用于治疗高眼压的眼用组合物的制作方法

专利名称：：用于治疗高眼压的眼用组合物的制作方法用于治疗高眼压的眼用组合物此案要求2004年10月13日提交的美国临时申请60/618,541的权益.
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：音光眼是眼睛的变性疾病，其造成眼内压过高而影响正常眼晴功能.结果，对于视神经乳头造成损害，并导致不可逆转的视觉功能丧失.如果不经治疗，青光眼可以最后导致失明.目前大部分眼科医师认为高眼压，即升高的眼内压而不损害视神经乳头或以青光眼视野缺损为特征的病症，其仅仅表示音光眼发病的最早时期.有一些治疗青光眼和升高的眼内压的疗法，但这些药刑的效果和副作用分布均不理想.最近，发现钾通道阻断刑可以降低眼内压，并因此提供又一种方法来治疗高眼压和与其相关的眼睛退化病症.在眼睛中，钾通道的阻断可以减少液体分泌，在一些情况下，可以增加平滑肌收缩，并希望可以降低IOP和具有神经保护效果.(见美国专利Nos.5，573，758和5,925,342;Moore，等人Invest.Ophthalmol.Vis.Sci38，1997;WO89/10757，WO94/28900,和WO96/33719),发明概述本发明涉及有效的钾通道阻断刑或其制刑在治疗音光眼及其它与患者升高的眼内压有关病症中的用途.本发明还涉及这种化合物给哺乳动物尤其是人类的眼睛提供神经保护效果的用途.更具体地说，本发明涉及使用具有结构式I的新四氢咔唑类和其相关化合物、药学可接受的盐、体内可水解的癍、对映体、非对映体、几何异构体或其混合物进行青光眼和/或高眼压(升高的眼内压)的治疗其中，Yi和Y2独立地是O;H2;H和R3;H和R2;或议2和113;X表示-(C肌7)p-，或-(C肌7)pCO-;W、Y和Z独立地是CH和N;Rl表示氢，C"烷氧基，OH，C3-8环烷氣基，C"烷基，C3-8环烷基，C"烯基，S(0)qR，COOR，COR，S03H，-0(CH2)nN(R)2，-0(CH2)nC02R，OPO(OH)2，C6,芳基，Cs,杂芳基，Cw。杂环基，CF3，OCF3，-N(R)2，硝基，氛基，C"烷基氨基，或由素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被l-3个Ra基团取代；R2和R3独立地表示氢，d-6烷氧基，OH，Ci.(j烷基，Ci.(i烷基-S，Cl6坑基-CO-，Cl6辟基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基，C3.8环烷基-S，C3-8环烷基-CO-，COOR，S03H，-0(CH2)nN(R)2，-0(CH2)nC02R，-OPO(OH)2，Cw。芳基，Cs.n)杂芳基，Cs.h)杂环基，CF3，-N(R)2，硝基，氛基，C,-6烷基氨基，或由素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；或R2和R3可以与环中的插入原子连接在一起，形成4-8元环，该环可以被l-2个选自N、0和S的原子所间隔和/或具有l-4个双鍵。Q表示氢，C"。烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mOR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)raC38环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-"稠合环烷基，-(CH^JCHIOJCHOmCwo杂环基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC510杂芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6,芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR9，陽(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOOR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)C02R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)COR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCONH(R9)，芳基，CF3，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02R，(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02N(R)2，-(CH2)nCON(R)2，(CH2)nCONHC(R)3，(CH2)nCONHC(R)2C02R，-(CH2)nCOR9，硝基，氛基或商素，所述烷基、烷氣基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；R表示氢，或C"烷基，C3-s环烷基，Cj-h)芳基，或Cs-n)杂芳基；R7表示氢，烷基，-(CH2)nCOOR,-(CH2)nCOR或-(CH2)nN(R)2，Rs表示氢，Cwo烷基，(:2-6烯基，C,-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)md.6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3_8环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.10杂环基，-N(R)2，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC61o芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-1()杂芳基，所述烷基、烯基、烷氧基、杂环基或芳基任选被l-3个选自Ra的基团取代；R9表示氩，Cmo坑基，烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)md-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.8环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.10杂环基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCS-10杂芳基，(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R)2，CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR，誦(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或(CH2)n(CHR)q(CH2)mC610芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNRCOOR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOR，醫(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02N(R)2，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被l-3个选自『的基团取代；或R8和R9与插入的Q的NRsR9中的"N"—起形成3-10元碳环或杂环，其任选被l-2个0、S、C(O)或NR原子间隔、任选具有l-4个双键、任选被l-3个选自R"的基团取代；Ra表示F，Cl，Br，I，CF3，OH，N(R)2，N02，CN，-COR，-CONHR，-CONR2，-0(CH2)nCOOR，-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-S02R，-S02NR，-SR，(C广Q烷基)O-，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)nC"烷氧基，(芳基)O-，-(CH2)nOH,(C!-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(d-C6烷基)C(0)-,(d-C6烷基)OC(O)NH-，(d-Cs烷基)NRw(CH2)nCwo杂环基-Rw,-(C广Q烷基)0(CH2)nCwo杂环基-Rw，-(CrC6烷基)S(CH2)nCwo杂环基-Rw，-(d-G烷基)-Cw。杂环基-Rw，-(CH2VZ^-C(-Z2)N(R)2，-(C2.6烯基)NRw(CH2、Cw。杂环基-Rw,-(C2.6烯基)0(CH2)nC杂环基-Rw，-(C2.6烯基)S(CH^Cwo杂环基-Rw，-(C2-6烯基)-Cw。杂环基-Rw，-(C2.6烯基)-Z、C(-z2)N(R)2，-(CH2)nS02R，-(CH2)nS03H，(CH2)nPO(OR)2，-(CH2)nOPO(OR)2，C31。环烷基，C6.10芳基，Cw。杂环基，C2-6烯基，和d-do烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、杂环基和芳基任选被l-3个选自CrQ;烷基、CN、N02、OH、CON(R)2和COOR的基团取代；Rw表示H，C"烷基，-C(O)C"烷基，-C(O)Od.(;烷基，-S02N(R)2，.S02d.6烷基，-802<:6.1()芳基，N02，CN或-C(0)N(R)2;21和22独立地表示1^，O，CH2，或S;m是0曙3;n是0-4;P是0-1;和q是0-2.当作为一个整体来看本发明时，可以认识到本发明的该方面和其它方面.本发明的详细说明本发明涉及式I的新钾通道阻断剂.还涉及通过给予优选局部或脑穿窿内给予含有上文所描述式I钾通道阻断剂和药学可接受栽体的组合物来降低升高的眼内压或治疗青光眼的方法.当Q是Cwo烷基、-(<:1.(5-烷基)11011或(<:112)11((^11)41(<:112)1|^118119且所有其它变量如最初所描述时，可以实现本发明的一个实施方案。当w=y=z-ch且所有其它变量如最初所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案.当R,是C^烷氧基、OH、d-6烷基且所有其它变量如原来所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案.当X是-(CHR7)p-且所有其它变量如原来所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案.当X是-(CHR7)pCO-且所有其它变量如原来所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案。当Y,和Y2两个都是Hz、或Y!和Yz中的一个是O、另一个是Hz且所有其它变量如原来所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案.当K和Y2中的一个是H、R3和另一个是H和R2且所有其它变量如原来所描述时，可以实现本发明的另一个实施方案.当Q是Cw。烷基、或(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9、X是-(CHR7)pCO-、R3和R2独立地是H和C"烷基、^和Y2是H2且所有其它变量如最初所描迷时，可以实现本发明的另一个实施方案.当Ra选自下列时，可以实现本发明的另一个实施方案F，Cl，Br，I，OH，CF3,N(R)2，N02，CN，-CONHR，-CONR2，-0(CH2)nCOOR,-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-S02R，-S02NR2，-SR，(Q國C6烷基)o-，-(CH2)no(CH2)mOR，-(<:狂2)11(:1.6烷氧基，(芳基)o-，-(CH2)nOH，(OQ烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(CrC6烷基)C(O)-，-(CH2)nPO(OR)2，(CH2)nOPO(OR)2,<:26烯基，和d-d。烷基，所述烷基和烯基任选被1-3个选自d-C6烷基和COOR的基团取代；本发明式I化合物的例子是1一(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-啼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-新，N，N-二丁基-2_(7-甲氧基-1，2，3，4-四氩-9H-卡唑力-基)乙酰胺，2-(7-甲氣基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N，N-二(3-曱基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9^咔唑-9-基)-1^(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二异丁基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢^H-呼唑力-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氣基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-环己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9&咔唑-9-基)乙酰胺，1\-丁基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，7-甲氧基力-2-(反式-八氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氣代乙基卜2，3，4，9-四氬-lH-^唑，7-甲氧基-9-2-(顺式-八氢异喹啉-2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氢-lH-卡唑，9-2-(反式-2，S-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基-7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-lH-吵唑，9-[2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基H-甲氧基-2，3，4，9-四氩-lH-呼峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氩-9H-^f唑陽9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-呼唑-9-基)-N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基-2-(7-甲氣基-1，2，3，4-四氢-9H-^唑-9-基)乙跣胺-1-(5-曱氧基-l，2，3，4-四氢-9H-呼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-嗣，]\-二丁基-2-(5-甲氣基-1，2，3，4-四氢-911-咔唑-9-基)乙酰胺，2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-乙基-2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9&呼唑-9-基)-斗(3-甲基丁基)乙耽胺，1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-嗣，4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢^H-吵唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3,6-二稱，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氩-lH-咔唑，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢刁H-咔唑刁-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2陽(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-啼唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，>[，1^二异丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氬-9H-咔唑-9-基)乙跣胺，N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-姐-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-环己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氩力H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-唯唑-9-基)-N-丙基乙酖胺，7-甲氧基-2，2-二甲基-9-2-(反式-八氩异喹淋-2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氢-lH-呼峻，7-甲氧基-2，2-二甲基-M2-(顺式-八氩异喹啉-:2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氩-lH-呼唑，9-2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吵唑，9-2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-啼唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-^t唑习-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-^基)-N-l，3-^唑-2-基乙酰胺N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢^H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氣基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-g^，2-(7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氢刁H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，9-四氢-lH-呼峻，9-2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-4-氧代-2，3，4，9-四氩-lH-呼峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-C7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-啼唑-9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-l，l噻唑-2-基乙酖胺，N-(:3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-啼唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，或其药学可接受的盐、体内可水解的醋、对映体、非对映体或混合物.本文使用下面所定义的术语详细地描述了本发明，除非另作说明*本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面，并可以以消旋体、外消旋混合物和单一非对映体的形式存在，对于所有的合适异构体，包括旋光异构体，包括在本发明中.(参见E.L.Eliel和S.H.WHen，StereochemistryofCarbonCompounds(JohnWiley和Sons,NewYork1994)，尤其是1119-1190页).当任一变量(例如芳基，杂环，A,R6等等)在任何结构成分中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是不依赖于其在所有其他出现时的定义的.同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合.当Ra是-O-且与碳连接时，它被称为羰基，并且当它与氮(例如吡啶基上的氮)或硫原子相连接时，它分别相当于N-氣化物和亚砜基团.术语"烷基"是指含有从1至10个碳原子的单价烷烃(烃类)衍生的原子团，除非另外定义.其可以是直链、支链或环状的。优选的烷基包括曱基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，环丙基环戊基和环己基。当将烷基说成烷基取代的烷基时，其可以与"支链烷基"互换使用.环烷基是含有从3至15个碳原子的烷基，在碳原子之间没有交变或共振双键，除非另外定义.它可以含有从1至4个环，可以是稠合的.这种环烷基部分的例子包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，二金刚烷基(diamantyl)，[2丄2二环辛基，和[l.l.ll双环戊基.烯基是C2-C6烯基.烷氣基是指通过氧桥连接的标明碳原子数量的烷基，烷基可以按照本文所描述任选被取代.所述基团是那些以直链或支链构型表示长度的基团，如果是两个或多个碳原子长度，它们可以包括双或三鍵.这种烷氧基的典型例子是曱氧基，乙氧基，丙氣基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氣基烯丙氣基，炔丙基氧基，等等.卤素(Halogen)(齒素(halo))是指氯、象、碘或溴.芳基是指芳香环，例如，苯基，取代的苯基等等，以及稠合环，例如萘基，菲基等等.由此芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，至多存在五个这种环，其中含有至多22个原子，在相邻碳原子或合适的杂原子之间具有交变(共振)双鍵.芳基的例子是苯基，萘基，四氬萘基，茚满基，联苯，菲基(phenanthryl)，蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，优选苯基，萘基或菲基.芳基也可以按照定义取代.优选的取代芳基包括苯基和萘基.本文中使用的术语杂环基或杂环，表示稳定的3-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，其既可以是饱和的也可以是不饱和的，并且其由碳原子和从一至四个选自N、O和S的杂原子组成，包括任何双环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环稠合。杂环可以连接在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上.稠合杂环系统可以包括碳环，并且仅仅需要包括一个杂环。术语杂环(heterocycle)或杂环(heterocyclic)包括杂芳基部分.这种杂环部分的例子包括，但不局限于氮杂萆基，苯并咪唑基，苯并异'恶唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并多喃基，苯并呋喃基，苯并^唑基，苯并噻吩基，苯并哺唑基，苯并二氩吡喃基，噌啉基，二氢苯并呔响基，二氢苯并噱吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并瘙喃基砜，二氢吡咯基，1，3-二氧戊环基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异瘙唑烷基，异噻唑基，异^唑烷基，吗啉基，萘啶基，嗜、二唑基，2-氣代氮杂革基，嗜唑基，2-氧代咪漆基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹鬼啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢全啉基，疏代吗淋基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚巩，漆唑基，塞唑啉基，塞吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，和嚷吩基。优选，杂环选自2-氮杂革酮基(azepinonyl)，苯并咪唑基，2i-二氮杂革嗣基(diazapinonyl)，二氢咪唑基，二氢吡咯基，咪唑基，2-咪唑淋鲷基(imidazoHdinonyl)，巧l咮基，异喹啉基，吗啉基，哌啶基，哝唤基，吡啶基，吡咯烷基，2-哌啶酮基(piperidinonyl),2-嘧梵嗣基(pyri迈idinonyl)，2-吡咯烷酮基(pyromdinonyl)，全淋基，四氬吹喃基，四氦异喹啉基，和*喻基.术语"杂原子"是指O、S或N，以相互独立的基础进行选择.术语"杂芳基"是指含有至少一个杂原子O、S或N、具有5或6个环原子的单环芳烃基团、或具有8至10个原子的双环芳香基，其中碳或氮原子是连结点，并且其中一或两个類外的碳原子任选被选自O或S的杂原子替代，其中1至3个額外的碳原子任选被氮杂原子替代，所述杂芳基如本文所描述任选被取代.这种杂环部分的例子包括，但不局限于苯并咪唑基，苯并异嗜唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并^唑基，苯并*吩基，苯并喁唑基，苯并二氩吡喃基，噌淋基，二氩苯并呋喃基，二氩苯并瘙吩基，二氣苯并瘗喃基，二氩苯并*喃基巩，呋喃基，咪唑基，二氩吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异*唑基，萘啶基，恶二唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嚷啉基，四氩异喹啉基，四氩喹啉基，噻唑基，噱吩并呋喃基，？t吩并噻吩基，^:吩基和三唑基.類外的氮原子可以与笫一个氮和氣或硖或一起存在，例如噻二唑.本发明还涉及治疗高眼压或青光眼的组合物，和通过单独或在与一或多种下列活性组分的组合中给予需要的患者式1化合物的一种、来治疗髙眼压或青光眼的方法P-肾上腺素能阻滞刑例如瘙吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，拟副交感药刑例如肾上腺素，阿可乐定(iopidine),溴莫尼定，可乐定，对氨基可乐定(paraaminoclonidine)，碳酸肝酶抑制剂例如多佐胺(Dorzolamide)，乙酰唑胺，甲醋唑胺(metazolamide)或布林佐胺(brinzolamide),EP4激动剂(例如公开在下列中的那些WO02/24647，WO02/42268,EP1114816，WO01/46140，PCT申请号CA2004000471,和WO01/72268),前列腺素例如拉坦前列素(latanoprost)，舒压坦(travaprost)，乌诺前列嗣(unoprostone),异丙基乌诺前列稱(rescula),S1033(在美国专利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中列出的化合物)；降血压脂类例如比马前列胺(Lumigan)和在美国专利No.5，352，708中列出的化合物；在美国专利No.4,690,931中公开的神经保护刑，具体地说，在WO9413275中列出的依利罗地(Eliprodil)和R-依利罗地(R-EHprodH)，包括美金刚(Memantine);在PCT/US00/31247中列出的5-HT2的激动刑，具体地说，l-(2-氨基丙基)-3-甲基-lH-咪唑-6-醇富马酸醋和2-(3-氣-6-甲氣基-5|唑-1-基)小甲基-乙胺或其混合物.降血压脂类(碱性前列腺素结构的a-链上的羧基被电化学中性取代基取代)的例子是羧基被C"烷氣基例如OCH3取代(PGFhl-OCH3)或被鞋基取代(PGF2al-OH)的脂类.优选的郜通道阻断刑是钙活化的钟通道阻断剂.更优选的钟通道阻断刑是高电导率、钙活化的钾(Maxi-K)通道阻断刑，Maxi-K通道是神经元、平滑肌和上皮组织中普遍的离子通道家族，并且其通过膜电位和胞内Ca"控制.本发明基于发现了Maxi-K通道，如果阻断，可以通过抑制网状物溶质和H20流出量来抑制水状液产物，并因此降低IOP.该发现提出，Maxi-K通道阻断剂可有效用于治疗其它的眼科功能失调，例如黄斑水肿和黄斑变性，众所周知，降低IOP可以促进血液流向视网膜和视神经，相应地，本发明的化合物可有效用于治疗黄斑水肿和/或黄斑变性.人们相信，可以降低IOP的Maxi-K通道阻断刑可有效用于提供神经保护效果.还认为它们可有效用于增加视黄搭和枧神经乳头血液速度，并通过降低IOP来增加视黄搭和视神经氣，当结合在一起时，可对视神经健康有利.因此，本发明进一步涉及增加视黄醛和视神经乳头血液速度、增加视黄搭和视神经氣压以及提供神经保护效果或其组合的方法.许多上市药物可以起钾通道拮抗剂的作用.这些当中，最重要的包括化合物格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲.这些钾通道拮抗剂可用作抗糖尿病药.本发明的化合物可以与一或多种这些化合物组合来治疗糖尿病.还将钾通道拮抗刑用作3类抗心律失常药，并治疗人类的急性梗塞，已知许多天然存在的毒素可以阻断钾通道，包括蜂毒明肽，Iberiotoxin，卡律竭毒素(charybdotoxin)，虎蛇毒素(noxiustoxin)，Kaliotoxin，树眼镜蛇毒素，柱状细胞脱粒(degranulating)(MCD)肽，和P-银环蛇毒素((3-BTX).本发明的化合物可以与一或多种这些化合物组合来治疗心律不齐.抑郁症与神经传递介质释放减少有关.抑郁症的现行治疗法包括神经传递介质摄取阻断剂，和涉及神经传递介质退化(其可有效延长神经传递介质的寿命)的醉的抑制刑.阿尔茨海默氏病还以神经传递介质释放减弱为特征.三类药物正在试验用于阿尔茨海默氏病胆械能增效的治疗，例如抗胆碱脂醉药(例如，毒扁豆碱(依色林)，和他克林(tetrahydroaminocridme));具有少许其它效果的可影响神经细胞代谢的亲精神性药物(例如吡乙酕胺，奥拉西坦(oxiracetam));和影响脑血管系统的那些药物，例如麦角碱甲磺酸盐和钙通道阻断药物包括尼莫地平的混合物.司来吉兰，其是可提高脑多巴胺和去甲肾上腺素的单胺氧化酶B抑制刑，据报其可导致一些阿尔茨海默氏病患者的轻微改善.对于那些认为阿尔茨海默氏病是由于铝中毒的人来说，他们对铝螯合刑感兴趣.已经采用了影响行为的药物，包括抗精神病药和抗焦虑葯.作々轻稞安神药的抗焦虑药，其比抗精神病药的效杲更小.本发明涉及用作钟通遣拮抗刑的新的化合物.在阿尔茨海默氏病的治疗中，本发明的化合物可以与抗胆碱脂醉药组合，抗胆碱脂酶药例如毒扁豆碱(依色林)和他克林(tetrahydroaminocridine),亲精神药例如吡乙酰胺、奥拉西坦(oxiracetam)、麦角碱甲磺酸盐、选择性的钙通道阻断刑例如尼莫地平或单胺氧化酶B抑制刑例如司来吉兰.在治疗心律失常过程中，本发明的化合物还可以与下列结合蜂毒明肽，Iberiotoxin，卡律蝎毒素，虎蛇毒素，Kaliotoxin，树眼镜蛇毒素，柱状细胞脱粒(MCD)肽，(i-银环蛇毒素(P-BTX)或其组合.本发明的化合物可以进一步与格列本脲、格列吡噢、甲苯碌丁脲或其组合进行结合来治疗糖尿病.本文中的实施例只是举例说明，但不限制所要求的发明，每个所要求的化合物是钾通道拮抗刑，并由此用于所描述的神经系统疾病的治疗中，这种神经系统疾病需要保持细胞处于去极化状态，以实现最大神经传递介质释放.本发明中产生的化合物容易与合适的和已知的药学可接受的赋形剂结合，以制备组合物，该组合物可以给予哺乳动物，包括人类，以实现有效的钟通道阻断.对于在医药中的用途，式I化合物的盐是药学可接受的盐.然而，其它盐可有效用于制备按照本发明的化合物或其葯学可接受的盐.当本发明的化合物是酸性时，合适的"药学可接受的盐"是指由药学可接受的无毒碱(包括无机碱和有机械)制备的盐.衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钟、钠、锌等等的盐.尤其优选的是铵、钙、镁、钟和钠盐.衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交換树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N，-二节基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哝啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗淋，哝唤，哌啶，聚酰胺树脂，普鲁卡因，嚷呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等.当本发明的化合物是碱性时，可以方便地由药学可接受的无毒酸包括无机和有机酸来制备盐.这种酸包括乙酸，苯橫酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸,谷氨酸，氩溴酸，盐酸，轻乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲橫酸，粘酸，硝酸，双鞋萘酸，泛酸，裤酸，琥珀酸，碟酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等.特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、裤酸、碟酸和酒石酸.如上所述的药学可接受盐及其它典型的药学可接受盐的制备，由Berg等人更全面地描迷在"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中.1本文中使用的术语"组合物"是用来涵盖一种包括特定含量的特定成分的产品，以及由特定含量的特定成分的结合直接或间接得到的任何产品.当对人类患者给予按照本发明的化合物时，每日给药量通常将由处方医师确定，同时刑重通常根据个体患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重度加以改变.所使用的maxi-K通道阻断刑可以以治疗有效量静脉内、皮下、局部、透皮、肠胃外或本领域技术人员已知的任何其它方法给予.优选眼用药物组合物以适合于局部给予到眼睛中的溶液、悬浮液、骨剂、霜刑或固体插入物形式.该化合物的眼用制刑可以含有从0.01ppm至5。/。的药物，特别是O.lppm至1°/。的药物.可以采用更高的刑量，例如大约10%或更低的刑量，所提供的刑量可有效降低眼内压、治疗青光眼、增加血流速度或氧压.对于单一刑量，在1ng至5000吗之间，优选10ng至500叱，特别是100ng至200ng的化合物可以施用于人眼中.含有该化合物的药物制剂可以方便地与无毒的药物有机栽体混合，或与无毒的药物无机栽体混合，典型的药学可接受栽体是，例如水、水和水可互溶溶刑例如低级烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤維素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸异丙酯及其它通常采用的可接受的栽体.药物制刑还可以含有无毒的助剂物质，例如乳化剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂等等，例如聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇l，OOO、1，500、4，000、6,000和IO，OOO，抗细菌组分例如季铵化合物，苯汞基盐(已知其具有冷消毒性能并且其在使用中无害)，乙基汞硪代水杨酸钠，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙醋，苯甲醇，苯基乙醇，緩冲液成份例如硼酸钠，乙酸钠，葡糖酸盐緩冲液，及其它常规的成份例如羊月桂酸山梨醇酐酯，三乙醇胺，油酸酯，聚氧化乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯，二辛基硫化琥珀酸钠，单硫代甘油，疏代山梨糖醇，乙二胺四乙酸等等。另外，对于本发明目的，合适的眼用赋形剂可以用作栽体介质，包括常规的砩酸盐緩冲液赋形剂系统，等渗压的硼酸赋形剂，等渗压的氯化钠赋形剂，等渗压的硼酸钠赋形刑等等.药物制剂还可以是微粒制剂的形式。药物制刑还可以是固体插入物的形式。例如，可以使用固体水溶性聚合物作为药物栽体.用于形成插入物的聚合物可以是任何水溶性的无毒聚合物，例如纤维素衍生物例如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，(羟基低级烷基纤维素)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素；丙烯酸盐例如聚丙烯酸盐，丙烯酸乙酴，polyactylamides;天然产物例如明胶，藻朊酸盐，果胶，黄芪胶，卡拉胶，角叉菜胶，琼脂，阿拉伯胶；淀粉衍生物例如淀粉乙酸酯，羟甲基淀粉鍵，羟丙基淀粉，以及其它合成衍生物例如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷嗣，聚乙烯甲鍵，聚氧化乙烯，中和的卡波姆(carbopol)和黄原胶，洁冷胶和所述聚合物的混合物.对于给予本发明制剂的合适主体包括灵长类、人类及其它动物，尤其是人类和驯养的动物，例如猫和狗.药物制剂可以含有无毒助剂物质，例如在使用中无害的抗细菌组分，例如，乙基汞碟代水杨酸钠，苯扎氣铵，对幾苯甲酸甲癍和对鞋苯甲酸丙薛，节基烷草酸镇澳化物(benzyldodeciniumbromide),苯甲醇，或苯基乙醇；緩冲液成份例如氯化钠，硼酸钠，乙酸钠，柠樣酸钠，或葡糖酸盐緩冲液；及其它常规的成份例如单月桂酸山梨醇酐酯，三乙醇胺，聚氣化乙烯脱水山梨醇单棕榈酸癍，乙二胺四乙酸，等等.可以给予眼用溶液或悬浮液，以保持眼睛中的可接受IOP水平的必要频率给予.预计给予到哺乳动物眼晴中的频率是每日大约一次或两次.对于局部眼睛给予的本发明新制刑，可以采取溶液、凝胶刑、骨刑、悬浮液或固体插入物的形式进行配制，以使单位剂量包括治疗有效量的活性组分，或在组合治疗情况下，包括其若干复合刑重.由例证说明的方式给予下列实施例，作为本发明的说明.实施例中所使用的术语的定义如下HOBt—l-幾基苯并三唑水合物EDC—l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐NMR—核磁共振，TFA—三氣乙酸，DlEA—N，N-二异丙基乙胺SGC—硅胶色详，h-hr-小时，THF—四氩呋喃，DMF—二甲基甲耽胺，miii—分钟，LC/MS—液相色谦/质谱；RP-HPLC—反相高效液相色谦法，equiv=eq=当量，常规实验条件NMR谱是在室温下、在参考残余溶刑峰的Varian仪器上记录的.LC-MS是在AglientHPLC和具有电喷雾离子化的MicromassZQ检测器上测定的，使用2.0x50mmX-TerraC18柱和10-98%MeCN梯度，用3.75分钟，而后98%MeCN，用1分钟.水溶液和MeCN洗脱液分别含有O，O6和0.0S。/。(v/v)三象乙酸.质重峰以相对丰度的降序列出.如下进行制备HPLC分离使用Cl8柱，例如YMC20x150min5^tProC18，Phenomenex100x21.2mm5fiC18Lima,或9.4x250mmSB-C18Zorbax柱.下列实施例是以举例说明的方式来说明本发明.可以按照下列方案制备本发明的化合物，如果合适的话，可以改进.方案lNaOAcHOAc+Br々NaHDMFO1)BrCH2C02MeNaH,DMF2)NaOH,H20，DMfOOH"<R'R，EDC，HOBtDIEA，DMF外外方案1说明了四氢咔唑类的钟通道改进剂的制备.使用环己稱和3-甲氣基苯基肼的Fisher吲哚合成法提供了两种甲氣基四氢咔唑的混合物.通过SGC将它们分离.利用溴稱可以将它们烷基化，得到最终产物.用ot-溴乙酸酴烷基化，而后水解为酸和酰胺形式，提供乙酰胺衍生物.类似的方法用于制备取代的四氢啼唑类，如方案2所说明.方案2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>*已经报道了制备氧代-四氢^t唑类的一些方法。例如，Scott等人(Tetrahedron;59;33;2003;6323)和Iyer等人(J.Chem.Soc.PerkinTrans.2;1973;878)已经分别报道了制备7-曱氧基-l，2，3，9-四氢-4H-啼唑-4-胴和7-甲氧基-2，3，4，9-四氩-lH-呼唑-l-鲷的方法.我们使用Hda等人(J.Org.Chem.1980，45，2938)合成7-甲氣基-l，2，3，9-四氢-4H-吵唑-4-酮的改进方法，在吲哚形成步骤(方案3)中，使用氯化铜(II)代替氧。余下步骤与先前所使用的那些相似.方案3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>实施例1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>l-(7-甲氧基-l，2，3,4-四氢^H-^t唑-9-基)-3，:3-二甲基丁-2-酮步骤A.7-甲氧基-:2，SA^四氬-lH-啼唑在氮气氛围中，将4.04克3-甲氧基苯肼盐酸盐、2.27克环己稱和1.90克乙酸钠的混合物在16毫升乙酸中回流4小时，减压除去溶刑.将残余物在水和EtOAc之间分配，将合并的EtOAc提取物用0.1NHC1、5%NaHC03和饱和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，蒸发，得到粗品，将后者在硅胶上反复纯化，使用15-2Sy。EtOAc/己烷，得到两个异构产品.慢速洗脱的异构体是标趙化合物。NMR(CDCI3，500MHz)S7.57(brs，1NH)，7.35(d，8.5Hz，1H)，6.84(d，2.1Hz，1H)，6.77(dd，2.1&8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.67-2.74(m，4H)，1.85-1.95(m，4H).LC-MS:3.60min.(m/Z-202.2).较快洗脱的次要异构体确定为5-甲氣基-2，3，4，9-四氢-lH-啼唑，，HNMR(CDCl3，500MHz)S7.67(brs，1NH)，7.01(dd，8.0&7.1Hz,1H)，6.91(d，8.0Hz，1H)，6.48(d，7.6Hz，1H),3.91(s，3H)，2.95-2.98(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，1.83-1.93(m，4H).LC-MS:3.63mm.(m/Z=202.2),步猓B.l-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮向上述步稞A的3l3.7毫克孓甲氣基-2，3，4，9-四氩-m-咔唑的1毫升无水DMF溶液中加入12毫克NaH(60。/。油分散体)，几分钟后，加入31.3毫克1-溴-3，3-二曱基丁-2-嗣.在RP-HPLC上纯化反应混合物，使用60-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)，冷冻干燥后得到标题化合物固体，LC-MS:4.02min.(m/Z-300.2).N，N-二丁基-2-(孓甲氣基-1，2，3，4-四氩-9&啼唑-9-基)乙酰胺步骤A.C7-甲氧基-1，2，3，4-四氢^H-啼唑A-基)乙酸向实施例1步骒A的0.25克7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-111-咔唑的10毫升无水DMF溶液中加入150毫克NaH(60V。油分散体)。10分钟后，加入0.21克溴乙酸甲酴，并将得到的混合物在室温下搅拌5小时.向反应混合物中小心地加入水和5NNaOH各1毫升.在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂.使用水和酸将残余物后处理，得到含有标题化合物的酸性镏份.力NMR(CDCh,500MHz)57.37(d，8.5Hz，1H)，6.79(dd，2.3&8.6Hz，1H)，6.70(d，2.3Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.87(s，3H)，2.70-2.72(m，2H)，2.63-2.66(m，2H),1.93隱1.98(m，2H)，1.84-1.89(m，2H).LC-MS:3.29min.(m/Z=260.2).步骤B.N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4_四氢-911-啼唑-9-基)乙酰胺向上述步骤A的2.6毫克(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-911-呼唑-9-基)乙实施例2酸的0.5毫升无水DMF溶液中加入2.3毫克HOBt、2.6毫克二丁胺、7.7毫克EDC和2.6毫克DIEA。在室温下静置过夜后，将反应混合物在RP-HPLC上纯化，使用65-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷冻干燥后，获得标題化合物无色固体.LC-MS:4.31min.(m/Z=371.3，393.3).实施例3-17表1中的实施例3~17是使用与实施例3的步骤B所描述的相同方法、由合适的胺制备的。用于实施例13-16的胺的制备，已经在WO2004/04354中进行了描述，本文引入其全部作为参考。表l.四氢呼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例18<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>1-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氩-9H-啼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮用实施例1步骤A的S-甲氣基-2，3A9-四氬-lH-呻唑、并使用与实施例1步骤B所述方法类似的方法制备标趙化合物.LC-MS:4.07min.(m/Z=300.2),实施例19-21<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>从实施例1步骤A的5-甲氣基-2，3，4，9-四氢-lH-啼唑开始、并使用如实施例2所述方法类似的方法制备表2中的实施例19-21。表2.异构的四氩啼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例221-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-步骤A.7-甲氣基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-呼唑使用实施例1步骤A描述的方法、使用3，3-二甲基环己酮和3-甲氧基苯肼盐酸盐制备标题化合物。力NMR(CDCl3，500MHz)S7.53(brs，1NH)，7.36(brd，1H)，6.84(d，2.0Hz，1H)，6.77(dd，2，0&8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2,69(brt，2H)，2.49(brs，2H)，1.64(t，6.3Hz，2H)，1.07(s，6H).较快洗脱的次要异构体也用SGC分离.！HNMR(CDC13，500MHz)S7.625(brs，1NH)，7.01(dd,8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，8.0Hz，1H)，6.49(d，7.8Hz，1H),3.92(s，3H)，2.96(brt,5.6Hz，2H)，2辟，2H)，1.62(t，6.3Hz，2H)，1.07(s，6H).后者被确定为5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-咔唑.步骤B,l-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氩-9H-吵唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-稱使用实施例1步棵B描述的方法、使用7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-呼唑和l-溴-3，3-二甲基丁-2-酮制备标題化合物，LC-MS:4.24min.(m/Z=328.2，350).实施例234画(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-911-啼唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3，6-二嗣在纯化实施例22期间分离该标题化合物，LC-MS:4.90min.(m/Z=448.3，426.2)。实施例249-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氩-lH-啼唑如下制备标趙化合物将3.6毫克60%NaH油分散体加入到实施例22步骤A的17.2毫克7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-吵唑溶液中，而后加入13.6毫克1-溴-3，3-二甲基丁烷.在45TC加热3小时后，将反应混合物用l:l二嚅烷和水稀释，并在RP-HPLC上直接纯化，使用75-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，冷冻干燥后，得到标题化合物无色固体.LC-MS:4.84min.(m/Z=314.3).实施例251^1^-二丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺步骤A,(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-93-啼唑-9-基)乙酸使用实施例2步骤A所描述方法、由实施例22步稞A的7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-味唑制备标题化合物。将粗品在RP-HPLC上进一步纯化，使用55-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，得到纯标题化合物.1HNMR(CDC13,500MHz)57.38(d，8.4Hz，1H)，6.79(dd，2.3&8.5Hz，1H)，6.71(d，2.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.87(s，3H)，2.70(t，6.3Hz,2H)，2.41(s，2H)，1.64(t，6.4Hz，2H)，1.08(s，6H)'用4.73ppm信号照射，NOE示差光谦在6J1和2.41ppm处给出阳性NOE。LC掘3.55min.(m/Z=288.2),步骤B.N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺向在Owere中的上述步骤A的(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸、ll.5毫克HOBt和9.7毫克二丁胺中加入24毫克EDC和19.4毫克DIEA,将反应混合物在40TC加热2小时，并在RP-HPLC上纯化，使用75~100°/。MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，冷冻干燥后，获得标题化合物无色固体.LC-MS:4.46min.(m/Z=399.3，421.3),实施例26-40<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用如实施例25的步骤B所述的相同方法、由合适的胺制备表3中的实施例26-40.用于实施例36-39的胺的制备方法，已经在WO2004/04354中进行了描述，本文引入其全部作为参考。表3.二甲基四氢呼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginalpage33</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实施例41<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>9-(3，3-二甲基-2-氣代丁基K7-甲氣基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-鲷步骤A.3-(3-甲氧基苯基)氨基1环己-2-烯-1-辆在氮气氛围中，将25.62克3-甲氧基苯胺和24,77克环己烷-l，3-二嗣的混合物在130TC加热6.5小时.蒸愤除去所形成的水.将残余物溶于300毫升氯仿中，并与大约IO克活性炭一起搅拌几小时，过滤，蒸发，得到标題化合物，iHNMR(CDCl3，500MHz)S7.26(t，8.0Hz，1H)，6,72-6.79(m，3H),6.13(brs,1NH)，5.65(s，1H)，3.81(s，3H)，2.52(t，6.3Hz，2H)，2.39(t，6.5Hz，2H)，2.04(tt，6.5&6.3Hz，2H)。该粗产品可不经进一步纯化而使用。步骤B.7-甲氧基-1，2，3，9-四氢_411-呼唑-4-酮向在1.5LMeCN中的上述步骤A的3-[(3-甲氧基苯基)氨基环己-2-烯-l-嗣中加入6.60克Pd(OAc)2和80.10克Cu(OAc)2,将该混合物在氮气氛闺中回流26小时.用額外的2.5LMeCN，将该热混合物通过200克硅胶过滤.蒸发滤液，得到固体.将该固体与500毫升水一起沸腾，冷却到室温，过滤.将固体用水洗涤，直到滤液不再是绿色.使用SGC、使用MeCN纯化粗品.将源于SGC的产物进一步用1:1EtOAc和MeCN洗涤，得到标趙化合物淡褐色固体.NMR(CD30D,500MHz)57.87(d，8,4Hz，1H)，6.905(d，2.1Hz，1H)，6.82(dd,2.1&8.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.98(t，6.2Hz，2H)，2.53(t，6.5Hz，2H),2.22(tt，6.2&6,5Hz，2H).LC-MS:2.32min.(m/Z=216.1).步骤C.9-(3，3-二甲基-2-氣代丁基)-7-甲氧基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑向源于上述步骤B的7-甲氣基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮的1毫升无水DMF溶液中加入29.5毫克1-溴-3，3-二甲基丁-2-稱和53.8毫克碳酸铯.在室温下24小时后，将反应混合物用1:1二喁烷和水稀释，并在RP-HPLC上纯化，使用50-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷冻干燥后，获得标题化合物无色固体.LC-MS:3.09min.(m/Z=314.1),实施例429-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-稱向源于实施例41步骤B的7-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮的1毫升无水DMF溶液中加入r7.2毫克1-溴-3，3_二甲基丁烷和53.8毫克碳酸铯。将反应混合物在45"C加热1小时，并在35匸加热3天.冷却到室温后，将反应混合物用l:l二嗜烷和水稀释，并在RP-HPLC上纯化，使用60-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷冻干燥后，获得标趙化合物无色固体，LC-MS:3.66min.(m/Z-300.2，322.1)实施例43<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺步骤A.(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氢-9H-呻唑-9-基)乙酸乙醋向源于实施例41步骤B的1.822克7-甲氧基-l，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-嗣的40毫升无水DMF溶液中加入1.48克溴乙酸乙醋和2.897克碳酸铯。在室温下挽拌该混合物3天后，将其用350毫升水稀释，并用4x100毫升EtOAc提取，将合并的EtOAc提取物用水(hl50毫升)和饱和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，蒸发，得到标题化合物黄色固体，可以用30毫升EtOAc将其重结晶为灰白色固体'^NMR(CDCl3，500MHz)58.15(d，8.7Hz，1H)，6.94(dd，2.2&8.7Hz，1H)，6.73(d，2.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.26(q，7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.90(t，6.2Hz，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.26-2.31(m，2H),1.30(t，7.3Hz，3H),LC-MS:2.85min.(m/Z=302.1，324.0),步骤B.(7-甲氧基-4-氣代-l，2，:3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸将源于上述步骤A的1,17克(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯的50毫升MeOH溶液、4.15毫升水和0.85毫升5NNaOH的混合物在35TC加热过夜，减压除去溶剂.将残余物溶于水中，并用50毫升EtOAc提取.除去该提取物.将水层用1毫升浓HCI酸化，并用3x75毫升EtOAc提取。将合并物用饱和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，蒸发，得到标题化合物浅黄色固体，力NMR(CD3CN，500MHz)S9，79(brs，IOH),7.94(d,8.5Hz，1H)，6.92(d，2.3Hz，1H)，6.86(dd，2.2&8.6Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.83(s，3H)，2.87(t，6.2Hz，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.17-2.22(m，2H)。LC-MS:2.37min.(m/Z=274.1).步骤CN，N-二丁基-2-(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氩-9H-^唑-9-基)乙跣胺向源于上述步骤B的20.5毫克(7-甲氣基-4-氣代-l，2，3，4-四氢-9H-啼唑-9-基)乙酸的0.9毫升无水DMF溶液中加入17.2毫克HOBt、14.5毫克二丁胺、28.8毫克EDC和29.1毫克DIEA,在室温下静置过夜后，将反应混合物在RP-HPLC上纯化，使用50-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷冻干燥后，获得标题化合物无色固体.LC-MS:3.50min.(m/Z=385.1).实施例44-58使用如实施例43的步骤C所述方法的相同方法、由合适的胺制备表4中的实施例44-58.用于实施例54-57的胺的制备方法，已经在WO2004/04354中进行了描述，本文引入其全部作为参考。表3.氣代四氢呻唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>功能试验A.Maxi-K通道通过下列试验还可以定量化合物的活性.Maxi-K通道抑制剂的鉴别，是基于将HEK-293细胞中的通道的a和pi亚单元两者转染之后、并用可选择性除去HEK-293细胞的内原性钾导电性的钾通道阻断剂培养之后，经过表达的Maxi-K通道设定细胞静态电位的能力.在没有maxi-K通道抑制剂的情况下，转染的HEK-293细胞显示过度极化的膜电位、内部负性，接近于Ek(-80hiV)，这是maxi-K通道活性造成的结果.通过用maxi-K通道阻断刑培养来阻断Maxi-K通道，将导致细胞去极化.膜电位的变化可以用压敏荧光能量共振转移(FRET)染色对来测定，该染色对使用两个组分供体香豆素(CC2DMPE)和受体oxanol(DiSBAC2(3)).Oxanol是亲脂性的阴离子，并且按照膜电位以贯穿膜的方式分布。在正常情况下，当相对于外部、细胞内部是负性时，oxanol在膜小叶的外部聚集，并且刺激香豆素将导致FRET出现.导致膜去极化的条件将导致oxanol在细胞内部重新分布，并因此FRET减少，由此，膜去极化之后，比例变化(供体/受体)提高，如果试验化合物主动阻断maxi-K通道，可以确定该比例变化，从AmericanTypeCultureCollection,12301ParklawnDrive,Rockville，Maryland20852处获得HEK-293细胞，登记号码ATCCCRL-1573.当专利颁布时，可将对于公众有权使用微生物的任何限制最后除去.如下进行HEK-293细胞中的maxi-K通道的a和pl亚单元的转染将HEK-293细胞涂覆在100mm组织培养物处理的平皿上，密度为每个平皿3乂106个细胞，总共准备五个平皿.将细胞在37TC、在10%CO2氛围中、在由Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)组成的介质中培育，该培养基补充有10%胎牛血清、IXL-谷氨酰胺和IX青霉素/链霉素.为了用Maxi-Kha(pCIneo)和Maxi-Khpi(pIRESpuro)DNAs转染，将150piFuGENE63逐滴加入到10毫升不含血清/不含酴红色的DMEM中，并在室温下培养5分钟，然后，将FuGENE63溶液逐滴加入到含有25jag各种质粒DNA的DNA溶液中，并在室温下培养30分钟.诱导期之后，将2毫升FuGENE63/DNA溶液逐滴加入到各个平皿的细胞中，并在如上所述相同条件下培育细胞两天.在笫二天结束时，将细胞在选择介质条件下放置，介质由补充有600pg/mlG418和0.75^tg/ml噪呤審素两者的DMEM组成.培育细胞，直至形成单独的菌落。收集五个菌落，并转入6孔组织培养物处理的平皿中.总共收集75个菌落。培育细胞，直至获得融合的单层细胞.然后使用控制1251-iberiotoxin-D19Y/Y36F与通道结合的试验，测试细胞中maxi-K通道a和(31亚单元的存在，然后使用荧光能量共振转移(FRET)ABS技术与VIPR仪器，在控制maxi-K通道来控制转染HEK-293细胞的膜电位的功能性试验中，评价表达125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F结合活性的细胞。对产生最大信噪比的菌落进行有限稀释。为了该目的，将细胞以大约5个细胞/毫升再悬浮，并将200pl涂復在96孔组织培养物处理的平亚的独立孔中，每个孔加入大约一个细胞。制作总共两个96孔平皿。当融合单层细胞形成时，将细胞转入6孔组织培养物处理的平皿中.总共转移62孔.当获得融合单层细胞时，使用FRET-功能性试验来测试细胞.将产生最好信噪比的转染细胞进行鉴定，并在后续的功能性试验中使用.对于功能性试验然后将转染细胞(2E+06细胞/毫升)涂夜在96孔聚D-赖氨酸平皿上，密度大约为100,000个细胞/孔，并培养大约16到大约24小时.将介质从细胞中吸出，并将细胞用100plDulbecco's磷酸盐緩冲盐水(D-PBS)洗涂一次。将每个孔加入一百微升的大约9|liM香豆素(CC2DMPE)-0.02%pluronic-127/D-PBS,并将孔在暗处培养大约30分钟。将细胞用100pl的Dulbecco's磷酸緩冲盐水洗涤两次，并加入100^的大约4.5|iMoxanol(DiSBAC2(3))/(raM)140NaCl、0.1KC1、2CaCl2、lMgCl2、20Hepes-NaOH(pH值7,4)、10葡糖.加入三微摩尔HEK-293细胞的内源性钾电导率的抑制剂.加入maxi-K通道阻断刑(大约0.01微摩尔至大约10微摩尔)，并将细胞在室温下、在暗处培养大约30分钟.将平皿加栽到电压/离子探针读数(VIPR)仪器中，并记录10秒CC2DMPE和DiSBAC2(3)两者的荧光辐射。此时，加入100pi的高-钾溶液(mM):140KC1、2CaCl2、1MgCl2、20Hepes-KOH(pH值7.4)、10葡糖，并額外记录10秒两种染料的荧光辐射.在加入高-钾溶液之前，CC2DMPE/DiSBAC2(3)的比例等于1.在没有maxi-K通道抑制剂的情况下，加入高-钾溶液之后，该比例在1.65-2.0之间变化.当通过已知标准物或测试化合物完全抑制Maxi-K通道时，该比例仍然是1,因此，可以通过控制荧光比例的浓度-依赖性变化、用滴定法测量Maxi-K通道抑制剂的活性。发现本发明化合物可以引起荧光比例的浓度-依赖性抑制，具有ICso值大约lnM至大约20pM的范围，更优选从大约10nM至大约500nM,B.化合物对高-电导率的钾-活化钟通道影响的电生理学试验方法流过大量导电性钙-活化钾(maxi-K)通道的电流的膜片钳记录是从膜片获得的，该膜片是在室温下、使用传统方法(Hamill等人，1981，PflugersArchiv.391，85-100)从基本表达maxi-K通道的a-亚单元的CHO细胞、或基本表达a-和p-亚单元两者的HEK293细胞中切除的。在两阶段中，拉伸玻璃毛细管(Garner#7052或Dnimmond常规硼珪玻璃l-014"320)，以得到具有大约1-2微米直径的微量移液管。一般将移液管用下列(mM)物质充满150KC1，10Hepes(4-(2-羟基乙基)-l-哌嚷甲磺酸)，1Mg，0.01Ca，并用KOH调节pH值至7.20.在质膜和移液管之间形成高电阻(>109欧姆)密封之后，从细胞中移开移液管，形成切开的外翻膜片.将该膜片切除到含有下列(mM)的电解液中150KC1,10Hepes，5EGTA(乙二醇二(3-氨乙基醚)-N，N，N'，N'-四乙酸)，足够的Ca，得到l-5pM的游离Ca浓度，并用KOH调节pH值至7.2,例如，在221C，加入4.193mMCa,产生lpM的游离浓度.EPC9放大器(HEKAElektronic，Lambrect，Germany)用于控制电压，并测定沿膜片流过的电流.将端部的榆入端用Ag/AgCl导线与移液管溶液通连，并将放大器接地端用Ag/AgCl导线(用充满琼脂(溶于0.2MKC1中)的管包覆)与电解液通连.按照通道打开机率对于膜电位和胞内钙浓度的灵敏度来确定maxi-K电流的特性.通过PULSE软件(HEKAElektronic)控制数据收集，并存储在Macintosh电脑(苹果计算机)的硬盘驱动器上，用于以后的分析(使用PULSEFIT(HEKAElektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)软件)。结果在具有恒定过熔电解液的切除外翻膜片中，试验了本发明化合物对于Maxi-K通道的效果.膜电位保持在-80毫伏，并且每15秒钟施加一次短促(100-200ms)电压，逐步至阳性膜电位(一般为+50毫伏)，以短暂地打开Maxi-K通道.作为各个实验中的阳性对照，在膜片短暂地接触低浓度钙(<10nM)(通过向没有加入钙的标准电解液中加入1mMEGTA的方式制备)之后，消除了脉冲电位方式的maxi-K电流.由峰值电流减少(对于膜片的内表面使用具体化合物所引起)来计算各个实验中阻断的通道部分.施加化合物，直至实现阻断的稳态水平，通过将各个化合物浓度所获得的分级阻断与Hill方程式拟合，计算通道阻断的K!值.通过本发明描述化合物而造成的通道阻断K值范闺是从0.01nM至大于lOpM.权利要求1.结构式I的化合物id="icf0001"file="A2005800348770002C1.gif"wi="47"he="34"top="41"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I或其药学可接受的盐、体内可水解的酯、对映体、非对映体、几何异构体或其混合物其中，Y1和Y2独立地是O；H2；H和R3；H和R2；或R2和R3；X表示-(CHR7)p-，或-(CHR7)pCO-；W、Y和Z独立地是CH和N；R1表示氢，C1-6烷氧基，OH，C3-8环烷氧基，C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烯基，S(O)qR，COOR，COR，SO3H，-O(CH2)nN(R)2，-O(CH2)nCO2R，-OPO(OH)2，C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-10杂环基，CF3，OCF3，-N(R)2，硝基，氰基，C1-6烷基氨基，或卤素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；R2和R3独立地表示氢，C1-6烷氧基，OH，C1-6烷基，C1-6烷基-S，C1-6烷基-CO-，C1-6烯基，C3-8环烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-S，C3-8环烷基-CO-，COOR，SO3H，-O(CH2)nN(R)2，-O(CH2)nCO2R，-OPO(OH)2，C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-10杂环基，CF3，-N(R)2，硝基，氰基，C1-6烷基氨基，或卤素，所述芳基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；或R2和R3可以与环中的间隔原子连接在一起，形成4-8元环，该环可以被1-2个选自N、O和S的原子所间隔或具有1-4个双键；Q表示氢，C1-10烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mOR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-14稠合环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10杂环基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10杂芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)CO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)COR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCONH(R9)，芳基，CF3，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2N(R)2，-(CH2)nCON(R)2，-(CH2)nCONHC(R)3，-(CH2)nCONHC(R)2CO2R，-(CH2)nCOR9，硝基，氰基或卤素，所述烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；R表示氢，或C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基，或C5-10杂芳基；R7表示氢，C1-6烷基，-(CH2)nCOOR，-(CH2)nCOR或-(CH2)nN(R)2，R8表示氢，C1-10烷基，C2-6烯基，C1-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC1-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10杂环基，-N(R)2，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10杂芳基，所述烷基、烯基、烷氧基、杂环基或芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；R9表示氢，C1-10烷基，C1-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC1-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8环烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10杂环基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10杂芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R)2，CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNRCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2N(R)2，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；或R8和R9与插入的Q的NR8R9中的“N”一起形成3-10元碳环或杂碳环，其任选被1-2个O、S、C(O)或NR原子间隔、任选具有1-4个双键、任选被1-3个选自Ra的基团取代；Ra表示F，Cl，Br，I，CF3，OH，N(R)2，NO2，CN，-COR，-CONHR，-CONR2，-O(CH2)nCOOR，-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-SO2R，-SO2NR，-SR，(C1-C6烷基)O-，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)nC1-6烷氧基，(芳基)O-，-(CH2)nOH，(C1-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(C1-C6烷基)C(O)-，(C1-C6烷基)OC(O)NH-，-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C1-C6烷基)-C3-10杂环基-Rw，-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2，-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw，-(C2-6烯基)-C3-10杂环基-Rw，-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2，-(CH2)nSO2R，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO(OR)2，-(CH2)nOPO(OR)2，C3-10环烷基，C6-10芳基，C3-10杂环基，C2-6烯基，和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、杂环基和芳基任选被1-3个选自C1-C6烷基、CN、NO2、OH、CON(R)2和COOR的基团取代；Rw表示H，C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)OC1-6烷基，-SO2N(R)2，-SO2C1-6烷基，-SO2C6-10芳基，NO2，CN或-C(O)N(R)2；Z1和Z2独立地表示NRw，O，CH2，或S；m是0-3；n是0-4；p是0-1；和q是0-2。2.按照权利要求1的化合物，其中Q是Cw。烷基，-(Cw烷基、OR,或(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9且W=Y=Z=CH.3.按照权利要求2的化合物，其中X是-(CHR7)pCO-;A和Y2两个都是H2。4.按照权利要求1的化合物，当Ri是Cw烷氣基、OH、d-6烷基时，Q是C"n烷基或(CH2)n(CHR)q(CH2)JVR8R9;X是-(CHR7)pCO画；R3和R2独立地是H和d-6烷基；Y!和Y2是H2，且所有的其它变量如原来所描述。4a.按照权利要求l的化合物，其中存在游离OH基团.4b.按照权利要求4a的化合物，其中OH基团衍生为OPO(OH)2。5.化合物，其是下列1-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-吵唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-:2-(7-甲氧基-1，2，3，4_四氢-911-啼唑-9-基)乙酰胺，2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-SHI-咔唑-^基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(7-曱氧基-1，2，3，4-四氩-9H-吵唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氮-9&咔唑-9-基)-1^-(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二异丁基-2-C7-甲氧基-l，2，3，4-四氩-犯-啼唑-9-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)_2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-SJH-呼唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-环己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氩-9H-呼唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-吵唑-9-基)乙酰胺，1^-丁基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9^咔唑-9-基)-！^丙基乙跣胺，7-甲氣基-9-2-(反式-八氩异喹啉-2(lH)-基)-2-氣代乙基-2，3，4，9-四氢-lH-味唑，7陽甲氧基-9-2-(顺式-八氢异喹啉-2(lH)-基)-2-氣代乙基l-2，3，4，9-四氢-lH-味唑，9-2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-lH-啼峻，9-2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-2，3，4，9-四氢-lH-呻峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氨-9H-啼唑-9画基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-吵唑-9-基)-N-l，3-逸唑-2-基乙酰胺，N-G，!2-二甲丙基)-N-乙基-2_(7-甲氣基-1，2，3，4-四氢AH-啼唑-^基)乙酰胺1-(5-曱氣基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氢-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-乙基-2-(5-曱氧基-1，2，3，4-四氬-9H-啼唑-9-基)-N-(^甲基丁基)乙酰胺，1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-鲖，4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氳-9H-呼唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3，6-二嗣，9画(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氩-lH-吵唑，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氳-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙跌胺，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氬-98-啼唑-9-基)-^二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吵唑-9-基)-N-(3醫甲基丁基)乙酰胺，N，N-二异丁基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氩-9H-咔唑力-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氪-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，1>[-环己基-^乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氪-911-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氩-S^-咔唑-SL基)乙耽胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氮-9H-咔唑力-基)-N-丙基乙耽胺，7-甲氧基-2，2-二甲基-9-2-(反式-八氢异喹啉-2(lH)-基)-:2-氧代乙基-2，3，4，9-四氢-lH-啼峻，7-甲氧基-2，2-二曱基-9-2-(顺式-八氢异喹啉-2(lH)-基)-2-氧代乙基l-2，3，4，9-四氢-lH-啼唑，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷小基)-2-氧代乙基1-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-啼唑，9-2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-氧代乙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氢-lH-吵唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-l，2，3，4-四氬-911-呼峻-9-基)乙耽胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-l，3-多唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙耽胺，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-1，2，3，9-四氛-4H-啼唑-4-鹏，2-C7-甲氣基-4-氣代-l，2，3，4-四氦-9丑-咔唑-9-基)-1^,^二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基_2-(7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-W氩-9&啼唑-9-基)-^(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氩-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基1-7-甲氧基-4-氣代-2，3，4，9-四氛-lH-呼峻，9-2-(顺式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基1-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，9-四氣-lH-吵唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氣基4-氣代-l，2，3，4-四氩刁H曙吵唑-9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氣基-4-氧代-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-N-l，3-^唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氣基-4-氣代-1，2，3，4-四氩刁H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，或其药学可接受的盐、体内可水解的酴、对映体、非对映体或混合物.6.式I化合物在制备用于治疗高眼压或青光眼的药物中的用途，包括給予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的结构式I的化合物.7.式I化合物在制备用于治疗黄斑水肿、黄斑变性，增加视黄搭和视神经乳头血液速度，增加視黄醛和枧神经氧张力，和/或神经保护效果的药物中的用途，包括给予需要这种治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物；或其药学可接受的盐、对映体、非对映体或其混合物.8.式I化合物在制备用于预防含有钾通遣的哺乳动物细胞的再极化或超极化的药物中的用途，或在需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病、抑郁症、认知病症和/或心律不齐病症的方法，包括给予药学有效量的权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、对映体、非对映体或其混合物.9.式I化合物用于制备在需要的患者中治疗糖尿病的药物的用途，包括给予药学有效量的权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、对映体、非对映体或其混合物.10.—种组合物，其包括权利要求l的式I化合物和药学可接受的栽体.11.按照权利要求10的组合物，其中式I化合物用作局部制剂，所述局部制刑以溶液或悬浮液的形式给予，并任选含有黄原胶或洁冷胶.12.按照权利要求11的组合物，其中任选加入选自下列的一或多种活性组分(3-肾上腺素能阻断刑，拟副交感神经药刑，拟交感神经葯刑，碳酸酐醉抑制刑，EP4激动剂，前列腺素或其衍生物，降血压脂类，神经保护刑，和/或5-HT2受体激动刑.13.按照权利要求12的组合物，其中p-肾上腺素能阻断剂是嚷吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，卡替洛尔，或左布诺洛尔；拟副交感药刑是毛果芸香碱；拟交感神经药刑是肾上腺素，溴莫尼定，阿可乐定，可乐定，或对氨基可乐定，碳酸肝酶抑制刑多佐胺，乙跣唑胺，甲醋唑胺或布林佐胺；前列腺素是拉坦前列素，舒压坦，乌诺前列酮，异丙基乌诺前列酮，或S1033，降血压脂类是比马前列胺，神经保护刑是依利罗地，R-依利罗地或美金刚；和5-HT2受体激动剂是l-(2-氨基丙基)-3-甲基-lH-咪唑-6-醇富马酸醋或2-(3-氟-6-甲氣基-吲唾-l-基)-l-甲基-乙胺.全文摘要本发明涉及有效的钾通道阻断剂式(I)化合物或其制剂，用于治疗青光眼及其它可导致患者升高的眼内压的病症。本发明还涉及这种化合物给哺乳动物尤其是人类的眼睛提供神经保护效果的用途。文档编号A61K31/403GK101198325SQ200580034877公开日2008年6月11日申请日期2005年10月7日优先权日2004年10月13日发明者D·-M·沈,Y·-D·高申请人:默克公司