葡醛酸钠组合药物的制作方法
专利名称：葡醛酸钠组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉技一种葡醛酸钠组合药物及其制备方法。
背景技术：
葡醛酸钠又名葡萄糖醛酸钠，其有重要的生理作用其一在人体内能与肝或肠内 含有酚基、羟基、羧基和氨基的代谢产物、毒物或药物结合，形成无毒的葡萄糖醛酸结合物， 从尿中排出体外，用于急、慢性肝炎、肝硬化治疗药物，用于食物及药物中毒治疗；其二可降 低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解。使肝糖原增加，脂肪储量减少；其三是构成人体结缔组 织及胶原的成分，故成为治疗关节炎、风湿病药物。是一个很大市场前景的药物。但是现有 技术的葡醛酸钠药品制剂有过敏反应。本发明研究得知其过敏反应原应有二 其一是注 射剂热原反应；其二是药物氧化及过氧化反应产生的过敏反应。
发明内容
为了克服现有技术中制备的葡醛酸钠制剂过敏反应，本发明提供一种葡醛酸钠组 合药物及其制备方法。本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下最优重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1-0. 4还原型谷胱甘肽 0. 02-0. 04依地酸二钠0. 2-0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。本发明能实现以下技术效果1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化葡醛酸钠，尤其是3价铁离子氧化葡醛酸钠，本身还原为2价铁离子，在光 照下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化葡醛酸钠，循环往复；热 原及葡醛酸钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用还原剂还原性谷胱甘肽与铁离子 络合剂依酸二钠组合，抗葡醛酸钠在制造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应 产生的过敏反应；.2.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；3.谷胱甘肽对化学物质损害、中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗 患者体征及肝细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作 用，对人体过敏反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把葡醛酸钠与谷胱甘肽 组合，不仅可增强葡醛酸钠对肝病治疗作用，而且可抗葡醛酸钠氧化及过氧化作用，可抗葡 醛酸钠氧化及过氧化物的过敏作用；4.本发明的药物由于葡醛酸钠_谷胱甘肽_依地酸钠三者优势互补组合，消除药 物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进一步说明，使本领域的技术人员可以更好的理解 本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例1本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1还原型谷胱甘肽 0. 02依地酸二钠0. 2本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂型
A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例2本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 4还原型谷胱甘肽 0. 04依地酸二钠0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合约物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1还原型谷胱甘肽 0. 04依地酸二钠0.2本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分
7装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0.9%氯化钠注射液、10%葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶 剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例4本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 4还原型谷胱甘肽0.02依地酸二钠 0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例5本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0.3还原型谷胱甘肽 0.029依地酸二钠0.6本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性别必须相同，小鼠体重20_25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 可见，本发明药物在疗效及安全性方面都明显地优于现有技术对应的药物。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种葡醛酸钠组合药物，其特征在于，葡醛酸钠∶还原型谷胱甘肽∶依地酸二钠的重量份数比是0.1-0.4∶0.02-0.04∶0.2-0.8的药效成分组合制成；
2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征在于，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛酸 钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液，搅拌 下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 μ m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂型。
3.根据权利要求1所述的葡醛酸钠组合药物，其特征在于，所述药剂学上可接受的剂 型为葡醛酸钠组合药物的冻干针剂、0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂。
4.权利要求1所述的组合药物制备的治疗肝病的药物。
全文摘要
本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下最优重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0.1-0.4，还原型谷胱甘肽0.02-0.04，依地酸二钠0.2-0.8；本发明提供了制备上述组合药物的方法；本发明药物在疗效及安全性方面都明显地优于现有技术的对应药物。
文档编号A61K9/19GK101850102SQ20101013991
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
技术领域：
本发明涉技一种葡醛酸钠组合药物及其制备方法。
背景技术：
葡醛酸钠又名葡萄糖醛酸钠，其有重要的生理作用其一在人体内能与肝或肠内 含有酚基、羟基、羧基和氨基的代谢产物、毒物或药物结合，形成无毒的葡萄糖醛酸结合物， 从尿中排出体外，用于急、慢性肝炎、肝硬化治疗药物，用于食物及药物中毒治疗；其二可降 低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解。使肝糖原增加，脂肪储量减少；其三是构成人体结缔组 织及胶原的成分，故成为治疗关节炎、风湿病药物。是一个很大市场前景的药物。但是现有 技术的葡醛酸钠药品制剂有过敏反应。本发明研究得知其过敏反应原应有二 其一是注 射剂热原反应；其二是药物氧化及过氧化反应产生的过敏反应。
发明内容
为了克服现有技术中制备的葡醛酸钠制剂过敏反应，本发明提供一种葡醛酸钠组 合药物及其制备方法。本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下最优重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1-0. 4还原型谷胱甘肽 0. 02-0. 04依地酸二钠0. 2-0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。本发明能实现以下技术效果1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化葡醛酸钠，尤其是3价铁离子氧化葡醛酸钠，本身还原为2价铁离子，在光 照下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化葡醛酸钠，循环往复；热 原及葡醛酸钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用还原剂还原性谷胱甘肽与铁离子 络合剂依酸二钠组合，抗葡醛酸钠在制造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应 产生的过敏反应；.2.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；3.谷胱甘肽对化学物质损害、中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗 患者体征及肝细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作 用，对人体过敏反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把葡醛酸钠与谷胱甘肽 组合，不仅可增强葡醛酸钠对肝病治疗作用，而且可抗葡醛酸钠氧化及过氧化作用，可抗葡 醛酸钠氧化及过氧化物的过敏作用；4.本发明的药物由于葡醛酸钠_谷胱甘肽_依地酸钠三者优势互补组合，消除药 物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进一步说明，使本领域的技术人员可以更好的理解 本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例1本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1还原型谷胱甘肽 0. 02依地酸二钠0. 2本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂型
A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例2本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 4还原型谷胱甘肽 0. 04依地酸二钠0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合约物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 1还原型谷胱甘肽 0. 04依地酸二钠0.2本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分
7装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0.9%氯化钠注射液、10%葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶 剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例4本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0. 4还原型谷胱甘肽0.02依地酸二钠 0. 8本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性 别必须相同，小鼠体重20-25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 实施例5本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0.3还原型谷胱甘肽 0.029依地酸二钠0.6本发明提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛 酸钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液， 搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 y m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂 型A.按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残 留水分< 2%，压塞、轧盖，制得葡醛酸钠组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的葡醛酸钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分 装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定葡醛酸钠含量，按常法再配制成葡醛酸钠的0. 9 %氯化钠注射液、10 %葡萄 糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的葡醛酸钠组合药物。药效学验证试验(1)动物选择及分组健康小鼠，雌雄均可，但同一批实验中，治疗组与对照组性别必须相同，小鼠体重20_25g，给药组每组50只，不给药组每组10只。设现有技术制备的 葡醛酸钠对照组、不给药正常对照组、不给药损伤对照组、给本发明药物治疗组。(2)药物配制、给药途径、剂量用生理盐水配置药物，不给药组均以生理盐水溶剂代替药物，均以腹腔注射。现有技术制备的葡醛酸钠以0. lg/kg给药，本发明药物也以同样剂量。(3)急性肝损伤模型及试验方法D_氨基半乳糖，溶于注射用水，用量为800mg/ kg。急性试验前提前30分钟给药一次，正常对照组与及损伤对照组给生理盐水，在注射肝 脏毒物24小时后断头处死小鼠，收集血液，分离血清，测天冬氨酸氨基转换酶(AST)，丙氨 酸氨基转氨酶(ALT)。统计给药组热原反应率及过敏率。(4)实验结果 可见，本发明药物在疗效及安全性方面都明显地优于现有技术对应的药物。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种葡醛酸钠组合药物，其特征在于，葡醛酸钠∶还原型谷胱甘肽∶依地酸二钠的重量份数比是0.1-0.4∶0.02-0.04∶0.2-0.8的药效成分组合制成；
2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征在于，步骤如下(1)取重量为所述葡醛酸钠重量10-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的葡醛酸 钠、还原性谷胱甘肽、依地酸二钠溶解完全，得到葡醛酸钠组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的盐酸溶液或8%的氢氧化钠溶液，搅拌 下滴加到药液中，调整药液的PH值为5. 0-7. 4 ；药液再经0. 22 μ m膜滤过；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中葡醛酸钠的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上葡醛酸钠可接受的剂型。
3.根据权利要求1所述的葡醛酸钠组合药物，其特征在于，所述药剂学上可接受的剂 型为葡醛酸钠组合药物的冻干针剂、0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂。
4.权利要求1所述的组合药物制备的治疗肝病的药物。
全文摘要
本发明提供的葡醛酸钠组合药物，由如下最优重量份数的药效成分制成葡醛酸钠0.1-0.4，还原型谷胱甘肽0.02-0.04，依地酸二钠0.2-0.8；本发明提供了制备上述组合药物的方法；本发明药物在疗效及安全性方面都明显地优于现有技术的对应药物。
文档编号A61K9/19GK101850102SQ20101013991
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
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