5－羟色胺5－ht3受体激动剂的制作方法
专利名称：5－羟色胺5－ht3受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有脲衍生物作为有效成分、同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，所述脲衍生物含有季盐。而且涉及作为具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分有用的新的脲衍生物。
背景技术：
在接受癌症化学疗法药物给药的患者或者放射疗法的患者中，呕吐是高频率出现的严重的副作用，为了进行充分的癌症治疗，作为辅助治疗进行呕吐的控制是极其重要的。在1960年代的中期，报告有通过大量静脉给药作为止吐剂或者消化道功能亢进剂而开发的酰胺衍生物、即4-氨基-5-氯-N-[(2-二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺[通用名“甲氧氯普胺(metoclopramide)”例如非专利文献1]可有效抑制癌症治疗引起的呕吐(非专利文献2)、即使在癌症治疗中也进行了一定程度的呕吐治疗。自此以来一直在研究各种取代苯甲酰胺衍生物以及杂环羧酰胺衍生物的合成、其药理学的性质[例如非专利文献3、专利文献1以及专利文献2]。尤其是，甲氧氯普胺通过对多巴胺D2受体的拮抗作用来抑制轻微症状的呕吐，但采用通常的用量不能抑制因顺铂(cisplatin)等抗癌药而导致的呕吐。而且，具有苯甲酰胺结构的化合物具有多巴胺阻断作用以及抑制中枢神经作用，因此具有不希望的副作用(例如镇静、失调反应、腹泻以及不能静坐)。
甲氧氯普胺的大量给药对顺铂产生的呕吐的抑制作用，认为是5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用产生的结果[非专利文献4]，开发有各种5-羟色胺5-HT3拮抗剂。已经明确的是，这些具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物在作为伴随着顺铂等抗癌药或者放射治疗的副作用的恶心、呕吐的抑制方面是有效的，几种药物正用于临床。作为在临床上使用的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，可例举作为内酰胺衍生物的昂丹司琼(ondansetron)、作为吲哚衍生物的格拉司琼(granisetron)、以及托烷司琼(tropisetron)等的止吐药[非专利文献5、专利文献3以及专利文献4]。
在1970年代的后期发现了对5-羟色胺5-HT3受体具有选择性拮抗作用的苯甲酸酯衍生物即MDL-72222[专利文献5以及非专利文献6]以及酰胺衍生物即ICS205-930[专利文献6以及非专利文献6]。从那以后提出了几种作为苯甲酰胺衍生物以及杂环羧酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[例如专利文献7以及专利文献8]。据报道这些化合物不仅在抗癌药诱发的恶心呕吐、偏头痛、以及心率不齐等方面有效，而且对于精神分裂症、焦虑神经病、或者酒精、烟碱以及麻醉药等的依赖症等也是有效的[专利文献9、非专利文献7]。
5-羟色胺5-HT3受体多数存在于肠道内的迷走神经传入神经元中，与对肠道内刺激的感觉调整或者反射反应的调整有关，对肠道运动性产生很大的影响。作为内酰胺衍生物的几种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，在上部肠运动性附带的胃肠道障碍的治疗中是有用的[专利文献10]。作为苯甲酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT 3受体拮抗剂[专利文献11]在胃肠运动性障碍治疗中是有用的。另外，作为具有氮杂二环类的酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[专利文献10以及专利文献12]在过敏性肠综合症(IBS)的治疗中是有用的。但是，这些5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，作为副作用存在引起便秘症状的问题。例如，已经明确的是，作为内酰胺衍生物的IBS治疗药物“阿洛司琼”(alosetron)[专利文献13]，具有严重的缺血性大肠炎和便秘的副作用，在2000年11月从市场上召回。之后，在限于腹泻占主导地位的女性IBS患者的严格使用限制下再次被批准。
发现正在作为消化道功能调节剂研究开发的苯并唑衍生物具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用[专利文献14]。另外，公开了具有2、3-位被亚烷基二氧基二取代的苯甲酸骨架的酰胺衍生物作为5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[专利文献15]。如上所述的几种具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的止吐剂以及消化道功能调节剂也报道过。但这些化合物的任何一种都不是具有脲官能团的化合物。
另一方面，在专利文献16中公开了作为苯胺的脲衍生物的N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺。虽然在该刊物上公开了上述物质具有精神稳定活性，但对于上述物质对5-羟色胺5-HT3具有选择作用和上述物质具有止吐作用或者消化道作用，在该刊物上没有任何的暗示和教导。
另外，已知作为脲衍生物的N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺具有降压作用[非专利文献8]，N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺具有抗痉挛作用[非专利文献9]。但是，在这些刊物上，既没有启示也没有教导上述脲衍生物对5-羟色胺5-HT3受体具有选择性作用，也没有公开这些化合物具有止吐作用或者消化道作用。
非专利文献1Merck Index，第10版，6019(1983)非专利文献2N.Engl.J.Med.，305，905(1981)非专利文献3Ann.Rep.Med.Chem.，38，89(2003)专利文献1美国专利第4207327号说明书、P2专利文献2特开昭60-123485号公报、P4非专利文献4Br.J.Pharmacol，.88，497(1986)非专利文献5Drugs of the Future，14(9)，875(1989)专利文献3欧洲专利201165号说明书、P3专利文献4欧洲专利226226号说明书、P2专利文献5特开昭58-978号公报、P2非专利文献6Trends in Pharmaceutical Sciences，8，44(1987)专利文献6特开昭59-36675号公报、P17专利文献7特开昭61-275276号公报、P11专利文献8特开昭62-252764号公报、P10
专利文献9特开平1-31729号公报、P4、5非专利文献7Eur.J.Pharmacol.，151，159(1988)专利文献10欧洲专利189002号说明书、P4专利文献11欧洲专利36269号说明书、P2专利文献12欧洲专利377967号说明书、P8专利文献13特开平1-151578号、P6专利文献14特开平6-345744号、P2专利文献15国际公开第92/10494号、P10专利文献16比利时专利第866057号说明书、P3非专利文献8J.Med.Chem.，12，551(1969)非专利文献9Indian J.Chem.，Sect B.，24B(9)，934(1985)发明内容如同在现有的止吐药、氮杂二环类药物和苯甲酰胺类药物中看到的那样，在给药只具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物时，在药效和副作用的分离方面未必是充分的。而且，在给药只具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物作为消化道功能调节药时，虽然腹泻受到抑制，但作为副作用存在容易产生便秘的问题。
因此，本发明的课题是提供5-羟色胺5-HT3受体激动剂，其除了具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用以外，还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻了现有的5-羟色胺-HT3受体拮抗作用带来的副作用。另外，提供对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂也是本发明的课题。
而且，提供以具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂作为有效成分的有用的新的化合物也是本发发明的课题。
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下述的通式1表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用、减轻了现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用带来的副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。而且，本发明人发现，通式3表示的新的季盐化合物或者其生理学上可接受的盐作为具有上述特征的同时、还具有对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的。根据上述的知识见解而完成了本发明。
即，本发明提供含有通式(1)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，[化1] [式中，R1、R3以及R5可相同也可不同，表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、卤原子、羟基、取代或者没有取代的氨基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基或者硝基，R2以及R4可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R6表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R7表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、取代或没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的芳烷基，m以及n相同或不同，表示从1到3的整数]另外，本发明提供含有通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，[化2] [式中，R8以及R9可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R10表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R11表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基]。
上述通式(1)或者通式(2)表示的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用、减轻了现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用引起的副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。
而且，本发明提供上述通式(1)以及通式(2)表示的化合物或者其盐(其中，除了通式(1)中R2以及R4同时是氯原子的情况、或者通式(1)中R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况，除了通式(2)中R8以及R9同时是氯原子的情况)而且，另一方面，本发明提供通式(3)表示的化合物，[化3] [式中，R12、R13、R14、R15以及R16可相同也可不同，表示氢原子、卤原子、低级烷氧基、三氟甲基、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的氨基，R12、R13、R14、R15以及R16的任何2个基团也可以相互结合形成环状结构(该环状结构是只有碳原子构成的5-7元的环状结构、或者由碳原子和1个或者2个杂原子构成的5-7元的环状结构，环上也可以有1个或者2个以上的相同或者不同的取代基)，R17表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R18以及R19可相同也可不同，表示取代或者没有取代的低级烷基、低级链烯基、或者芳烷基，X-表示生理学上可接受的阴离子，m以及n相同或不同，表示从1到3的整数]而且，本发明提供含有上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂。该5-羟色胺5-HT3受体激动剂作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用所带来的副作用的5-羟色剂5-HT3受体激动剂是有用的。该5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用、减轻了副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是极其有用的。
另一方面，本发明提供上述通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐，或者通式(3)表示的化合物在制备上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂中的应用。
另外，本发明也提供作为用与5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病的治疗以及/或者预防的药物的上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的使用5-羟色胺5-HT3受体所涉及的疾病的治疗以及/或者预防方法，包括对包含人的哺乳动物给予上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的治疗以及/或者预防有效量的工序的方法。作为与5-羟色胺5-HT3受体有关的疾病，例如可例举呕吐、胃肠运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症、精神病、腹泻以及便秘等。
含有上述通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐、或者上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻了副作用的强效的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。本发明提供的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，具有以下特征，即与作为具有类似结构的公知的脲衍生物(N-苯基-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪)-1-羧酰胺)相比，5-羟色胺5-HT3受体结合亲和性更强。
具体实施例方式
在本说明书中，作为基团或者基团的一部分的烷基、链烯基、或者芳烷基，可以是直链状、支链状、环状、或者它们的组合的任何一种。所谓的低级烷基指的是碳原子数1-5的烷基，低级链烯基指的是碳原子数2-5的链烯基。另外，在本说明书中，卤原子可以是氟、氯、溴、或者碘的任何一种。
通式(1)到(3)中，R1、R3、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或者R19表示的低级烷基，其烷基上的1个以上的氢原子也可以被取代。作为其取代基，例如可例举选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基以及氰基的基团。R1、R3、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或者R19表示的低级链烯基，其链烯基上的1个以上的氢原子也可以被取代。作为取代基，例如可例举选自羟基、卤原子、氨基甲酰基、氨基以及氰基的基团。作为R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12、R13、R14、R15或者R16表示的氨基的取代基，例如可例举选自直链或者支链的低级烷基、直链或者支链的低级烷基羰基、以及直链或者支链的低级链烯基的基团。
在通式(1)中，作为R1、R3或者R5表示的低级烷基，优选的是可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基。另外，作为R1、R3或者R5表示的低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基(homoally)、甲代烯丙基或者丁烯基。另外，作为R1、R3或者R5表示的取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基或者烷基氨基。所谓的酰基，是从脂肪族饱和羧酸、脂肪族不饱和羧酸、饱和或者不饱和的碳环羧酸、杂环羧酸、羟基羧酸或者烷氧基羧酸等任意的羧酸衍生的酰基。更具体来说，可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等的低级烷酰基，苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等的芳酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、异烟酰基等的杂芳酰基等。作为酰基氨基，可以是单取代或者双取代的任何一种。另外，在上述的例示中烷基是和上述的低级烷基同样的意思。另外，烷基氨基，可以是单取代或者双取代的任何一种。作为低级烷氧基，优选的是可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基或者异丙氧基。
作为R2或者R4表示的卤原子，优选的是可例举氯原子、溴原子或者氟原子。另外，作为取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举和上述氨基同样的氨基。作为R6表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基。另外，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述的低级烷基同样的链烯基。作为R7表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，另外，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。m以及n相同或不同，表示2或3的整数。对于R1、R2、R3、R4或者R5表示的卤原子，因为据报道含有3个以上卤原子的化合物一般具有细胞毒性，因此选自R1、R2、R3、R4或者R5的取代基表示的卤原子的数优选1或者2。
在通式(1)中，更优选的是，R1、R3以及R5选自氢原子、甲基以及羟基，R2以及R4分别独立地选自氯原子或者甲基，R6是氢原子、R7是甲基或者2-羟基乙基。m以及n相同或不同，优选2或者3。
但是，作为本发明提供的新化合物的通式(1)的化合物中，除了R2以及R4同时是氯原子的情况、或者通式(1)中R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况。
在通式(2)中，作为R8或者R9表示的卤原子，优选的是可例举氯原子或者溴原子。作为R8或者R9表示的取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基、或者低级烷基氨基。酰基和上述说明的情况同义。酰基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。作为低级烷基，有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基等。此时烷基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。作为R10表示的低级烷基，优选的是可例举和上述的低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基、甲代烯丙基或者丁烯基。作为R11表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。
在通式(2)中，更优选的是，R8或者R9一起是氯原子、氟原子或者甲基，R10是氢原子、R11是甲基或者2-羟基乙基。
但是，作为本发明提供的新化合物的通式(2)的化合物中，除了R8和R9同时是氯原子的情况。
在通式(3)中，作为R12、R13、R14、R15或者R16表示的卤原子，优选的是，可例举氯原子、溴原子、或者氟原子。另外，作为低级烷氧基，优选的是，可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或者异丙氧基。另外，作为低级烷基，优选的是，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基。另外，作为没有取代的低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基、甲代烯丙基或者丁烯基。
作为取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基、或者低级烷基氨基。此处，所谓的酰基和上述已经说明的酰基同义。酰基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。另外作为低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基。低级烷基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。另外，作为环状结构，优选的是，可例举1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、茚满基或者3，4-亚甲基二氧苯基等。
作为R17表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。作为R18或者R19表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。作为X-表示的生理学上可接受的阴离子种类，例如可例举卤离子，优选的是，氯离子、溴离子、或者氟离子。另外，m以及n相同或者不同、优选从1到3的整数。
在通式(3)中，更优选的是，R12、R13、R14、R15以及R16分别独立地为氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧基、三氟甲基或者甲基。R17是氢原子。R18以及R19分别独立地为甲基、正丙基、环丙基甲基、2-羟基乙基、烯丙基或者苄基。X-是氯离子、溴离子或者碘离子。m以及n相同或者不同，优选2或者3。
可通过各种方法制造通式(1)表示的化合物，但一般是通过以下表示的具有代表性的2种方法制造。
通过使通式(9)[式中，R1、R2、R3、R4以及R5和上述的定义同义]表示的化合物和通式(10)[式中，R6、R7、m以及n和上述的定义同义]表示的胺1当量-10当量进行反应，可得到目标通式(1)的化合物。
或者，通过通式(11)[式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6和上述的定义同义]表示的化合物和通式(12)[式中，R7、m以及n和上述的定义同义]表示的酰氯1当量-10当量进行反应，可得到通式(1)的化合物。同样，可制造通式(2)表示的化合物。
从通式(4)表示的化合物向通式(6)表示的化合物的转换，可通过在0℃-150℃下使亚硫酰氯等的氯化剂作用1小时-12小时而容易地进行。另外，从通式(6)表示的化合物向通式(9)表示的化合物的转换，可通过在丙酮等的溶剂中在0-150℃下使叠氮化钠作用于通式(7)表示的化合物1小时-12小时，转换成通式(8)的化合物，进而在甲苯等的溶剂中在50-150℃的加热下使通式(8)表示的化合物反应1小时～24小时而容易地进行。通式(9)表示的化合物和通式(10)表示的化合物的反应，通常，在无水条件下在二氯甲烷等的溶剂中，在0-120℃的温度下迅速进行。通式(11)表示的化合物和通式(12)表示的化合物的反应，通常是在三乙基胺等的烷基胺碱存在下、在二氯甲烷等的溶剂中在0-120℃的温度下迅速进行。
通式(3)表示的化合物，可通过以下表示的方法制造。
即，使采用和通式(1)表示的化合物同样的方法得到的通式(13)[式中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、m以及n和上述的定义同义]表示的化合物和通式(14)[式中，R19和上述定义同样的定义，X表示卤原子]表示的化合物进行反应，可得到目标化合物(3)表示的化合物。例如，通式(13)表示的化合物和通式(14)表示的化合物在四氢呋喃等的溶剂中在0-80℃的温度下反应1-5小时，可容易地得到通式(3)表示的化合物。
通式(1)-(3)的化合物表示的化合物，作为除了5-羟色胺5-HT 3受体拮抗作用以外、还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的(有时候也称具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的作用为5-羟色胺5-HT3受体部分活性作用)。因此，本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，可作为用于和5-羟色胺5-HT3受体有关的疾病的治疗以及/或者预防的药物使用。作为和5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病，例如可例举因顺铂等的抗癌药或放射线照射引起的呕吐、晕动病(motion sickness)等的晕动病的恶心或者呕吐、胃肠运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症或者精神病等。另外，通式(3)的化合物，除了具有上述的特征，因为是季盐，因此具有不通过脑血液屏障这样的特征，对中枢神经系统不产生作用，而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的。更具体来说，对肠道的末梢迷走神经系统有特异作用，特别是在因抗癌药给药以及放射线照射时引起的呕吐的控制以及/或者预防上，作为对中枢神经系统没有副作用、抑制恶心和呕吐症状的止吐药是有用的。而且，本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂能避免作为5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂的副作用的便秘，也可作为用于消化道运动调整的治疗以及/或者预防的药物使用。
通式(1)以及(2)表示的化合物，可以以游离碱的形式、或者生理学上可接受的盐的形式作为本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分使用。例如，通式(1)或者(2)表示的化合物，也可以以适当的酸加成盐的形式使用。作为这样的盐，可例举生理学上可接受的非毒性盐。合适的是可例举氟化氢酸、盐酸、溴化氢酸、碘化氢酸等的卤化氢酸盐，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、碳酸盐等的无机酸盐，乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、苦杏仁酸、丁酸、马来酸、丙酸、甲酸、苹果酸等的羧酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等的酸性氨基酸盐，甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸盐。另外，本发明的通式(3)表示的化合物，以在通式(3)中X-表示的阴离子种类的盐、优选氯、溴、碘等的卤阴离子的盐给药。
作为本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分，优选的是，可例举
N-(2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-甲基苯基)-4-甲基高哌嗪(methylhomopiperazine)-1-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-羟基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-环丙基甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-烯丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-环丙基甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-(2-羟基乙基)高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-烯丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-苄基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；
N-(3，5-二溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1，1-二甲基-4-(3，5-二甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1，1-二甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-乙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪氯化物
1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1，1-二甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪氯化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1，1-二甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；
1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；等，但本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分不受这些化合物的限制。
本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，优选的是，提供药物组合物，其含有上述的通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐、或者上述的通式(3)表示的化合物作为有效成分、根据需要含有1种或者2种以上的制剂用添加物。上述的药物组合物，可以通过口服或者非口服(例如，静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、点滴、经粘膜或者经皮给药、直肠内给药、或者吸入等)的任何一种给药途径，给人或者人以外的哺乳类动物。上述的药物组合物，可制成与给药途径对应的适当的形式的药物组合物。更具体而言，作为适合于口服给药的药物组合物，例如可例举片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、或者糖浆等，作为适合于非口服给药用的药物组合物，可例举静脉内给药或者肌肉内给药用的注射剂、静脉内给药用的点滴剂、直肠内给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂、经粘膜给药或者经皮给药用的贴剂、或者吸入剂等。这些各种的药物组合物，可通过常法使用通常使用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或者着色剂等的制剂用添加物的1种或者2种以上进行制造。
作为可使用的无毒的赋形剂，例如可例举乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等。作为崩解剂，例如可例举淀粉、褐藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等。作为粘合剂，例如可例举二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。作为润滑剂，例如可例举滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、固化油等。注射剂中，根据需要，可添加缓冲剂、pH调节剂、或者稳定剂等。
药物组合物中的有效成分的含量，根据药物组合物的形态的不同而不同，但通常，相对于组合物的全部质量，为0.05-50质量％、优选0.1-20质量％左右。给药量是考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的不同、症状的程度等、根据各个情况进行适当地决定。通常，成年人每天0.5-1000mg、优选1-300mg。上述的给药量可以1天1次或者分成数次给药。
实施例以下通过实施例更具体地说明本发明，但下述的说明仅仅是实施例，并不限定本发明，在不脱离本发明的范围的范围内可以进行各种变形和修改。另外，实施例中的NMR数据表示使用300MHz的NMR、以TMS为基准时的δ值。
实施例1N-(2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺一边在冰冷却下搅拌三光气(1.469g、4.95mmol)的氯仿(10ml)溶液、一边滴加1-甲基哌嗪(1.5g，15mmol)的氯仿(10ml)溶液，在室温下搅拌1小时。在得到的酰氯的悬浮液中滴加邻甲苯胺(1.071g，10mmol)的氯仿(10ml)溶液，加入三乙基胺(1.518g，15mmol)回流12小时。将反应液加入水中使二苯基脲衍生素析出、过滤。然后，用10％盐酸使水层充分地为酸性，用二氯甲烷洗涤。用20％碳酸钾水溶液使水层充分为碱性，用二氯甲烷提取。用少量的水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用乙酸乙酯/正己烷将得到的混合物重结晶，得到无色针状结晶。熔点148-149℃。1H-NMR(CDCl3)2.25(3H，s)，2.34(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，6.11(1H，brs)，7.01-7.63(4H，m).
实施例2N-(3-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用间甲苯胺，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点88-89℃。1H-NMR(CDCl3)2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.41(1H，brs)，7.08-7.27(4H，m).
实施例3N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用3，5-二甲基苯胺，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点81-82℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32和2.33(9H，s)，2.46(4H，t，J＝5Hz)，3.44(4H，t，J＝5Hz)，6.31(1H，brs)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)实施例4N-(2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用2-氨基苯酚，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点144-146℃。
1H-NMR(DMSO-d6)2.19(3H，s)，2.31(4H，t，J＝5Hz)，3.43(4H，t，J＝5Hz)，6.74-7.40(4H，m)，7.96(1H，brs)，9.71(1H，brs).
实施例5N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用4-氯-2-氨基苯酚，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点134-135℃。
1H-NMR(DMSO-d6)2.19(3H，s)，2.31(4H，t，J＝5Hz)，3.42(4H，t，J＝5Hz)，6.80-6.89(3H，m)，7.61(1H，d，J＝3Hz)，7.87(1H，brs).
实施例6N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺向3，5-二氯苯甲酸(3.82g，20mmol)加入亚硫酰氯(24.48g，205mmol)回流6小时。反应结束后馏去过剩的亚硫酰氯，用干燥器干燥一夜。得到的酰氯直接用于以下的反应。一边在冰冷却下搅拌叠氮化钠(1.78g，35.6mmol)的丙酮(15ml)悬浮液，一边滴加3，5-二氯苯甲酰氯(3.87g，18.48mmol)的丙酮(15ml)溶液，在冰冷却中搅拌1小时。向反应液中加水、将析出的结晶过滤，在减压下干燥，得到酰基叠氮。在60-70℃对得到的3，5-二氯苯甲酰叠氮(0.54g，2.5mmol)的甲苯(5ml)溶液加热直到不再产生氮气。发泡结束后，加入1-甲基哌嗪(0.275g，2.75mmol)的甲苯(3ml)溶液，搅拌5分钟。向反应液加水，用10％的盐酸使水层为充分酸性，用二氯甲烷洗涤。然后用20％碳酸钾水溶液使水层为充分碱性，用二氯甲烷提取。用少量的水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用乙醚/正己烷中对得到的混合物重结晶，进行精制，得到无色的棱柱结晶。熔点184-185℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(3H，s)，2.43(4H，t，J＝5Hz)，3.50(4H，t，J＝5Hz)，6.50(1H，brs)，7.00(1H，s)，7.31-7.32(2H，s).
实施例7N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺使用1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到标题化合物。熔点95-96℃。
1H-NMR(CDCl3)2.55-2.62(6H，m)，3.50(4H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.36(1H，brs)，7.02(1H，s)，7.33-7.35(2H，s).
实施例81-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二甲基-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物一边在冰冷却下搅拌实施例3得到的N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.165g，0.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加烯丙基碘(0.562g，3.35mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌3小时，将析出的结晶过滤、用甲醇/丙酮重结晶，得到无色针状结晶。熔点235-236℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.15-3.54(4H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s).
实施例91，1-二甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.193g，0.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加碘甲烷(0.472g，3.35mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌3小时，将析出的结晶过滤、用甲醇/丙酮重结晶，得到无色针状结晶。熔点208-209℃。
1H-NMR(CD3OD)3.26(6H，s)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.89(4H，brs)，7.08(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例101-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物用实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点219-220℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.54(4H，m).3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，7.08(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例111-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例7得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点194-196℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.07(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例121-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，滴加溴丙烷(0.42g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在60℃下搅拌12小时。将析出的结晶过滤，用甲醇/乙醚重结晶，得到无色针状结晶。熔点249-250℃。
1H-NMR(CD3OD)1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.81-1.89(2H，m)，3.19(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.50-3.53(4H，m)，3.75-3.84和3.99-4.04(4H，m)，7.08(1H，s)，7.46(2H，s).
实施例131-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加环丙基甲基溴化物(0.465g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。加热回流12小时。将析出的结晶过滤、用甲醇/二氯甲烷重结晶，得到无色针状结晶。熔点218-219℃。
1H-NMR(CD3OD)0.48-0.53and0.83-0.90(4H，m)，1.22-1.27(1H，m)，3.28(3H)，3.42(2H，d，J＝7Hz)，3.57(4H，brs)，3.76-3.80and4.03-4.08(4H，m)，7.08(1H，s)，7.47(2H，s).
实施例141-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加苄基溴(0.589g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌12小时。将析出的结晶过滤、用甲醇/四氢呋喃重结晶，得到无色针状结晶。熔点242-244℃。
1H-NMR(CD3OD)3.13(3H，s)，3.45-3.78(6H，m)，4.16-4.21(2H，m)，4.68(2H，s)，7.08(1H，s)，7.47(2H，s)，7.55-7.61(5H，m).
实施例151，1-二甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸，和实施例6同样得到N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点104-105℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.35(1H，brs)，6.98-7.26(4H，m).
b)用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点209-211℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.90(4H，brs)，6.95-7.04(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2Hz).
实施例161-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例15(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点229-230℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.54(4H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.55(1H，s).
实施例171-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到N-(3-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。
1H-NMR(CDCl3)2.55-2.62(6H，m)，3.51-3.54(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.41(1H，brs)，7.00-7.03(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.46(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点169-170℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.01-7.28(3H，m)，7.55(1H，s).
实施例181-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸和1-甲基高哌嗪，和实施例7同样，得到N-(3-氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点117-118℃。
1H-NMR(CDCl3)1.96-2.00(2H，m)，2.38(3H，s)，2.59-2.69(4H，m)，3.56-3.68(4H，m)，6.33(1H，brs)，6.98-7.01(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.51(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点185-186℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.58-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.89-4.14(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.21-7.33(12，m)，7.57(1H，t，J＝2Hz).
实施例191，1-二甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点80-82℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.82(3H，s)，6.73-6.91(3H，m)，7.09(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝3Hz)b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点208-210℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.87(3H，s)，3.90(4H，brs)，6.95-7.04(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2Hz).
实施例201-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例19(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样，得到标题化合物。熔点224-225℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.52(4H，m)，3.81-3.85(2H，m)，3.87(3H，s)，4.02-4.05(2H，m)4.15(2H，d，J＝7Hz)，5.75-5.80(2H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.07-7.07(2H，m)，7.75(1H，s).
实施例211-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。熔点87-88℃。
1H-NMR(CDCl3)2.54-2.62(6H，m)，3.51-3.54(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，3.87(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8和3Hz)，7.10(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝3Hz).
b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点149-150℃。
1H-NMR(CD3OD)3.32(3H，s)，3.56-3.74(6H，m)，3.87(3H，s)，3.91-3.94(4H，m)，4.06(2H，brs)，6.95-7.06(3H，m)，7.76(1H，s).
实施例221-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-甲基高哌嗪，和实施例6同样，得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点90-91℃。
1H-NMR(CDCl3)1.97-2.01(2H，m)，2.38(3H，s)，2.59-2.69(4H，m)，3.57-3.69(4H，m)，3.86(3H，s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8和3Hz)，7.07(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝3Hz).
b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点169-171℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.78-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.88(3H，s)，3.91-4.13(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，6.95-7.06(2H，m)7.84(1H，d，J＝2Hz).
实施例231，1-二甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点108-109℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.37(1H，brs)，7.12-7.27(3H，m)，7.60(1H，brs).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点215-218℃。
1H-NMR(CD3OD)3.26(6H，s)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.89(4H，brs)，7.17-7.34(3H，m)，7.69(1H，s).
实施例241-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例23(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点220-223℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.50-3.54(4H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.02-4.07(2H，m)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.80(2H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.70(1H，s).
实施例251-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。熔点110-112℃。
1H-NMR(CDCl3)2.52-2.61(6H，m)，3.50-3.53(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.44(1H，brs)，7.10-7.28(3H，m)，7.59(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点163-164℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.17-7.34(3H，m)，7.69(1H，s).
实施例261-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-甲基高哌嗪、和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点123-124℃。
1H-NMR(CDCl3)1.97-2.00(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60-2.65(4H，m)，3.56-3.68(4H，m)，6.29(1H，brs)，7.12-7.30(3H，m)，7.64(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样，得到标题化合物。熔点172-174℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.58-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.89-4.14(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，7.17-7.37(3H，m)，7.72(1H，brs).
实施例271，1-二甲基-4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氟苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样得到N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点122-123℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.39(1H，brs)，6.72-6.80(1H，m)，6.97-7.32(3H，m).
b)使用(a)得到的N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点193-195℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.54(4H，t，J＝5Hz)，3.92(4H，brs)，6.72-6.79(1H，m)，7.13-7.34(3H，m).
实施例281，1-二甲基-4-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3，5-二氟苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点150-151℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.39-6.48(2H，m)，6.95-6.99(2H，m).
b)使用(a)得到的N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点225-228℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.90(4H，brs)，6.55-6.61(1H，m)，7.09-7.13(2H，m).
实施例291-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪氯化物在强碱性离子交换树脂Amberlite IRA-400树脂(100ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(200ml)，放置30分钟后，在玻璃过滤器上过滤，用蒸馏水洗涤。然后加入1N盐酸水溶液(200ml)，放置1小时后，在玻璃过滤器上过滤，用蒸馏水洗涤至滤液的pH为中性，得到离子交换体。使用得到的离子交换体，通过离子交换色谱法(甲醇∶水＝10∶1)对在实施例11中得到的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物进行离子交换，得到标题化合物。熔点154-156℃。
实施例301-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物使用1N溴化氢水溶液，和实施例29同样，得到标题化合物。熔点159-161℃。
试验例15-羟色胺5-HT3受体结合亲和性通过以下的方法测定本发明的脲衍生物以及公知的脲衍生物中具有代表性的化合物N-苯基-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(A)、N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(B)、N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(C)、N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(D)、N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-(4-叔丁基氧羰基哌嗪)-1-羧酰胺(E)的5-羟色胺5-HT3受体结合亲和性，结果示于表1中。本发明的试验化合物以实施例编号表示。
根据Boess等人的方法(Neuropharmacology，36，637-647，1997)，使用从HEK-293细胞得到的膜极分和对5-羟色胺5-HT 3受体有选择性的配体[3H]-GR65630[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-丙酮]，以对该GR-65630特异结合的本试验化合物的抑制作用为指标进行研究。与5-羟色胺5-HT3受体的结合抑制试验的结果示于表1中，从表中所示的结果可以明显看出，本发明的化合物，与具有类似结构的公知的脲衍生物相比，对5-羟色胺5-HT3受体具有很强的结合作用。
试验例25-羟色胺5-HT3受体部分活性作用试验根据Butler等人的方法(Br.J.Pharmacol，94，397-412，1988)测定作为本发明化合物的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用以及5-羟色胺5-HT3受体活性作用，结果示于表2中。
用Hartley系雄性或者雌性豚鼠(325±25g)的回肠制作大约30mm的纵肌试样。在混合气体(95％O2、5％CO2)通气下在填满了克雷布斯(Krebs)液体(pH7.4、32℃)10ml的马格纳斯(Magnus)管中悬挂试样、负载1g的张力，等尺寸地(isometrically)测定收缩反应。对试验化合物的5-羟色胺5-HT3受体的活性作用，用通过给予试样2.6μM的5-羟色胺5-HT而得到的收缩和在5分钟以内50％或其以上得到的收缩的比较产生的相对值和基于最大收缩的百分率表示。对试验化合物的5-羟色胺5-HT3受体的拮抗作用，从给予试样5-羟色胺5-HT而得到的收缩的抑制率求出。
5-羟色胺5-HT3受体活性作用试验
已经确认，作为本发明化合物的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物，是除了5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用，还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的优异的5-羟色胺5-HT3受体激动剂。因此，本发明的化合物，作为具有5-羟色胺5-HT3受体部分活性作用的受体激动剂是有效的，根据这些作用可用作药物。
试验例3对狗顺铂诱发呕吐的止吐作用使用本发明的化合物即1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物以及在公知的5-羟色胺5-HT3受体部分活性药中具有类似于本发明的新的脲衍生物化学结构的苯并唑衍生物(国际公开第00/31073号)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并唑(F)，通过以下的方法测定对比格狗(beagles)的顺铂诱发呕吐的作用，结果示于表3中。本发明的化合物用实施例编号表示。
给从试验前一天开始已经绝食了16个小时的比格狗(1组2条)300g固体饲料，30分钟后，以3mg/kg的用量静脉内给药顺铂。试验化合物是在给药顺铂30分钟前静脉内给药，在6小时内观察呕吐的发生频率以及发生时间。
顺铂诱发呕吐的止吐作用
从上述试验结果可以明显看出，本发明的化合物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物(实施例30)有效地抑制了狗的顺铂诱发性呕吐。由顺铂导致的呕吐从90分钟后开始发现(日藥理志，108，233-242，1996)，但在给予了公知的苯并唑衍生物(F)的情况下，从90分钟以前出现呕吐。认为这是由于具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的苯并唑衍生物是低分子量的高脂溶性物质，因此容易通过脑血液屏障，刺激包括呕吐中枢的延髓最后区域的结果。另一方面，本发明的化合物尽管具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用，但在给药初期阶段完全没有发现呕吐，因此可以明确对中枢不产生作用。认为这是作为季盐的本发明的化合物不通过脑血液屏障而引起的。
含有以上述通式(1)或者(2)表示的化合物或其生理上可接受的盐或者上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，作为副作用得到减轻的强力的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为与5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病、例如顺铂等的抗癌药和放射线照射引起的呕吐、晕车等的晕动病的恶心或呕吐、胃肠道运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症、精神病、腹泻以及便秘等的治疗以及/或者预防的药物是有用的。
权利要求
1.含有通式(1)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂， 式中，R1、R3以及R5可相同也可不同，表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、卤原子、羟基、取代或者没有取代的氨基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、或者硝基，R2以及R4可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R6表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R7表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、取代或没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的芳烷基，m以及n相同或不同、表示从1到3的整数。
2.含有通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂， 式中，R8以及R9可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R10表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R11表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基。
3.权利要求1所述的通式(1)表示的化合物或其盐，其中除了R2以及R4同时是氯原子的情况，以及R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况。
4.权利要求2所述的通式(2)表示的化合物或者其盐，其中除了R8以及R9同时是氯原子的情况。
5.通式(3)表示的化合物， 式中，R12、R13、R14、R15以及R16可相同也可不同，表示氢原子、卤原子、低级烷氧基、三氟甲基、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的氨基，R12、R13、R14、R15以及R16的任何2个基团也可以相互结合形成环状结构(该环状结构是只有碳原子构成的5-7元的环状结构、或者碳原子和1个或者2个杂原子构成的5-7元的环状结构，环上也可以有1个或者2个以上的相同或者不同的取代基)，R17表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R18以及R19可相同也可不同，表示取代或者没有取代的低级烷基、低级链烯基、或者芳烷基，X-表示生理学上可接受的阴离子种类，m以及n相同或不同表示从1到3的整数。
6.含有权利要求5所述的通式(3)表示的化合物作为有效成分5-羟色胺5-HT3受体激动剂。
7.用于和5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病的治疗以及/或者预防的药物，其是含有权利要求1、2或6任一项所述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的药物。
8.权利要求7所述的药物，其为止吐剂。
9.权利要求8所述的药物，其用于因包括抗癌药给药以及/或者放射线照射的癌症治疗导致的呕吐的治疗以及/或者预防。
全文摘要
本发明涉及含有通式(1)[式中，R
文档编号A61K31/551GK101039927SQ200580034979
公开日2007年9月19日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月9日
发明者治京玉记, 首藤紘一 申请人:财团法人乙卯研究所
技术领域：
本发明涉及含有脲衍生物作为有效成分、同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，所述脲衍生物含有季盐。而且涉及作为具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分有用的新的脲衍生物。
背景技术：
在接受癌症化学疗法药物给药的患者或者放射疗法的患者中，呕吐是高频率出现的严重的副作用，为了进行充分的癌症治疗，作为辅助治疗进行呕吐的控制是极其重要的。在1960年代的中期，报告有通过大量静脉给药作为止吐剂或者消化道功能亢进剂而开发的酰胺衍生物、即4-氨基-5-氯-N-[(2-二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺[通用名“甲氧氯普胺(metoclopramide)”例如非专利文献1]可有效抑制癌症治疗引起的呕吐(非专利文献2)、即使在癌症治疗中也进行了一定程度的呕吐治疗。自此以来一直在研究各种取代苯甲酰胺衍生物以及杂环羧酰胺衍生物的合成、其药理学的性质[例如非专利文献3、专利文献1以及专利文献2]。尤其是，甲氧氯普胺通过对多巴胺D2受体的拮抗作用来抑制轻微症状的呕吐，但采用通常的用量不能抑制因顺铂(cisplatin)等抗癌药而导致的呕吐。而且，具有苯甲酰胺结构的化合物具有多巴胺阻断作用以及抑制中枢神经作用，因此具有不希望的副作用(例如镇静、失调反应、腹泻以及不能静坐)。
甲氧氯普胺的大量给药对顺铂产生的呕吐的抑制作用，认为是5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用产生的结果[非专利文献4]，开发有各种5-羟色胺5-HT3拮抗剂。已经明确的是，这些具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物在作为伴随着顺铂等抗癌药或者放射治疗的副作用的恶心、呕吐的抑制方面是有效的，几种药物正用于临床。作为在临床上使用的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，可例举作为内酰胺衍生物的昂丹司琼(ondansetron)、作为吲哚衍生物的格拉司琼(granisetron)、以及托烷司琼(tropisetron)等的止吐药[非专利文献5、专利文献3以及专利文献4]。
在1970年代的后期发现了对5-羟色胺5-HT3受体具有选择性拮抗作用的苯甲酸酯衍生物即MDL-72222[专利文献5以及非专利文献6]以及酰胺衍生物即ICS205-930[专利文献6以及非专利文献6]。从那以后提出了几种作为苯甲酰胺衍生物以及杂环羧酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[例如专利文献7以及专利文献8]。据报道这些化合物不仅在抗癌药诱发的恶心呕吐、偏头痛、以及心率不齐等方面有效，而且对于精神分裂症、焦虑神经病、或者酒精、烟碱以及麻醉药等的依赖症等也是有效的[专利文献9、非专利文献7]。
5-羟色胺5-HT3受体多数存在于肠道内的迷走神经传入神经元中，与对肠道内刺激的感觉调整或者反射反应的调整有关，对肠道运动性产生很大的影响。作为内酰胺衍生物的几种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，在上部肠运动性附带的胃肠道障碍的治疗中是有用的[专利文献10]。作为苯甲酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT 3受体拮抗剂[专利文献11]在胃肠运动性障碍治疗中是有用的。另外，作为具有氮杂二环类的酰胺衍生物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[专利文献10以及专利文献12]在过敏性肠综合症(IBS)的治疗中是有用的。但是，这些5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，作为副作用存在引起便秘症状的问题。例如，已经明确的是，作为内酰胺衍生物的IBS治疗药物“阿洛司琼”(alosetron)[专利文献13]，具有严重的缺血性大肠炎和便秘的副作用，在2000年11月从市场上召回。之后，在限于腹泻占主导地位的女性IBS患者的严格使用限制下再次被批准。
发现正在作为消化道功能调节剂研究开发的苯并唑衍生物具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用[专利文献14]。另外，公开了具有2、3-位被亚烷基二氧基二取代的苯甲酸骨架的酰胺衍生物作为5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂[专利文献15]。如上所述的几种具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的止吐剂以及消化道功能调节剂也报道过。但这些化合物的任何一种都不是具有脲官能团的化合物。
另一方面，在专利文献16中公开了作为苯胺的脲衍生物的N-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺。虽然在该刊物上公开了上述物质具有精神稳定活性，但对于上述物质对5-羟色胺5-HT3具有选择作用和上述物质具有止吐作用或者消化道作用，在该刊物上没有任何的暗示和教导。
另外，已知作为脲衍生物的N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺具有降压作用[非专利文献8]，N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺具有抗痉挛作用[非专利文献9]。但是，在这些刊物上，既没有启示也没有教导上述脲衍生物对5-羟色胺5-HT3受体具有选择性作用，也没有公开这些化合物具有止吐作用或者消化道作用。
非专利文献1Merck Index，第10版，6019(1983)非专利文献2N.Engl.J.Med.，305，905(1981)非专利文献3Ann.Rep.Med.Chem.，38，89(2003)专利文献1美国专利第4207327号说明书、P2专利文献2特开昭60-123485号公报、P4非专利文献4Br.J.Pharmacol，.88，497(1986)非专利文献5Drugs of the Future，14(9)，875(1989)专利文献3欧洲专利201165号说明书、P3专利文献4欧洲专利226226号说明书、P2专利文献5特开昭58-978号公报、P2非专利文献6Trends in Pharmaceutical Sciences，8，44(1987)专利文献6特开昭59-36675号公报、P17专利文献7特开昭61-275276号公报、P11专利文献8特开昭62-252764号公报、P10
专利文献9特开平1-31729号公报、P4、5非专利文献7Eur.J.Pharmacol.，151，159(1988)专利文献10欧洲专利189002号说明书、P4专利文献11欧洲专利36269号说明书、P2专利文献12欧洲专利377967号说明书、P8专利文献13特开平1-151578号、P6专利文献14特开平6-345744号、P2专利文献15国际公开第92/10494号、P10专利文献16比利时专利第866057号说明书、P3非专利文献8J.Med.Chem.，12，551(1969)非专利文献9Indian J.Chem.，Sect B.，24B(9)，934(1985)发明内容如同在现有的止吐药、氮杂二环类药物和苯甲酰胺类药物中看到的那样，在给药只具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物时，在药效和副作用的分离方面未必是充分的。而且，在给药只具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用的化合物作为消化道功能调节药时，虽然腹泻受到抑制，但作为副作用存在容易产生便秘的问题。
因此，本发明的课题是提供5-羟色胺5-HT3受体激动剂，其除了具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用以外，还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻了现有的5-羟色胺-HT3受体拮抗作用带来的副作用。另外，提供对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂也是本发明的课题。
而且，提供以具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂作为有效成分的有用的新的化合物也是本发发明的课题。
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下述的通式1表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用、减轻了现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用带来的副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。而且，本发明人发现，通式3表示的新的季盐化合物或者其生理学上可接受的盐作为具有上述特征的同时、还具有对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的。根据上述的知识见解而完成了本发明。
即，本发明提供含有通式(1)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，[化1] [式中，R1、R3以及R5可相同也可不同，表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、卤原子、羟基、取代或者没有取代的氨基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基或者硝基，R2以及R4可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R6表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R7表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、取代或没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的芳烷基，m以及n相同或不同，表示从1到3的整数]另外，本发明提供含有通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，[化2] [式中，R8以及R9可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R10表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R11表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基]。
上述通式(1)或者通式(2)表示的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用、减轻了现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用引起的副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。
而且，本发明提供上述通式(1)以及通式(2)表示的化合物或者其盐(其中，除了通式(1)中R2以及R4同时是氯原子的情况、或者通式(1)中R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况，除了通式(2)中R8以及R9同时是氯原子的情况)而且，另一方面，本发明提供通式(3)表示的化合物，[化3] [式中，R12、R13、R14、R15以及R16可相同也可不同，表示氢原子、卤原子、低级烷氧基、三氟甲基、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的氨基，R12、R13、R14、R15以及R16的任何2个基团也可以相互结合形成环状结构(该环状结构是只有碳原子构成的5-7元的环状结构、或者由碳原子和1个或者2个杂原子构成的5-7元的环状结构，环上也可以有1个或者2个以上的相同或者不同的取代基)，R17表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R18以及R19可相同也可不同，表示取代或者没有取代的低级烷基、低级链烯基、或者芳烷基，X-表示生理学上可接受的阴离子，m以及n相同或不同，表示从1到3的整数]而且，本发明提供含有上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂。该5-羟色胺5-HT3受体激动剂作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻现有的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用所带来的副作用的5-羟色剂5-HT3受体激动剂是有用的。该5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为对中枢神经系统不产生作用、而且只对末梢神经系统有特异作用、减轻了副作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是极其有用的。
另一方面，本发明提供上述通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐，或者通式(3)表示的化合物在制备上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂中的应用。
另外，本发明也提供作为用与5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病的治疗以及/或者预防的药物的上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的使用5-羟色胺5-HT3受体所涉及的疾病的治疗以及/或者预防方法，包括对包含人的哺乳动物给予上述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的治疗以及/或者预防有效量的工序的方法。作为与5-羟色胺5-HT3受体有关的疾病，例如可例举呕吐、胃肠运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症、精神病、腹泻以及便秘等。
含有上述通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐、或者上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，减轻了副作用的强效的5-羟色胺5-HT3受体激动剂是有用的。本发明提供的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，具有以下特征，即与作为具有类似结构的公知的脲衍生物(N-苯基-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺、N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪)-1-羧酰胺)相比，5-羟色胺5-HT3受体结合亲和性更强。
具体实施例方式
在本说明书中，作为基团或者基团的一部分的烷基、链烯基、或者芳烷基，可以是直链状、支链状、环状、或者它们的组合的任何一种。所谓的低级烷基指的是碳原子数1-5的烷基，低级链烯基指的是碳原子数2-5的链烯基。另外，在本说明书中，卤原子可以是氟、氯、溴、或者碘的任何一种。
通式(1)到(3)中，R1、R3、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或者R19表示的低级烷基，其烷基上的1个以上的氢原子也可以被取代。作为其取代基，例如可例举选自卤原子、羟基、氨基甲酰基、氨基以及氰基的基团。R1、R3、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或者R19表示的低级链烯基，其链烯基上的1个以上的氢原子也可以被取代。作为取代基，例如可例举选自羟基、卤原子、氨基甲酰基、氨基以及氰基的基团。作为R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12、R13、R14、R15或者R16表示的氨基的取代基，例如可例举选自直链或者支链的低级烷基、直链或者支链的低级烷基羰基、以及直链或者支链的低级链烯基的基团。
在通式(1)中，作为R1、R3或者R5表示的低级烷基，优选的是可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基。另外，作为R1、R3或者R5表示的低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基(homoally)、甲代烯丙基或者丁烯基。另外，作为R1、R3或者R5表示的取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基或者烷基氨基。所谓的酰基，是从脂肪族饱和羧酸、脂肪族不饱和羧酸、饱和或者不饱和的碳环羧酸、杂环羧酸、羟基羧酸或者烷氧基羧酸等任意的羧酸衍生的酰基。更具体来说，可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等的低级烷酰基，苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等的芳酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、异烟酰基等的杂芳酰基等。作为酰基氨基，可以是单取代或者双取代的任何一种。另外，在上述的例示中烷基是和上述的低级烷基同样的意思。另外，烷基氨基，可以是单取代或者双取代的任何一种。作为低级烷氧基，优选的是可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基或者异丙氧基。
作为R2或者R4表示的卤原子，优选的是可例举氯原子、溴原子或者氟原子。另外，作为取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举和上述氨基同样的氨基。作为R6表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基。另外，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述的低级烷基同样的链烯基。作为R7表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，另外，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。m以及n相同或不同，表示2或3的整数。对于R1、R2、R3、R4或者R5表示的卤原子，因为据报道含有3个以上卤原子的化合物一般具有细胞毒性，因此选自R1、R2、R3、R4或者R5的取代基表示的卤原子的数优选1或者2。
在通式(1)中，更优选的是，R1、R3以及R5选自氢原子、甲基以及羟基，R2以及R4分别独立地选自氯原子或者甲基，R6是氢原子、R7是甲基或者2-羟基乙基。m以及n相同或不同，优选2或者3。
但是，作为本发明提供的新化合物的通式(1)的化合物中，除了R2以及R4同时是氯原子的情况、或者通式(1)中R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况。
在通式(2)中，作为R8或者R9表示的卤原子，优选的是可例举氯原子或者溴原子。作为R8或者R9表示的取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基、或者低级烷基氨基。酰基和上述说明的情况同义。酰基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。作为低级烷基，有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基等。此时烷基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。作为R10表示的低级烷基，优选的是可例举和上述的低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基、甲代烯丙基或者丁烯基。作为R11表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。
在通式(2)中，更优选的是，R8或者R9一起是氯原子、氟原子或者甲基，R10是氢原子、R11是甲基或者2-羟基乙基。
但是，作为本发明提供的新化合物的通式(2)的化合物中，除了R8和R9同时是氯原子的情况。
在通式(3)中，作为R12、R13、R14、R15或者R16表示的卤原子，优选的是，可例举氯原子、溴原子、或者氟原子。另外，作为低级烷氧基，优选的是，可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或者异丙氧基。另外，作为低级烷基，优选的是，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、或者2-羟基乙基。另外，作为没有取代的低级链烯基，优选的是可例举乙烯基、烯丙基、高烯丙基、甲代烯丙基或者丁烯基。
作为取代或者没有取代的氨基，优选的是可例举氨基、酰基氨基、或者低级烷基氨基。此处，所谓的酰基和上述已经说明的酰基同义。酰基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。另外作为低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基。低级烷基氨基也可以是单取代或者双取代的任何一种。另外，作为环状结构，优选的是，可例举1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、茚满基或者3，4-亚甲基二氧苯基等。
作为R17表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基，优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。作为R18或者R19表示的低级烷基，优选的是可例举和上述低级烷基同样的烷基，作为低级链烯基优选的是可例举和上述低级链烯基同样的链烯基。作为X-表示的生理学上可接受的阴离子种类，例如可例举卤离子，优选的是，氯离子、溴离子、或者氟离子。另外，m以及n相同或者不同、优选从1到3的整数。
在通式(3)中，更优选的是，R12、R13、R14、R15以及R16分别独立地为氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧基、三氟甲基或者甲基。R17是氢原子。R18以及R19分别独立地为甲基、正丙基、环丙基甲基、2-羟基乙基、烯丙基或者苄基。X-是氯离子、溴离子或者碘离子。m以及n相同或者不同，优选2或者3。
可通过各种方法制造通式(1)表示的化合物，但一般是通过以下表示的具有代表性的2种方法制造。
通过使通式(9)[式中，R1、R2、R3、R4以及R5和上述的定义同义]表示的化合物和通式(10)[式中，R6、R7、m以及n和上述的定义同义]表示的胺1当量-10当量进行反应，可得到目标通式(1)的化合物。
或者，通过通式(11)[式中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6和上述的定义同义]表示的化合物和通式(12)[式中，R7、m以及n和上述的定义同义]表示的酰氯1当量-10当量进行反应，可得到通式(1)的化合物。同样，可制造通式(2)表示的化合物。
从通式(4)表示的化合物向通式(6)表示的化合物的转换，可通过在0℃-150℃下使亚硫酰氯等的氯化剂作用1小时-12小时而容易地进行。另外，从通式(6)表示的化合物向通式(9)表示的化合物的转换，可通过在丙酮等的溶剂中在0-150℃下使叠氮化钠作用于通式(7)表示的化合物1小时-12小时，转换成通式(8)的化合物，进而在甲苯等的溶剂中在50-150℃的加热下使通式(8)表示的化合物反应1小时～24小时而容易地进行。通式(9)表示的化合物和通式(10)表示的化合物的反应，通常，在无水条件下在二氯甲烷等的溶剂中，在0-120℃的温度下迅速进行。通式(11)表示的化合物和通式(12)表示的化合物的反应，通常是在三乙基胺等的烷基胺碱存在下、在二氯甲烷等的溶剂中在0-120℃的温度下迅速进行。
通式(3)表示的化合物，可通过以下表示的方法制造。
即，使采用和通式(1)表示的化合物同样的方法得到的通式(13)[式中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、m以及n和上述的定义同义]表示的化合物和通式(14)[式中，R19和上述定义同样的定义，X表示卤原子]表示的化合物进行反应，可得到目标化合物(3)表示的化合物。例如，通式(13)表示的化合物和通式(14)表示的化合物在四氢呋喃等的溶剂中在0-80℃的温度下反应1-5小时，可容易地得到通式(3)表示的化合物。
通式(1)-(3)的化合物表示的化合物，作为除了5-羟色胺5-HT 3受体拮抗作用以外、还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的(有时候也称具有上述特征的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的作用为5-羟色胺5-HT3受体部分活性作用)。因此，本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，可作为用于和5-羟色胺5-HT3受体有关的疾病的治疗以及/或者预防的药物使用。作为和5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病，例如可例举因顺铂等的抗癌药或放射线照射引起的呕吐、晕动病(motion sickness)等的晕动病的恶心或者呕吐、胃肠运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症或者精神病等。另外，通式(3)的化合物，除了具有上述的特征，因为是季盐，因此具有不通过脑血液屏障这样的特征，对中枢神经系统不产生作用，而且只对末梢神经系统有特异作用的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分是有用的。更具体来说，对肠道的末梢迷走神经系统有特异作用，特别是在因抗癌药给药以及放射线照射时引起的呕吐的控制以及/或者预防上，作为对中枢神经系统没有副作用、抑制恶心和呕吐症状的止吐药是有用的。而且，本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂能避免作为5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂的副作用的便秘，也可作为用于消化道运动调整的治疗以及/或者预防的药物使用。
通式(1)以及(2)表示的化合物，可以以游离碱的形式、或者生理学上可接受的盐的形式作为本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分使用。例如，通式(1)或者(2)表示的化合物，也可以以适当的酸加成盐的形式使用。作为这样的盐，可例举生理学上可接受的非毒性盐。合适的是可例举氟化氢酸、盐酸、溴化氢酸、碘化氢酸等的卤化氢酸盐，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、碳酸盐等的无机酸盐，乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、苦杏仁酸、丁酸、马来酸、丙酸、甲酸、苹果酸等的羧酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等的酸性氨基酸盐，甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸盐。另外，本发明的通式(3)表示的化合物，以在通式(3)中X-表示的阴离子种类的盐、优选氯、溴、碘等的卤阴离子的盐给药。
作为本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分，优选的是，可例举
N-(2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-甲基苯基)-4-甲基高哌嗪(methylhomopiperazine)-1-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(2-羟基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-环丙基甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-烯丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-环丙基甲基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-(2-羟基乙基)高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-烯丙基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-苄基高哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；
N-(3，5-二溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二溴苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-环丙基甲基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-烯丙基哌嗪-1-羧酰胺；N-(3，5-二氟苯基)-4-苄基哌嗪-1-羧酰胺；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1，1-二甲基-4-(3，5-二甲基苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1，1-二甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-乙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪氯化物
1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物；1，1-二甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪氯化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪溴化物；1，1-二甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；
1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-甲基-4-(3-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1，1-二甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；1-(2-羟基乙基)-甲基-4-(3，5-二氟苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物；等，但本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的有效成分不受这些化合物的限制。
本发明的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，优选的是，提供药物组合物，其含有上述的通式(1)或者通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐、或者上述的通式(3)表示的化合物作为有效成分、根据需要含有1种或者2种以上的制剂用添加物。上述的药物组合物，可以通过口服或者非口服(例如，静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、点滴、经粘膜或者经皮给药、直肠内给药、或者吸入等)的任何一种给药途径，给人或者人以外的哺乳类动物。上述的药物组合物，可制成与给药途径对应的适当的形式的药物组合物。更具体而言，作为适合于口服给药的药物组合物，例如可例举片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、或者糖浆等，作为适合于非口服给药用的药物组合物，可例举静脉内给药或者肌肉内给药用的注射剂、静脉内给药用的点滴剂、直肠内给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂、经粘膜给药或者经皮给药用的贴剂、或者吸入剂等。这些各种的药物组合物，可通过常法使用通常使用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或者着色剂等的制剂用添加物的1种或者2种以上进行制造。
作为可使用的无毒的赋形剂，例如可例举乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等。作为崩解剂，例如可例举淀粉、褐藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等。作为粘合剂，例如可例举二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。作为润滑剂，例如可例举滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、固化油等。注射剂中，根据需要，可添加缓冲剂、pH调节剂、或者稳定剂等。
药物组合物中的有效成分的含量，根据药物组合物的形态的不同而不同，但通常，相对于组合物的全部质量，为0.05-50质量％、优选0.1-20质量％左右。给药量是考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的不同、症状的程度等、根据各个情况进行适当地决定。通常，成年人每天0.5-1000mg、优选1-300mg。上述的给药量可以1天1次或者分成数次给药。
实施例以下通过实施例更具体地说明本发明，但下述的说明仅仅是实施例，并不限定本发明，在不脱离本发明的范围的范围内可以进行各种变形和修改。另外，实施例中的NMR数据表示使用300MHz的NMR、以TMS为基准时的δ值。
实施例1N-(2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺一边在冰冷却下搅拌三光气(1.469g、4.95mmol)的氯仿(10ml)溶液、一边滴加1-甲基哌嗪(1.5g，15mmol)的氯仿(10ml)溶液，在室温下搅拌1小时。在得到的酰氯的悬浮液中滴加邻甲苯胺(1.071g，10mmol)的氯仿(10ml)溶液，加入三乙基胺(1.518g，15mmol)回流12小时。将反应液加入水中使二苯基脲衍生素析出、过滤。然后，用10％盐酸使水层充分地为酸性，用二氯甲烷洗涤。用20％碳酸钾水溶液使水层充分为碱性，用二氯甲烷提取。用少量的水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用乙酸乙酯/正己烷将得到的混合物重结晶，得到无色针状结晶。熔点148-149℃。1H-NMR(CDCl3)2.25(3H，s)，2.34(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，6.11(1H，brs)，7.01-7.63(4H，m).
实施例2N-(3-甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用间甲苯胺，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点88-89℃。1H-NMR(CDCl3)2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.41(1H，brs)，7.08-7.27(4H，m).
实施例3N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用3，5-二甲基苯胺，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点81-82℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32和2.33(9H，s)，2.46(4H，t，J＝5Hz)，3.44(4H，t，J＝5Hz)，6.31(1H，brs)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)实施例4N-(2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用2-氨基苯酚，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点144-146℃。
1H-NMR(DMSO-d6)2.19(3H，s)，2.31(4H，t，J＝5Hz)，3.43(4H，t，J＝5Hz)，6.74-7.40(4H，m)，7.96(1H，brs)，9.71(1H，brs).
实施例5N-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺使用4-氯-2-氨基苯酚，和实施例1同样，得到标题化合物。熔点134-135℃。
1H-NMR(DMSO-d6)2.19(3H，s)，2.31(4H，t，J＝5Hz)，3.42(4H，t，J＝5Hz)，6.80-6.89(3H，m)，7.61(1H，d，J＝3Hz)，7.87(1H，brs).
实施例6N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺向3，5-二氯苯甲酸(3.82g，20mmol)加入亚硫酰氯(24.48g，205mmol)回流6小时。反应结束后馏去过剩的亚硫酰氯，用干燥器干燥一夜。得到的酰氯直接用于以下的反应。一边在冰冷却下搅拌叠氮化钠(1.78g，35.6mmol)的丙酮(15ml)悬浮液，一边滴加3，5-二氯苯甲酰氯(3.87g，18.48mmol)的丙酮(15ml)溶液，在冰冷却中搅拌1小时。向反应液中加水、将析出的结晶过滤，在减压下干燥，得到酰基叠氮。在60-70℃对得到的3，5-二氯苯甲酰叠氮(0.54g，2.5mmol)的甲苯(5ml)溶液加热直到不再产生氮气。发泡结束后，加入1-甲基哌嗪(0.275g，2.75mmol)的甲苯(3ml)溶液，搅拌5分钟。向反应液加水，用10％的盐酸使水层为充分酸性，用二氯甲烷洗涤。然后用20％碳酸钾水溶液使水层为充分碱性，用二氯甲烷提取。用少量的水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用乙醚/正己烷中对得到的混合物重结晶，进行精制，得到无色的棱柱结晶。熔点184-185℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(3H，s)，2.43(4H，t，J＝5Hz)，3.50(4H，t，J＝5Hz)，6.50(1H，brs)，7.00(1H，s)，7.31-7.32(2H，s).
实施例7N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺使用1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到标题化合物。熔点95-96℃。
1H-NMR(CDCl3)2.55-2.62(6H，m)，3.50(4H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.36(1H，brs)，7.02(1H，s)，7.33-7.35(2H，s).
实施例81-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二甲基-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物一边在冰冷却下搅拌实施例3得到的N-(3，5-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.165g，0.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加烯丙基碘(0.562g，3.35mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌3小时，将析出的结晶过滤、用甲醇/丙酮重结晶，得到无色针状结晶。熔点235-236℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.15-3.54(4H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s).
实施例91，1-二甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.193g，0.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加碘甲烷(0.472g，3.35mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌3小时，将析出的结晶过滤、用甲醇/丙酮重结晶，得到无色针状结晶。熔点208-209℃。
1H-NMR(CD3OD)3.26(6H，s)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.89(4H，brs)，7.08(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例101-烯丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物用实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点219-220℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.54(4H，m).3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，7.08(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例111-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例7得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点194-196℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.07(1H，t，J＝2Hz)，7.32(2H，d，J＝2Hz).
实施例121-丙基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，滴加溴丙烷(0.42g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在60℃下搅拌12小时。将析出的结晶过滤，用甲醇/乙醚重结晶，得到无色针状结晶。熔点249-250℃。
1H-NMR(CD3OD)1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.81-1.89(2H，m)，3.19(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.50-3.53(4H，m)，3.75-3.84和3.99-4.04(4H，m)，7.08(1H，s)，7.46(2H，s).
实施例131-环丙基甲基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加环丙基甲基溴化物(0.465g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。加热回流12小时。将析出的结晶过滤、用甲醇/二氯甲烷重结晶，得到无色针状结晶。熔点218-219℃。
1H-NMR(CD3OD)0.48-0.53and0.83-0.90(4H，m)，1.22-1.27(1H，m)，3.28(3H)，3.42(2H，d，J＝7Hz)，3.57(4H，brs)，3.76-3.80and4.03-4.08(4H，m)，7.08(1H，s)，7.47(2H，s).
实施例141-苄基-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物一边在冰冷却下搅拌实施例6得到的N-(3，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(0.2g，0.69mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，一边滴加苄基溴(0.589g，3.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在室温下搅拌12小时。将析出的结晶过滤、用甲醇/四氢呋喃重结晶，得到无色针状结晶。熔点242-244℃。
1H-NMR(CD3OD)3.13(3H，s)，3.45-3.78(6H，m)，4.16-4.21(2H，m)，4.68(2H，s)，7.08(1H，s)，7.47(2H，s)，7.55-7.61(5H，m).
实施例151，1-二甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸，和实施例6同样得到N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点104-105℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.35(1H，brs)，6.98-7.26(4H，m).
b)用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点209-211℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.90(4H，brs)，6.95-7.04(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2Hz).
实施例161-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例15(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点229-230℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.54(4H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.03-4.15(4H，m)，5.75-5.80(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.55(1H，s).
实施例171-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到N-(3-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。
1H-NMR(CDCl3)2.55-2.62(6H，m)，3.51-3.54(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.41(1H，brs)，7.00-7.03(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.46(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点169-170℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.01-7.28(3H，m)，7.55(1H，s).
实施例181-烯丙基-1-甲基-4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用3-氯苯甲酸和1-甲基高哌嗪，和实施例7同样，得到N-(3-氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点117-118℃。
1H-NMR(CDCl3)1.96-2.00(2H，m)，2.38(3H，s)，2.59-2.69(4H，m)，3.56-3.68(4H，m)，6.33(1H，brs)，6.98-7.01(1H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.51(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-氯苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点185-186℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.58-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.89-4.14(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.21-7.33(12，m)，7.57(1H，t，J＝2Hz).
实施例191，1-二甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点80-82℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.82(3H，s)，6.73-6.91(3H，m)，7.09(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝3Hz)b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点208-210℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.87(3H，s)，3.90(4H，brs)，6.95-7.04(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2Hz).
实施例201-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例19(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样，得到标题化合物。熔点224-225℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.51-3.52(4H，m)，3.81-3.85(2H，m)，3.87(3H，s)，4.02-4.05(2H，m)4.15(2H，d，J＝7Hz)，5.75-5.80(2H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.07-7.07(2H，m)，7.75(1H，s).
实施例211-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。熔点87-88℃。
1H-NMR(CDCl3)2.54-2.62(6H，m)，3.51-3.54(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，3.87(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8和3Hz)，7.10(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝3Hz).
b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点149-150℃。
1H-NMR(CD3OD)3.32(3H，s)，3.56-3.74(6H，m)，3.87(3H，s)，3.91-3.94(4H，m)，4.06(2H，brs)，6.95-7.06(3H，m)，7.76(1H，s).
实施例221-烯丙基-1-甲基-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸和1-甲基高哌嗪，和实施例6同样，得到N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点90-91℃。
1H-NMR(CDCl3)1.97-2.01(2H，m)，2.38(3H，s)，2.59-2.69(4H，m)，3.57-3.69(4H，m)，3.86(3H，s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8和3Hz)，7.07(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝3Hz).
b)使用(a)得到的N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点169-171℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.78-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.88(3H，s)，3.91-4.13(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，6.95-7.06(2H，m)7.84(1H，d，J＝2Hz).
实施例231，1-二甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点108-109℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.37(1H，brs)，7.12-7.27(3H，m)，7.60(1H，brs).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点215-218℃。
1H-NMR(CD3OD)3.26(6H，s)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.89(4H，brs)，7.17-7.34(3H，m)，7.69(1H，s).
实施例241-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物使用实施例23(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样得到标题化合物。熔点220-223℃。
1H-NMR(CD3OD)3.18(3H，s)，3.50-3.54(4H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.02-4.07(2H，m)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.80(2H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.70(1H，s).
实施例251-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-哌嗪乙醇，和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺。熔点110-112℃。
1H-NMR(CDCl3)2.52-2.61(6H，m)，3.50-3.53(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，6.44(1H，brs)，7.10-7.28(3H，m)，7.59(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点163-164℃。
1H-NMR(CD3OD)3.31(3H，s)，3.56-3.67(6H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.06(2H，brs)，7.17-7.34(3H，m)，7.69(1H，s).
实施例261-烯丙基-1-甲基-4-(3-溴-苯基氨基甲酰基)高哌嗪碘化物a)使用3-溴苯甲酸和1-甲基高哌嗪、和实施例6同样，得到N-(3-溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺。熔点123-124℃。
1H-NMR(CDCl3)1.97-2.00(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60-2.65(4H，m)，3.56-3.68(4H，m)，6.29(1H，brs)，7.12-7.30(3H，m)，7.64(1H，s).
b)使用(a)得到的N-(3-溴苯基)-4-甲基高哌嗪-1-羧酰胺，和实施例8同样，得到标题化合物。熔点172-174℃。
1H-NMR(CD3OD)2.34(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.58-3.63(4H，m)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.89-4.14(4H，m)，5.73-5.78(2H，m)，6.08-6.16(1H，m)，7.17-7.37(3H，m)，7.72(1H，brs).
实施例271，1-二甲基-4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3-氟苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样得到N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点122-123℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.39(1H，brs)，6.72-6.80(1H，m)，6.97-7.32(3H，m).
b)使用(a)得到的N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样，得到标题化合物。熔点193-195℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.54(4H，t，J＝5Hz)，3.92(4H，brs)，6.72-6.79(1H，m)，7.13-7.34(3H，m).
实施例281，1-二甲基-4-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物a)使用3，5-二氟苯甲酸和1-甲基哌嗪，和实施例6同样，得到N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺。熔点150-151℃。
1H-NMR(CDCl3)2.33(3H，s)，2.44(4H，t，J＝5Hz)，3.51(4H，t，J＝5Hz)，6.39-6.48(2H，m)，6.95-6.99(2H，m).
b)使用(a)得到的N-(3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺，和实施例9同样得到标题化合物。熔点225-228℃。
1H-NMR(CD3OD)3.27(6H，s)，3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.90(4H，brs)，6.55-6.61(1H，m)，7.09-7.13(2H，m).
实施例291-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪氯化物在强碱性离子交换树脂Amberlite IRA-400树脂(100ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(200ml)，放置30分钟后，在玻璃过滤器上过滤，用蒸馏水洗涤。然后加入1N盐酸水溶液(200ml)，放置1小时后，在玻璃过滤器上过滤，用蒸馏水洗涤至滤液的pH为中性，得到离子交换体。使用得到的离子交换体，通过离子交换色谱法(甲醇∶水＝10∶1)对在实施例11中得到的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物进行离子交换，得到标题化合物。熔点154-156℃。
实施例301-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物使用1N溴化氢水溶液，和实施例29同样，得到标题化合物。熔点159-161℃。
试验例15-羟色胺5-HT3受体结合亲和性通过以下的方法测定本发明的脲衍生物以及公知的脲衍生物中具有代表性的化合物N-苯基-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(A)、N-(4，5-二氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(B)、N-(3，5-三氟甲基苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(C)、N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羧酰胺(D)、N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-(4-叔丁基氧羰基哌嗪)-1-羧酰胺(E)的5-羟色胺5-HT3受体结合亲和性，结果示于表1中。本发明的试验化合物以实施例编号表示。
根据Boess等人的方法(Neuropharmacology，36，637-647，1997)，使用从HEK-293细胞得到的膜极分和对5-羟色胺5-HT 3受体有选择性的配体[3H]-GR65630[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-丙酮]，以对该GR-65630特异结合的本试验化合物的抑制作用为指标进行研究。与5-羟色胺5-HT3受体的结合抑制试验的结果示于表1中，从表中所示的结果可以明显看出，本发明的化合物，与具有类似结构的公知的脲衍生物相比，对5-羟色胺5-HT3受体具有很强的结合作用。
试验例25-羟色胺5-HT3受体部分活性作用试验根据Butler等人的方法(Br.J.Pharmacol，94，397-412，1988)测定作为本发明化合物的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物的5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用以及5-羟色胺5-HT3受体活性作用，结果示于表2中。
用Hartley系雄性或者雌性豚鼠(325±25g)的回肠制作大约30mm的纵肌试样。在混合气体(95％O2、5％CO2)通气下在填满了克雷布斯(Krebs)液体(pH7.4、32℃)10ml的马格纳斯(Magnus)管中悬挂试样、负载1g的张力，等尺寸地(isometrically)测定收缩反应。对试验化合物的5-羟色胺5-HT3受体的活性作用，用通过给予试样2.6μM的5-羟色胺5-HT而得到的收缩和在5分钟以内50％或其以上得到的收缩的比较产生的相对值和基于最大收缩的百分率表示。对试验化合物的5-羟色胺5-HT3受体的拮抗作用，从给予试样5-羟色胺5-HT而得到的收缩的抑制率求出。
5-羟色胺5-HT3受体活性作用试验
已经确认，作为本发明化合物的1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪碘化物，是除了5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用，还同时具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的优异的5-羟色胺5-HT3受体激动剂。因此，本发明的化合物，作为具有5-羟色胺5-HT3受体部分活性作用的受体激动剂是有效的，根据这些作用可用作药物。
试验例3对狗顺铂诱发呕吐的止吐作用使用本发明的化合物即1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物以及在公知的5-羟色胺5-HT3受体部分活性药中具有类似于本发明的新的脲衍生物化学结构的苯并唑衍生物(国际公开第00/31073号)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并唑(F)，通过以下的方法测定对比格狗(beagles)的顺铂诱发呕吐的作用，结果示于表3中。本发明的化合物用实施例编号表示。
给从试验前一天开始已经绝食了16个小时的比格狗(1组2条)300g固体饲料，30分钟后，以3mg/kg的用量静脉内给药顺铂。试验化合物是在给药顺铂30分钟前静脉内给药，在6小时内观察呕吐的发生频率以及发生时间。
顺铂诱发呕吐的止吐作用
从上述试验结果可以明显看出，本发明的化合物1-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-(3，5-二氯-苯基氨基甲酰基)哌嗪溴化物(实施例30)有效地抑制了狗的顺铂诱发性呕吐。由顺铂导致的呕吐从90分钟后开始发现(日藥理志，108，233-242，1996)，但在给予了公知的苯并唑衍生物(F)的情况下，从90分钟以前出现呕吐。认为这是由于具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用的苯并唑衍生物是低分子量的高脂溶性物质，因此容易通过脑血液屏障，刺激包括呕吐中枢的延髓最后区域的结果。另一方面，本发明的化合物尽管具有5-羟色胺5-HT3受体活性作用，但在给药初期阶段完全没有发现呕吐，因此可以明确对中枢不产生作用。认为这是作为季盐的本发明的化合物不通过脑血液屏障而引起的。
含有以上述通式(1)或者(2)表示的化合物或其生理上可接受的盐或者上述通式(3)表示的化合物作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，同时具有5-羟色胺5-HT3受体拮抗作用和5-羟色胺5-HT3受体活性作用，作为副作用得到减轻的强力的5-羟色胺5-HT3受体激动剂，作为与5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病、例如顺铂等的抗癌药和放射线照射引起的呕吐、晕车等的晕动病的恶心或呕吐、胃肠道运动障碍、过敏性肠综合症、头痛、神经痛、焦虑症、抑郁症、精神病、腹泻以及便秘等的治疗以及/或者预防的药物是有用的。
权利要求
1.含有通式(1)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂， 式中，R1、R3以及R5可相同也可不同，表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、卤原子、羟基、取代或者没有取代的氨基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、或者硝基，R2以及R4可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R6表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R7表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、取代或没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的芳烷基，m以及n相同或不同、表示从1到3的整数。
2.含有通式(2)表示的化合物或者其生理学上可接受的盐作为有效成分的5-羟色胺5-HT3受体激动剂， 式中，R8以及R9可相同也可不同，表示卤原子、羟基、或者取代或没有取代的氨基，R10表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R11表示氢原子、取代或者没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基。
3.权利要求1所述的通式(1)表示的化合物或其盐，其中除了R2以及R4同时是氯原子的情况，以及R1、R2、R3、R4以及R5同时是氯原子的情况。
4.权利要求2所述的通式(2)表示的化合物或者其盐，其中除了R8以及R9同时是氯原子的情况。
5.通式(3)表示的化合物， 式中，R12、R13、R14、R15以及R16可相同也可不同，表示氢原子、卤原子、低级烷氧基、三氟甲基、取代或者没有取代的低级烷基、取代或者没有取代的低级链烯基、或者取代或没有取代的氨基，R12、R13、R14、R15以及R16的任何2个基团也可以相互结合形成环状结构(该环状结构是只有碳原子构成的5-7元的环状结构、或者碳原子和1个或者2个杂原子构成的5-7元的环状结构，环上也可以有1个或者2个以上的相同或者不同的取代基)，R17表示氢原子、取代或没有取代的低级烷基、或者取代或没有取代的低级链烯基，R18以及R19可相同也可不同，表示取代或者没有取代的低级烷基、低级链烯基、或者芳烷基，X-表示生理学上可接受的阴离子种类，m以及n相同或不同表示从1到3的整数。
6.含有权利要求5所述的通式(3)表示的化合物作为有效成分5-羟色胺5-HT3受体激动剂。
7.用于和5-羟色胺5-HT3受体相关的疾病的治疗以及/或者预防的药物，其是含有权利要求1、2或6任一项所述的5-羟色胺5-HT3受体激动剂的药物。
8.权利要求7所述的药物，其为止吐剂。
9.权利要求8所述的药物，其用于因包括抗癌药给药以及/或者放射线照射的癌症治疗导致的呕吐的治疗以及/或者预防。
全文摘要
本发明涉及含有通式(1)[式中，R
文档编号A61K31/551GK101039927SQ200580034979
公开日2007年9月19日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月9日
发明者治京玉记, 首藤紘一 申请人:财团法人乙卯研究所
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