克林霉素磷酸酯组合药物的制作方法
专利名称：克林霉素磷酸酯组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯为广谱抗生素。用于治疗呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨 和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，腹腔内感染。是一个治病面广的药物，但其有 过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减 轻其不良反应，其是一个大有市场前景的药物。
发明内容
为了克服现有技术中制备的克林霉素磷酸酯制剂的不良反应，本发明体供一种克 林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2-0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 1-0. 2还原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分≤2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分<≤2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。
本发明的克林霉素磷酸酯组合药物的优势有1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子氧 化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照 下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂 酰胆碱、谷胱甘肽，循环往复；热原及克林霉素磷酸酯氧化产物对人体产生过敏反应，本发 明采用膜分离热原性物质，采用组合物药液调PH值7. 8-8. 0，使重金属及铁离子沉淀完全， 还原剂还原性谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱组合型还原剂及抗毒剂，抗克林霉素磷酸酯在制 造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；2.多烯磷脂酰胆碱，其有重要的生理作用其一在人体内能保肝护肝，并与肝内 重金属毒物或药物结合，其结合物从尿中排出体外，多烯磷脂酰胆碱还有抗氧化、抗过氧化 作用；谷胱甘肽化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝 细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏 反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把多烯磷脂酰胆碱与谷胱甘肽组合，不 仅可增强多烯磷脂酰胆碱对肝损害治疗作用，而且可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化作 用，可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化物的过敏作用；3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应； 4.本发明的药物由于克林霉素磷酸酯_多烯磷脂酰胆碱_谷胱甘肽三者优势互补 组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式实施例1本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰胆碱0. 1还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药
4液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8 %的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例2本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例3本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例4本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例5本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯1. 5多烯磷脂酰胆碱0.2还原型谷胱甘肽0. 033本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。
(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾 静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用克林霉素磷酸酯对照、本发明药物对照。每组模型动物50只。感染后 立即静注给药或口服，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠 死亡数。
试验结果如下表可见，本发明克林霉素磷酸酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技 术制备的克林霉素磷酸酯。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种克林霉素磷酸酯的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2还原型谷胱甘肽0.02-0.04
2.根据权利要求1司述克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，本发明提供制备方法， 步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克 林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物 的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中， 调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整 药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型
3.根据权利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，所述药剂学上可 接受的克林霉素磷酸酯的剂型为冻干针剂、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡 萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂。
4.根据权利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，是用于治疗呼吸 系统感染、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、预防手术感染、腹腔内感染 的药物。
全文摘要
一种克林霉素磷酸酯的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45，多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；本发明提供其制备方法；本发明克林霉素磷酸酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的克林霉素磷酸酯。
文档编号A61K31/7056GK101850103SQ20101013993
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
技术领域：
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯为广谱抗生素。用于治疗呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨 和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，腹腔内感染。是一个治病面广的药物，但其有 过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减 轻其不良反应，其是一个大有市场前景的药物。
发明内容
为了克服现有技术中制备的克林霉素磷酸酯制剂的不良反应，本发明体供一种克 林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2-0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 1-0. 2还原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分≤2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分<≤2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。
本发明的克林霉素磷酸酯组合药物的优势有1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子氧 化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照 下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂 酰胆碱、谷胱甘肽，循环往复；热原及克林霉素磷酸酯氧化产物对人体产生过敏反应，本发 明采用膜分离热原性物质，采用组合物药液调PH值7. 8-8. 0，使重金属及铁离子沉淀完全， 还原剂还原性谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱组合型还原剂及抗毒剂，抗克林霉素磷酸酯在制 造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；2.多烯磷脂酰胆碱，其有重要的生理作用其一在人体内能保肝护肝，并与肝内 重金属毒物或药物结合，其结合物从尿中排出体外，多烯磷脂酰胆碱还有抗氧化、抗过氧化 作用；谷胱甘肽化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝 细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏 反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把多烯磷脂酰胆碱与谷胱甘肽组合，不 仅可增强多烯磷脂酰胆碱对肝损害治疗作用，而且可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化作 用，可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化物的过敏作用；3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应； 4.本发明的药物由于克林霉素磷酸酯_多烯磷脂酰胆碱_谷胱甘肽三者优势互补 组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式实施例1本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰胆碱0. 1还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药
4液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8 %的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例2本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例3本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例4本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰胆碱0. 2还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。实施例5本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯1. 5多烯磷脂酰胆碱0.2还原型谷胱甘肽0. 033本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述 的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合 药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受 的剂型A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固 体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液 无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固 体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0. 9%氯化 钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。
(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾 静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用克林霉素磷酸酯对照、本发明药物对照。每组模型动物50只。感染后 立即静注给药或口服，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠 死亡数。
试验结果如下表可见，本发明克林霉素磷酸酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技 术制备的克林霉素磷酸酯。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种克林霉素磷酸酯的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2还原型谷胱甘肽0.02-0.04
2.根据权利要求1司述克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，本发明提供制备方法， 步骤如下(1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克 林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物 的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中， 调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整 药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型
3.根据权利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，所述药剂学上可 接受的克林霉素磷酸酯的剂型为冻干针剂、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡 萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂。
4.根据权利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯组合药物，其特征在于，是用于治疗呼吸 系统感染、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、预防手术感染、腹腔内感染 的药物。
全文摘要
一种克林霉素磷酸酯的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的药效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45，多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；本发明提供其制备方法；本发明克林霉素磷酸酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的克林霉素磷酸酯。
文档编号A61K31/7056GK101850103SQ20101013993
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
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