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和其它肠杆菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎萘瑟菌、蜡样芽胞杆菌、炭疽杆菌、棒状杆菌spp.、短小棒状杆菌和类杆菌spp.
根据本发明的通式I化合物进一步用于治疗由三日疟原虫、镰状疟原虫、鼠弓形体、卡氏肺囊虫、布氏锥虫和利什曼原虫属引起的原虫性感染。
现有的病原体列表仅仅是作为例子用于解释，绝非作为限定。
与在人体内一样，在其它物种如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽中，也可治疗细菌感染。
本发明还涉及通式I化合物的药用许可的盐类或者溶剂化物类，和相应的水合物类，涉及通式I化合物的组合物和配比。
完全碱性的通式I化合物的药用许可的盐类的例子选自一组包括与生理学上可接受的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸形成的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸形成的盐。此外，完全酸性的通式I化合物可形成碱性金属盐或者碱土金属盐例如钠、钾、锂、钙或者镁盐；铵盐；或者有机碱的盐，例如甲基胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺，乙醇胺，氢氧化胆碱，乙葡胺，哌啶，吗啉，三-(2-羟基乙基)胺，赖氨酸或者精氨酸盐。通式I化合物可被溶剂化，尤其是水合化。水合化反应可在生产过程中发生，或者作为起始无水的通式I化合物吸湿作用的结果。通式I化合物具有不对称碳原子，可作为非手性化合物、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或者作为光学纯化合物存在。
根据本发明的药物组合物含有至少一种通式I化合物作为活性物质，可选择汉语载体和/或稀释剂和/或佐药，还可能含有额外已知的抗生素。
本发明还涉及通式I或者ICE化合物组成的药物前体，具有至少一个药理学上可接受的保护基团可在生理条件下去除。这些药物前体由Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485中综述。这些片断的例子，在通式I或者ICE化合物含有游离羧酸、烷氧基-(例如乙氧基)，苯烷氧基-(例如苄氧基)、OCH(Ra)OCORb(例如新戊酰氧基甲氧基)，OCH(Ra)OCO2Rb(例如.[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；proxetil)，OCH(Ra)ORb，2-烷基-，2-环烷基-，或者2-环烷基烷基-氧基羰基-2-亚烷基-乙氧基基团，5-烷基[1，3]间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-甲基氧基，二烷基氨基-烷氧基或者酰氧基其中Ra是氢或者(C1-C4)烷基并且Rb是氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷氧基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基或者(C3-C6)环烷基甲基。此外，如果通式I或者ICE化合物上存在游离的羟基基团，其可作为硫酸酯型(OSO3H)，磷酸酯型(OPO3H2)，氧基亚甲基磷酸酯型(OCH2OPO3H2)，琥珀酸酯型(OCOCH2CH2COOH)，二甲氨基甘氨酸酯或者自然发生的氨基酸酯型药物前体，或者作为后者之一的无机盐而被保护。
如上所述，含有通式I化合物及其溶剂化物、盐或者组合物的有治疗效用的制剂也包括在本发明范围内。通常，通式I化合物的给药方式是采用文献中已知的和可接受的方式，单独的或者与其它治疗药物结合使用。这些有治疗效用的制剂可通过下述途径之一给药口服，例如作为片剂、糖锭剂、包衣片剂、药丸、半固体，软胶囊或硬胶囊，例如软和硬明胶胶囊、水或油状溶液、乳剂、混悬剂或糖浆剂，非肠道的，包括静脉内的、肌肉内的和皮下注射，例如注射溶液或混悬剂，直肠的栓剂，吸入剂或注气剂，例如作为粉末组合物，作为微晶体或作为喷雾剂(例如液体气雾剂)，皮肤药，例如经由透皮递药系统(TDS)如含有活性组分的膏药，局部的或者鼻内的。本发明的物质也可用于浸透或者涂铺设备，预见它们用于植入如导尿管或者人工关节。药用制剂也可含有添加剂，用于保存，稳定例如UV稳定剂，乳化剂、增甜剂、芳香剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、涂敷助剂和抗氧化剂。
本发明的另一方面涉及一种治疗疾病的方法，包括将药物活性量的一种通式I衍生物给药于患者。
通式I化合物的制备缩略语下述缩略语用于整个说明书实施例AcOH 乙酸AD-mixα 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2OAD-mixβ 1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2Oaq. 水的atm 大气压9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
d 天1，2-DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DIAD 二异丙基偶氮二羧酸酯DIBAH 二异丁基氢化铝DIPEA N，N-二异丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮EA乙基乙酸酯ESI 电喷雾电离Ether 二乙醚EtOH 乙醇h 小时Hex 正己烷HV高真空LG离去基团MeCN 乙腈MeOH 甲醇min 分钟MS质谱MsCl 甲磺酰基氯n-BuLi正丁基锂NBS N-溴琥珀酰亚胺NMO N-甲基吗啉-N-氧化物org. 有机PPh3三苯基膦PTSA 对甲苯磺酸
Rf保留因子SiO2硅胶TBAF N-四丁基氟化铵TBDMS-Cl 叔丁基二甲基硅烷基氯TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TsCl 甲苯磺酰氯rt室温wt％ 重量百分数通用制备方法通式I的新型化合物的制备可依照本发明通过通式II化合物 与通式III化合物反应
其中L1和L2是用于连接通式II和III片断的官能团改性的反应原子或者基团，R40是作为R4或者是氮保护基团如苄氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，存在的羧基和/或羟基基团是被保护的，其它符号如前面定义；并且，在需要的地方，对如羧基和/或羟基基团去保护，带任何氮保护基团R40进入b)反应过程；或者b)通式IV化合物的N-去保护 其中PG是氮保护基团如苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，存在的羧基和/或羟基基团是被保护的，其它符号如前面定义；并且，在需要的地方，对如羧基和/或羟基基团去保护，用化合物处理N-保护产物得到基团R4；或者c)通式V化合物的基团R30转换
其中R30是COOR或者OR0，R和R0分别是羧基和羟基保护基团，其它符号如前面定义，成基团R3；或者d)通式I化合物转变成其药用许可的盐.
起始的通式III哌啶衍生物，其中R40是氮保护基团，如苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，按下述方法制备由相应的硅烷基醚III-a象例如叔丁基二甲基烷基醚(通式III化合物，其中L2M是TBDMSOCH2)被氟化物离子如TBAF、氢氟酸水溶液或者NaF处理，得到式III-1化合物(方案1)。这些醚III-a是由III-b化合物(通式III，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CH＝CH2，L2M＝HOCH2并且n＝0)，在保护伯醇成为叔丁基二甲基硅烷基醚(TBDMS)后(通过与叔丁基二甲基硅烷基氯在DMF中、在咪唑存在下、于0℃至20℃间(参见J.Am.Chem.Soc.(1972)，94，6190)反应)而制备。按照Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238得到III-b化合物。
化合物III-a与BH3二甲基氟络合物或者9-BBN进行硼氢化反应(参见Smith，K.；Pelter，A.G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；PergamonPressNew York(1991)，vol.8，p.703-731)，随后与aq.NaOH和30％H2O2进行氧化反应(同样参见Pelter，A.；Smith，K.G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.7，p.593-611)，得到化合物III-b，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2和n＝2。
下一步，采用Moffat-Swern(参见Synthesis(1981)，165)或者Dess-Martin过碘烷(参见J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化方案，将化合物III-b氧化成相应的醛III-c，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CHO，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
下一步，采用高锰酸钾的丙酮-水混合物(参见Synthesis(1987)，85)或者亚氯酸钠的2-甲基-2-丙醇，在2-甲基-2-丁烯存在下(参见Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)，将化合物III-c氧化成相应的酸III-d，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝COOH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
通过在DCM中、于-40℃至40℃间臭氧分解，化合物III-a还可转变成相应的醛III-e，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CHO，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝0。
采用NaBH4、在甲醇或者THF中、于-30℃至30℃间，相应的醛III-e被还原成相应的醇III-f，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
采用高锰酸钾、在丙酮水或者上述制备III-d的方案，将醛III-e氧化成相应的酸III-g。
醛III-e进行Wittig烯烃化反应，采用甲酯基亚甲基-三苯基正膦、在THF、DCM或者甲苯中、于-30℃至110℃间；或者进行Wittig Horner烯烃化反应，采用二乙基膦酰乙酸甲酯、在THF或者DCM中，于-30℃至60℃间，在碱性物质如甲醇钾或NaH存在下；得到化合物III-h，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝CH＝CHCOOMe，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝0(参见Org.Synth.Coll.(1973)，5，509，547)。在钯碳上、在EA或者MeOH中、于室温，化合物III-h进一步被氢化，得到化合物III-i，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝COOMe，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝2。
采用NaOH或者KOH、在二噁烷/水中、于0℃至100℃间，酯III-i转变成相应的酸III-j，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝COOH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝2。
采用LiBH4或者DIBAH、于THF或者DCM中、于-30℃至30℃间，酯III-i还原成相应的醇III-k，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝3。
对于通式III化合物其中R3＝2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基并且n＝0，化合物III-a转变成相应的二醇衍生物，或者经过催化剂量的四氧化锇、在共氧化剂如NMO存在下、水溶剂如丙酮中或DCM中处理(Cha，J.K.，Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)，或者经过AD混合物、在Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述的水/2-甲基-2-丙醇混合物中处理。然后二醇与丙酮、丙酮二甲基缩醛或者2-甲氧基丙烯、在催化剂量的酸如PTSA存在下、在溶剂如DCM或醚中反应，得到通式III化合物，其中R3＝2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基并且n＝0。该二甲基[1，3]二氧戊环-4-基基团代表隐蔽的酸官能团，其在之后的阶段中可被转变成相应的酸，通过一系列处理例如与PTSA或者HCl在溶剂如THF/水或者MeOH中反应，随后高碘酸钠氧化反应(参见Synthesis，1974，229)。采用上述方法，所得的醛经过进一步氧化成相应的通式III的酸，也就是其中R3＝COOH并且n＝0。
采用Moffat-Swern氧化方案(参见同上)，由相应的化合物III-1制备通式III-2化合物。采用由甲基三苯基溴化鏻和一种碱如n-BuLi或者叔丁醇钾、在溶剂如THF、于-80℃至0℃温度间产生的正膦，所得的醛进一步转变成相应的烯烃(参见Org.Synth.Coll.(1973)，5，751)。采用上述提及的方法，将最终的烯烃硼氢化。采用所说的Moffat-Swern氧化方案，所得的醇被氧化。
由相应的醇经过两步骤生成通式III-3的砜。的确，在醇III-1与适合的硫醇如1-苯基-1H-四唑-5-硫醇在前面叙述的条件下进行Mitsunobu反应，得到的中间体硫醇采用过氧化氢水溶液在四水合七钼酸铵存在下，可被氧化成相应的砜III-3(参见J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。
由通式III-1化合物经过两步骤得到通式III-4的炔烃。采用Moffat-Swern氧化反应(参见Synthesis(1981)，165)或者Dess-Martin过碘烷氧化反应(参见J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)，将游离的醇片断氧化成醛后，或者采用Corey and Fuchs提出的方案(参见Tetrahedron Letters(1972)，3769)或者更优选Bestmann提出的采用二甲基重氮甲基膦酸酯、在K2CO3存在下、MeOH中的方法(参见Synlett(1996)，521)，将所得的醛转变成相应的炔烃。
需要的通式II的喹啉和喹喔啉衍生物或者是可获得的商品，或者按下述文献步骤制备。例如3-取代的喹喔啉-5-醇(L＝OH，U＝V＝N)按Y.Abe et al.in J.Med.Chem.(1998)，41，4062所述制备。
通式II的取代的5-甲酰基喹啉、8-甲酰基喹啉或者5-甲酰基喹喔啉衍生物按下述文献步骤或者由相应的5-溴喹啉、8-溴喹啉或者5-溴喹喔啉衍生物II(L1＝Br)制备，在用烷基锂如n-BuLi、于-80℃至-30℃的温度范围内处理后，随即用DMF按J.Org.Chem.1980，45，1514所述终止锂反应种。
方案1在方案1中，III-1是通式III化合物，其中L2M是HOCH2，R4是氮保护基团PG，羧基和/或羟基基团是被保护的；其它符号如前面的定义。
如方案1所示，通式I化合物可通过例如3-取代5-羟基喹啉、2-取代8-羟基喹啉或者3-取代5-羟基喹喔啉II-1与醇衍生物III-1的偶合反应而制备。在II-1和III-1间的偶合反应可在Mitsunobu条件下实现(参见O.Mitsunobu Synthesis(1981)，1)。例如在二乙基或者二异丙基偶氮羧酸酯和三苯基膦存在下，醇III-1与衍生物III-1反应形成醚IV-1。反应可在宽范围的溶剂如DMF，THF，DCM中以及宽范围的温度(-78℃至50℃)下进行。另一IV-1的合成路线可能需要醇III-1的活化，例如甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯(triflate)或者甲磺酸酯，通过分别用TsCl，三氟甲磺酸酐或者MsCl、在有机碱如TEA存在下、于-40℃至60℃间，无水惰性溶剂如DCM、MeCN或者THF中。一旦被活化，醇III-1与羟基衍生物II-1的阴离子反应，于-20℃至60℃间得到IV-1，羟基衍生物II-1由无机碱如NaH或K2CO3或者有机碱如六甲基二硅烷叠氮锂制备。
去除IV-1中哌啶氮原子上的保护基团(PG)如叔丁氧基羰基或者苄基氧基羰基，按照标准酸性条件下进行，得到相应的游离胺。另一种，苄基氧基羰基基团可在钯碳上催化氢化反应下去除。烯丙基氧基羰基保护基团被乙酸钯在一种烯丙基清除剂存在下去除。用保护基团来遮蔽反应性官能团是本技术领域技术人员已知的，其它保护基团列于参考书如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme(1994)。
PG-去保护的胺然后与化合物反应，产生基团R4，例如醛与适合的还原剂反应得到同系化合物V-1。中间体亚胺可能在各种质子溶剂或非质子溶剂如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DCM、1，2-DCE、MeOH、MeCN中，在干燥剂如分子筛存在或不存在下形成。亚胺随后或者同时与适合的反应物如NaBH4、三乙酸基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠(R.O.and M.K.Hutchins Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.8，p.25-78)发生还原反应。另一种，PG-去保护的胺也可被烷基化得到产物V-1，通过于-20℃至100℃间、在无水非质子溶剂如DCM，MeCN，DMF或者THF、在一种碱如K2CO3或者DIPEA存在下，与适合的烷基卤化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯的亲核原子取代。
在化合物II-1与III-1偶合前，引入基团R4也可能受影响。
在本领域技术人员熟知的标准条件下，去除存在的羧基-和羟基-保护基团，得到例如产物V-1其中R3是羧基或者羟基。
方案2在方案2中，III-2是通式III化合物，其中L2M是HC(O)CH2，R4是氮保护基团PG，羧基和/或羟基基团是被保护的；其它符号按上面的定义。
通式I化合物也可通过例如一种取代的喹啉-5-基锂、喹啉-8-基锂或者喹喔啉-5-基锂衍生物II-2与一种醛衍生物III-2(方案2)反应而获得。因此相应的5-溴喹啉、8-溴喹啉或者5-溴喹喔啉衍生物II(L1＝Br)经过一种烷基锂如n-BuLi处理，在惰性溶剂如THF或醚中、于-100℃至0℃温度间、优选-80℃至-40℃间。所得的有机锂衍生物II-2于-100℃至0℃温度间、优选-80℃至-10℃间经过相应的醛III-2处理。下一步，去除氮保护基团，游离的胺与烷基卤化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯反应，或者与一种醛在前面所述的还原条件下反应。最后适合的时候和/或如前面所述进一步处理后，酯去保护。在化合物II-2与III-2偶合前，引入基团R4也可能受影响。
化合物V-2可进一步转变成化合物VI-2，通过醇官能团的氧化反应，采用Ley，S.V.，Madin，A.；Lee，T.V.；Procter，G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.7，p.251-327所综述的一种方法。化合物VI-2可被进一步转变成化合物VII-2，通过还原氨基化反应，采用过量的乙酸铵、在甲醇中、氰基硼氢化钠作为还原剂(如Bioorg & Med.Chem.Lett.(2003)，13，3597-60中所述)。
方案3在方案3中，所有的符号如前面的定义，羧基和/或羟基基团是被保护的。通式I化合物也可通过例如一种取代的5-甲酰基喹啉、8-甲酰基喹啉或者5-甲酰基喹喔啉衍生物II-3与一种砜衍生物III-3反应而获得，反应在一种碱如钾-或者锂-六甲基二硅烷基叠氮存在下，在溶剂如1，2-DME、DMF或者甲苯中，按照Blakemore，P.R in J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585(方案3)所综述的方法。所得的烯烃IV-3通过与催化剂量的四氧化锇、在共氧化剂如NMO存在下、水溶剂如丙酮或者DCM中处理，可进一步转变成二醇衍生物V-3(Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。化合物IV-3和V-3按上面所述进一步转换。在化合物II-3和III-3偶合前，引入基团R4也可能受影响。
方案4在方案4中，所有的符号如前面的定义，羧基和/或羟基基团是被保护的。通式I化合物也可通过例如一种三氟甲基磺酸酯(triflate)衍生物II-4与一种炔烃衍生物III-4在Sonogashira条件下反应而获得，反应采用催化剂量的钯盐、一种碱如三乙胺、以及催化剂量的一种铜衍生物(常用的碘化铜)、在溶剂如DMF中、于20℃至100℃间(参见Sonogashira，K.in Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F.，Stang，P.J.，Eds；Wiley-VCHNew York(1998))(方案4)。这些三氟甲磺酰基氧基衍生物是由苯酚II-1与三氟甲磺酸酐、在一种有机碱如三乙胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺或者吡啶存在下、于-40℃至80℃间、在非质子溶剂如DCM或者THF中反应而得(K.Ritter，Synthesis(1993)，735)。采用催化体系如氧化铂、在溶剂如EtOH或EA中，或者钯碳、在氢气存在下，所得得炔烃IV-4被氢化成烷烃V-4。其它方法也可能适合，如Siegel，S.；Takaya，H.；Noyori，R.；Pasto，D.J.G.在Comprehensive OrganicSynthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York 1991，vol.8，p.417-488的综述。采用前面所述的步骤，烷烃V-4进一步转变成化合物VI-4。另一种方法，通过钯碳上的氢化反应，烯烃IV-3也可被氢成烷烃V-4。如前面所述，在化合物II-4和III-4偶合之前或者之后，，引入基团R4受影响。
化合物V的基团R30转换成基团R3，起始于基团COOR或者OR0分别水解成羧基或者羟基羧基保护基团的水解典型的羧基保护基团是烷基例如甲基、乙基或者叔丁基，杂烷基例如三氯乙基，芳基烷基例如苄基或者对硝基苄基，链烯基例如烯丙基，三烷基硅烷基例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或者二叔丁基甲基硅烷基，烷基硫代烷基例如甲基硫代甲基(MTM)，烷氧基烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)，芳基烷氧基烷基例如苄基氧基甲基(BOM)，三烷基硅烷基烷氧基烷基例如2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，三烷基硅烷基烷基例如2-(三甲基硅烷基)乙基(TMSE)。此外掩蔽酸的保护基团的例子以及产生它们的反应条件，本领域的技术人员已熟知，并且列于参考书如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme，1994。
羟基保护基团的水解典型的形成醚的羟基保护基团是烷基例如甲基或者乙基，烷氧基烷基例如甲氧基甲基(MOM)，烷氧基烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，三烷基硅烷基烷氧基烷基例如2-三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)，四氢吡喃基(THP)，烯丙基，三苯基甲基(trityl)，烷基或者芳基硅烷基醚例如三异丙基硅烷基(TIPS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，或者酯类如乙酸酯、三氯乙酸酯或者新戊酸酯，或者碳酸酯类如三氯乙基碳酸酯(TROC)。此外掩蔽醇的保护基团的例子以及产生它们的反应条件，本领域的技术人员已熟知，并且列于参考书如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme，1994。
所获得的通式I化合物，其中R3是羧基或者羟基，可进一步转变成引入其它基团R3，如下述步骤c)对于通式I化合物其中R3＝氨基羰基氧基，相应的醇类(R3＝OH)首先与三氯乙酰异氰酸酯、在非质子溶剂如DCM或THF中、于-20℃至40℃间反应，随后与一种无机碱如碳酸钾的水溶液、在醇类溶剂如2-甲基-2-丙醇或者甲醇中、通常在加热回流条件下发生水解反应(参见J.Am.Chem.Soc.(1982)，104，1109)。氯磺酰基异氰酸酯也可用于实现此转换(参见J.Org.Chem.(1987)，52，3342)。
对于通式I化合物其中R3＝烷基氨基羰基或者氨基甲酰基，相应的酸类(R3＝OH)与羰基二咪唑发生活化反应，随后与铵或者烷基胺在溶剂如THF或者DCM中于-20℃至40℃间反应(参见J.Am.Chem.Soc.(1995)，117，7379)。
对于通式I化合物其中R3＝2-四唑基，相应的醇类(R3＝OH)作为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或者三氟甲基磺酸酯(triflate)，通过氰化钠取代、在溶剂如DCM、THF或DMF中的活化反应。所得的腈类(R3＝CN)与叠氮钠在NH4Cl存在下按J.Med.Chem.(1967)，10，149-154所述反应，得到通式III化合物其中R3＝2-四唑基。
对于通式I化合物其中R3＝3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，相应的酸类(R3＝COOH)与乙酰胺肟、在1-羟基吡啶-2(1H)-酮和二环己基碳化二酰亚胺存在下、THF中、于0℃至20℃间反应，随后在溶剂如THF或者甲苯中进行热环化反应，如J.Med.Chem.2004，47，1487-1513中所述。
采用适合的反应物如二异丁基氢化铝、在溶剂如THF或者醚中、于-20℃至40℃，该酯可被还原成相应的醇。
下述实施例说明本发明具有药理学上活性的化合物的制备，但绝非限制发明范围。
实施例所有的温度表示为℃。所有对非手性相的分析的和制备的HPLC研究，采用RP-C18基柱进行。分析的HPLC研究，在两台不同的仪器上进行，分别是循环时间～2.5分钟和～3.5分钟。
实施例13-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸1.i.3，5-二溴喹啉向浓的硫酸(130ml)中，于0℃逐滴添加3-溴喹啉(50g)，以使内部温度保持在0到10℃之间的速率添加，时间超过80分钟。完成添加后，逐份添加NBS(48g)，反应混合物于室温搅拌一整夜。反应混合物倒入冰(2l)中，形成的固体物溶解于DCM(600ml)。水层经过DCM(600ml)进一步萃取一次，结合的萃取物用1MNaOH(300ml)水溶液冲洗，真空浓缩。残余物分散于硅胶中，所得的分散物装在柱顶端，依次用DCM-Hex(1-1，3l)，然后DCM(3l)，最后DCM-醚(1-1，2l)淋洗。最后一次馏分蒸发后得到标题化合物，40g的白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)；8.73(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H).
1.ii.5-溴-3-甲氧基喹啉甲醇钠(14.5g)的DMPU(350ml)混合物加热到125℃，向其中添加一部分3，5-二溴喹啉(34.5g)。然后加热，在同样的温度反应1小时。然后反应混合物冷却至室温，倒入冰(300g)中。冰融化后，滤出固体物，真空干燥。滤液经醚(4×150ml)萃取。结合的萃取物用盐水冲洗，经Na2SO4干燥。过滤后，溶剂蒸发，残余物经过硅胶(Hex-EA 4-1)提纯，得到的物质是混在固体物中。该物质溶解于DCM，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，固体物经过HV进一步干燥，得到标题化合物(24.5g)米色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(d，J＝2.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)239.7[M+H+].
1.iii.3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-喹啉向双(频哪醇化)二硼(5.38g)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物(1.5g)和乙酸钾(5.57g)的混合物中，添加中间体1.ii(4.5g)的DMSO(135ml)溶液。所得混合物于80℃搅拌一整夜。冷却等候，反应混合物用水(300ml)和EA(300ml)稀释。倾析出两层，水层经EA(2×300ml)萃取两次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。棕色残余物经色谱分离(EA-Hex1-4)，得到标题的硼酸酯的白色固体(4.81g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝2.9Hz，1H)；8.49(d，J＝2.9Hz，1H)；8.12(m，2H)；7.55(m，1H)；3.97(s，3H)；1.42(s，12H).
MS(ESI，m/z)285.8[M+H+].
1.iv.3-甲氧基-喹啉-5-醇向冰冷却的中间体1.iii(4.81g)的THF(125ml)溶液中，添加3MNaOH(15.2ml)水溶液，然后添加30％过氧化氢水溶液(7.2ml)。反应混合物于相同温度搅拌1小时。添加水(50ml)和3N HCl水溶液直到亮黄色消失，留下无色反应混合物(pH6)。然后反应混合物用EA(300ml)稀释。两层分离，水层经过两次以上萃取(2×300ml)。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物用醚研细，滤出固体物，干燥后得到标题化合物(2.61g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.34(s，1H)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H)；7.76(d，J＝3.0Hz，1H)；7.39(m，2H)；6.92(dd，J＝1.4，7.2Hz，1H)；3.92(s，3H).
MS(ESI，m/z)175.8[M+H+].
1.v.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向(3R，4S)-4-(2-羟基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.68g，按TetrahedronLetters(2001)，42，3235-3238中所述制备)的DCM(100ml)溶液中，相继添加TEA(9.5ml)、DMAP(4.15g)和TBDMS-Cl(5.12g)。反应混合物于室温搅拌3小时，浓缩干燥。残余物经过色谱法提纯(EA-Hex 4-1)，得到标题化合物(12.1g)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)5.79(m，1H)；5.11(m，1H)；5.06(m，1H)；4.07(br s，1H)；3.93(m，1H)；3.62(t，J＝6.3Hz，2H)；2.98(dd，J＝3，12.9Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.25(br s，1H)；1.69(m，1H)；1，42(s，9H)，1.41(overlapped m，4H)；0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
MS(ESI，m/z)370.5[M+H+].
1.vi.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(1，2-二羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.v(11.4g)的2-甲基-2-丙醇(150ml)和水(150ml)溶液中，添加AD-mix(43g)。然后反应混合物于室温搅拌3天。逐份添加酸式亚硫酸钠(45g)，所得混合物搅拌1小时。两层分离，水层用EA(3×200ml)萃取三次。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥。浓缩至干燥后，残余物经过硅胶填充物(EA)快速过滤，得到标题化合物(12.4g)淡黄色油状物。
MS(ESI，m/z)404.5[M+H+].
1.vii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.vi(12.4g)的丙酮(100ml)溶液中，于室温添加高碘酸钠(13.5g)的水(45ml)溶液。搅拌反应1小时，滤出固体物。真空蒸发滤液。残余物经过EA(3×150ml)萃取。结合的萃取物用盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥，得到标题的醛，无色油状物(11.4g)。
MS(ESI，m/z)372.2[M+H+].
1.viii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.vii(11.4g)的甲苯(200ml)溶液中，添加(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(12.9g)。混合物加热回流1小时。冷却后，添加硅胶(30g)，减压去除溶剂。残余物经过色谱法提纯(EA-Hex 1-1)，得到标题的不饱和酯(13.4g)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)6.94(dd，J＝8.7，15.9Hz，1H)；5.92(dd，J＝1.2，15.9Hz，1H)；4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；4.19(overlapped m，1H)；4.02(br d，J＝7.9Hz，1H)；3.64(t，J＝6.4Hz，2H)；2.98(dd，J＝3，12.9Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.45(br s，1H)；1.89(m，1H)；1，46(s，9H)，1.44(overlapped m，4H)；1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
MS(ESI，m/z)442.5[M+H+].
1.ix.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.viii(13.4g)的EA(300ml)溶液中，添加10％钯碳(4.3g)。在1atm氢气下，搅拌反应2小时。过滤去除催化剂，滤液经过真空浓缩，得到标题的酯(10.9g)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)444.6[M+H+].
1.x.(3R，4S)-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.ix(10.9g)的THF(100ml)溶液中，添加TBAF(1M THF，33ml)。于室温搅拌反应1小时，减压去除溶剂。残余物经过色谱法提纯(EA-Hex 1-1then2-1)，得到标题的醇(6.5g)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)4.13(q，J＝7.2Hz，2H)；4.07(br s，1H)；3.94(d，J＝13.5Hz，1H)；3.71(td，J＝2.9，6.5Hz，2H)；2.86(dd，J＝2.2，13.7Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.51(m，1H)；2.33(m，1H)；1.83(m，1H)；1.65-1.41(m，8H)；1.47(s，9H)；1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ESI，m/z)330.4[M+H+].
1.xi.(3R，4S)-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体1.x(1.65g)的THF(25ml)溶液中，于室温添加3-甲氧基-喹啉-5-醇(0.875g)、PPh3(2.62g)和DIAD(2ml)。于室温搅拌反应一整夜。然后反应混合物浓缩至干燥，残余物经过硅胶(EA-Hex 1-2然后1-1)的色谱法提纯，得到标题化合物(1.4g)的油状物。
MS(ESI，m/z)487.7[M+H+].
1.xii.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸乙酯中间体1.xi(1.4g)的TFA(8mL)溶液于室温搅拌20分钟。减压去除挥发物，残余物在饱和NaHCO3(40ml)和DCM-MeOH混合物(9-1，100ml)间分离。水层用同样的混合物萃取三次以上，结合的有机层经过盐水冲洗和Na2SO4干燥。浓缩至干燥后，残余物经过色谱法(DCM-MeOH 9-1含有1％浓NH4OH水溶液)提纯，得到标题化合物，无色油状物(1.18g).
MS(ESI，m/z)387.4[M+H+].
1.xiii.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸乙酯向中间体1.xii(1.16g)的DMF(10ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.8g)和DIPEA(1ml)。反应混合物于80℃搅拌90min。HV下去除溶剂，残余物经过色谱法(DCM-MeOH 19-1含有1％浓NH4OH水溶液)，得到标题化合物(0.58g)，无色油状物.
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.45(dd，J＝7.3，8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.14(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；6.88(d，J＝7.3Hz，1H)；4.19(overlapped m，2H)；4.13(q，J＝7.1Hz，3H)；3.98(s，3H)；2.97(m，2H)；2.69-2.57(m，4H)；2.47(m，1H)；2.36-2.17(m，3H)；1.95(m，4H)；1.71(m，4H)；1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
MS(ESI，m/z)529.1[M+H+].
1.xiv.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸向中间体1.xiii(0.4g)的二噁烷(5ml)溶液中，添加5NNaOH(3ml)水溶液。于98℃加热反应一整夜。冷却后，添加3N HCl(5ml)水溶液，混合物经过干燥蒸发。然后残余物经过色谱法直接提纯(DCM-MeOH 9-1)，得到标题化合物(0.23g)，灰色固体。
1H NMR(d6-DMSO)12.05(br s，1H)；8.64(d，J＝2.9Hz，1H)；7.72(d，J＝2.9Hz，1H)；7.62(m，1H)；7.50(m，2H)；7.20(m，1H)；7.05(m，2H)；4.21(m，2H)；3.92(s，3H)；2.96(m，2H)，2.78-2.45(m，4H)；2.43-2.21(m，4H)；1.97-1.55(m，8H).
MS(ESI，m/z)501.5[M+H+].
实施例23-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇向实施例1化合物(0.18g)的THF(5ml)冰冷却的溶液中，添加DIBAH(1M甲苯，1ml)。30分钟后，添加水(0.1ml)。混合物于室温搅拌40分钟。醚(40ml)稀释后，滤出固体物，滤液浓缩至干燥。残余物经过色谱法(DCM-MeOH 19-1)，得到标题化合物的无色油状物(0.098g)。
1H NMR(d6-DMSO)8.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.45(dd，J＝7.3，8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.14(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；6.86(d，J＝7.3Hz，1H)；4.19(m，2H)；3.98(s，3H)；3.69(t，J＝6Hz，2H)；2.97(t，J＝7.4Hz，2H)；2.71-2.55(m，4H)；2.23(m，2H)；1.96-1.55(m，10H)；1.43(m，1H).
MS(ESI，m/z)487.4[M+H+].
实施例3(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸注释采用两种合成方法，也就是下述方法A和方法B，来制备实施例3化合物。
方法A3.A.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛向冷却至-78℃的5-溴-3-甲氧基喹啉(10g)的THF(250ml)溶液中，添加n-BuLi(22ml)。15分钟后，快速添加DMF(10ml)的醚(20ml)溶液。溶液搅拌15分钟，添加乙醇(5ml)，然后是1MNaHSO4(40ml)。升温至室温后，有机层用EA(100ml)稀释。两层分离，水层经过EA(100ml)萃取一次。结合的有机层经过盐水冲洗，浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-2然后1-1)，得到标题化合物(4.75g)，淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)187.9[M+H+].
3.A.ii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向冰冷却的(3R，4S)-4-(2-羟基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.66g，按Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238所述制备)的THF(200ml)溶液中，相继添加PPh3(11.7g)、1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.9g)，逐滴添加DIAD(10ml)。反应混合物于室温搅拌一整夜。减压去除溶剂，残余物经过色谱分离(Hex-EA 4-1)，得到标题化合物(12.9g)，白色固体。物质被副反应产物污染。
MS(ESI，m/z)416.4[M+H+].
3.A.iii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.ii(11.9g，受污染的)的EtOH(230ml)搅拌溶液中，于室温添加四水合七钼酸铵(3.5g)的30％过氧化氢水溶液(30ml)的溶液。反应混合物搅拌3小时，添加饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)。减压去除溶剂，残余物用EA(3×200ml)萃取。结合的有机萃取物经过水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-3然后1-2)，得到标题砜以及一些杂质。该物质溶解于EA，添加Hex直到形成白色固体。滤掉固体，滤液经过真空浓缩得到3g砜。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+].
3.A.iv.(3R，4S)-3-(1，2-二羟基-乙基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.iii(6.3g)的2-甲基-2-丙醇(70ml)和水(70ml)的搅拌溶液中，于室温添加AD-mix(30g)。反应混合物搅拌一整夜，逐份添加酸式亚硫酸钠(34g)。两层分离，水层经过EA(3×150ml)萃取。结合的有机萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥。过滤和蒸发干燥后，残余物经过色谱分离(EA-Hex 4-1)得到标题的二醇(3.35g)，白色固体。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+].
3.A.v.3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.iv(3.35g)的DCM(50ml)溶液中，于室温添加PTSA(0.07g)和2，2-二甲氧基丙烷(1.71ml)。于室温搅拌反应40分钟，添加1M NaHCO3(10ml)水溶液。两层分离，水层用DCM(100ml)萃取一次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥和过滤。浓缩至干燥后，残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-2)，得到标题的丙酮缩合物(acetonide)(3.42g)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)7.74-7.60(m，5H)；4.20(m，1H)；4.02(m，2H)；3.93-3.61(m，4H)；3.23(br s，1H)；2.96(br d，J＝12.1Hz，1H)；2.29(m，1H)；2.16-1.91(m，2H)1.84(m，1H)；1.68(m，2H)；1.47(s，9H)；1.69(s，3H)；1.34(s，3H).
MS(ESI，m/z)522.5[M+H+].
3.A.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.v(3.42g)的1，2-二甲氧基乙烷(24ml)溶液中，添加3-甲氧基喹啉-5-甲醛(1.1g)。混合物冷却至-60℃，20多分钟逐滴添加双钾(三甲基硅烷酰胺)(potassium bis(trimethylsilylamide)(0.5M甲苯，20ml)溶液。完成添加后，于相同温度搅拌反应10分钟，加入水20ml)。混合物升温至室温，用EA(3×150ml)萃取。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-2)，得到标题化合物(2.52g)，白色泡沫状物。得到的化合物是2∶1差向异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.65-7.50(m，3H)；7.02(d，J＝15.2Hz，1H)；6.31(ddd，J＝6.0，8.4，15.2Hz，0.66H)；6.17(td，J＝7.2，15.2Hz，0.33H)；4.16(m，2H)；3.72(m，1H)；3.69-3.22(m，4H)；2.69(m，2×0.33H)；2.44(m，2×0.66H)；2.19-2.05(m，0.66H)；2.03-1.83(m，1.33H)；1.69(m，2H)；1.49(s，9×0.66H)；1.48(s，9×0.33H)；1.43(s，3×0.66H)；1.42(s，3×0.33H)；1.39(s，3×0.66H)；1.38(s，3×0.33H).
MS(ESI，m/z)483.3[M+H+].
3.A.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.vi(2.52g)的EA(40ml)溶液中，添加10％钯碳(2g)。反应混合物于1atm氢气下搅拌90分钟。滤出催化剂，滤液浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-1)，得到标题化合物(2.25g)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.41-7.34(m，2H)；7.14(m，1H)；3.88-3.75(m，2H)；3.76(s，3H)；3.38(m，1H)；3.26-2.84(br m，4H)；2.80(m，2H)；1.60-1.24(m，8H)；1.23(s，9H)；1.16(s，3×0.33H)；1.11(3×0.66H)；1.09(3×0.33H)；1.07(3×0.66H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.A.viii.(3R，4R)-3-(1，2-二羟基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.vii(2.25g)的MeOH(50ml)溶液中，添加PTSA(1g)。于室温搅拌20分钟后，于60℃加热反应90分钟。反应混合物冷却至室温，添加饱和NaHCO3(30ml)。减压去除挥发物，残余物经过EA(3×150ml)萃取。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 4-1然后EA-MeOH 19-1)，得到标题的醇(0.72g)，白色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)445.6[M+H+].
3.A.ix.(3R，4R)-3-甲酰基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.A.viii(0.72g)的丙酮(15ml)溶液中，添加高碘酸钠(1g)的水(5ml)溶液。混合物于事务那搅拌20分钟。反应混合物经过次乙酰塑料塞过滤，滤液浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-2)，得到标题的醛(0.66g)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)413.0[M+H+].
3.A.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯向中间体3.A.ix(0.2g)的丙酮(3.5ml)和水(1.5ml)溶液中，添加高锰酸钾(0.766g)。于室温搅拌反应30分钟，反应混合物浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(EA然后EA含有1％AcOH)，得到标题的酸(0.088g)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)429.2[M+H+].
该酸(0.2g)的苯(1.8ml)和MeOH(0.2ml)溶液逐滴经过三甲基硅烷基重氮甲烷(0.2ml，2M己烷)处理。搅拌30分钟后，添加AcOH(3滴)，减压去除挥发物。残余物经过色谱分离(EA-Hex 1-1)，得到标题的酯(0.065g)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.70(br s，1H)；7.93(br d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.67(br s，2H)；3.60(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.5Hz，1H)；3.05(overlapped m，1H)；3.00(t，J＝7.5Hz，2H)；2.62(br s，1H)；1.88-1.73(m，5H)；1.54n(m，2H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)429.2[M+H+].
3.A.xi.(3R，4S)-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯
中间体3.A.x(0.061g)的TFA(2ml)溶液于室温搅拌20分钟。蒸发溶剂，残余物用甲苯共蒸发两次。残余物溶解于DMF(1ml)。加入2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.034g)和DIPEA(0.048ml)。残余物加热至80℃1小时，减压去除挥发物。残余物经过初步的TLC(DCM-MeOH 49-1)提纯，得到标题化合物(0.021g)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.A.xii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸中间体3.A.xi(0.02g)的二噁烷(0.5ml)和3N NaOH(0.1ml)溶液在螺旋盖小瓶中加热一整夜。加入3N HCl(0.1ml)，残余物经过初步的TLC(DCM-MeOH 9-1)直接提纯，得到标题化合物(0.004g)的油状物。
MS(ESI，m/z)471.4[M+H+].
方法B3.B.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛向5-溴-3-甲氧基喹啉(10g，42mmol)的THF(250ml)冷却至-78℃的溶液中，添加n-BuLi(2.35NinHex，22ml，51.7mmol)。15分钟后，快速添加DMF(10ml)的醚(20ml)溶液。溶液搅拌15分钟，相继加入EtOH(5ml)，1M NaHSO4(40ml)。升温至室温后，有机层用EA(100ml)稀释。两层分离，水层用EA(100ml)萃取一次。结合的有机层经过盐水冲洗，浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-2then 1-1)的色谱分离，得到标题化合物(4.75g，25.3mmol)，淡黄色固体。
1HNMR(CDCl3)10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)187.9[M+H+].
3.B.ii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷却的(3R，4S)-4-(2-羟基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(按Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238；5.66g；22.1mmol所述制备)的THF(200ml)溶液中，相继添加PPh3(11.7g，2eq.)、1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.9g，33.1mmol)和逐滴添加DIAD(10ml，50.4mmol)。反应混合物于室温搅拌一整夜。减压去除溶剂，残余物经过SiO2(Hex-EA 4-1)色谱分离，得到标题化合物(12.9g)的白色固体。该物质被副反应产物污染。
MS(ESI，m/z)416.4[M+H+].
3.B.iii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.ii(11.9g，受污染的)的EtOH(230ml)搅拌溶液中，于室温添加四水合七钼酸铵(3.5g，2.8mmol)的30％H2O2(30ml)水溶液的溶液。反应混合物搅拌3小时，添加饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)。减压去除溶剂，残余物用EA(3×200ml)萃取。结合的有机萃取物经过水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-3then 1-2)色谱分离，得到标题的砜化物夹杂一些杂质。该物质溶解于EA，添加Hex直到形成白色固体物。过滤掉固体，滤液经过真空浓缩，得到砜化物(3g，6.7mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+].
3.B.iv.(3R，4S)-3-(1，2-二羟基-乙基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.iii(6.3g，14.0mmol)的2-甲基-2-丙醇(70ml)和水(70ml)的搅拌溶液中，于室温添加AD-mixα(30g)。反应混合物搅拌一整液，逐份添加NaHSO3(34g)。两层分离，水层用EA(3×150ml)萃取。结合的有机萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥。过滤和蒸发至干燥后，残余物经过SiO2(EA-Hex 4-1)色谱分离，得到标题的二醇化物(3.35g，6.95mmol)，白色固体。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+].
3.B.v.(3R，4S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.iv(3.35g，6.95mmol)的DCM(50ml)溶液中，于室温添加PTSA(0.07g，0.36mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.71ml，13.9mmol)。于室温搅拌40分钟，添加1M NaHCO3(10ml)水溶液。两层分离，水层用DCM(100ml)萃取一次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥和过滤。浓缩至干燥后，残余物经过SiO2(EA-Hex 1-2)色谱分离，得到标题的丙酮缩合物(acetonide)(3.42g，6.55mmol)，无色油状物。1HNMR(CDCL3) :7.74-7.60(m,5H);4.20(m,1H);4.02(m,2H);3.93-3.61(m,4H);3.23(brs,1H);2.96(brd,J=12.1Hz,1H);2.29(m,1H);2.16-1.91(m,2H);1.84(m,1H);1.68(m,2H);1.47(s,9H);1.69(s,3H);1.34(s,3h).
MS(ESI，m/z)522.5[M+H+].
3.B.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.v(3.42g，6.55mmol)的DME(24ml)溶液中，添加3-甲氧基喹啉-5-甲醛(carbaldehyde)(1.1g，5.9mmol)。混合物冷却至-60℃，20分钟以上逐滴添加双(三甲基硅烷酰胺)钾(0.5M甲苯液，20ml，10mmol)的溶液。完成添加后，于相同温度搅拌反应10分钟，添加水(20ml)。混合物升温至室温，用EA(3×150ml)萃取。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-2)色谱分离，得到标题化合物(2.52g，5.22mmol)，无色泡沫状物。得到的产物是2∶1差向异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.65-7.50(m，3H)；7.02(d，J＝15.2Hz，1H)；6.31(ddd，J＝6.0，8.4，15.2Hz，0.66H)；6.17(td，J＝7.2，15.2Hz，0.33H)；4.16(m，2H)；3.72(m，1H)；3.69-3.22(m，4H)；2.69(m，2×0.33H)；2.44(m，2×0.66H)；2.19-2.05(m，0.66H)；2.03-1.83(m，1.33H)；1.69(m，2H)；1.49(s，9×0.66H)；1.48(s，9×0.33H)；1.43(s，3×0.66H)；1.42(s，3×0.33H)；1.39(s，3×0.66H)；1.38(s，3×0.33H).
MS(ESI，m/z)483.3[M+H+].
3.B.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.vi(2.52g，5.22mmol)的EA(40ml)溶液中，添加10％钯碳(2g)。反应混合物在氢气(1atm)下搅拌90min。滤出催化剂，滤液浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-1)色谱分离，得到标题化合物(2.25g，4.64mmol)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.41-7.34(m，2H)；7.14(m，1H)；3.88-3.75(m，2H)；3.76(s，3H)；3.38(m，1H)；3.26-2.84(br m，4H)；2.80(m，2H)；1.60-1.24(m，8H)；1.23(s，9H)；1.16(s，3×0.33H)；1.11(3×0.66H)；1.09(3×0.33H)；1.07(3×0.66H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.B.viii.(3R，4R)-3-(1，2-二羟基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体3.B.vii(2.7g，5.57mmol)的TFA(10ml)溶液于室温搅拌5分钟。添加水(20ml)混合物进一步搅拌10分钟。减压去除挥发物，残余物用1N NaOH(20ml)水溶液和THF(20ml)稀释。添加固体NaOH(0.5g)和二-叔丁基二碳酸酯(1.8g，8.24mmol)混合物于室温搅拌30分钟。减压去除挥发物，残余物用EA(2×150ml)萃取。结合的有机层经过盐水冲洗，浓缩至干燥。残余物经过SiO2(Hex-EA 1-1然后EA然后EA-MeOH 9-1)色谱分离，得到标题的二醇化物(2.1g，4.72mmol)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)445.6[M+H+].
3.B.ix.(3R，4R)-3-甲酰基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体3.B.viii(2.1g，4.72mmol)的丙酮(15ml)溶液中，添加NaIO4(3g，14mmol)的水(10ml)溶液。混合物于室温搅拌20分钟。反应混合物经过次乙酰塑料塞过滤，滤液经浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-2)色谱分离，得到标题的醛化物(1.45g，3.51mmol)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)413.0[M[+H+].
3.B.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯向中间体3.B.ix(1.45g，3.51mmol)的丙酮(35ml)和水(5ml)溶液中，添加KMnO4(1.67g，10.5mmol)。反应混合物于室温搅拌30分钟。添加NaHSO3(1.5g)和饱和硫代硫酸钠(10ml)。搅拌15分钟后，反应混合物经过次乙酰塑料塞过滤(洗提剂EA含有1％乙酸)。滤液经过真空浓缩，在水(30ml)和EA(100ml)分离。水层用EA(2×100ml)萃取两次以上。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥。过滤和浓缩至干燥后，残余物经过快速过滤SiO2塞(EA)，得到标题的酸(1.5g，3.5mmol)的油状物。
MS(ESI，m/z)429.4[M+H+].
向此酸(1.5g)的苯(25ml)和MeOH(5ml)溶液中，逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(4ml，2M Hex液)。反应继续30分钟，加入AcOH(3ml)。搅拌10分钟后，反应混合物用EA(100ml)稀释，添加1M NaOH(20ml)水溶液。两层分离，水层用EA(100ml)萃取一次。结合的有机萃取物经过盐水冲洗，浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-1)色谱分离，得到标题的酯(1.16g，2.62mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.85Hz，1H)；7.93(br d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.99(overlapped m，1H)；3.75(m，1H)；3.60(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.5Hz，1H)；3.05(overlapped m，1H)；3.00(t，J＝7.5Hz，2H)；2.62(br s，1H)；1.88-1.73(m，5H)；1.54(m，2H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)443.5[M+H+].
3.B.xi.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯中间体3.B.x(1.16g，2.62mmol)的TFA(6ml)溶液于室温搅拌20分钟。蒸发溶剂，残余物在水(20ml)和DCM-MeOH混合物(9-1，50ml)间分离。添加1M NaOH水溶液，将pH值调整到10。水层用相同的混合物萃取三次。结合的萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％浓NH4OH水溶液)色谱分离，得到标题化合物(0.85g，2.47mmol)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.92(br d，J＝8.3Hz，1H)；7.54-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝7.1Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.58(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.4Hz，1H)；3.11(td，J＝3.8，13.4Hz，1H)；3.02(t，J＝7.4Hz，2H)；2.85(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)；2.69(overlapped dd，J＝3.8，10.2Hz，1H)；2.65(m，1H)；2.26(br s，1H)；1.82(m，3H)；1.69-1.51(m，2H)；1.42(m，2H).
MS(ESI，m/z)343.6[M+H+].
3.B.xii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中间体3.B.xi(0.35g，1mmol)的DMF(4ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.28g，1.25mmol)和DIPEA(0.35ml，2mmol)。加热至80℃反应1小时。HV下去除挥发物，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1)色谱分离，得到标题化合物(0.24g，0.5mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝2.8Hz，1H)；7.91(br d，J＝8.3Hz，1H)；7.48(m，2H)；7.34(m，2H)；7.12(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.63(s，3H)；2.99(m，2H)；2.90(t，J＝7.5Hz，2H)；2.67(m，2H)；2.62(m，2H)；2.48(m，2H)；2.33(m，1H)；1.85-1.62(m，6H)，1.48(m，1H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.B.xiii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸向中间体3.B.xii(0.24g，0.5mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M NaOH水溶液(1.5ml)。反应混合物加热至100℃保持4h。冷却后，添加3N HCl水溶液(1.5ml)。减压去除挥发物，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 9-1含有1％浓MH4OH水溶液)色谱分离，得到标题的酸(0.124g，0.26mmol)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.1Hz，1H)；7.92(d，J＝8.3Hz，1H)；7.64(d，J＝2.1Hz，1H)；7.47(t，J＝7.0Hz，1H)；7.37(m，2H)；7.19(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；7.0(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.08(m，3H)；2.88(m，3H)；2.73(m，3H)；2.34(brd，J＝11.2Hz，1H)；2.21(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85-1.45(m，7H).
MS(ESI，m/z)471.4[M+H+].
实施例4(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸4.i.(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中间体3.B.xi(0.25g，0.73mmol)的1，2-DCE(6ml)溶液中，添加苯并呋喃-2-甲醛(0.118g，1.1eq)和三乙酸基硼氢化钠(0.232g，1.5eq)。于室温搅拌2小时，随后通过Hydromatrix_(用水预处理)过滤。滤液浓缩至干燥，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1)提纯，得到标题的酯(0.32g，0.67mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)473.2[M+H+].
4.ii.(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸起始于中间体4.i(0.32g，0.67mmol)，按实施例3步骤3.A.xii方案制备标题化合物(0.14g，0.3mmol)的无色泡沫状物。化合物经过色谱分离提纯，色谱分离在SiO2上采用含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1混合物作为洗提剂。
MS(ESI，m/z)459.1[M+H+].
实施例5(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸5.i.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向(3R，4S)-叔丁基4-(2-羟基乙基)-3-乙烯基哌啶-1-羧酸酯(11.8g，3.99mmol)的DCM(250ml)溶液中，氮气下添加TEA(12.88ml，2eq.)、DMAP(0.6g，1.9mmol)和TBDMS-Cl(6.97g，1eq.)。反应混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用饱和NaHCO3(150ml)、饱和硫酸铜(2×150ml)和水(150ml)冲洗。Na2SO4干燥和过滤后，蒸发溶剂至干燥。残余物(16.8g，产率98％)不经进一步提纯。
1H NMR(CDCl3)5.78(1H，m)；5.13(m，1H)；5.08(m，1H，)；4.03(br s，1H)；3.94(m，1H)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz)；2.95(dd，1H，J＝3.3，13.2Hz)；2.80(br s，1H)；2.25(m，1H)；1.77(m，1H)；1.46-1.32(overlapped m，4H)，1.44(s，9H)；0.89(s，9H)；0.05(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]370.5.
5.ii.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷却的中间体5.i(12g，32.4mmol)的THF(150ml)溶液中，添加硼烷-二甲基硫化物络合物(3.6ml，35.7mmol)。然后升温搅拌反应一整夜。冷却至0℃后，添加3MNaOH水溶液(60ml)和30％H2O2水溶液(18.5ml)。反应混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM(200ml)稀释。添加饱和NaHSO3水溶液直到完全消除氧化剂。两层分离，水层DCM(2×200ml)萃取两次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 4-1)色谱法提纯，得到标题的醇(11.34g.29.3mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)4.17(m，2H)；3.75(td，J＝1.8，6Hz，2H)；3.68(td，J＝1.8，6Hz，2H)；2.92-2.51(m，2H)；1.77-1.25(m，9H)；1.46(s，9H)；0.90(s，9H)；0.11(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]388.4.
5.iii.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.ii(11.34g，29.2mmol)的DCM(230ml)溶液中，添加PTSA(0.222g，1.1mmol)。反应混合物搅拌15分钟，逐滴添加3，4-二氢-2H-吡喃(5.3ml，58.5mmol)。反应混合物于室温搅拌90分钟。添加1M NaHCO3水溶液(50ml)，两层分离。有机层经过盐水冲洗(50ml)，Na2SO4干燥和过滤。蒸发溶剂，残余物经过SiO2(EA-Hex 1-4)色谱分离，得到标题的衍生物(12g，25.4mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)4.59(m，1H，)；4.02(br s，1H)；3.90-3.78(m，3H)；3.65(m，2H)；3.54-3.43(m，2H)；2.90-2.85(m，2H)；1.83-1.22(m，14H)；1.45(s，9H)；0.89(s，9H)；0.06(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]472.7.
5.iv.(3R，4S)-叔丁基-4-(2-羟基乙基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯向中间体5.iii(11.99g，25.4mmol)的THF(100ml)溶液中，添加TBAF(1MTHF液，35.7ml)。反应混合物搅拌1小时。压力下去除挥发物，残余物经过SiO2(EA-Hex 2-1)色谱分离，得到标题的醇(9.2g，25.7mmol)，浓的油状物。
1H NMR(CDCl3)4.57(m，1H)；4.02(br s，1H)；3.91-3.79(m，3H)；3.70(m，2H)；3.54-3.48(m，2H)；2.90-2.80(m，2H)；1.83-1.38(m，15H)；1.45(s，9H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]358.5.
5.v.(3R，4S)-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基甲基硫烷基甲基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷却的中间体5.iv(9.2g，25.7mmol)的THF(10ml)溶液中，相继添加PPh3(10.12g，38.6mmol)、苯基四唑硫醇(5.5g，30.9mmol)和逐滴添加DIAD(7.6ml，38.6mmol)。反应混合物于室温搅拌一整夜。减压去除挥发物，残余物经过SiO2(Hex-EA 4-1)色谱分离。汇合相应馏分，浓缩至干燥。添加Hex(100ml)，为了结晶肼副产物。过滤混合物和真空蒸发溶剂，得到标题化合物的无色油状物(20.1g)，仍夹杂肼副产物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]518.5.
5.vi.(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.v(20.2g，39.02mmol)的EtOH(400ml)搅拌溶液中，于室温逐滴添加钼酸铵(6.06g，4.904mmol)的30％H2O2水溶液(51.4ml)。反应混合物剧烈搅拌4小时。添加水(200ml)，蒸发挥发物。水层用EA(2×150ml)萃取两次，结合的有机层经水(250ml)冲洗，Na2SO4干燥，过滤和蒸发至干燥。残余物(9.28g，19.93mmol)被DCM(100ml)吸收，添加TEA(5.5ml，39.8mmol)、DMAP(0.3g，2mmol)和TBDMS-C1(3.5g，19.9mmol)。反应混合物于室温搅拌3小时。减压去除溶剂，残余物经过SiO2(Hex-EA 2-1)色谱分离，得到标题化合物的无色油状物(10.33g，17.8mmol)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]550.5.
5.vii.(3R，4R)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-反式-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.vi(10.33g，17.8mmol)的1，2-DME(80ml)溶液中，添加3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(3g，16mmol)。冷却至-60℃后，20分钟以上添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(0.5M甲苯液，60ml，30mmol)溶液。反应继续30分钟，添加10％NaHSO4水溶液(200ml)。升温至室温后，两层分离。水层用EA(2×200ml)萃取两次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(Hex-EA3-1)色谱分离，得到标题的烯烃(7.85g，14.5mmol)，粘性油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]541.3.
5.viii.(3R，4R)-3-(2-羟基-乙基)-4-反式-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.vii(7.85g，14.5mmol)的THF(100ml)溶液中，于室温添加TBAF(1M THF液，20ml，20mmol)。搅拌反应混合物3小时。浓缩至干燥后，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1)色谱分离，得到标题的醇(6.22g，14.6mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]427.0.
5.ix.(3R，4R)-3-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.viii(6.22g，14.5mmol)的EA(100ml)搅拌溶液中，添加钯-活性碳(3.5g)。氢气(1atm)下剧烈搅拌反应混合物1小时。残余物用EA稀释，滤出催化剂，HV下蒸发溶剂，得到标题的醇(5.75g，13.4mmol)。该物质不经进一步提纯而用于下一个反应。
MS(ESI，m/z)[M+H+]429.2.
5.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-3-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(3.5ml，38.9mmol)的DCM(25ml)冷却至-78℃的溶液中，10分钟以上添加DMSO(3.5ml，46.9mmol)的DCM(25ml)溶液。再搅拌15分钟后，添加中间体5.ix(5.75g)的DCM(25ml)溶液，所得混合物于相同搅拌1小时。逐滴添加TEA(15ml，134.1mmol)的DCM(15ml)溶液，反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后慢慢升温。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)终止反应。两层分离，有机层浓缩至干燥。残余物经SiO2(Hex-EA 1-4)快速过滤，得到标题的醛(5.08g，11.92mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]427.1.
5.xi.(3R，4R)-3-羧基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.x(5.08g，11.9mmol)的丙酮(120ml)和水(18ml)溶液中，添加KMnO4(5.65g，35.7mmoL)。反应混合物于室温搅拌30分钟。添加NaHSO3(5.3g)和饱和硫代硫酸钠水溶液(35ml)。搅拌15分钟后，反应混合物经过次乙酰塑料塞过滤。滤液经过真空浓缩，用EA(300ml)和水(100ml)稀释。各层分离，水层用EA(2×250ml)萃取两次以上。结合的有机层经过盐水冲洗，过滤和Na2SO4干燥。过滤后，残余物浓缩至干燥，残余物经过SiO2(EA)快速过滤，得到标题的酸(5.1g，11.5mmol)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]443.1.
5.xii.(3R，4R)-3-甲氧基羰基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.xi(5.1g，11.17mmol)的苯(75ml)和MeOH(15ml)溶液中，逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M醚，8ml，16mmol)。反应混合物搅拌1小时。添加AcOH(3ml)，混合物浓缩至干燥。残余物经EA(200ml)和0.5N NaOH水溶液(100ml)分类。有机层用0.5N NaOH(100ml)、water(100ml)和盐水(100ml)冲洗一次。Na2SO4干燥后，过滤和浓缩至干燥，残余物在HV下干燥，得到标题的酯(4g，8.76mmol)，粘稠的油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]457.5.
5.xiii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯中间体5.xii(4g，8.761mmol)的TFA(20ml)溶液于室温搅拌20分钟。减压去除挥发物后，残余物经DCM-MeOH(9-1，200ml)和0.5NNaOH(100ml)分离。水层萃取三次以上(3×100ml)，结合的有机萃取物经过盐水冲洗(100ml)，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(DCM-MeOH 9-11％NH4OH)色谱分离，得到标题的胺(2.3g，6.45mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.53-7.45(m，2H)；7.34(dd；J＝0.9，7.2Hz，1H)；3.98(s，3H)；3.67(s，3H)；2.99(m，3H)；2.91(dd，J＝3，12.6Hz，1H)；2.70-2.51(m，3H)；2.26-2.14(m，2H)；1.82(br s，1H)；1.81-1.63(m，3H)；1.50-1.26(m，4H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]357.3.
5.xiv.{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯向中间体5.xiii(1g，2.8mmol)的DMF(11.4ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-2，5-二氢-噻吩(1.194g，5.35mmol)和DIPEA(1.241ml，7.51mmol)。反应混合物于80℃加热1小时。HV下去除挥发物，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1)色谱分离，得到标题化合物(0.836g，1.67mmol)，无色油状物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.35-7.32(m，2H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.6，5.4Hz.，1H)；3.98(s，3H)；3.64(s，3H)；2.98(m，2H)；2.88(m，2H)；2.71-2.43(m，4H)；2.22(m，2H)；2.03(m，2H)；1.74(m，2H)；1.62-1.32(m，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]499.4.
5.xv.(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸向中间体5.xiv(0.836g，1.67mmol)的二噁烷(10ml)溶液中，添加3M NaOH(8.1ml，24.3mmol)。反应混合物加热至100℃一整夜。冷却后，添加3M HCl(8.1ml)。减压去除挥发物，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 9-1至6-11％NH4OH)色谱分离，得到标题化合物(0.634g，1.30mmol)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝3.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)；7.38-7.33(m，2H)；7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(m，1H)，4.8(br s，1H)，3.98(s，3H)；3.10-2.92(m，5H)；2.88-2.71(m，3H))；2.51-2.42(m，2H)；2.18(m，1H)；2.08(m，1H)；1.72-1.32(m，8H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]485.6.
实施例62-{[3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇向冰冷却的中间体5.xiv(0.35g，0.75mmol)的THF(10ml)溶液中，添加DIBAH(1.5M甲苯，2ml)。于该温度下搅拌反应30分钟，加入水(0.2ml)。反应混合物用醚(20ml)稀释，经过次乙酰塑料塞过滤。滤液浓缩至干燥，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 9-1)色谱分离，得到标题的醇(0.200g，0.42mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]471.4.
实施例7氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯向冰冷却的实施例6化合物(0.1g)的DCM(1.5ml)溶液中，添加三氯乙酰基异氰酸酯(0.03ml)。于室温搅拌1小时后，反应混合物浓缩至干燥。残余物被2-甲基-2-丙醇(1ml)和MeOH(0.5ml)吸收。添加饱和K2CO3溶液(0.5ml)，混合物加热到70℃2小时。真空浓缩后，残余物直接经过SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％aq.NH4OH)色谱分离，得到标题化合物的无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]514.5.
实施例84-]3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸8.i.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(1，2-二羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.i(16.8g，45.4mmol)的DCM(220ml)和水(20ml)的混合物中，添加NMO(16g，136mmol)和二水合锇酸钾(0.33g，0.9mmol)。混合物于室温搅拌一整夜。反应混合物用水(100ml)稀释。倾倒出两层，有机层经过Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。残余物经过SiO2(Hex-EA 1-1然后1-3)色谱分离，得到标题的醇(16g，87％产率)，棕色油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]404.1.
8.ii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体8.i(17.14g，42.4mmol)的DCM(200ml)溶液中，于室温逐滴添加PTSA(0.4g)和2，2-二甲氧基丙烷(10.4ml，2eq.)。反应混合物于室温搅拌1小时。添加1M aq.NaHCO3(100ml)，两层分离。水层用DCM(200ml)萃取。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。丙酮缩合物(acetonide)不经提纯而用于下一步反应。
MS(ESI，m/z)[M+H+]444.2.
8.iii.(3S，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体8.ii(42.4mmol理论值)的THF(200ml)溶液中，添加TBAF(1M THF，55ml)。于室温搅拌反应一整夜。真空浓缩，SiO2(EA-Hex 3-1)色谱分离，得到标题的醇(13.04g，39.6mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]330.2.
8.iv.(3R，4S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(10ml，114.8mmol)的DCM(95ml)冷却至-78℃的混合物中，逐滴添加DMSO(10ml，139mmol)的DCM(95ml)溶液。反应混合物在该温度搅拌15分钟。然后于-78℃逐滴添加中间体8.iii(13.04g，39.6mmol)的DCM(95ml)溶液，反应混合物在该温度搅拌1小时。于-78℃逐滴添加溶液TEA(33ml，237mmol)，反应混合物在该温度搅拌1小时，允许在1小时以上缓慢升温至室温。反应混合物用10％aq.NaHSO4(100ml)终止。两层分离，有机层用水(100ml)和盐水(100ml)冲洗。有机层Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EAHex 2-1)色谱分离，得到标题的醛(12.16g，产率93％)，微带颜色的油状物，直接用于下一步反应。
8.v.(3R，4R)-4-烯丙基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向甲基三苯基溴化鏻(21.3g，59.5mmol)的THF(200ml)冷却至-78℃的悬浊液中，添加n-BuLi(2.35N己烷，23ml)。反应混合物在该温度搅拌15分钟，在0℃搅拌45分钟。然后，反应混合物冷却至-78℃，快速添加中间体8.iv(12.16g，37mmol)的THF(50ml)溶液。反应混合物于室温搅拌一整夜。反应被EtOH(50ml)终止，浓缩至干燥。残余物分散于SiO2，装在柱顶端，(Hex-EA 9-1)色谱分离提纯，得到标题的烯烃(10.74g，产率85％)，澄清油状物。得到的化合物是非对映异构体的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]326.3.
8.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-(3-羟基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体8.v(5.64g，17.3mmol)的THF(60ml)溶液，添加9-BBN(6.35g，二聚体，26mmol)。反应混合物于室温氮气下搅拌16小时。反应混合物冷却至0℃，小心加入EtOH(50ml)、3M aq.NaOH(100ml)和50％aq.H2O2(78ml)。反应混合物于室温激烈搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，小心添加饱和硫代硫酸钠(100ml)。反应混合物于室温搅拌20分钟，用EA(200ml)稀释。两层分离，水层用EA(2×200ml)萃取两次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。残余物经过SiO2(EA-Hex 2-1至3-1)色谱分离，得到第一种非对映异构体(Rf＝0.42EA-Hex 2-1[TLC采用SiO2])，然后第二种非对映异构体(Rf＝0.27EA-Hex 2-1[TLC采用SiO2])。非对映异构体结合得到澄清油状物(5.54g，产率92％)。
第一种洗提异构体
1H NMR(CDCl3)4.15-4.04(m，2H)；3.72-3.63(m，3H)；3.45-3.05(br m，4H)；1.92-1.82(m，2H)；1.70-1.43(m，7H)；1.47(s，9H)；1.41(s，3H)；1.36(s，3H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]344.3.
第二种洗提异构体1H NMR(CDCl3)4.07-3.99(m，2H)；3.69(br s，1H)；3.67-3.60(m，3H)；3.54(m，2H)；3.35(m，2H)；1.74-1.40(m，8H)；1.47(s，9H)；1.40(s，3H)；1.35(s，3H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]344.4.
8.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-(3-氧代-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(8.5ml，97.1mmol)的DCM(80ml)冷却至-78℃混合物中，逐滴添加DMSO(8.3ml，117.2mmol)的DCM(80ml)溶液。反应混合物于该温度搅拌15分钟。于-78℃逐滴添加中间体8.vi(11.5g，33.5mmol)的DCM(80ml)溶液，反应混合物在该温度搅拌1小时。于-78℃逐滴添加TEA(28ml，200mmol)溶液，反应混合物于该温度搅拌1小时后，允许反应混合物在30分钟后达到室温。添加10％aq.NaHSO4(100ml)终止反应混合物。两层分离，有机层用水(100ml)和盐水(100ml)冲洗。结合的有机层经过Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex2-1)色谱分离得到标题化合物的醛的第一种异构体(7.31g，21.4mmol)，及其差向异构体(3.05g，8.79mmol)。得到两种化合物是澄清油状物。
第一种洗提异构体1H NMR(CDCl3)9.80(t，J＝1.7Hz，1H)；4.15(m，1H)；4.11(br s，1H)；3.78(br s，1H)；3.63(t，J＝8.0Hz，1H)；3.57(br s，1H)；3.08-3.01(br m，2H)；2.56-2.50(m，2H)；1.93(m，1H)；1.82(m，2H)；1.73(m，1H)；1.59(m，2H)；1.46(s，9H)；1.38(s，3H)；1.34(s，3H).
第二种洗提异构体1H NMR(CDCl3)9.80(t，J＝1.4Hz，1H)；4.11-4.02(m，2h)；3.60-3.15(br m，3H)；3.23(br s，2H)；2.56-2.50(m，2H)；1.74-1.54(m，6H)；1.46(s，9h)；1.40(s，3h)；1.35(s，3h).
8.viii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向5-溴-3-甲氧基-喹啉(11.8g，50mmol)的THF(200ml)溶液中，于-78℃添加n-BuLi(2.35N Hex，22ml)。混合物在该温度搅拌15分钟，添加中间体8.vii(第二种洗提异构体，7.3g，21.4mmol)的醚(25ml)溶液。混合物在该温度搅拌15分钟，添加EtOH(5ml)。添加10％aq.NaHSO4(50ml)。倾析出两层，水层用EA(100ml)萃取一次。结合的有机萃取物经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(Hex-EA 1-1然后1-3)色谱分离，得到标题的醇(3.28g，6.47mmol)，1∶1差向异构体的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]501.2.
用中间体8.vii(第一种洗提异构体，3.05g，8.79mmol)进行同样的试验，得到非对映异构体的衍生物(1.6g，3.16mmol)，1∶1差向异构体的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]501.2.
8.ix.(3R，4R)-3-甲酰基-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体8.viii(3.28g，6.47mmol)溶液用AcOH(45ml)、water(15ml)和THF(15ml)于65℃处理一整夜。真空去除溶剂。残余物被EA(200ml)和饱和NaHCO3(150ml)吸附。添加1M NaOH直到pH 10。倾析两层。水层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1)色谱分离，得到预期的中间体三醇(2.67g)，泡沫状物。向后者(2.67g，5.8mmol)的丙酮(100ml)溶液中，添加NaIO4(3.02g，14.1mmol)的水(30ml)溶液。于室温搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂，残余物在水(200ml)和EA(300ml)间分离。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥，得到标题的醛(2.41g)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]428.8.
8.x.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯向中间体8.ix(2.41g，粗品)的丙酮(70ml)和水(10ml)溶液中，添加KMnO4(3.5g)。混合物于室温搅拌90分钟。添加NaHSO3(5g)。反应混合物用丙酮(100ml)和水(50ml)稀释。搅拌15分钟后，滤掉固体物。用1N HCl将滤液的pH调整到5-6，此时形成固体物。滤掉固体物，用水冲洗，真空干燥，得到标题的酸(2.16g，4.86mmol)，无色固体。
MS(ESI，m/z)[M-H+]443.0.
8.xi.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-甲基酯向中间体8.x(2.13g，4.8mmol)的苯(40ml)和MeOH(8ml)溶液中，添加三甲基硅烷基重氮甲烷(4ml)。混合物于室温搅拌30分钟。添加AcOH(1.5ml)，继续搅拌10分钟。反应混合物在饱和NaHCO3(50ml)和EA(100ml)间分离。有机层用饱和NaHCO3(50ml)和盐水冲洗。Na2SO4干燥后，过滤和蒸发至干燥，残余物经过SiO2(EA-Hex 2-1)色谱分离，得到标题的醇(1.6g，3.49mmol)，无色泡沫状物。得到的化合物是1∶1差向异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)差向异构体的混合物8.67(d，J＝2.8Hz，1H)；7.98(d，J＝8.0Hz，1H)；7.77(m，1H)；7.61-7.50(m，2H)；5.26(br t，J＝6.4Hz，1H)；3.98(br s，1H)；3.98(s，1.5H)；3.97(s，1.5H)；3.85(br s，1H)；3.60(s，1.5H)；3.56(s，1.5H)；3.21(m，1H)；3.01(m，1H)；2.61(m，1H)；2.20(m，1H)；2.00-1.93(m，2H)；1.85-1.78(m，2H)；1.75-1.43(m，3H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]459.2.
8.xii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯中间体8.xi(1.6g，3.49mmol)的TFA(6ml)溶液于室温搅拌20分钟。真空去除挥发物，残余物在饱和NaHCO3(100ml)和DCM-MeOH(9-1，100ml)间分离。添加1M NaOH将pH调整到9。水层进一步萃取三次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过色谱分离(DCM-MeOH 9-11％浓NH4OH)，得到标题的哌啶(1.16g，94％产率)，无色泡沫状物。得到的化合物是1∶1差向异构体的混合物。
1HNMR(CDCl3)差向异构体的混合物8.67(d，J＝2.8Hz，1H)；7.98(d，J＝7.8Hz，1H)；7.82(d，J＝2.8Hz，0.5H)；7.78(d，J＝2.8Hz，0.5H)；7.61-7.50(m，2H)；5.29(overlapped t，J＝5.9Hz，0.5H)；5.24(overlapped t，J＝6.1Hz，0.5H)；3.98(s，1.5H)；3.97(s，1.5H)；3.56(s，1.5H)；3.52(s，1.5)；3.16(m，1H)；3.04(m，1H)；2.76(d，J＝3.5Hz，0.5H)；2.71(d，J＝3.7Hz，0.5H)；2.60-2.54(m，2H)；2.06-1.74(m，6H)；1.59-1.26(m，3H).
MS(ESI，m/z)359.2[M+H+].
8.xiii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中间体8.xii(0.2g，0.55mmol)的DMF(3ml)溶液中，添加DIPEA(0.184ml)和2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.186g，1.5eq.)。反应混合物加热至70℃进行3小时。冷却后，真空去除溶剂，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 9-1)的色谱分离提纯，得到标题化合物(0.24g，产率85％)的无色油状物。
MS(ESI，m/z)501.4[M+H+].
8.xiv.4-[3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸向中间体8.xiii(0.24g，0.48mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M aq.NaOH(1.5ml)。混合物加热至70℃一整夜。反应混合物冷却至室温。真空去除溶剂，添加3M aq.HCl将水层的pH调整到4。水层用DCM-MeOH混合物(9-1，2×100ml)萃取两次。结合的萃取物经过Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(DCM-MeOH 6-1 1％浓NH4OH)色谱分离，得到标题的酸(0.18g，产率77％)，无色泡沫状物。得到的化合物是1∶1异构体的混合物。
1HNMR(CDCl3)差向异构体的混合物8.66(d，J＝2.6Hz，1H)；7.96(d，J＝8.6Hz，1H)；7.82(d，J＝2.6Hz，0.5H)；7.68(m，1H)；7.60-7.48(m，1.5H)；7.38(dd，J＝1.1，5.4Hz，1H)；7.18(dd，J＝1.1，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.4Hz，1H)；5.36(dd，J＝3.2，8.5Hz，0.5H)；5.25(dd，J＝4.4，8.5Hz，1H)；4.03(s，1.5H)；3.98(s，1.5H)；3.17-3.02(m，2H)；2.93(br t，J＝6.8Hz，2H)；2.80-2.69(m，3H)；2.36-2.17(m，4H)；1.90-1.25(m，7H).
MS(ESI，m/z)487.3[2M+H+].
实施例91-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸9.i.1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中间体8.xii(0.15g，0.42mmol)的1，2-DCE(3ml)溶液中，添加苯并呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(0.057ml，1.1eq.)和三乙酸基硼氢化钠(0.115g，1.3eq)。反应进行一整夜。反应混合物经过Hydromatrix_塞(用饱和NaHCO3预处理)过滤。滤液浓缩至干燥，残余物经过SiO2(DCM-MeOH 19-11％浓NH4OH)色谱分离，得到标题的酯(0.167g，0.34mmol)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)489.3[M+H+].
9.ii.1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸由中间体9.i(0.167g，0.34mmol)采用实施例1，步骤1.xiv的方案，得到标题化合物(0.13g，产率79％；1∶1差向异构体的混合物)的米色固体。
MS(ESl，m/z)475.3[M+H+].
实施例10(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸10.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中间体8.xii(0.15g，0.42mmol)和反式-肉桂醛(0.058ml，1.1eq)，采用实施例4，步骤4.i.的方案，得到标题的酯(0.163g，产率82％；1∶1差向异构体的混合物)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)475.2[M+H+].
10.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸由中间体10.i(0.167g，0.34mmol)，采用实施例1，步骤1.xiv.的方案，得到标题化合物(0.12g，产率75％)，米色固体。
MS(ESI，m/z)461.1[M+H+].
实施例11(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸11.i.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯向冰冷却的氢化钠(1.13g，60％油分散液，28.2mmol)的THF(32ml)悬浊液中，添加三乙基磷酰乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)。反应混合物于室温搅拌20分钟。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mol)。30分钟后，添加10％aq.NaHSO4(100ml)，混合物用EA(150ml)稀释。两层分离，水层萃取两次(2×100ml)。结合的有机层经过盐水冲洗(100ml)，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(Hex-EA 19-1)色谱分离，得到标题的不饱和酯(5.0g，100％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
11.ii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇向中间体11.i(5.0g，23.5mmol)的醚(100ml)冷却至0℃的溶液，添加DIBAH(1M Hex，60ml，60mmol)。混合物于相同温度搅拌40分钟。添加水(6ml)，混合物搅拌30分钟。滤掉固体物，彻底用醚冲洗。滤液浓缩至干燥，得到标题的醇(4.0g，产率98％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(br d，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H).
11.iii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛向中间体11.ii(1.70g，10mmol)的DCM(20ml)溶液中，于室温添加Dess-Martin过碘烷(15wt％DCM，20ml)溶液。混合物于室温搅拌3小时。浓缩至干燥后，残余物经过SiO2(Hex-EA 9-1)色谱分离，得到标题的醛(1.06g，产率63％)，白色固体。
1H NMR(d6-DMSO)9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(overlapped dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H).
11.iv.(3R，4R)-1-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯由中间体8.xii(0.2g，0.56mmol)和中间体11.iii(0.103g，1.1eq.)，按照实施例4，步骤4.i.的方案，得到标题的酯(0.26g，产率91％；1∶1差向异构体的混合物)，无色油状物，MS(ESI，m/z)511.1[M+H+].
11.v.(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸由中间体11.iv(0.26g，0.51mmol)，按照实施例1，步骤1.xiv的方案，得到标题化合物(0.17g，产率67％；1∶1差向异构体的混合物)，米色固体。
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
实施例12(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸12.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸甲酯
由中间体8.xii(0.15g，0.56mmol)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺(0.138g，1.5eq)，按照实施例8步骤，8.xiii的方案，得到标题的酯(0.195g，产率93％；1∶1差向异构体的混合物)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)499.2[M+H+].
12.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸向中间体12.i(0.195g，0.39mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M NaOH(0.5ml)。混合物于室温搅拌2小时，然后于60℃搅拌一整夜。冷却后，添加水，真空去除挥发物。然后水层经EA冲洗两次，添加1N HCl将pH调整到7。水层经DCM-MeOH 9-1(4×100ml)萃取四次。结合的萃取物经过盐水冲洗(30ml)，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥，得到半固态残余物，进一步在醚中研细，得到标题的酸(0.135g，产率71％；1∶1差向异构体的混合物)，淡米色固体。
MS(ESI，m/z)485.3[M+H+].
实施例13{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸13.i.(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中间体5.vii(4.1g，7.58mmol)的2-甲基-2-丙醇(40ml)和水(40ml)溶液中，于室温相继添加AD-mixβ(10.6g)和甲磺酰胺(0.793g，1.1eq.)。剧烈搅拌反应3天。逐份添加NaHSO3(12g)。倾析两层。水层用EA(2×150ml)萃取两次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(Hex-EA 1-4)色谱分离，得到标题的二醇(3.5g，产率80％)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；8.02(d，J＝8.1Hz，1H)；7.68-7.66(m，2H)；7.55(dd，J＝7.5，8.1Hz，1H)；5.12(d，J＝6.9Hz，1H)；4.72(br s，1H)；4.11(m，1H)；4.03(s，3H)；4.02(overlapped m，1H)；3.66-3.50(m，2H)；2.83-2.60(m，4H)，1.85(m，2H)；1.45-0.95(m，6H)；1.41(s，9H)；0.83(s，9H)；0.01(s，3H)；-0.01(s，3H).
MS(ESI，m/z)575.3[M+H+].
13.ii.(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向中间体13.i(3.5g，6.0mmol)的THF(30ml)溶液中，添加2，2-二甲氧基丙烷(3.74ml，5eq.)和PTSA(1.39g，1.2eq.)。反应于室温进行4小时，加入饱和NaHCO3(50ml)和EA(100ml)。倾析两层，水层进一步用EA(100ml)萃取。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过SiO2(EA-Hex 1-1)色谱分离，得到(3R，4S)-3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，产率20％)，无色固体。
1H NMR(CDCl3)8.71(d，J＝2.8Hz，1H)；8.05(d，J＝8.3Hz，1H)；7.85(d，J＝2.8Hz，1H)；7.67(d，J＝7.2Hz，1H)；7.54(dd，J＝7.2，8.5Hz，1H)；5.15(d，J＝8.4Hz，1H)；4.27(m，1H)；4.10(br s，1H)；3.97(s，3H)；3.93(m，1H)；3.37(m，1H)；3.27(m，1H)；2.97(s，3H)；2.80-2.65(m，2H)；1.87-1.78(m，2H)；1.67-1.53(m，2H)；1.65(s，3H)；1.60(s，3H)；1.42(s，9H)；1.42-1.22(m，4H)；1.11(s，3H)；1.08(s，3H).
然后用EA进行洗提，得到标题的醇(2.0g，产率65％)，无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)8.71(d，J＝2.8Hz，1H)；8.06(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(d，J＝2.8Hz，1H)；7.54-7.64(m，2H)；5.13(d，J＝8.5Hz，1H)；4.26(td，J＝2.5，8.5Hz，1H)；3.85-4.10(br m，2H)；3.98(s，3H)；3.52(br s，2H)；2.68-2.72(m，2H)；1.80-1.59(m，5H)；1.63(br s，3H)；1.59(s，3H)；1.53-1.40(m，2H)；1.42(s，9H)；1.29(m，2H).
MS(ESI，m/z)501.5[M+H+].
13.iii.(3R，4S)-3-甲氧基羰基甲基-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯由中间体13.ii(2.0g，4mmol)，采用三步反应(氧化成醛，氧化成酸，酯化反应)，基于实施例5步骤5.x，5.xi和5.xii分别的叙述方案，得到标题的酯(1.5g，71％)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)529.0[M+H+].
13.iv.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯中间体13.iii(1.5g，2.83mmol)的TFA(10ml)溶液于室温搅拌15分钟。添加水(6ml)，混合物进一步搅拌2小时。蒸发至干燥后，残余物在2N NaOH(20ml)和DCM-MeOH(9-1，100ml)间分离。水层用同样的混合物萃取四次以上。结合的有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。得到标题的二醇(0.26g，产率23％)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)389.1[M+H+].
13.v.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯由中间体13.iv(0.224g，1.5eq.)，采用实施例8的步骤8.xiii中所述的方案，得到标题的酯(0.2g，56％)，无色泡沫状物。化合物经过SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％NH4OH)色谱分离提纯。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；8.02(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)；7.80(d，J＝2.7Hz，1H)；7.59-7.51(m，2H)；7.30(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)；7.07(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)；6.94(dd，J＝3.6，5.4Hz，1H)；5.05(d，J＝6.6Hz，1H)；4.15(m，1H)；3.97(s，3H)；3.57(s，3H)；2.88(overlapped m，1H)；2.83(t，J＝7.2Hz，2H)；2.58-2.73(m，3H)；2.36-2.55(m，3H)；2.17(m，1H)；2.03-1.96(m，2H)；1.55(m，1H)；1.53(overlapped dd，J＝2.7，16.2Hz，1H)；1.43-1.20(m，3H)；1.17(m，1H).
MS(ESI，m/z)531.2[M+H+].
13.vi.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸由中间体13.v(0.2g，0.377mmol)，采用实施例1的步骤1.xiv的方案，得到标题化合物(0.106g，产率54％)的无色固体。化合物经过SiO2(DCM-MeOH 4-1含有1％NH4OH)色谱分离提纯，进一步在醚中研成粉。
1H NMR(d6-DMSO)8.62(d，J＝2.6Hz，1H)；7.92(d，J＝2.5Hz，1H)；7.85(d，J＝7.7Hz，1H)；7.50-7.60(m，3H)；7.13(dd，J＝1.2，3.4Hz，1H)；7.02(dd，J＝3.4，5.2Hz，1H)；5.41(br s，1H)；5.08(d，J＝4.3Hz，1H)；4.65(br s，1H)；3.91(s，3H)；3.81(m，1H)；2.79(t，J＝7.2Hz，2H)；2.62(m，2H)；2.30-2.50(m，4H)；2.03(m，1H)；1.89-1.93(m，2H)；1.73-1.60(m，2H)；1.19-1.05(m，4H).
MS(ESI，m/z)517.3[M+H+].
实施例14(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇14.i.(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[3-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇
由(3R，4S)-3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例13的步骤ii的副产物；0.7g，1.22mmol)，采用实施例13的步骤13.iv的方案，得到标题的哌啶(0.24g，0.66mmol)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)361.3[M+H+].
14.ii.(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中间体14.i(0.112g，1.5eq.)，采用实施例1的步骤1.xiii的方案，得到标题的醇(0.078g，产率46％)，米色固体。化合物经过SiO2(DCM-MeOH 8-1含有1％NH4OH)色谱分离提纯。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.02(d，J＝7.8Hz，1H)；7.75(d，J＝2.7Hz，1H)；7.63-7.52(m，2H)；7.33(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.10(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.96(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；5.09(d，J＝6.5Hz，1H)；4.06(m，1H)；3.96(s，3H)；3.39(m，2H)；3.03(br s，1H)；2.90-2.64(m，5H)；2.64(m，2H)；2.05-1.86(m，2H)；1.80-1.61(m，4H)；1.48-1.38(m，3H)；1.29(m，1H)；1.12(m，1H).
MS(ESI，m/z)503.1[M+H+].
实施例15(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中间体14.i(0.1g，0.27mmol)和中间体11.iii(0.051g，1.1eq.)，采用实施例4的步骤4.i的方案，得到标题的醇(0.056g，产率39％)，米色固体。化合物经过SiO2(DCM-MeOH 8-1含有1％NH4OH)色谱分离提纯。
MS(ESI，m/z)513.1[M+H+].
实施例16(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸16.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中间体8.xii(0.13g，0.36mmol)和3-苯基-丙醛(0.053ml，1.1eq.)，采用实施例9步骤9.i.的方案，得到该酯(1∶1差向异构体的混合物；0.170g，产率98％)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)477.1[M+H+].
16.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1(3苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸由中间体16.i(0.170g，0.357mmol)，采用实施例8步骤8.xiv的方案，得到该化合物(1∶1差向异构体的混合物；0.13g，产率78％)，无色固体。
MS(ESI，m/z)463.1[M+H+].
实施例17(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸17.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中间体8.xii(0.13g，0.36mmol)和(2-溴-乙基硫烷基)-苯(0.087g，1.1eq.)，采用实施例8步骤8.xiii的方案，得到该酯(0.112g，产率62％；1∶1差向异构体的混合物)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)495.1[M+H+].
17.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸由中间体17.i(0.112g，0.22mmol)，采用实施例8步骤8.xiv的方案，得到标题化合物(0.06g，产率55％；1∶1差向异构体的混合物)，无色固体。
MS(ESI，m/z)481.1[M+H+].
实施例18(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇18.i.2-氰基-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺向2-甲基-6-硝基苯胺(25g，164.3mmol)的苯(200ml)溶液中，添加氰基乙酸(14.5g，170.46mmol)和PCl5(35g，168mmol)。反应混合物加热至60℃保持7h。冷却至室温后，反应混合物经过过滤，固体经过苯和水冲洗。固体减压干燥，得到标题的乙酰胺(24g，109mmol)，黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO)10.2(s，1H)；7.78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(t，J＝8.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.30(s，3H).
18.ii.3-羟基-5-甲基-1-氧基-喹喔啉-2-腈向中间体18.i(24g，109.5mmol)和1M aq.NaOH(100ml)混合物中，添加吡啶(100ml)。反应混合物于室温搅拌4小时。添加1Maq.HCl，将pH调整至6。固体经过过滤，用水冲洗。固体用EtOH研细。HV下干燥后，得到标题的腈(17.7g，87.9mmol)，黄色固体。
MS(ESI，m/z)202.1[M+H+].
18.iii.8-甲基-喹喔啉-2-醇向中间体18.ii(17.7g，87.9mmol)的水(300ml)和EtOH(24ml)溶液中，添加连二亚硫酸钠(35.4g，203.9mmol)。反应混合物加热至60℃保持1小时。反应混合物经过过滤直到变温，添加1M aq.HCl将滤液的pH调整到2。随后通过添加固体NaOH(10g)，溶液的pH变成碱性。添加EA(150ml)。水层用EA(2×150ml)萃取两次以上。结合的有机萃取物经过Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物HV下干燥，得到标题的中间体(11.1g，69mmol)，黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO)11.75(br s，1H)；8.17(s，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝8.4Hz，1H)；2.42(s，3H).
MS(ESI，m/z)161.1[M+H+].
18.iv.2-氯-8-甲基-喹喔啉中间体18.iii(11.1g，69.5mmol)的氧氯化磷(80ml)溶液在2小时中加热至110℃。冷却至室温后，反应混合物倒入冰(200g)。水层用EA(2×200ml)萃取。结合的萃取物经过盐水冲洗(100ml)，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过硅胶(Hex-EA 1-1)的色谱分离，得到标题的中间体(12.5g，69.5mmol)，红色固体。
1H NMR(d6-DMSO)8.99(s，1H)；7.97(m，1H)；7.80(m，2H)；2.68(s，3H).
MS(ESI，m/z)179.2[M+H+].
18.v.2-甲氧基-8-甲基-喹喔啉向中间体18.iv(12.5g，69.5mmol)的DMF(80ml)溶液中，添加甲醇钠(9g，166mmol)。反应混合物加热至45℃保持4h。冷却至室温后，反应混合物在水(10ml)和EA(200ml)间分离。有机层用水(100ml)冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过硅胶(Hex-EA 1-4)的色谱分离，得到标题的中间体(10.2g，58.55mmol)，黄色固体。
1HNMR(CDCl3)8.48(s，1H)；7.88(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，1H)；4.12(s，3H)；2.69(s，3H).
MS(ESI，m/z)175.4[M+H+].
18.vi.8-二溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉向中间体18.v(10.2g)的CCl4(560ml)溶液中，添加AIBN(0.96g)和NBS(25.9g，145.5mmol)。反应混合物加热至80℃保持3h。冷却至室温后，反应混合物用水(200ml)冲洗，有机层经过Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物用MeOH研细，HV下干燥后，得到标题的二溴化物(14.4g，43.3mmol)，微米色固体。
1H NMR(d6-DMSO)8.69(s，1H)；8.25(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)；8.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.74(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)332.8[M+H+].
18.vii.3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛向中间体18.vi(10.7g，32.2mmol)的EtOH(330ml)溶液中，于室温添加硝酸银(15g)的水(70ml)溶液。于室温搅拌反应1小时。反应混合物用MeCN(200ml)稀释，滤掉固体，滤液真空浓缩。残余物经过硅胶塞(洗提剂EA)过滤，得到标题的醛(6.2g，32.2mmol)，微黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO)11.15(s，1H)；8.74(s，1H)；8.36(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)189.2[M+H+].
18.viii.8-(3R，4R)-反式-3-{3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-丙烯基)-2-甲氧基-喹喔啉由中间体5.vi(6.6g，11.38mmol)和中间体18.vii(2.35g，1.1eq)，采用实施例5步骤5.vii的方案，得到该烯烃(4.6g，产率74％)，无色油状物。
MS(ESI，m/z)542.0[M+H+].
18.ix.(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中间体18.viii(3.5g，6.46mmol)，采用实施例13步骤13.i的方案，得到标题的二醇(2.5g，67％yield)，无色泡沫状物。
MS(ESI，m/z)576.2[M+H+].
18.x.(1R，2R)-3-[(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇向中间体18.ix(1.8g，3.32mmol)的二噁烷(10ml)溶液中，添加5N HCl的二噁烷(10ml)溶液。于室温搅拌1小时后，添加醚(50ml)。滤掉固体，被水吸收，所得溶液浓缩至干燥，残余物干燥至恒重，得到标题的哌啶(1.44g，产率100％)的二盐酸盐。
MS(ESI，m/z)362.1[M+H+].
18.xi.(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇向中间体18.x(1.44g，3.31mmol)和2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(1g，1.35eq.)的DMF(15ml)混合物中，添加DIPEA(2.3ml)。混合物加热至80℃保持4h。浓缩至干燥后，残余物在饱和NaHCO3(100ml)和DCM-MeOH(9-1，100mL)间分离。水层用同样的混合物萃取一次。结合的有机层经过盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物经过硅胶(DCM-MeOH 93-7含有1％NH4OH)提纯，得到标题化合物(0.058g，产率3％)，棕色泡沫状物。
1H NMR(d6-DMSO)8.59(s，1H)；7.90-7.84(m，2H)；7.63(d，J＝7.7Hz，1H)；7.58(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.16(dd，J＝1.3，3.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；5.47(dd，J＝4.0，5.9Hz，1H)；5.17(d，J＝5.9Hz，1H)；4.27(t，J＝3.3Hz，1H)；4.23(d，J＝6.9Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.73(m，1H)；3.40-3.30(m，2H)；2.89(m，2H)；2.63-2.50(m，2H)；2.48-2.37(m，2H)；1.99-1.87(m，2H)；1.63(m，2H)；1.46-1.35(m，5H)；1.15(m，1H).
MS(ESI，m/z)504.0[M+H+].
生物分析体外试验试验方法遵循“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically，4th ed.；Approved standardNCCLS Document M7-A4；National Committeefor Clinical Laboratory StandardsVillanova，PA，USA，1997”中给出的描述进行这些试验。在阳离子-调整的Mueller-Hinton培养基(BBL)中、通过微稀释法、遵循NCCLS指导方针(全国临床试验标准委员会，Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility)，测试最小抑菌浓度(MICs；mg/l)。试验介质的PH是7.2-7.3。
测试了所有的实施例对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。
试验结果典型的抗菌谱给出如下(MIC；mg/l)。
对金黄色葡萄球菌29213，金黄色葡萄球菌A798和肺炎链球菌49619，这些化合物大部分具有MIC值＜＝4mg/l。
权利要求
1.一种化合物，选自一组包括通式I的化合物 其中U和V中一个代表N，另一个代表N或者CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或者OCH2；R1代表烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或者氰基；R2代表氢或者卤素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羟基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表烷基，(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，卤代烷基，链烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基，CH2-CH＝CH-芳基或者环烷基-S(O)m-烷基；n是0到3的整数；并且m是0或者2；及其药物前体，互变异构体，光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物，其内消旋物，形态学上的形式，及该化合物的盐或者溶剂化络合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中U是CH并且V是N。
3.根据权利要求1的化合物，其中M是CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是(C1-C2)烷基，(C1-C2)卤代烷基，(C1-C2)烷氧基，(C1-C2)卤代烷氧基，卤素或者氰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢或者氟。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3是羧基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R4是芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，杂芳基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，杂芳基-S(O)m-烷基或者CH2-CH＝CH-芳基，m每次代表0。
8.根据权利要求1的化合物，选自一组包括●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；●(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；●2-{(3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇；●氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯；●4-[3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；●1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸；●{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；●(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；●(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸；●(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羟基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇；及后者药用许可的盐。
9.根据权利要求8的化合物，选自一组包括●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；●(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；及后者药用许可的盐。
10.权利要求1中定义的通式I化合物或者其药用许可的盐作为一种药物。
11.一种药物组合物含有作为活性物质的权利要求1中定义的通式I化合物或者其药用许可的盐，以及至少一种治疗惰性的赋形剂。
12.根据权利要求1的化合物在制备预防或治疗感染的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新型的、具有抗菌活性的通式I哌啶衍生物，其中U和V中一个代表N，另一个代表N或者CH；M代表CH
文档编号A61K31/4709GK101039935SQ200580033879
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月3日 优先权日2004年10月5日
发明者让-菲利普·萨里维特, 克里斯蒂安·胡彻维伦, 科内丽亚·祖玛布朗·埃科林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司