头孢呋辛酯组合药物的制作方法
专利名称：头孢呋辛酯组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢呋辛酯组合药物及其制备方法。
背景技术：
头孢呋辛酯，又名头孢呋辛乙酰氧乙酯，为广谱第二代头孢菌素。用于治疗呼 吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，还有败血 症、脑膜炎等严重感染。是一个治病面广的药物，但其有过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、 呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减轻其不良反应，其是一个大有市场 前景的药物，造福人民。
发明内容
为了克服现有技术中制备的头孢呋辛酯制剂的不良反应，本发明体供一种头孢呋 辛酯组合药物及其制备方法。本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 25-2. 02-羟丙基-0 -环糊精 0. 75-7. 0还原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的还 原性谷胱甘肽、2-羟丙基-0 -环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于 无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的乙醇溶液在 80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。本发明的头孢呋辛组合药物的优势有1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化头孢呋辛酯、2-羟丙基-0 -环糊精、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子 氧化头孢呋辛、2-羟丙基-0 -环糊精、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照 下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化头孢呋辛酯、谷胱甘肽，循 环往复；热原及头孢呋辛的钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用膜分离热原性物 质，采用组合物药液调PH值7. 8-8. 0，使重金属及铁离子沉淀完全，还原剂还原性谷胱甘肽 与2-羟丙基-环糊精组合型还原剂及抗毒剂，抗头孢呋辛酯在制造、储运、使用过程中 在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；2. 2-羟丙基-环糊精包合头孢呋辛酯，既可保护头孢呋辛酯不被氧化或过氧 化，还可减轻头孢呋辛酯不良反应，这包合物溶于水，体高头孢呋辛酯生物利用度。谷胱甘 肽对化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝细胞恢复作 用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏反应有治疗 作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把2-羟丙基-环糊精与谷胱甘肽组合，不仅可 增强谷胱甘肽对肝损害治疗作用，而且可抗头孢呋辛酯氧化及过氧化作用，可抗头孢呋辛 酯氧化及过氧化物的过敏作用；3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；4.本发明的药物由于头孢呋辛酯-2-羟丙基-环糊精-谷胱甘肽三者优势互 补组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式实施例1本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 252-羟丙基-3 -环糊精 0. 75还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例2本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯2. 02-羟丙基-3 -环糊精 7. 0还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例3本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 252-羟丙基-3 -环糊精 7. 0还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例4本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯2. 02-羟丙基-3 -环糊精 0. 75还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(5)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例5本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯1. 5
2-羟丙基-3 -环糊精 6. 3还原型谷胱甘肽0. 033本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型
A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾 静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用头孢呋辛酯对照、本发明药物对照。每组模型动物50只。感染后立即 静注给药或口服，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡 数。试验结果 可见，本发明头孢呋辛酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制 备的头孢呋辛酯。 已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种头孢呋辛酯组合药物，其特征是，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0.25-2.02-羟丙基-β-环糊精0.75-7.0还原型谷胱甘肽0.02-0.04
2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征是，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的还原 性谷胱甘肽、2-羟丙基-β -环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于 无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的乙醇溶液在 80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中， 调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整 药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂型
3.根据权利要求2司述的制备方法，其特征是，所述药剂学上可接受的头孢呋辛酯的 剂型为冻干针剂、0. 9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型 的头孢呋辛酯组合药物。
4.权利要求1所述的组合药物制备的治疗呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关 节感染，皮肤软组织感染，败血症、脑膜炎的药物。
全文摘要
一种头孢呋辛酯组合药物，其特征是，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0.25-2.0，2-羟丙基-β-环糊精0.75-7.0，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；本发明还提供制备组合药物的方法；本发明头孢呋辛酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的头孢呋辛酯。
文档编号A61P13/00GK101849948SQ20101013994
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
技术领域：
本发明涉及一种头孢呋辛酯组合药物及其制备方法。
背景技术：
头孢呋辛酯，又名头孢呋辛乙酰氧乙酯，为广谱第二代头孢菌素。用于治疗呼 吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，还有败血 症、脑膜炎等严重感染。是一个治病面广的药物，但其有过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、 呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减轻其不良反应，其是一个大有市场 前景的药物，造福人民。
发明内容
为了克服现有技术中制备的头孢呋辛酯制剂的不良反应，本发明体供一种头孢呋 辛酯组合药物及其制备方法。本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 25-2. 02-羟丙基-0 -环糊精 0. 75-7. 0还原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的还 原性谷胱甘肽、2-羟丙基-0 -环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于 无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的乙醇溶液在 80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。本发明的头孢呋辛组合药物的优势有1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活 性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液， 重金属离子氧化头孢呋辛酯、2-羟丙基-0 -环糊精、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子 氧化头孢呋辛、2-羟丙基-0 -环糊精、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照 下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化头孢呋辛酯、谷胱甘肽，循 环往复；热原及头孢呋辛的钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用膜分离热原性物 质，采用组合物药液调PH值7. 8-8. 0，使重金属及铁离子沉淀完全，还原剂还原性谷胱甘肽 与2-羟丙基-环糊精组合型还原剂及抗毒剂，抗头孢呋辛酯在制造、储运、使用过程中 在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；2. 2-羟丙基-环糊精包合头孢呋辛酯，既可保护头孢呋辛酯不被氧化或过氧 化，还可减轻头孢呋辛酯不良反应，这包合物溶于水，体高头孢呋辛酯生物利用度。谷胱甘 肽对化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝细胞恢复作 用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏反应有治疗 作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把2-羟丙基-环糊精与谷胱甘肽组合，不仅可 增强谷胱甘肽对肝损害治疗作用，而且可抗头孢呋辛酯氧化及过氧化作用，可抗头孢呋辛 酯氧化及过氧化物的过敏作用；3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底， 也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发 现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片 断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；4.本发明的药物由于头孢呋辛酯-2-羟丙基-环糊精-谷胱甘肽三者优势互 补组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施例方式实施例1本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 252-羟丙基-3 -环糊精 0. 75还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例2本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯2. 02-羟丙基-3 -环糊精 7. 0还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例3本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0. 252-羟丙基-3 -环糊精 7. 0还原型谷胱甘肽0. 02本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例4本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯2. 02-羟丙基-3 -环糊精 0. 75还原型谷胱甘肽0. 04本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(5)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。实施例5本发明提供的头孢呋辛酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯1. 5
2-羟丙基-3 -环糊精 6. 3还原型谷胱甘肽0. 033本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头 孢呋辛酯、还原性谷胱甘肽、2-羟丙基-环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋 辛酯溶解于无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的 乙醇溶液在80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物 溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药 液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药 液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 y m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸 调整药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂 型
A.按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中 残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得头孢呋辛酯组合药物的冻干针剂；B按药剂学允许的头孢呋辛酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌 分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至 60-80目，测定头孢呋辛酯含量，按常法再配制成头孢呋辛酯钠的0. 9%氯化钠注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛酯组合药物。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾 静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用头孢呋辛酯对照、本发明药物对照。每组模型动物50只。感染后立即 静注给药或口服，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡 数。试验结果 可见，本发明头孢呋辛酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制 备的头孢呋辛酯。 已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种头孢呋辛酯组合药物，其特征是，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0.25-2.02-羟丙基-β-环糊精0.75-7.0还原型谷胱甘肽0.02-0.04
2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征是，步骤如下(1)取重量为所述头孢呋辛酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的还原 性谷胱甘肽、2-羟丙基-β -环糊精溶解完全，得到辅料的水溶液；把头孢呋辛酯溶解于 无水乙醇中，无水乙醇用量至刚好溶解完全头孢呋辛酯为止，把头孢呋辛酯的乙醇溶液在 80-100转/分转速搅拌下，滴加到辅料的水溶液中，得到头孢呋辛酯组合药物溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中， 调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整 药液的PH为6. 0-7. 4 ；(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛酯的含量；(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛酯可接受的剂型
3.根据权利要求2司述的制备方法，其特征是，所述药剂学上可接受的头孢呋辛酯的 剂型为冻干针剂、0. 9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型 的头孢呋辛酯组合药物。
4.权利要求1所述的组合药物制备的治疗呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关 节感染，皮肤软组织感染，败血症、脑膜炎的药物。
全文摘要
一种头孢呋辛酯组合药物，其特征是，由如下重量份数的药效成分制成头孢呋辛酯0.25-2.0，2-羟丙基-β-环糊精0.75-7.0，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；本发明还提供制备组合药物的方法；本发明头孢呋辛酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的头孢呋辛酯。
文档编号A61P13/00GK101849948SQ20101013994
公开日2010年10月6日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
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