一种防治痛风的药物制剂及其制备方法
专利名称：一种防治痛风的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种防治痛风的药物制剂及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
痛风是一种古老的疾病，也是近年来的一种多发病，与人们生活水平的提高密切 相关。发病率呈逐年上升之势，痛风病是先天遗传基因(体质)的及后天饮食环境两个因素 共同造成。据世界卫生组织最新统计资料表明，全世界每年有痛风患者近5亿，仅中国就 达4000万，我国每40个家庭中就有一个家庭受到痛风病的折磨，在国际医学迅猛发展的 今天，中国中医以传统中医理论为基础，结合现代医学，运用现代科技手段，在治痛风病领 域里发挥着无与伦比的巨大作用。随着我们国家日益强盛，人们生活水平的提高和生活节 奏的加快，众多与不良生活方式相关疾病，如糖尿病、肥胖症、痛风等正以惊人的速度迅猛 增加，尤其是痛风，以前长期被认为在我国属于低发病，1958年前全国一共才报道58例。 但1998年上海地区的一项流行病调查显示，当地痛风的患病率已高达3. 4%，接近美国的 发病率，提示痛风目前已成为我国的常见病之一。痛风对健康的巨大危害近年也有很多新 认识，发现该病除可引起严重关节疼痛、畸形、功能障碍和肾脏损害外还常伴有或并发糖尿 病、冠心病、高血压、肥胖症、血脂紊乱等疾患，可导致更高的致死致残率，所以，防治痛风病 刻不容缓。到目前为止，痛风尚无根治的方法，临床上多用甾体类抗炎药、糖皮质激素、别嘌 呤醇、秋水仙碱等，这类药品能迅速缓解疼痛，但也是治标不治本，同时该类药品毒副作用 较大，长期服用，对人胃肠道、肝肾功能有损害作用。为了开发出能安全、有效防治疗痛风病 的中药，申请人进行了大量的探索和研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种能安全、有效的防治痛风的药物制剂及 其制备方法，从而克服现有技术的不足。为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案防治痛风的药物制剂。该制 剂主要是由以下重量百分比的原料药材制备而成车前子10% 33%、土茯苓12% 16%、地 龙12% 16%、忍冬藤12% 16%、威灵仙12% 16%、防己12% 16%、山慈菇7% 10%。上述的防治痛风的药物制剂中，各原料优选的重量百分比为车前子21. 1%、土茯 苓14. 1%、地龙14. 1%、忍冬藤14. 1%、威灵仙14. 1%、防己14. 1%、山慈菇8. 4%。前述的防治痛风的药物制剂是这样制备的按处方量称取车前子、土茯苓、地龙、 忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇七味药材，加处方总量的6 12倍水煎煮1 3次，每次煎煮 1 3小时，滤过，滤液浓缩至20 60°C时测相对密度为1. 20 1. 40的浸膏，然后按常规 制剂工艺制成临床上常见的药物制剂。上述的防治痛风的药物制剂的制备方法中，所述的药物制剂可以制备成口服制剂 或外用制剂。
前述的防治痛风的药物制剂的制备方法中，所述的口服制剂包括汤剂、颗粒剂、散 剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊、软胶囊或滴丸等。本发明的组方药物特性车前子，又名车前实、虾蟆衣子、猪耳朵穗子、凤眼前仁， 为车前科植物前PlantagoasiaticaL.或平车前Plantagod印ressaWilld.的干燥成熟种 子。甘，微寒。归肝、肾、肺、小肠经。清热利尿，渗湿通淋，明目，祛痰。用于水肿胀满，热淋 涩痛，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。土茯苓为百合科植物光叶菝葜SmilaxglabraRoxb. 的干燥根茎。甘、淡，平。归肝、胃经。除湿，解毒，通利关节。用于湿热淋浊，带下，痈肿，瘰 疬，疥癣，梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨拘挛疼痛、瘰疬、疮疡。地龙为环节动物门钜 蚓科云力物参环毛蚓Pheretimaaspergilum(EPerrier)、通俗环毛蚓PvulgarisChen、威廉环 毛蚓 Pguillelmi(Michaelsen)或栉肓毛蚓 PpectiniferaMichaelsen 的干燥体。咸寒。清 热，镇痉，利尿，解毒。热病惊狂、小儿惊风、咳喘、头痛目赤、咽喉肿痛、小便不通、风湿关节 疼痛，半身不遂等症。忍冬藤忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥茎枝。甘， 寒。归肺、胃经。清热解毒，疏风通络。用于温病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红 肿热痛。威灵仙为双子叶植物毛茛科Ranunculaceae威灵仙ClematischinensisOsbeck、 棉团铁线莲(山蓼)C. hexapetalaPall.或东北铁线莲(黑薇)C. manshuricaRupr.的干燥根 及根茎。辛咸，温。入膀胱经。祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积。主治痛风顽痹、风湿 痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚。防己防己科植物粉 防己St印haniatetrandraS.Moore的干燥根。苦，寒。归膀胱、肺经。利水消肿，祛风止痛。 用于水肿脚气，小便不利，湿疹疮毒，风湿痹痛；高血压。山慈菇英文名为PSEUD0BULBUSCR EMASTRAESEUPLEI0NES 拼音名 Qiannianjian，为兰科植物杜鹃兰 Cremastraappendiculata (D. Don) Makino、独蒜兰 Pleionebulbocodioides (Franch. ) Rolfe 或云南独蒜兰 PleioneyurmanensisRolfe的干燥假鳞茎。甘、微辛，凉。归肝、脾经。清热解毒，化痰散结。 用于痈肿疔毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤。本发明的方解中医认为痛风的发生，可分为外因和内因两个方面。外因有风、寒、 湿、热之邪侵袭人体，痹阻经络。内因为正气不足或劳倦过度。本病主要病机为外邪阻滞经 络，气血运行不畅，以致关节、肌肉疼痛、麻木、重着、屈伸不利而形成痹证，由于感受外邪的 性质不同，或有偏胜，临床表现亦不同，风邪偏胜者为行痹，风邪善行而数变，故关节疼痛游 走不定；寒邪偏胜者为痛痹，寒主收引，其性凝滞，故关节疼痛有定位；湿邪偏胜者为着痹， 湿性重着粘腻，故关节肌肉麻木重着肿胀；热偏胜者为热痹，经络蓄热，故见关节红肿灼热， 痛不可近。痹证初起属实证，久则正虚邪实，虚实挟杂。中医治疗痛风的原则是以清热利 湿、活血通络为法，加之中药中所含的一些生物成分，促进尿酸的排泄。急性期辨证为湿热 内蕴，治宜清热利湿为主；缓解期辨证为瘀血阻络，治宜活血通络为主。本方主治湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症，方中以车前子清热 利湿为主；以土茯苓除湿、通利关节；以地龙清热，镇痉，利尿；以忍冬藤清热解毒，疏风通 络；以威灵仙祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积；以防己利水消肿，祛风止痛；以山慈菇 清热解毒，化痰散结；诸药合用，共收清热利湿，祛风散结，通络止痛之功。本发明的功能主治本发明药物具有清热利湿，祛风散结，通络止痛的功效。主要 用于湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症。为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下
一、初步药效学试验研究
采用尿酸钠所致大鼠急性痛风模型，观察了本发明的痛风1号防治急性痛风关节炎的 药理作用，现将其实验结果报告如下。1、试验材料
1.1动物SD大鼠，雄性，体重(230士 10g)，合格证号:SCXK (渝)2002003。1.2药物及试剂
受试药痛风1号，本发明的药物制剂。批号无；规格240g/袋，性状黑色粉末，临 用前用蒸馏水配成混悬液。尿酸钠美国SIGMA-ALDRICH公司，批号214_838_1。临用时 取尿酸钠lg，加入生理盐水10ml溶解，用0. 22um微孔滤膜过滤除菌后备用。秋水酰碱为西 双版纳药业有限公司产品，规格0. 5mg/片，批号国药准字H53021369。1.3主要仪器BS110S精密电子天平(北京塞多利斯股份公司)，计时器(贵阳恒 因生物公司)，KDC-2044低速冷冻离心机(上海安亭离心机厂)，Au-2700全自动分析仪 (Olympus 公司)。2、实验方法
2.1痛风动物模型制作方法按Coderre等方法，即用6号注射针在受试大鼠后右侧踝 关节背侧从45°方向插入胫骨肌腱内侧，将0. 2mL尿酸钠溶液注入到踝关节腔，导致大鼠 痛风模型。2. 2造模及分组给药SD清洁级大鼠90只，雄性，适应性喂养1周，随机分为9组 即空白对照组、模型对照组、秋水仙碱组、痛风1号低剂量组、中剂量组、高剂量组，灌胃剂 量按人鼠体表面积折算。痛风1组按低、中、高剂量分别给予0. 75g/kg、l. 5g/kg、3. Og/kg, 秋炎仙碱组为0. 5g/kg，灌胃给药，每天1次，连续7d。对照组等容量生理盐水灌胃，各组于 第3d第1次灌胃后lh造模。正常对照组右踝关节腔内注射0. 2mL生理盐水，其余各组注 射0. 2ml尿酸钠溶液。2. 3观察指标
2. 3. 1受试关节周径变化各组大鼠分别在造模前及造模后后6h、12h、24h、48h分别在 受试踝关节相同部位，用无弹性软尺测量其周径，观察造模大鼠治疗前后各组受试关节周 径的变化。2. 3. 2步态变化按Coderre介绍的方法，于造模后分别于3h、6h、24h、48h不同时间 观察各组大鼠的步态变化，分级评估受试药物对动物步态的影响。分级评分标准0级正 常行走，0分；I级轻微跛行，受试下肢略有弯曲，1分；II级中度跛行，受试下肢刚触及 地面，2分；III级重度跛行受试下肢刚触及地面，3足着地行走，3分。2. 3. 3关节腔液白细胞计数制模后第四天，未次给药后lh，以10%水合氯醛将大鼠 麻醉后，抽取各组大鼠关节腔积液，涂片，光镜下进行白细胞计数。2. 3. 4关节软组织形态学检查制模及给药后第三天，用10%水合氯醛将大鼠麻醉
后，切取关节组织，用4%甲醛固定48小时后，石蜡包埋，常规切片4um，HE染色，观察滑膜血 管扩大张充血，水肿，炎细胞浸润程度等病理变化。2. 4统计学处理各组数据以均数加减标；差表示(f s)；用t检验判断组间差异 的显著性。
5
3、结果
3. 1对不同时间步态评分比较结果显示，模型组积分明显升高，阳性药组、痛风1号 中剂量组在制模后12小时积分较模型组降低，痛风1号中、高剂量组于12h、24h明显降低 (p<0. 05)，痛风1号低剂量组，痛风1号高、低量组对大鼠步态积分无明显降低，见表1。表1对不同时相步态评分比较(i s，分)
与模型组比较，*p<0. 05
3.2对造模前后关节周径的影响结果显示，与空白比较，模型组造模前后关节周径明 显增加(p<0. 05)，阳性药组、痛风1号中剂量在造模后3h、6h、24h、48h时相内均可见关节周 径(肿胀程度)较模型组明显减轻，但痛风1号低量组对关节周径无明显影响。结果提示，本 发明的痛风1号1. 5g/kg能减轻关节肿胀，结果见表2。
表2对不同时相关节周径比较(；s，Cm)
与空白组比较，*p<0. 05;与模型组比较，#*p<0. 053. 3对关节液白细胞计数的影响结果显示，模型组关节液中WBC数明显增加。与模 型组比较，秋水仙碱0. 5g/kg、痛风1号1.5g/kg、3. Og/kg均可降低关节液中WBC渗出量 (p<0. 05)，结果见表3。 表3关节液WBC计数比较(？ s, X lO9 ^1)
3.4对关节滑膜病理的影响HE染色，光镜下观察，正常对照组关节滑组织结构正常清 晰，未见明显炎细胞浸润；模型组可见关节滑膜血管扩大张充血，间质水肿，炎性细胞浸润 伴纤维素渗出；与模型组比较，痛风1号低、中剂量组见血管扩充血，少许炎细胞浸润，表面 见纤维素渗出；痛风1号高剂量组轻度血管充血扩张，炎细胞浸润不明显，未见水肿；秋水 仙碱组见部分血管轻度充血扩张，炎细胞浸润不明显。4、结论
4.1痛风1号1. 5g/kg、3. Og/kg在12h、24h可明显改善致炎大鼠步态的作用。4. 2痛风1号1. 5g/kg在3h、6h、24h、48h均能减轻关节肿胀程度。4. 3痛风1号3. Og/kg、1. 5g/kg均可降低关节液中WBC渗出量。4. 4关节组织形态学检查，痛风1号3. Og/kg组与模型组比较，可减轻血管充血扩 张，减少炎细胞浸润。结果提示，痛风1号可改善关节组织病理损伤。二、制备工艺研究 1、制备工艺
1. 1处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、防己300g、 山慈菇180g。1.2制法取七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1. 25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成1000粒，即得。2、制备工艺研究
2.1工艺路线确定本品处方由车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇7 味药组成，以煎汤服用。工艺路线的确定应在尊重原处方临床用法的基础上充分考虑处方 中各药材的性质。本项目处方中各药材的性质如下
(1)车前子本品甘，微寒。归肝、肾、肺、小肠经。具清热利尿，渗湿通淋，明目，祛痰。 用于水肿胀满，热淋涩痛，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。本品含半乳糖醛酸、多量粘液质、 桃叶珊瑚甙，并含车前子酸、胆碱、腺嘌呤、琥珀酸、树脂等。(2) 土茯苓本品甘、淡，平。归肝、胃经。具有除湿，解毒，通利关节。用于湿热淋 浊，带下，痈肿，瘰疬，疥癣，梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨拘挛疼痛、瘰疬、疮疡。本品
7主要含菝葜皂甙类、尚含提果皂甙元、鞣质等化学成分。(3)地龙本品性味咸、寒，入肝、脾、肺、膀胱经，有清热息风、清肺平喘、通经活络、 清热利尿之功，适用于壮热惊厥、抽搐、肺热咳喘、风湿热痹、关节红肿疼痛、曲伸不利、热结 膀胱、小便不利等。本品主要成分为地龙素、地龙解热素、地龙毒素、黄嘌呤、胆硷、胆甾醇、 脂肪酸类、类脂化合物、核酸衍生物、多种氨基酸、维生素类及无机盐等化学成分。(4)忍冬藤本品甘，寒。归肺、胃经。具有清热解毒，疏风通络。用于温病发热，热 毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。主要叶含忍冬甙、木犀草素等黄酮类。茎含鞣 质、生物碱等。(5)威灵仙本品辛咸，温，有毒。具有祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积。用于 痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚，破伤 风，扁桃体炎，诸骨鲠咽。。本品根含原白头翁素及以常春藤皂甙元、表常春藤皂甙元和齐墩 果酸为甙元的皂甙等。(6)防己本品苦，寒。归膀胱、肺经。。具有利水消肿，祛风止痛。用于水肿脚气， 小便不利，湿疹疮毒，风湿痹痛；高血压。本品含多种生物碱，其中主要为粉防己碱、去甲基 粉防己碱，轮环藤季铵碱等。(7)山慈菇本品甘、微辛，凉。归肝、脾经。具有清热解毒，化痰散结。用于痈肿疔 毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤。本品根茎含粘液质、葡配甘露聚糖及甘露糖等化学成 分。综上所述，结合处方中各药材的性质特点，本制剂决定采用水提法，现将其实验结 果报告如下。2. 2煎煮工艺研究
(1)因素水平确立影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数 等。因此我们对这三个主要因素进行了 3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正 交试验的因素水平表见表4。表4煎煮正交试验因素水平表
(2)指标选择本方中车前子具有清热利尿、渗湿通淋、明目祛痰的功能。现代研究证 明其具有致泻、护肝、降低血清胆固醇等多项药理作用。车前子主要成分为半乳糖醛酸，因 此，把它的提取量作为正交试验评价指标；处方中药材还含有生物碱等脂溶性活性成分，为 了充分反映提取效果，我们测定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交试验评 价指标；另外，干膏收率也是评价提取效果的常规指标，它直接影响日服剂量和单服剂量的 规定，故也以其作为正交试验评价指标之一。本试验拟采用综合评分法进行工艺条件优选， 由于干膏收率与效量不成正比关系，规定其权衡分为30分；60%乙醇浸出物权衡分为30分；车前子糖醛酸为方中有效成分，能直接反映提取效果，故规定这个指标的权衡分均为 40分。(3)样品制备取1处方量药材，共计71g，按表4各正交试验条件进行水提，药液 用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml。备用。(4)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的 蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105°C干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干 膏收率。(5)60%乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含 醇量达60%，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105°C干燥3小时，取出，置于 干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。(6)半乳糖醛酸测定
半乳糖醛酸对照品溶液的制备精密称取105°C干燥至恒重的半乳糖醛酸对照品 20mg置100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，即得对照品溶液。标准曲线制备①0. 1%咔唑标准溶液的制备精密称取0. lg咔唑，置100ml容量 瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇勻。②精密吸取半乳糖醛酸标准溶液0. 15,0. 30,0. 45, 0. 60，0. 75ml置10ml刻度试管中，分别加水至1. 0ml，另取1. 0ml水作为空白对照。每管加 入浓硫酸5. 50ml,摇勻后于沸水浴中加热25min。取出后冷至室温，加0. 1%咔唑0. 20ml, 摇勻。于沸水浴中加热lOmin，冷至室温后加硫酸至刻度，摇勻，照紫外-可见分光光度法， 在524nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液的制备精密称取车前子粗粉lg加20ml水在沸水浴中提取2次，每次4小 时，并随时搅拌补水。趁热过滤，药渣用热水洗涤，合并滤液，加95%乙醇，至含醇量80%，沉 淀2次，离心，将沉淀用水溶解，置100ml容量瓶中，用水定容至刻度，摇勻，依法测定吸光 度，从标准曲线上读出供试品溶液中含半乳糖醛酸的重量，计算，即得。正交试验结果及结 果分析见表5、表6。表5煎煮正交试验结果表
注干膏收率评分=(干膏收率/最大干膏收率)X30
60%乙醇浸出物评分=(浸出物收率/最大浸出物收率)X30
半乳糖醛酸提取量评分=(半乳糖缩醛提取量/最大半乳糖醛酸提取量)X40
综合评分=干膏收率评分+60%乙醇浸出物评分+半乳糖醛酸提取量评分
表6煎煮方差分析表
注F。. 05 (2，2) =19. 00 ； F。. 01 (2，2) =99. 00
从表5、6分析结果可知，各因素作用主次为A > B > C ；A、B、C因素均有显著性差异，A 因素中A2 > A3 > Ai，所以选择A2 ；B因素中B3 > Bi > B2，所以选择B3 ；C因素中C2 > C3 > Q，所以选择C2。因此最佳工艺为A2B3C2。即加10倍量水，每次煎煮3小时，煎煮两次。2. 3最佳煎煮工艺验证由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中， 故对其进行验证。取正交试验同一批药材，按A2B3C2进行实验，共验证3批，验证结果见表 7。表7煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和半乳糖醛酸提取量都较稳定， 可作为提取的最佳工艺。2. 4浓缩工艺考察生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具 有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提 高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方 式采用减压浓缩法。取2倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0. 06 -0. 08Mpa, 80°C)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25 (60°C)，取浸膏适量，同上法测定其中半 乳糖醛酸含量，试验结果见表8。表8浓缩浸膏中半乳糖醛酸含量测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中总半乳糖缩醛含量稳定， 说明方法可行。2. 5干燥工艺我们分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察 将浓缩工艺考察中的稠浸膏混勻，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉中 半乳糖醛酸的含量、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表9。表9不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对半乳糖缩醛含量无明显影响，但常压干燥 浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70°C为干燥工艺参数较合适。2. 6.制剂处方研究
(1)浸膏粉的性质本品浸膏粉为经减压干燥后制备得的黑褐色粉末，为了掌握浸膏粉 的性质，便于制剂研究，我们测定了浸膏粉的吸湿百分率和流动性。(2)吸湿百分率测定取适量干浸膏，粉碎，过80目筛，置P205干燥器内干燥48小时，同时将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入25°C的恒温箱中24小时，其内部相 对湿度(RH)为75%。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置 于上述玻璃干燥器中，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿百分率 吸湿后浸膏粉重量一吸湿前浸膏粉重量
吸湿率=---------------------------------------X 100%
吸湿前浸膏粉重量 表10浸膏粉吸湿百分率测定结果表
(3)休止角测定采用固定漏斗法测定浸膏粉(80目)休止角将3只漏斗串联并固定 于水平放置的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直 到坐标纸上形成的浸膏粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式 计算出休止角a
锥体高(3cm) (h)
tga=-----------------------
锥体半径(r)
表11浸膏粉休止角测定结果
浸膏粉吸湿百分率和休止角测定结果表明，浸膏粉抗潮能力差，流动性不好，不适于 直接制粒，应加入适量辅料进行调整。2. 7辅料筛选
2. 7. 1辅料种类筛选辅料的种类直接决定颗粒的吸湿性和流动性。常用来改善颗粒吸 湿性和流动性的辅料有乳糖、淀粉和糊精等。按表12分别取上述3种辅料加入浸膏粉中， 混勻，用75%乙醇制软材，过10目制成颗粒，65°C干燥15min，过10目筛整粒后，再于65°C 干燥。结果见表13、14。表12不同辅料与浸膏粉配伍表
表13不同辅料制得颗粒的指标检查
表14不同辅料配比制得颗粒的吸湿百分率
由表可知，不同辅料与干膏粉以不同比例混合后，3组样品吸湿率顺序为1 > 3 > 2。 其中2号处方(单用淀粉)的吸湿率最低(60h)，流动性好，；3号处方(单用糊精)颗粒微潮。 综合考虑下选择2号处方。2. 7. 3辅料用量筛选辅料的用量应在满足制剂要求的前提下，尽量降低用量为原 则。按表15分别取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后测定颗粒的吸湿百分率和休止 角。结果见表16、17。表15辅料用量配伍表
表16不同辅料用量颗粒的吸湿百分率
表17不同淀粉用量颗粒的休止角
上述试验结果表明，加入辅料量越多，颗粒的抗吸湿能力和流动性越好，其中每20g浸 膏加入辅料10g与加入12g效果相当，为了节约生产成本，我们选择每20g浸膏粉加入辅料 10g为辅料用量参数。2.8制剂成型工艺研究制粒乙醇浓度选择取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混勻，分
别用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒难以程度及制得颗粒的质量，结果见表18。表18不同浓度乙醇制粒情况表
实验结果表明，用75%乙醇制得颗粒质量最佳，因此，选择75%乙醇为本品制粒溶剂。2. 9制剂处方及制成量确定按新药申报的法规要求，新药处方必须按1000个制 剂单位表述，根据3批中试干膏收率约为11%进行推算，本品制剂处方推算过程如下
(1 )制剂处方中各味药量原处方比例为车前子1. 5、土茯苓1、地龙1、忍冬藤1、威灵 仙1、防己1、山慈菇0.6，按此比例计算本品制剂处方中各药材量为车前子450g、土茯苓 300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、防己300g、山慈菇180g。即制剂处方含生药总 量为2130g。(2)每包颗粒含生药总量每包颗粒含生药总量=生药总量+制剂单位；即每包 颗粒含生药总量=2130g+1000=2. 13g
(3)制剂过程中加入辅料量
①每处方干浸膏收量制剂处方含生药总量为2130g，若根据干膏收率约为12%计算， 则每处方干浸膏收量为每处方干浸膏收量=处方含生药总量X干膏收率；即每处方干 浸膏收量=2556gX 12%=255. 6g
②辅料用量确定由前试验可知，本品制剂过程中干浸膏和加入淀粉的比例为 20 10，由此计算得淀粉用量为每处方淀粉用量=每处方干膏收量X 10 + 20 ；即淀粉用 量=255. 6gX 10 + 20=127. 8g
每处方制得内容物量为干浸膏收量与淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得内容物 383. 4g。考虑到药材采收季节和产地不同，以及生产工艺的影响，干浸膏收量会略有波动， 我们将辅料用量描述为加入辅料适量，使内容物制得量为400g。2. 10成品装量确定成品装量=内容物制得量+制成量 即成品装量=400g+1000粒=0. 4g/粒
3.11中试研究取20倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺 指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，结果见表19。表19中试试验结果
中试试验研究结果表明，本发明产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。三、主要药效学试验研究 (-)实验材料
1、试验动物小鼠、大鼠由重庆中药研究院提供。2、试验药品及试剂本发明药物，以下简称痛风1号半成品贵阳春科药业技术 研发有限公司提供，规格5kg/袋，每克含生药5. 325g。批号2009001。秋水仙碱每片含 秋水仙碱0. 5mg。尿酸钠规格5g/瓶。次黄嘌呤规格25g/瓶。放免药盒血尿酸测试 药盒。烟酸规格50mg。FAA溶液(甲醛、冰醋酸、70%乙醇)。醋酸溶液0. 6%、0. 7%。 二甲苯(化学纯)。伊文思兰生理盐水溶液0. 5%。阿司匹林规格0.5g/瓶。3、实验仪器大鼠足跖容积测量仪；电子压痛仪；紫外可见光分光光度计；医学图 像分析系统；微量电子天秤；倒置显微镜；电热恒温培养箱；放射免疫计数器；水浴恒温振 荡器；离心机。(二)痛风1号对尿酸钠所致大鼠急性痛风性关节炎的影响
1、实验方法
1. 1实验动物选用Wister大鼠，60只，雄性。体重200+20克。1. 2试验药品(1)痛风1号；⑵尿酸钠溶液生理盐水配制成2. 5%。(3)阳性 对照药(秋水仙碱)配制成0. 6%。(4)放免药盒解放军总医院科技开发中心放免研究 所。1. 3试验分组及给药剂量将60只大鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性药对 照组、痛风1号高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药1次，连续给
15药5天。给药剂量分别为痛风1号高剂量组:3. Og/kg ；痛风1号中剂量组1. 5g/kg ；痛风 1号低剂量组0. 75g/kg ；阳性药对照组(秋水仙碱)0. 5g/kg ；空白对照组、模型组同体 积纯净水灌胃。1. 4痛风性关节炎造模的复制方法于实验的第3天灌胃前开始造模，以碘酒、乙 醇消毒局部，用4. 5号灭菌注射针在大鼠右侧距小腿(踝)关节背侧，从45。方向插入至胫 骨肌腱内侧，将尿酸钠溶液0.2ml注入到关节腔。空白对照组注射0.2ml生理盐水。造模 后72h断头处死所有大鼠。1. 5观察指标
(1) 一般性观察大体观察大鼠的饮食、尿便、毛色、精神状态及活动情况。(2)步态变化造模后24h观察各组大鼠的步态变化，分级评估药物对动物步态的 影响。(3)受试关节周径变化造模前用容积法测定每只大鼠右后足距小腿关节的足容 积(ml)，作为模型前的足基础容积。在处死动物前(即造模后72h)，用容积法再次测定每 只大鼠相同部位。按下列公式计算出肿胀百分率及肿胀抑制率。肿胀率(％ )=(致炎后足跖容积一致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积X 100% 抑制率(％ )=(模型对照组平均肿胀率一给药组平均肿胀率)/模型对照组平均肿胀
率 X100%
(4)血清中IL-1 3、IL-6含量的测定取静脉血2ml, 3000rpm，离心15min，分离血清， 按放免法测定，求每毫升血清中IL. ID、IL. 6的含量。(5)关节软组织病理取下关节软组织后，FAA液固定48h，脱钙剂脱钙72h，逐级乙 醇脱水，二甲苯透明、浸蜡，石蜡包埋，常规切片4岬，苏木精.伊红染色。在医学图像分析 系统下定量观察，计数各组单位面积炎症细胞数以及各组组织间隙面积总和。表20分级评估参考标准 2、实验结果
2.1 一般性观察在实验过程中，空白对照组大鼠皮毛白而润泽，活动自如，反应灵敏， 饮食及尿便正常；阳性药对照组则逐渐出现体毛欠光泽，精神欠佳，懒动，食量减少，大便稀 溏；痛风1号各给药组及模型组精神、饮食尚可，体毛稍欠光泽，大便正常。2. 2痛风1号对动物步态变化的影响动物步态观察结果表明，模型组与空白对 照组比较，积分明显升高，阳性药对照组、痛风1号高、中剂量组与模型组比较明显降低 [P(0.01,0. 05)] o 结果详见表 21。 2. 3痛风1号对模型大鼠关节肿胀率的影响本试验采用容积法测量了各组模型 动物造模前后关节容积的变化，由表中数据可见，各组动物造模前后关节周径均有不同程 度的增加，其中，模型组增大最为明显。阳性药对照组、痛风1号高、中剂量组大鼠右足肿胀 程度与同期模型组比较明显减轻，表明痛风1号能减轻关节肿胀，结果见表22。表22痛风1号对大鼠受试关节周径的影响(x士S) 2. 4痛风1号对大鼠血清中工L-1B、IL_6含量的影响结果表明，各组动物造模后 其血清0PIL-1B、IL-6含量均明显升高，模型组、痛风1号低剂量组与空白对照组比较有显 著性差异(P<0. 001，P<0.01)。痛风1号高、中剂量组动物血清IL-10、IL-6含量明显降低， 与模型组比较均有显著性差异(P<0.05，P<0.001)。结果见表23。表23痛风1号对大鼠血清中IL-1 0、IL-6含量的影响(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001. **P<0. 01。与模型组比较:###P<0. 001。#P<0. 05。2. 5痛风1号对大鼠受试关节软组织病理变化的影响由表中数据可见，模型组与 空白对照组比较，单位面积炎症细胞数及组织间隙面积总和明显升高，表明模型组造炎症 水肿模型成功。各给药组与模型组比较，组织间隙面积及单位面积炎症细胞数均显著降低 (P<0. 05,0. 01)，表明痛风1号能减轻组织水肿，痛风1号高剂量组作用接近西药秋水仙碱 的作用。详见表24、表25。表24各组动物单位面积炎症细胞计数的比较(X 士 S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，##P<0. 01，#P<0. 05。
表25各组动物组织间隙面积总和的比较(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，##P<0. 01，#P<0. 05。(三)痛风1号对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响
1、实验方法
1. 1实验动物选用大鼠，60只，雄性，体重200 士 20克。1. 2试验药品(1)痛风1号；⑵次黄嘌呤；(3)烟酸；⑷阳性对照药秋水仙碱。1. 3试验分组及给药剂量将60只大鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性药对 照组、痛风1号高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药一次，连续给 药4天。给药剂量分别为痛风1号高剂量组3. Og/kg ；痛风1号中剂量组1. 5g/kg ；痛风 1号低剂量组0. 75g/kg ；阳性药对照组(秋水仙碱)0. 5g/kg ；空白对照组、模型组同体 积纯净水灌胃。1. 4实验方法各组动物末次给药lh后，除空白对照组外其余5组动物腹腔注 射次黄嘌呤100mg/kg体重，同时灌胃给予烟酸80mg/kg体重。空白对照组动物腹腔注射 等容积的生理盐水，灌胃给予同体积纯净水。注射后30min，各组动物经腹主动脉取血， 3000rpmin离心15min，取血清，按血尿酸测试盒说明书操作，测血尿酸值。1. 5结果统计学处理各组数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验 用t检验。2、实验结果结果表明，与空白对照组比较，模型组动物血尿酸值明显升高，提示 造模成功。阳性药对照组、痛风1号高剂量组与模型组比较，血尿酸值明显降低，表明痛风 1号能降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，其作用与秋水仙碱相近。结果见表26。表26痛风1号对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，#P<0. 05。(四)痛风1号对其他炎症的作用
1、痛风1号对二甲苯所致小鼠耳廓炎性肿胀的影响
1.1实验方法
1. 1. 1实验动物昆明小鼠50只，体重20 士 2克，雌雄各半。1. 1.2实验药品痛风1号同前实验。阿司匹林规格0.5g/片。二甲苯市售
化学纯。1. 1. 3试验药品的配制配制浓度为痛风1号30%、15%、7. 5%。阳性对照组 阿司匹林3% ；蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。
1. 1. 4动物分组及给药剂量取小鼠50只，随机分为5组，即空白对照组、模型组、 阳性药对照组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。每天灌胃给药一次，连续给药3天。 给药剂量分别为高剂量组3. Og/kg ；中剂量组1. 5g/kg ；低剂量组0. 75g/kg ；阳性对照 组(阿司匹林)0. 6g/kg ；模型组给予纯净水20ml/kg。1. 1. 5实验动物末次给药30min后，用蘸有二甲苯的棉球放置于小鼠右耳壳上下 10秒钟，左耳不作处理以作为对照。15min后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用直径7mm 打孔器分别在同一部位取圆耳片。用微量电子天秤分别称取左右耳片的重量(mg)，用右耳 片重量减去左耳片的重量即为肿胀度。计算各组小鼠耳廓的平均肿胀度，并按公式计算出 给药组与对照组动物的耳廓肿胀抑制率。抑制率(％ )=(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀 率 X100%
1. 2实验结果结果表明，阿司匹林组及痛风1号各给药组小鼠耳肿胀度均明显低于对 照组(P<0. 05,0. 01)。表明痛风1号对化学因素刺激所致组织渗出性炎症有一定的抑制作 用。详见表27。表27痛风1号对小鼠耳廓炎性肿胀的影响(x士S，n=10)
2、痛风1号对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
2. 1实验方法
2. 1. 1试验动物选择选用昆明小鼠，雌雄各半，体重20士2克。2. 1. 2试验药品受试药品痛风1号；阳性对照药阿司匹林。2. 1.3试验药品的配制配制浓度为痛风1号30%、15%、7. 5%。阿司匹林3%； 蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。2. 1. 4动物分组及给药剂量取小鼠50只，随机分为5组，即对照组、阳性药对照 组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。给药剂量设计高剂量组3. Og/kg ；中剂量组 1. 5gk/g ；低剂量组0. 75g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 6g/kg ；空白对照组纯净水 20ml/kg。2. 1. 5实验方法及操作步骤动物称重、标记、记录体重；灌胃给药每天灌胃给药 一次，连续给药7天。实验动物末次给药30min后，小鼠均经尾静脉注射0. 5%的伊文思兰 生理盐水溶液0. lml/10g体重，随即腹腔注射0. 6%的醋酸溶液0. 2ml/只20min后拉椎处 死，剪开腹腔，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液；合并洗涤液加入生理盐水至 10ml,3000rpmin离心15min ；取上清液；于波长590nm处进行比色，测定各组动物腹腔洗涤液染料吸光度值(Av)。2. 1.6统计学处理各组动物腹腔洗涤液的吸光度值以均数加减标准差表示，组 间差别的显著性用t检验。2. 2实验结果结果表明，痛风1号3. Og/kg剂量组动物腹腔洗涤液的吸光度值明 显低于对照组(P<0. 05)。说明痛风1号对醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增加有一定 的抑制作用。实验结果详见表28。表28各组小鼠腹腔洗涤液吸光度值(X士S)
(五)痛风1号镇痛作用 1、痛风1号镇痛作用的实验观察(扭体法)
1. 1实验方法
1. 1. 1试验动物及分组昆明小鼠50只，体重20士2克，雌雄各半。随机分为5组，即 对照组、阳性药对照组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。1. 1.2试验药品及试剂受试药品痛风1号，试验时配制浓度30%、15%、7. 5% 的混悬液供灌胃使用；阳性对照药阿司匹林浓度3%。醋酸溶液0. 7%。1. 1. 3实验方法及操作步骤动物称重、标记、记录体重；给药方法及剂量各组动 物经灌胃给药，给药剂量分别为痛风1号高剂量组3. Og/kg ；中剂量组1. 5g/kg ；低剂 量组0. 75g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 6g/kg ；空白对照组纯净水20ml/kg。每天 灌胃给药一次，连续给药5天。末次给药30min后，小鼠均经腹腔注射0. 7%的醋酸溶液 0. lml/10g。分别观察记录各小鼠lOmin内的扭体出现的次数。计算镇痛百分率。1. 2实验结果结果表明，痛风1号各剂量给药对腹腔注射醋酸溶液所致的疼 痛(扭体反应)有明显的抑制作用。详见表29。表29各组动物扭体次数(X 士 S)
与对照组比较:*P<0. 05 ； :**P<0. 01 ；***P<0. 001。2、痛风1号镇痛作用的实验观察(压痛法)
2. 1实验方法
2. 1. 1试验动物及分组试验动物的筛选用YLS-3E压痛仪筛选大鼠，当大鼠三次在 200. 1200g压力范围内产生嘶叫的为合格大鼠，并记录其痛阈值。选出合格大鼠50只，体 重150 200克，雌雄各半。将50只大鼠随机分为5组，即对照组、阿司匹林对照组、痛风 1号高、中、低剂量给药组，每组10只。2. 1. 2给药方法与剂量所有动物以灌胃给药，剂量分别为痛风1号高剂量组 2. 4g/kg ；中剂量组1. 2g/kg ；低剂量组0. 6g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 5g/kg ；空 白对照组纯净水10ml/kg。每天上午灌胃给药一次，连续给药5天。给药期结束后，采用 压痛法测定各大鼠在给药后30min、60min和120min时的痛阈值。2. 1. 3试验方法分别将大鼠放在YLS-3E压痛仪装置压杆下，按动运行键，指 示灯亮后，再按动开始键下行施压，当动物因疼痛产生嘶叫时，再按动开始键压力回位。记 录屏幕所显示的施压数据(克)。2. 2实验结果痛风1号(2. 4g/kg)给药组动物在给药后30min、60min、120min 时间点上测得痛阈值明显高于同期对照组(p<0.01 :P<0.001)，痛风1号(1.4g/kg)给药 组在给药后30min、60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异(P<0. 05)，痛风 1号(0. 75g/kg)给药组在给药后60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异 (P<0. 05)。表明痛风1号对物理因素所致疼痛有一定的抑制作用，但作用弱于阿司匹林对 照组。表30各组动物痛阈值(X士S，N=10)
22
与对照组比较*P<0. 05 :**P<0. 01 ；***P<0. 001。通过上述扭体法、压痛法两种镇痛作 用实验方法对痛风1号镇痛作用的实验观察，表明痛风1号有明显的镇痛作用，实验中可见 随剂量增加镇痛作用有所加强。四、毒性实验研究
痛风1号动物急性毒性试验该制剂为胶囊剂，根据预试验情况，分组给药后高剂量组 动物未见死亡，无法找出最大致死剂量，故无法进行动物半数致死量测定。改为动物口服给 药的最大给药量测定。痛风1号临床给药量为成品药3. 6g/日(相当于生药19. 17g)，相当于(60公 斤)每公斤体重0. 06g/kg (折合生药量0. 3195g/kg)。本试验选取用成品给药。试验中小鼠按最大灌胃容量(40ml/kg体重)给予最 大浓度痛风1号(最大浓度40% )给药，因受药物浓度及灌胃体积所限给药剂量已无法再 增加，故给药剂量已达最大给药剂量，结果受试动物24小时内给药剂量累积为12g/kg(折 合生药量为63. 9g/kg)。经计算痛风1号小鼠口服最大给药量已达成人每日用量(折合生药量 0. 3195g/kg)的200倍。给药后连续观察14天，所有受试小鼠均未见有异常表现，无一死亡。根据统计学Wlright化法则，可以推测出痛风1号口服给药的日最大给药量必大 于12g/kg (折合生药折合生药量为63. 9g/kg)。表31本发明药物最大给药量实验小鼠体重的比较
五、临床应用
(一)一般资料本组治疗病110例，其中男86例，女24例，年龄18-65岁。符合痛风 病发病规律。
(二)诊断标准
1、西医诊断标准⑴一次以上的急性关节炎发作；⑵炎症表现在24h内达到高峰；
23(3)单关节炎发作；(4)患病关节呈暗红色(5)第1跖趾关节疼痛或肿胀；(6)单侧发作 累及跗骨关节；(7)两侧第1跖趾关节肿胀或疼痛；(8)有可疑的痛风石；(9)高尿酸血症； (10)x线片显示关节非对称性肿胀；(11) x线片示骨皮质下囊肿不伴骨质侵蚀；(12)关 节炎症发作期关节液微生物培养阴性。2、中医诊断标准(1)主要临床表现关节、筋骨部位肿胀疼痛，局部暗红，麻木重 着，屈伸不利，甚至关节肿大变形、发热。(2)发病特点多与饮食不节有关。(3)性别年龄 特点好发于青壮年，尤以男性多见。(4)理化检查血沉增快，或白细胞增高，血尿酸增高， CRP(C反应蛋白)增高。3、中医辨证湿热蕴结症关节红肿热痛，有沉重感，步履艰难，发热，小溲黄蚀， 舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。(三)治疗方法治疗组60例用痛风1号方(车前子15g、土茯苓10g、地龙10g、忍 冬藤log、威灵仙log、防己log、山慈菇6g)，煎汤内服，一日1剂，15天为一疗程，连用2个 疗程。对照组30例口服秋水仙碱片，每片0.5mg，口服。急性期成人常用量为每1 2小 时服0. 5 lmg，直至关节症状缓解，或出现腹泻或呕吐，达到治疗量一般为3 5mg，24小 时内不宜超过6mg，停服72小时后一日量为0. 5 1. 5mg，分次服用，共7天。(四)疗效评定标准显效关节红肿疼痛消失，活动功能恢复正常，主要理化检查 指标正常。有效关节红肿疼痛有所消除或减轻，活动功能基本恢复，主要理化检查指标有 所改善。无效和治疗前相比，各方面均无进步。五、治疗结果
试验统计表明用本发明药物治疗75例，结果显效44例，有效27例，无效6例，显效率 为58.7%,有效率为36. 0%，总有效率为94. 7%。对照药秋水仙组35例，显效15例，有效 17例，无效3例，显效率为42. 9%，有效率为48. 6%，总有效率为91. 5%。临床对比应用表 明，本发明药物在治疗痛风及对高尿酸血症的作用与秋水仙相似，但本发明药物的毒副作 用较秋水仙低，在使用中未发现毒副作用。结果表明，本发明的药物可有效治疗痛风及高尿酸血症，而且安全，值得推广应用。与现有技术相比，本发明的药物药效快，使用安全、无毒副作用，是一种安全、有 效、质量可控的防治痛风病的中药新药。
具体实施例方式实施例1 处方车前子15g、土茯苓10g、地龙10g、忍冬藤10g、威灵仙10g、防己 10g、山慈菇6g。用法煎水内服，一日1剂。实施例2 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成1000粒， 即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0.4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例3 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成1000片，即得本发明的片剂。规格每片重 0. 4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例4 处方车前子270g、土茯苓180g、地龙180g、忍冬藤180g、威灵仙180g、 防己180g、山慈菇108g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，加适量水拌勻至握之成团，压之 能散为度，切割制丸。起模，盖面，包衣，制成1000丸，即得本发明的丸剂。规格每10丸重 2. 0g。用法口服，一次5丸，一日3次。实施例5 处方车前子675g、土茯苓450g、地龙450g、忍冬藤450g、威灵仙450g、 防己450g、山慈菇270g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入无糖型辅料适量，混勻，制粒，干燥，包装，制 成1000g，即得本发明的颗粒剂。规格每袋装2. 0g。用法口服，一次1袋，一日3次。实施例6 处方车前子135g、土茯苓90g、地龙90g、忍冬藤90g、威灵仙90g、防己 90g、山慈菇54g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至约800ml，加入无糖型辅料适量，苯甲酸钠适量，混勻，加热至沸，放至室温，再加入香精适量，加水至1000ml，混勻，滤过，灌装，即得本发明的 口服液。规格每瓶装10ml。用法口服，一次1瓶，一日3次。实施例7 处方车前子67. 5g、土茯苓45g、地龙45g、忍冬藤45g、威灵仙45g、防己 45g、山慈菇27g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成1000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例8 处方车前子2130g、土茯苓3408g、地龙3408g、忍冬藤3408g、威灵仙 3408g、防己 3408g、山慈菇 2310g。制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成10000粒， 即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0. 4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例9 处方车前子7029g、土茯苓2556g、地龙2556g、忍冬藤2556g、威灵仙 2556g、防己 2556g、山慈菇 1491g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.30 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，混勻，制粒，干燥，灌装，制成 10000粒，即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0. 4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例10 处方车前子9kg、土茯苓6kg、地龙6kg、忍冬藤6kg、威灵仙6kg、防己 6kg、山慈菇 3. 6kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，混勻，制粒，干燥，灌装，制成 20000粒，即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0.4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例11 处方车前子5325g、土茯苓2769g、地龙2769g、忍冬藤2769g、威灵仙 2769g、防己 2769g、山慈菇 2130g。制法取以上七味药材，加处方总量的6倍水煎煮3次，每次煎煮2小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成10000片，即得本发明的片剂。规格每片重0.4g。
用法口服，一次3片，一日3次。实施例12 处方车前子8520g、土茯苓5964g、地龙5964g、忍冬藤5964g、威灵仙 5964g、防己 5964g、山慈菇 4260g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.30 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成20000片，即得本发明的片剂。规格每片重0.4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例13 处方车前子4. 5kg、土茯苓3kg、地龙3kg、忍冬藤3kg、威灵仙3kg、防 己3kg、山慈菇1. 8kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成10000片，即得本发明的片剂。规格每片重0. 4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例14 处方车前子5. 4kg、土茯苓3. 6kg、地龙3. 6kg、忍冬藤3. 6kg、威灵仙 3. 6kg、防己 3. 6kg、山慈菇 2. 16kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，加适量水拌勻至握之成团，压之 能散为度，切割制丸。起模，盖面，包衣，制成10000丸，即得本发明的丸剂。规格每10丸重2. 0g。用法口服，一次5丸，一日3次。实施例15 处方车前子13. 5kg、土茯苓9kg、地龙9kg、忍冬藤9kg、威灵仙9kg、防 己9kg、山慈菇5. 4kg。制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，加入无糖型辅料适量，混勻，制粒，干燥，包装，制 成20000g，即得本发明的颗粒剂。规格每袋装2. 0g。用法口服，一次1袋，一日3次。实施例16 处方车前子2700g、土茯苓1800g、地龙1800g、忍冬藤1800g、威灵仙 1800g、防己 1800g、山慈菇 1080g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至约800ml，加入无糖型辅料适量，苯甲酸钠适量，混 勻，加热至沸，放至室温，再加入香精适量，加水至20000ml，混勻，滤过，灌装，即得本发明的 口服液。规格每瓶装10ml。用法口服，一次1瓶，一日3次。实施例17 处方车前子1350g、土茯苓900g、地龙900g、忍冬藤900g、威灵仙 900g、防己900g、山慈菇540g。
制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成20000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例18 处方车前子10544g、土茯苓3834g、地龙3834g、忍冬藤3834g、威灵仙 3834g、防己 3834g、山慈菇 2237g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成100000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例19 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎成细 粉，加入辅料适量，研勻，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例20 处方车前子9000g、土茯苓6000g、地龙6000g、忍冬藤6000g、威灵仙 6000g、防己 6000g、山慈菇 3600g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎成细 粉，加入辅料适量，研勻，压制成20000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例21 处方车前子2130g、土茯苓3408g、地龙3408g、忍冬藤3408g、威灵仙 3408g、防己 3408g、山慈菇 2130g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 20(20°C)的清膏，喷雾干燥得细粉， 加入辅料适量，研勻，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例22 处方车前子7668g、土茯苓6390g、地龙6390g、忍冬藤6390g、威灵仙 6390g、防己 6390g、山慈菇 2982g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 25(20°C)的清膏，喷雾干燥得细粉，
28加入辅料适量，研勻，压制成20000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例23 处方车前子4500g、土茯苓3000g、地龙3000g、忍冬藤3000g、威灵仙 3000g、防己 3000g、山慈菇 1800g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 25(20°C)的浸膏，喷雾干燥得细粉， 加入辅料适量，研勻，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例24 处方车前子2250g、土茯苓1500g、地龙1500g、忍冬藤1500g、威灵仙 1500g、防己 1500g、山慈菇 900g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入乙醇使含醇 量达60%，静置过夜，取上清液浓缩至对密度为1.30 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎，过筛，加入 辅料适量，研勻，压制成5000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 45g。用法口服，一次3粒，一日3次。本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种 变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
一种防治痛风的药物制剂，其特征在于，它主要是由以下重量比例的原料药材制备而成车前子10%～33%、土茯苓12%～16%、地龙12%～16%、忍冬藤12%～16%、威灵仙12%～16%、防己12%～16%、山慈菇7%～10%。
2.按照权利要求1所述的防治痛风的药物制剂，其特征在于，各原料的重量比例为 车前子21. 1%、土茯苓14. 1%、地龙14. 1%、忍冬藤14. 1%、威灵仙14. 1%、防己14. 1%、山慈菇 8. 4%ο
3.—种如权利要求1或2所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，按处 方量称取车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇七味药材，加处方总量的6 12倍水煎煮1 3次，每次煎煮1 3小时，滤过，滤液浓缩至20 60°C时测相对密度为 1. 20 1. 40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成临床上常见的药物制剂。
4.按照权利要求3所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述的药物 制剂为口服制剂或外用制剂。
5.按照权利要求4所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述的口服 制剂包括汤剂、颗粒剂、散剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊、软胶囊或滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种防治痛风的药物制剂及其制备方法，它主要是由车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇为原料药材制备而成。本发明提供的配方可以按照常规制剂艺制备成口服制剂，具有清热利湿，祛风散结，通络止痛之功效，对湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症有很好的疗效，而且使用安全，无毒副作用，是一种安全、有效、质量可控的防治痛风的中药新药。
文档编号A61P19/06GK101850063SQ20101013862
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月2日 优先权日2010年4月2日
发明者周强, 李世禄, 皮海燕, 罗阳洋 申请人:贵阳春科药业技术研发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种防治痛风的药物制剂及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
痛风是一种古老的疾病，也是近年来的一种多发病，与人们生活水平的提高密切 相关。发病率呈逐年上升之势，痛风病是先天遗传基因(体质)的及后天饮食环境两个因素 共同造成。据世界卫生组织最新统计资料表明，全世界每年有痛风患者近5亿，仅中国就 达4000万，我国每40个家庭中就有一个家庭受到痛风病的折磨，在国际医学迅猛发展的 今天，中国中医以传统中医理论为基础，结合现代医学，运用现代科技手段，在治痛风病领 域里发挥着无与伦比的巨大作用。随着我们国家日益强盛，人们生活水平的提高和生活节 奏的加快，众多与不良生活方式相关疾病，如糖尿病、肥胖症、痛风等正以惊人的速度迅猛 增加，尤其是痛风，以前长期被认为在我国属于低发病，1958年前全国一共才报道58例。 但1998年上海地区的一项流行病调查显示，当地痛风的患病率已高达3. 4%，接近美国的 发病率，提示痛风目前已成为我国的常见病之一。痛风对健康的巨大危害近年也有很多新 认识，发现该病除可引起严重关节疼痛、畸形、功能障碍和肾脏损害外还常伴有或并发糖尿 病、冠心病、高血压、肥胖症、血脂紊乱等疾患，可导致更高的致死致残率，所以，防治痛风病 刻不容缓。到目前为止，痛风尚无根治的方法，临床上多用甾体类抗炎药、糖皮质激素、别嘌 呤醇、秋水仙碱等，这类药品能迅速缓解疼痛，但也是治标不治本，同时该类药品毒副作用 较大，长期服用，对人胃肠道、肝肾功能有损害作用。为了开发出能安全、有效防治疗痛风病 的中药，申请人进行了大量的探索和研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种能安全、有效的防治痛风的药物制剂及 其制备方法，从而克服现有技术的不足。为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案防治痛风的药物制剂。该制 剂主要是由以下重量百分比的原料药材制备而成车前子10% 33%、土茯苓12% 16%、地 龙12% 16%、忍冬藤12% 16%、威灵仙12% 16%、防己12% 16%、山慈菇7% 10%。上述的防治痛风的药物制剂中，各原料优选的重量百分比为车前子21. 1%、土茯 苓14. 1%、地龙14. 1%、忍冬藤14. 1%、威灵仙14. 1%、防己14. 1%、山慈菇8. 4%。前述的防治痛风的药物制剂是这样制备的按处方量称取车前子、土茯苓、地龙、 忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇七味药材，加处方总量的6 12倍水煎煮1 3次，每次煎煮 1 3小时，滤过，滤液浓缩至20 60°C时测相对密度为1. 20 1. 40的浸膏，然后按常规 制剂工艺制成临床上常见的药物制剂。上述的防治痛风的药物制剂的制备方法中，所述的药物制剂可以制备成口服制剂 或外用制剂。
前述的防治痛风的药物制剂的制备方法中，所述的口服制剂包括汤剂、颗粒剂、散 剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊、软胶囊或滴丸等。本发明的组方药物特性车前子，又名车前实、虾蟆衣子、猪耳朵穗子、凤眼前仁， 为车前科植物前PlantagoasiaticaL.或平车前Plantagod印ressaWilld.的干燥成熟种 子。甘，微寒。归肝、肾、肺、小肠经。清热利尿，渗湿通淋，明目，祛痰。用于水肿胀满，热淋 涩痛，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。土茯苓为百合科植物光叶菝葜SmilaxglabraRoxb. 的干燥根茎。甘、淡，平。归肝、胃经。除湿，解毒，通利关节。用于湿热淋浊，带下，痈肿，瘰 疬，疥癣，梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨拘挛疼痛、瘰疬、疮疡。地龙为环节动物门钜 蚓科云力物参环毛蚓Pheretimaaspergilum(EPerrier)、通俗环毛蚓PvulgarisChen、威廉环 毛蚓 Pguillelmi(Michaelsen)或栉肓毛蚓 PpectiniferaMichaelsen 的干燥体。咸寒。清 热，镇痉，利尿，解毒。热病惊狂、小儿惊风、咳喘、头痛目赤、咽喉肿痛、小便不通、风湿关节 疼痛，半身不遂等症。忍冬藤忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥茎枝。甘， 寒。归肺、胃经。清热解毒，疏风通络。用于温病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红 肿热痛。威灵仙为双子叶植物毛茛科Ranunculaceae威灵仙ClematischinensisOsbeck、 棉团铁线莲(山蓼)C. hexapetalaPall.或东北铁线莲(黑薇)C. manshuricaRupr.的干燥根 及根茎。辛咸，温。入膀胱经。祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积。主治痛风顽痹、风湿 痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚。防己防己科植物粉 防己St印haniatetrandraS.Moore的干燥根。苦，寒。归膀胱、肺经。利水消肿，祛风止痛。 用于水肿脚气，小便不利，湿疹疮毒，风湿痹痛；高血压。山慈菇英文名为PSEUD0BULBUSCR EMASTRAESEUPLEI0NES 拼音名 Qiannianjian，为兰科植物杜鹃兰 Cremastraappendiculata (D. Don) Makino、独蒜兰 Pleionebulbocodioides (Franch. ) Rolfe 或云南独蒜兰 PleioneyurmanensisRolfe的干燥假鳞茎。甘、微辛，凉。归肝、脾经。清热解毒，化痰散结。 用于痈肿疔毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤。本发明的方解中医认为痛风的发生，可分为外因和内因两个方面。外因有风、寒、 湿、热之邪侵袭人体，痹阻经络。内因为正气不足或劳倦过度。本病主要病机为外邪阻滞经 络，气血运行不畅，以致关节、肌肉疼痛、麻木、重着、屈伸不利而形成痹证，由于感受外邪的 性质不同，或有偏胜，临床表现亦不同，风邪偏胜者为行痹，风邪善行而数变，故关节疼痛游 走不定；寒邪偏胜者为痛痹，寒主收引，其性凝滞，故关节疼痛有定位；湿邪偏胜者为着痹， 湿性重着粘腻，故关节肌肉麻木重着肿胀；热偏胜者为热痹，经络蓄热，故见关节红肿灼热， 痛不可近。痹证初起属实证，久则正虚邪实，虚实挟杂。中医治疗痛风的原则是以清热利 湿、活血通络为法，加之中药中所含的一些生物成分，促进尿酸的排泄。急性期辨证为湿热 内蕴，治宜清热利湿为主；缓解期辨证为瘀血阻络，治宜活血通络为主。本方主治湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症，方中以车前子清热 利湿为主；以土茯苓除湿、通利关节；以地龙清热，镇痉，利尿；以忍冬藤清热解毒，疏风通 络；以威灵仙祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积；以防己利水消肿，祛风止痛；以山慈菇 清热解毒，化痰散结；诸药合用，共收清热利湿，祛风散结，通络止痛之功。本发明的功能主治本发明药物具有清热利湿，祛风散结，通络止痛的功效。主要 用于湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症。为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下
一、初步药效学试验研究
采用尿酸钠所致大鼠急性痛风模型，观察了本发明的痛风1号防治急性痛风关节炎的 药理作用，现将其实验结果报告如下。1、试验材料
1.1动物SD大鼠，雄性，体重(230士 10g)，合格证号:SCXK (渝)2002003。1.2药物及试剂
受试药痛风1号，本发明的药物制剂。批号无；规格240g/袋，性状黑色粉末，临 用前用蒸馏水配成混悬液。尿酸钠美国SIGMA-ALDRICH公司，批号214_838_1。临用时 取尿酸钠lg，加入生理盐水10ml溶解，用0. 22um微孔滤膜过滤除菌后备用。秋水酰碱为西 双版纳药业有限公司产品，规格0. 5mg/片，批号国药准字H53021369。1.3主要仪器BS110S精密电子天平(北京塞多利斯股份公司)，计时器(贵阳恒 因生物公司)，KDC-2044低速冷冻离心机(上海安亭离心机厂)，Au-2700全自动分析仪 (Olympus 公司)。2、实验方法
2.1痛风动物模型制作方法按Coderre等方法，即用6号注射针在受试大鼠后右侧踝 关节背侧从45°方向插入胫骨肌腱内侧，将0. 2mL尿酸钠溶液注入到踝关节腔，导致大鼠 痛风模型。2. 2造模及分组给药SD清洁级大鼠90只，雄性，适应性喂养1周，随机分为9组 即空白对照组、模型对照组、秋水仙碱组、痛风1号低剂量组、中剂量组、高剂量组，灌胃剂 量按人鼠体表面积折算。痛风1组按低、中、高剂量分别给予0. 75g/kg、l. 5g/kg、3. Og/kg, 秋炎仙碱组为0. 5g/kg，灌胃给药，每天1次，连续7d。对照组等容量生理盐水灌胃，各组于 第3d第1次灌胃后lh造模。正常对照组右踝关节腔内注射0. 2mL生理盐水，其余各组注 射0. 2ml尿酸钠溶液。2. 3观察指标
2. 3. 1受试关节周径变化各组大鼠分别在造模前及造模后后6h、12h、24h、48h分别在 受试踝关节相同部位，用无弹性软尺测量其周径，观察造模大鼠治疗前后各组受试关节周 径的变化。2. 3. 2步态变化按Coderre介绍的方法，于造模后分别于3h、6h、24h、48h不同时间 观察各组大鼠的步态变化，分级评估受试药物对动物步态的影响。分级评分标准0级正 常行走，0分；I级轻微跛行，受试下肢略有弯曲，1分；II级中度跛行，受试下肢刚触及 地面，2分；III级重度跛行受试下肢刚触及地面，3足着地行走，3分。2. 3. 3关节腔液白细胞计数制模后第四天，未次给药后lh，以10%水合氯醛将大鼠 麻醉后，抽取各组大鼠关节腔积液，涂片，光镜下进行白细胞计数。2. 3. 4关节软组织形态学检查制模及给药后第三天，用10%水合氯醛将大鼠麻醉
后，切取关节组织，用4%甲醛固定48小时后，石蜡包埋，常规切片4um，HE染色，观察滑膜血 管扩大张充血，水肿，炎细胞浸润程度等病理变化。2. 4统计学处理各组数据以均数加减标；差表示(f s)；用t检验判断组间差异 的显著性。
5
3、结果
3. 1对不同时间步态评分比较结果显示，模型组积分明显升高，阳性药组、痛风1号 中剂量组在制模后12小时积分较模型组降低，痛风1号中、高剂量组于12h、24h明显降低 (p<0. 05)，痛风1号低剂量组，痛风1号高、低量组对大鼠步态积分无明显降低，见表1。表1对不同时相步态评分比较(i s，分)
与模型组比较，*p<0. 05
3.2对造模前后关节周径的影响结果显示，与空白比较，模型组造模前后关节周径明 显增加(p<0. 05)，阳性药组、痛风1号中剂量在造模后3h、6h、24h、48h时相内均可见关节周 径(肿胀程度)较模型组明显减轻，但痛风1号低量组对关节周径无明显影响。结果提示，本 发明的痛风1号1. 5g/kg能减轻关节肿胀，结果见表2。
表2对不同时相关节周径比较(；s，Cm)
与空白组比较，*p<0. 05;与模型组比较，#*p<0. 053. 3对关节液白细胞计数的影响结果显示，模型组关节液中WBC数明显增加。与模 型组比较，秋水仙碱0. 5g/kg、痛风1号1.5g/kg、3. Og/kg均可降低关节液中WBC渗出量 (p<0. 05)，结果见表3。 表3关节液WBC计数比较(？ s, X lO9 ^1)
3.4对关节滑膜病理的影响HE染色，光镜下观察，正常对照组关节滑组织结构正常清 晰，未见明显炎细胞浸润；模型组可见关节滑膜血管扩大张充血，间质水肿，炎性细胞浸润 伴纤维素渗出；与模型组比较，痛风1号低、中剂量组见血管扩充血，少许炎细胞浸润，表面 见纤维素渗出；痛风1号高剂量组轻度血管充血扩张，炎细胞浸润不明显，未见水肿；秋水 仙碱组见部分血管轻度充血扩张，炎细胞浸润不明显。4、结论
4.1痛风1号1. 5g/kg、3. Og/kg在12h、24h可明显改善致炎大鼠步态的作用。4. 2痛风1号1. 5g/kg在3h、6h、24h、48h均能减轻关节肿胀程度。4. 3痛风1号3. Og/kg、1. 5g/kg均可降低关节液中WBC渗出量。4. 4关节组织形态学检查，痛风1号3. Og/kg组与模型组比较，可减轻血管充血扩 张，减少炎细胞浸润。结果提示，痛风1号可改善关节组织病理损伤。二、制备工艺研究 1、制备工艺
1. 1处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、防己300g、 山慈菇180g。1.2制法取七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1. 25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成1000粒，即得。2、制备工艺研究
2.1工艺路线确定本品处方由车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇7 味药组成，以煎汤服用。工艺路线的确定应在尊重原处方临床用法的基础上充分考虑处方 中各药材的性质。本项目处方中各药材的性质如下
(1)车前子本品甘，微寒。归肝、肾、肺、小肠经。具清热利尿，渗湿通淋，明目，祛痰。 用于水肿胀满，热淋涩痛，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。本品含半乳糖醛酸、多量粘液质、 桃叶珊瑚甙，并含车前子酸、胆碱、腺嘌呤、琥珀酸、树脂等。(2) 土茯苓本品甘、淡，平。归肝、胃经。具有除湿，解毒，通利关节。用于湿热淋 浊，带下，痈肿，瘰疬，疥癣，梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨拘挛疼痛、瘰疬、疮疡。本品
7主要含菝葜皂甙类、尚含提果皂甙元、鞣质等化学成分。(3)地龙本品性味咸、寒，入肝、脾、肺、膀胱经，有清热息风、清肺平喘、通经活络、 清热利尿之功，适用于壮热惊厥、抽搐、肺热咳喘、风湿热痹、关节红肿疼痛、曲伸不利、热结 膀胱、小便不利等。本品主要成分为地龙素、地龙解热素、地龙毒素、黄嘌呤、胆硷、胆甾醇、 脂肪酸类、类脂化合物、核酸衍生物、多种氨基酸、维生素类及无机盐等化学成分。(4)忍冬藤本品甘，寒。归肺、胃经。具有清热解毒，疏风通络。用于温病发热，热 毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。主要叶含忍冬甙、木犀草素等黄酮类。茎含鞣 质、生物碱等。(5)威灵仙本品辛咸，温，有毒。具有祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积。用于 痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚，破伤 风，扁桃体炎，诸骨鲠咽。。本品根含原白头翁素及以常春藤皂甙元、表常春藤皂甙元和齐墩 果酸为甙元的皂甙等。(6)防己本品苦，寒。归膀胱、肺经。。具有利水消肿，祛风止痛。用于水肿脚气， 小便不利，湿疹疮毒，风湿痹痛；高血压。本品含多种生物碱，其中主要为粉防己碱、去甲基 粉防己碱，轮环藤季铵碱等。(7)山慈菇本品甘、微辛，凉。归肝、脾经。具有清热解毒，化痰散结。用于痈肿疔 毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤。本品根茎含粘液质、葡配甘露聚糖及甘露糖等化学成 分。综上所述，结合处方中各药材的性质特点，本制剂决定采用水提法，现将其实验结 果报告如下。2. 2煎煮工艺研究
(1)因素水平确立影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数 等。因此我们对这三个主要因素进行了 3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正 交试验的因素水平表见表4。表4煎煮正交试验因素水平表
(2)指标选择本方中车前子具有清热利尿、渗湿通淋、明目祛痰的功能。现代研究证 明其具有致泻、护肝、降低血清胆固醇等多项药理作用。车前子主要成分为半乳糖醛酸，因 此，把它的提取量作为正交试验评价指标；处方中药材还含有生物碱等脂溶性活性成分，为 了充分反映提取效果，我们测定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交试验评 价指标；另外，干膏收率也是评价提取效果的常规指标，它直接影响日服剂量和单服剂量的 规定，故也以其作为正交试验评价指标之一。本试验拟采用综合评分法进行工艺条件优选， 由于干膏收率与效量不成正比关系，规定其权衡分为30分；60%乙醇浸出物权衡分为30分；车前子糖醛酸为方中有效成分，能直接反映提取效果，故规定这个指标的权衡分均为 40分。(3)样品制备取1处方量药材，共计71g，按表4各正交试验条件进行水提，药液 用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml。备用。(4)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的 蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105°C干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干 膏收率。(5)60%乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含 醇量达60%，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105°C干燥3小时，取出，置于 干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。(6)半乳糖醛酸测定
半乳糖醛酸对照品溶液的制备精密称取105°C干燥至恒重的半乳糖醛酸对照品 20mg置100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，即得对照品溶液。标准曲线制备①0. 1%咔唑标准溶液的制备精密称取0. lg咔唑，置100ml容量 瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇勻。②精密吸取半乳糖醛酸标准溶液0. 15,0. 30,0. 45, 0. 60，0. 75ml置10ml刻度试管中，分别加水至1. 0ml，另取1. 0ml水作为空白对照。每管加 入浓硫酸5. 50ml,摇勻后于沸水浴中加热25min。取出后冷至室温，加0. 1%咔唑0. 20ml, 摇勻。于沸水浴中加热lOmin，冷至室温后加硫酸至刻度，摇勻，照紫外-可见分光光度法， 在524nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线；
供试品溶液的制备精密称取车前子粗粉lg加20ml水在沸水浴中提取2次，每次4小 时，并随时搅拌补水。趁热过滤，药渣用热水洗涤，合并滤液，加95%乙醇，至含醇量80%，沉 淀2次，离心，将沉淀用水溶解，置100ml容量瓶中，用水定容至刻度，摇勻，依法测定吸光 度，从标准曲线上读出供试品溶液中含半乳糖醛酸的重量，计算，即得。正交试验结果及结 果分析见表5、表6。表5煎煮正交试验结果表
注干膏收率评分=(干膏收率/最大干膏收率)X30
60%乙醇浸出物评分=(浸出物收率/最大浸出物收率)X30
半乳糖醛酸提取量评分=(半乳糖缩醛提取量/最大半乳糖醛酸提取量)X40
综合评分=干膏收率评分+60%乙醇浸出物评分+半乳糖醛酸提取量评分
表6煎煮方差分析表
注F。. 05 (2，2) =19. 00 ； F。. 01 (2，2) =99. 00
从表5、6分析结果可知，各因素作用主次为A > B > C ；A、B、C因素均有显著性差异，A 因素中A2 > A3 > Ai，所以选择A2 ；B因素中B3 > Bi > B2，所以选择B3 ；C因素中C2 > C3 > Q，所以选择C2。因此最佳工艺为A2B3C2。即加10倍量水，每次煎煮3小时，煎煮两次。2. 3最佳煎煮工艺验证由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中， 故对其进行验证。取正交试验同一批药材，按A2B3C2进行实验，共验证3批，验证结果见表 7。表7煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和半乳糖醛酸提取量都较稳定， 可作为提取的最佳工艺。2. 4浓缩工艺考察生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具 有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提 高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方 式采用减压浓缩法。取2倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0. 06 -0. 08Mpa, 80°C)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25 (60°C)，取浸膏适量，同上法测定其中半 乳糖醛酸含量，试验结果见表8。表8浓缩浸膏中半乳糖醛酸含量测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中总半乳糖缩醛含量稳定， 说明方法可行。2. 5干燥工艺我们分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察 将浓缩工艺考察中的稠浸膏混勻，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉中 半乳糖醛酸的含量、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表9。表9不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对半乳糖缩醛含量无明显影响，但常压干燥 浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70°C为干燥工艺参数较合适。2. 6.制剂处方研究
(1)浸膏粉的性质本品浸膏粉为经减压干燥后制备得的黑褐色粉末，为了掌握浸膏粉 的性质，便于制剂研究，我们测定了浸膏粉的吸湿百分率和流动性。(2)吸湿百分率测定取适量干浸膏，粉碎，过80目筛，置P205干燥器内干燥48小时，同时将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入25°C的恒温箱中24小时，其内部相 对湿度(RH)为75%。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置 于上述玻璃干燥器中，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿百分率 吸湿后浸膏粉重量一吸湿前浸膏粉重量
吸湿率=---------------------------------------X 100%
吸湿前浸膏粉重量 表10浸膏粉吸湿百分率测定结果表
(3)休止角测定采用固定漏斗法测定浸膏粉(80目)休止角将3只漏斗串联并固定 于水平放置的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直 到坐标纸上形成的浸膏粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式 计算出休止角a
锥体高(3cm) (h)
tga=-----------------------
锥体半径(r)
表11浸膏粉休止角测定结果
浸膏粉吸湿百分率和休止角测定结果表明，浸膏粉抗潮能力差，流动性不好，不适于 直接制粒，应加入适量辅料进行调整。2. 7辅料筛选
2. 7. 1辅料种类筛选辅料的种类直接决定颗粒的吸湿性和流动性。常用来改善颗粒吸 湿性和流动性的辅料有乳糖、淀粉和糊精等。按表12分别取上述3种辅料加入浸膏粉中， 混勻，用75%乙醇制软材，过10目制成颗粒，65°C干燥15min，过10目筛整粒后，再于65°C 干燥。结果见表13、14。表12不同辅料与浸膏粉配伍表
表13不同辅料制得颗粒的指标检查
表14不同辅料配比制得颗粒的吸湿百分率
由表可知，不同辅料与干膏粉以不同比例混合后，3组样品吸湿率顺序为1 > 3 > 2。 其中2号处方(单用淀粉)的吸湿率最低(60h)，流动性好，；3号处方(单用糊精)颗粒微潮。 综合考虑下选择2号处方。2. 7. 3辅料用量筛选辅料的用量应在满足制剂要求的前提下，尽量降低用量为原 则。按表15分别取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后测定颗粒的吸湿百分率和休止 角。结果见表16、17。表15辅料用量配伍表
表16不同辅料用量颗粒的吸湿百分率
表17不同淀粉用量颗粒的休止角
上述试验结果表明，加入辅料量越多，颗粒的抗吸湿能力和流动性越好，其中每20g浸 膏加入辅料10g与加入12g效果相当，为了节约生产成本，我们选择每20g浸膏粉加入辅料 10g为辅料用量参数。2.8制剂成型工艺研究制粒乙醇浓度选择取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混勻，分
别用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒难以程度及制得颗粒的质量，结果见表18。表18不同浓度乙醇制粒情况表
实验结果表明，用75%乙醇制得颗粒质量最佳，因此，选择75%乙醇为本品制粒溶剂。2. 9制剂处方及制成量确定按新药申报的法规要求，新药处方必须按1000个制 剂单位表述，根据3批中试干膏收率约为11%进行推算，本品制剂处方推算过程如下
(1 )制剂处方中各味药量原处方比例为车前子1. 5、土茯苓1、地龙1、忍冬藤1、威灵 仙1、防己1、山慈菇0.6，按此比例计算本品制剂处方中各药材量为车前子450g、土茯苓 300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、防己300g、山慈菇180g。即制剂处方含生药总 量为2130g。(2)每包颗粒含生药总量每包颗粒含生药总量=生药总量+制剂单位；即每包 颗粒含生药总量=2130g+1000=2. 13g
(3)制剂过程中加入辅料量
①每处方干浸膏收量制剂处方含生药总量为2130g，若根据干膏收率约为12%计算， 则每处方干浸膏收量为每处方干浸膏收量=处方含生药总量X干膏收率；即每处方干 浸膏收量=2556gX 12%=255. 6g
②辅料用量确定由前试验可知，本品制剂过程中干浸膏和加入淀粉的比例为 20 10，由此计算得淀粉用量为每处方淀粉用量=每处方干膏收量X 10 + 20 ；即淀粉用 量=255. 6gX 10 + 20=127. 8g
每处方制得内容物量为干浸膏收量与淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得内容物 383. 4g。考虑到药材采收季节和产地不同，以及生产工艺的影响，干浸膏收量会略有波动， 我们将辅料用量描述为加入辅料适量，使内容物制得量为400g。2. 10成品装量确定成品装量=内容物制得量+制成量 即成品装量=400g+1000粒=0. 4g/粒
3.11中试研究取20倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺 指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，结果见表19。表19中试试验结果
中试试验研究结果表明，本发明产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。三、主要药效学试验研究 (-)实验材料
1、试验动物小鼠、大鼠由重庆中药研究院提供。2、试验药品及试剂本发明药物，以下简称痛风1号半成品贵阳春科药业技术 研发有限公司提供，规格5kg/袋，每克含生药5. 325g。批号2009001。秋水仙碱每片含 秋水仙碱0. 5mg。尿酸钠规格5g/瓶。次黄嘌呤规格25g/瓶。放免药盒血尿酸测试 药盒。烟酸规格50mg。FAA溶液(甲醛、冰醋酸、70%乙醇)。醋酸溶液0. 6%、0. 7%。 二甲苯(化学纯)。伊文思兰生理盐水溶液0. 5%。阿司匹林规格0.5g/瓶。3、实验仪器大鼠足跖容积测量仪；电子压痛仪；紫外可见光分光光度计；医学图 像分析系统；微量电子天秤；倒置显微镜；电热恒温培养箱；放射免疫计数器；水浴恒温振 荡器；离心机。(二)痛风1号对尿酸钠所致大鼠急性痛风性关节炎的影响
1、实验方法
1. 1实验动物选用Wister大鼠，60只，雄性。体重200+20克。1. 2试验药品(1)痛风1号；⑵尿酸钠溶液生理盐水配制成2. 5%。(3)阳性 对照药(秋水仙碱)配制成0. 6%。(4)放免药盒解放军总医院科技开发中心放免研究 所。1. 3试验分组及给药剂量将60只大鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性药对 照组、痛风1号高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药1次，连续给
15药5天。给药剂量分别为痛风1号高剂量组:3. Og/kg ；痛风1号中剂量组1. 5g/kg ；痛风 1号低剂量组0. 75g/kg ；阳性药对照组(秋水仙碱)0. 5g/kg ；空白对照组、模型组同体 积纯净水灌胃。1. 4痛风性关节炎造模的复制方法于实验的第3天灌胃前开始造模，以碘酒、乙 醇消毒局部，用4. 5号灭菌注射针在大鼠右侧距小腿(踝)关节背侧，从45。方向插入至胫 骨肌腱内侧，将尿酸钠溶液0.2ml注入到关节腔。空白对照组注射0.2ml生理盐水。造模 后72h断头处死所有大鼠。1. 5观察指标
(1) 一般性观察大体观察大鼠的饮食、尿便、毛色、精神状态及活动情况。(2)步态变化造模后24h观察各组大鼠的步态变化，分级评估药物对动物步态的 影响。(3)受试关节周径变化造模前用容积法测定每只大鼠右后足距小腿关节的足容 积(ml)，作为模型前的足基础容积。在处死动物前(即造模后72h)，用容积法再次测定每 只大鼠相同部位。按下列公式计算出肿胀百分率及肿胀抑制率。肿胀率(％ )=(致炎后足跖容积一致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积X 100% 抑制率(％ )=(模型对照组平均肿胀率一给药组平均肿胀率)/模型对照组平均肿胀
率 X100%
(4)血清中IL-1 3、IL-6含量的测定取静脉血2ml, 3000rpm，离心15min，分离血清， 按放免法测定，求每毫升血清中IL. ID、IL. 6的含量。(5)关节软组织病理取下关节软组织后，FAA液固定48h，脱钙剂脱钙72h，逐级乙 醇脱水，二甲苯透明、浸蜡，石蜡包埋，常规切片4岬，苏木精.伊红染色。在医学图像分析 系统下定量观察，计数各组单位面积炎症细胞数以及各组组织间隙面积总和。表20分级评估参考标准 2、实验结果
2.1 一般性观察在实验过程中，空白对照组大鼠皮毛白而润泽，活动自如，反应灵敏， 饮食及尿便正常；阳性药对照组则逐渐出现体毛欠光泽，精神欠佳，懒动，食量减少，大便稀 溏；痛风1号各给药组及模型组精神、饮食尚可，体毛稍欠光泽，大便正常。2. 2痛风1号对动物步态变化的影响动物步态观察结果表明，模型组与空白对 照组比较，积分明显升高，阳性药对照组、痛风1号高、中剂量组与模型组比较明显降低 [P(0.01,0. 05)] o 结果详见表 21。 2. 3痛风1号对模型大鼠关节肿胀率的影响本试验采用容积法测量了各组模型 动物造模前后关节容积的变化，由表中数据可见，各组动物造模前后关节周径均有不同程 度的增加，其中，模型组增大最为明显。阳性药对照组、痛风1号高、中剂量组大鼠右足肿胀 程度与同期模型组比较明显减轻，表明痛风1号能减轻关节肿胀，结果见表22。表22痛风1号对大鼠受试关节周径的影响(x士S) 2. 4痛风1号对大鼠血清中工L-1B、IL_6含量的影响结果表明，各组动物造模后 其血清0PIL-1B、IL-6含量均明显升高，模型组、痛风1号低剂量组与空白对照组比较有显 著性差异(P<0. 001，P<0.01)。痛风1号高、中剂量组动物血清IL-10、IL-6含量明显降低， 与模型组比较均有显著性差异(P<0.05，P<0.001)。结果见表23。表23痛风1号对大鼠血清中IL-1 0、IL-6含量的影响(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001. **P<0. 01。与模型组比较:###P<0. 001。#P<0. 05。2. 5痛风1号对大鼠受试关节软组织病理变化的影响由表中数据可见，模型组与 空白对照组比较，单位面积炎症细胞数及组织间隙面积总和明显升高，表明模型组造炎症 水肿模型成功。各给药组与模型组比较，组织间隙面积及单位面积炎症细胞数均显著降低 (P<0. 05,0. 01)，表明痛风1号能减轻组织水肿，痛风1号高剂量组作用接近西药秋水仙碱 的作用。详见表24、表25。表24各组动物单位面积炎症细胞计数的比较(X 士 S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，##P<0. 01，#P<0. 05。
表25各组动物组织间隙面积总和的比较(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，##P<0. 01，#P<0. 05。(三)痛风1号对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响
1、实验方法
1. 1实验动物选用大鼠，60只，雄性，体重200 士 20克。1. 2试验药品(1)痛风1号；⑵次黄嘌呤；(3)烟酸；⑷阳性对照药秋水仙碱。1. 3试验分组及给药剂量将60只大鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性药对 照组、痛风1号高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药一次，连续给 药4天。给药剂量分别为痛风1号高剂量组3. Og/kg ；痛风1号中剂量组1. 5g/kg ；痛风 1号低剂量组0. 75g/kg ；阳性药对照组(秋水仙碱)0. 5g/kg ；空白对照组、模型组同体 积纯净水灌胃。1. 4实验方法各组动物末次给药lh后，除空白对照组外其余5组动物腹腔注 射次黄嘌呤100mg/kg体重，同时灌胃给予烟酸80mg/kg体重。空白对照组动物腹腔注射 等容积的生理盐水，灌胃给予同体积纯净水。注射后30min，各组动物经腹主动脉取血， 3000rpmin离心15min，取血清，按血尿酸测试盒说明书操作，测血尿酸值。1. 5结果统计学处理各组数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验 用t检验。2、实验结果结果表明，与空白对照组比较，模型组动物血尿酸值明显升高，提示 造模成功。阳性药对照组、痛风1号高剂量组与模型组比较，血尿酸值明显降低，表明痛风 1号能降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，其作用与秋水仙碱相近。结果见表26。表26痛风1号对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响(X士S)
与空白对照组比较:***P<0. 001。与模型组比较:###p<0. 001，#P<0. 05。(四)痛风1号对其他炎症的作用
1、痛风1号对二甲苯所致小鼠耳廓炎性肿胀的影响
1.1实验方法
1. 1. 1实验动物昆明小鼠50只，体重20 士 2克，雌雄各半。1. 1.2实验药品痛风1号同前实验。阿司匹林规格0.5g/片。二甲苯市售
化学纯。1. 1. 3试验药品的配制配制浓度为痛风1号30%、15%、7. 5%。阳性对照组 阿司匹林3% ；蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。
1. 1. 4动物分组及给药剂量取小鼠50只，随机分为5组，即空白对照组、模型组、 阳性药对照组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。每天灌胃给药一次，连续给药3天。 给药剂量分别为高剂量组3. Og/kg ；中剂量组1. 5g/kg ；低剂量组0. 75g/kg ；阳性对照 组(阿司匹林)0. 6g/kg ；模型组给予纯净水20ml/kg。1. 1. 5实验动物末次给药30min后，用蘸有二甲苯的棉球放置于小鼠右耳壳上下 10秒钟，左耳不作处理以作为对照。15min后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用直径7mm 打孔器分别在同一部位取圆耳片。用微量电子天秤分别称取左右耳片的重量(mg)，用右耳 片重量减去左耳片的重量即为肿胀度。计算各组小鼠耳廓的平均肿胀度，并按公式计算出 给药组与对照组动物的耳廓肿胀抑制率。抑制率(％ )=(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀 率 X100%
1. 2实验结果结果表明，阿司匹林组及痛风1号各给药组小鼠耳肿胀度均明显低于对 照组(P<0. 05,0. 01)。表明痛风1号对化学因素刺激所致组织渗出性炎症有一定的抑制作 用。详见表27。表27痛风1号对小鼠耳廓炎性肿胀的影响(x士S，n=10)
2、痛风1号对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
2. 1实验方法
2. 1. 1试验动物选择选用昆明小鼠，雌雄各半，体重20士2克。2. 1. 2试验药品受试药品痛风1号；阳性对照药阿司匹林。2. 1.3试验药品的配制配制浓度为痛风1号30%、15%、7. 5%。阿司匹林3%； 蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。2. 1. 4动物分组及给药剂量取小鼠50只，随机分为5组，即对照组、阳性药对照 组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。给药剂量设计高剂量组3. Og/kg ；中剂量组 1. 5gk/g ；低剂量组0. 75g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 6g/kg ；空白对照组纯净水 20ml/kg。2. 1. 5实验方法及操作步骤动物称重、标记、记录体重；灌胃给药每天灌胃给药 一次，连续给药7天。实验动物末次给药30min后，小鼠均经尾静脉注射0. 5%的伊文思兰 生理盐水溶液0. lml/10g体重，随即腹腔注射0. 6%的醋酸溶液0. 2ml/只20min后拉椎处 死，剪开腹腔，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液；合并洗涤液加入生理盐水至 10ml,3000rpmin离心15min ；取上清液；于波长590nm处进行比色，测定各组动物腹腔洗涤液染料吸光度值(Av)。2. 1.6统计学处理各组动物腹腔洗涤液的吸光度值以均数加减标准差表示，组 间差别的显著性用t检验。2. 2实验结果结果表明，痛风1号3. Og/kg剂量组动物腹腔洗涤液的吸光度值明 显低于对照组(P<0. 05)。说明痛风1号对醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增加有一定 的抑制作用。实验结果详见表28。表28各组小鼠腹腔洗涤液吸光度值(X士S)
(五)痛风1号镇痛作用 1、痛风1号镇痛作用的实验观察(扭体法)
1. 1实验方法
1. 1. 1试验动物及分组昆明小鼠50只，体重20士2克，雌雄各半。随机分为5组，即 对照组、阳性药对照组、痛风1号高、中、低剂量组，每组10只。1. 1.2试验药品及试剂受试药品痛风1号，试验时配制浓度30%、15%、7. 5% 的混悬液供灌胃使用；阳性对照药阿司匹林浓度3%。醋酸溶液0. 7%。1. 1. 3实验方法及操作步骤动物称重、标记、记录体重；给药方法及剂量各组动 物经灌胃给药，给药剂量分别为痛风1号高剂量组3. Og/kg ；中剂量组1. 5g/kg ；低剂 量组0. 75g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 6g/kg ；空白对照组纯净水20ml/kg。每天 灌胃给药一次，连续给药5天。末次给药30min后，小鼠均经腹腔注射0. 7%的醋酸溶液 0. lml/10g。分别观察记录各小鼠lOmin内的扭体出现的次数。计算镇痛百分率。1. 2实验结果结果表明，痛风1号各剂量给药对腹腔注射醋酸溶液所致的疼 痛(扭体反应)有明显的抑制作用。详见表29。表29各组动物扭体次数(X 士 S)
与对照组比较:*P<0. 05 ； :**P<0. 01 ；***P<0. 001。2、痛风1号镇痛作用的实验观察(压痛法)
2. 1实验方法
2. 1. 1试验动物及分组试验动物的筛选用YLS-3E压痛仪筛选大鼠，当大鼠三次在 200. 1200g压力范围内产生嘶叫的为合格大鼠，并记录其痛阈值。选出合格大鼠50只，体 重150 200克，雌雄各半。将50只大鼠随机分为5组，即对照组、阿司匹林对照组、痛风 1号高、中、低剂量给药组，每组10只。2. 1. 2给药方法与剂量所有动物以灌胃给药，剂量分别为痛风1号高剂量组 2. 4g/kg ；中剂量组1. 2g/kg ；低剂量组0. 6g/kg ；阳性对照组(阿司匹林)0. 5g/kg ；空 白对照组纯净水10ml/kg。每天上午灌胃给药一次，连续给药5天。给药期结束后，采用 压痛法测定各大鼠在给药后30min、60min和120min时的痛阈值。2. 1. 3试验方法分别将大鼠放在YLS-3E压痛仪装置压杆下，按动运行键，指 示灯亮后，再按动开始键下行施压，当动物因疼痛产生嘶叫时，再按动开始键压力回位。记 录屏幕所显示的施压数据(克)。2. 2实验结果痛风1号(2. 4g/kg)给药组动物在给药后30min、60min、120min 时间点上测得痛阈值明显高于同期对照组(p<0.01 :P<0.001)，痛风1号(1.4g/kg)给药 组在给药后30min、60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异(P<0. 05)，痛风 1号(0. 75g/kg)给药组在给药后60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异 (P<0. 05)。表明痛风1号对物理因素所致疼痛有一定的抑制作用，但作用弱于阿司匹林对 照组。表30各组动物痛阈值(X士S，N=10)
22
与对照组比较*P<0. 05 :**P<0. 01 ；***P<0. 001。通过上述扭体法、压痛法两种镇痛作 用实验方法对痛风1号镇痛作用的实验观察，表明痛风1号有明显的镇痛作用，实验中可见 随剂量增加镇痛作用有所加强。四、毒性实验研究
痛风1号动物急性毒性试验该制剂为胶囊剂，根据预试验情况，分组给药后高剂量组 动物未见死亡，无法找出最大致死剂量，故无法进行动物半数致死量测定。改为动物口服给 药的最大给药量测定。痛风1号临床给药量为成品药3. 6g/日(相当于生药19. 17g)，相当于(60公 斤)每公斤体重0. 06g/kg (折合生药量0. 3195g/kg)。本试验选取用成品给药。试验中小鼠按最大灌胃容量(40ml/kg体重)给予最 大浓度痛风1号(最大浓度40% )给药，因受药物浓度及灌胃体积所限给药剂量已无法再 增加，故给药剂量已达最大给药剂量，结果受试动物24小时内给药剂量累积为12g/kg(折 合生药量为63. 9g/kg)。经计算痛风1号小鼠口服最大给药量已达成人每日用量(折合生药量 0. 3195g/kg)的200倍。给药后连续观察14天，所有受试小鼠均未见有异常表现，无一死亡。根据统计学Wlright化法则，可以推测出痛风1号口服给药的日最大给药量必大 于12g/kg (折合生药折合生药量为63. 9g/kg)。表31本发明药物最大给药量实验小鼠体重的比较
五、临床应用
(一)一般资料本组治疗病110例，其中男86例，女24例，年龄18-65岁。符合痛风 病发病规律。
(二)诊断标准
1、西医诊断标准⑴一次以上的急性关节炎发作；⑵炎症表现在24h内达到高峰；
23(3)单关节炎发作；(4)患病关节呈暗红色(5)第1跖趾关节疼痛或肿胀；(6)单侧发作 累及跗骨关节；(7)两侧第1跖趾关节肿胀或疼痛；(8)有可疑的痛风石；(9)高尿酸血症； (10)x线片显示关节非对称性肿胀；(11) x线片示骨皮质下囊肿不伴骨质侵蚀；(12)关 节炎症发作期关节液微生物培养阴性。2、中医诊断标准(1)主要临床表现关节、筋骨部位肿胀疼痛，局部暗红，麻木重 着，屈伸不利，甚至关节肿大变形、发热。(2)发病特点多与饮食不节有关。(3)性别年龄 特点好发于青壮年，尤以男性多见。(4)理化检查血沉增快，或白细胞增高，血尿酸增高， CRP(C反应蛋白)增高。3、中医辨证湿热蕴结症关节红肿热痛，有沉重感，步履艰难，发热，小溲黄蚀， 舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。(三)治疗方法治疗组60例用痛风1号方(车前子15g、土茯苓10g、地龙10g、忍 冬藤log、威灵仙log、防己log、山慈菇6g)，煎汤内服，一日1剂，15天为一疗程，连用2个 疗程。对照组30例口服秋水仙碱片，每片0.5mg，口服。急性期成人常用量为每1 2小 时服0. 5 lmg，直至关节症状缓解，或出现腹泻或呕吐，达到治疗量一般为3 5mg，24小 时内不宜超过6mg，停服72小时后一日量为0. 5 1. 5mg，分次服用，共7天。(四)疗效评定标准显效关节红肿疼痛消失，活动功能恢复正常，主要理化检查 指标正常。有效关节红肿疼痛有所消除或减轻，活动功能基本恢复，主要理化检查指标有 所改善。无效和治疗前相比，各方面均无进步。五、治疗结果
试验统计表明用本发明药物治疗75例，结果显效44例，有效27例，无效6例，显效率 为58.7%,有效率为36. 0%，总有效率为94. 7%。对照药秋水仙组35例，显效15例，有效 17例，无效3例，显效率为42. 9%，有效率为48. 6%，总有效率为91. 5%。临床对比应用表 明，本发明药物在治疗痛风及对高尿酸血症的作用与秋水仙相似，但本发明药物的毒副作 用较秋水仙低，在使用中未发现毒副作用。结果表明，本发明的药物可有效治疗痛风及高尿酸血症，而且安全，值得推广应用。与现有技术相比，本发明的药物药效快，使用安全、无毒副作用，是一种安全、有 效、质量可控的防治痛风病的中药新药。
具体实施例方式实施例1 处方车前子15g、土茯苓10g、地龙10g、忍冬藤10g、威灵仙10g、防己 10g、山慈菇6g。用法煎水内服，一日1剂。实施例2 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成1000粒， 即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0.4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例3 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成1000片，即得本发明的片剂。规格每片重 0. 4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例4 处方车前子270g、土茯苓180g、地龙180g、忍冬藤180g、威灵仙180g、 防己180g、山慈菇108g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，加适量水拌勻至握之成团，压之 能散为度，切割制丸。起模，盖面，包衣，制成1000丸，即得本发明的丸剂。规格每10丸重 2. 0g。用法口服，一次5丸，一日3次。实施例5 处方车前子675g、土茯苓450g、地龙450g、忍冬藤450g、威灵仙450g、 防己450g、山慈菇270g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入无糖型辅料适量，混勻，制粒，干燥，包装，制 成1000g，即得本发明的颗粒剂。规格每袋装2. 0g。用法口服，一次1袋，一日3次。实施例6 处方车前子135g、土茯苓90g、地龙90g、忍冬藤90g、威灵仙90g、防己 90g、山慈菇54g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至约800ml，加入无糖型辅料适量，苯甲酸钠适量，混勻，加热至沸，放至室温，再加入香精适量，加水至1000ml，混勻，滤过，灌装，即得本发明的 口服液。规格每瓶装10ml。用法口服，一次1瓶，一日3次。实施例7 处方车前子67. 5g、土茯苓45g、地龙45g、忍冬藤45g、威灵仙45g、防己 45g、山慈菇27g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成1000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例8 处方车前子2130g、土茯苓3408g、地龙3408g、忍冬藤3408g、威灵仙 3408g、防己 3408g、山慈菇 2310g。制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，制粒，干燥，灌装，制成10000粒， 即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0. 4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例9 处方车前子7029g、土茯苓2556g、地龙2556g、忍冬藤2556g、威灵仙 2556g、防己 2556g、山慈菇 1491g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.30 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，混勻，制粒，干燥，灌装，制成 10000粒，即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0. 4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例10 处方车前子9kg、土茯苓6kg、地龙6kg、忍冬藤6kg、威灵仙6kg、防己 6kg、山慈菇 3. 6kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，混勻，制粒，干燥，灌装，制成 20000粒，即得本发明的胶囊剂。规格每粒装0.4g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例11 处方车前子5325g、土茯苓2769g、地龙2769g、忍冬藤2769g、威灵仙 2769g、防己 2769g、山慈菇 2130g。制法取以上七味药材，加处方总量的6倍水煎煮3次，每次煎煮2小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成10000片，即得本发明的片剂。规格每片重0.4g。
用法口服，一次3片，一日3次。实施例12 处方车前子8520g、土茯苓5964g、地龙5964g、忍冬藤5964g、威灵仙 5964g、防己 5964g、山慈菇 4260g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.30 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成20000片，即得本发明的片剂。规格每片重0.4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例13 处方车前子4. 5kg、土茯苓3kg、地龙3kg、忍冬藤3kg、威灵仙3kg、防 己3kg、山慈菇1. 8kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，减压干燥粉碎，过80目筛，加入辅料适量，制粒， 干燥，加入0. 5%硬脂酸镁混勻，压片包衣，制成10000片，即得本发明的片剂。规格每片重0. 4g。用法口服，一次3片，一日3次。实施例14 处方车前子5. 4kg、土茯苓3. 6kg、地龙3. 6kg、忍冬藤3. 6kg、威灵仙 3. 6kg、防己 3. 6kg、山慈菇 2. 16kg。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入辅料适量，加适量水拌勻至握之成团，压之 能散为度，切割制丸。起模，盖面，包衣，制成10000丸，即得本发明的丸剂。规格每10丸重2. 0g。用法口服，一次5丸，一日3次。实施例15 处方车前子13. 5kg、土茯苓9kg、地龙9kg、忍冬藤9kg、威灵仙9kg、防 己9kg、山慈菇5. 4kg。制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，滤过，滤 液浓缩至相对密度为1.35 (60°C)的浸膏，加入无糖型辅料适量，混勻，制粒，干燥，包装，制 成20000g，即得本发明的颗粒剂。规格每袋装2. 0g。用法口服，一次1袋，一日3次。实施例16 处方车前子2700g、土茯苓1800g、地龙1800g、忍冬藤1800g、威灵仙 1800g、防己 1800g、山慈菇 1080g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至约800ml，加入无糖型辅料适量，苯甲酸钠适量，混 勻，加热至沸，放至室温，再加入香精适量，加水至20000ml，混勻，滤过，灌装，即得本发明的 口服液。规格每瓶装10ml。用法口服，一次1瓶，一日3次。实施例17 处方车前子1350g、土茯苓900g、地龙900g、忍冬藤900g、威灵仙 900g、防己900g、山慈菇540g。
制法取以上七味药材，加处方总量的8倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成20000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例18 处方车前子10544g、土茯苓3834g、地龙3834g、忍冬藤3834g、威灵仙 3834g、防己 3834g、山慈菇 2237g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (20°C)的清膏，喷雾干燥，细粉 备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅勻，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥， 制成100000粒，即得本发明的滴丸剂。规格每粒重40mg。用法口服，一次10粒，一日3次。实施例19 处方车前子450g、土茯苓300g、地龙300g、忍冬藤300g、威灵仙300g、 防己300g、山慈菇180g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎成细 粉，加入辅料适量，研勻，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例20 处方车前子9000g、土茯苓6000g、地龙6000g、忍冬藤6000g、威灵仙 6000g、防己 6000g、山慈菇 3600g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎成细 粉，加入辅料适量，研勻，压制成20000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例21 处方车前子2130g、土茯苓3408g、地龙3408g、忍冬藤3408g、威灵仙 3408g、防己 3408g、山慈菇 2130g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮3次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 20(20°C)的清膏，喷雾干燥得细粉， 加入辅料适量，研勻，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例22 处方车前子7668g、土茯苓6390g、地龙6390g、忍冬藤6390g、威灵仙 6390g、防己 6390g、山慈菇 2982g。制法取以上七味药材，加处方总量的12倍水煎煮1次，每次煎煮3小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 25(20°C)的清膏，喷雾干燥得细粉，
28加入辅料适量，研勻，压制成20000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例23 处方车前子4500g、土茯苓3000g、地龙3000g、忍冬藤3000g、威灵仙 3000g、防己 3000g、山慈菇 1800g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 25(20°C)的浸膏，喷雾干燥得细粉， 加入辅料适量，研勻，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 6g。用法口服，一次3粒，一日3次。实施例24 处方车前子2250g、土茯苓1500g、地龙1500g、忍冬藤1500g、威灵仙 1500g、防己 1500g、山慈菇 900g。制法取以上七味药材，加处方总量的10倍水煎煮2次，每次煎煮1小时，静置过 夜，取上清液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25 (60°C)的浸膏，加入乙醇使含醇 量达60%，静置过夜，取上清液浓缩至对密度为1.30 (60°C)的浸膏，干燥，粉碎，过筛，加入 辅料适量，研勻，压制成5000粒，即得本发明的软胶囊。规格每粒装0. 45g。用法口服，一次3粒，一日3次。本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种 变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
一种防治痛风的药物制剂，其特征在于，它主要是由以下重量比例的原料药材制备而成车前子10%～33%、土茯苓12%～16%、地龙12%～16%、忍冬藤12%～16%、威灵仙12%～16%、防己12%～16%、山慈菇7%～10%。
2.按照权利要求1所述的防治痛风的药物制剂，其特征在于，各原料的重量比例为 车前子21. 1%、土茯苓14. 1%、地龙14. 1%、忍冬藤14. 1%、威灵仙14. 1%、防己14. 1%、山慈菇 8. 4%ο
3.—种如权利要求1或2所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，按处 方量称取车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇七味药材，加处方总量的6 12倍水煎煮1 3次，每次煎煮1 3小时，滤过，滤液浓缩至20 60°C时测相对密度为 1. 20 1. 40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成临床上常见的药物制剂。
4.按照权利要求3所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述的药物 制剂为口服制剂或外用制剂。
5.按照权利要求4所述的防治痛风的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述的口服 制剂包括汤剂、颗粒剂、散剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊、软胶囊或滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种防治痛风的药物制剂及其制备方法，它主要是由车前子、土茯苓、地龙、忍冬藤、威灵仙、防己、山慈菇为原料药材制备而成。本发明提供的配方可以按照常规制剂艺制备成口服制剂，具有清热利湿，祛风散结，通络止痛之功效，对湿热蕴结所致痛风见关节红肿，热痛，屈伸不利等症有很好的疗效，而且使用安全，无毒副作用，是一种安全、有效、质量可控的防治痛风的中药新药。
文档编号A61P19/06GK101850063SQ20101013862
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月2日 优先权日2010年4月2日
发明者周强, 李世禄, 皮海燕, 罗阳洋 申请人:贵阳春科药业技术研发有限公司
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