一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用的制作方法
专利名称：一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术：
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，由于早期胃癌症状不典型，确诊时多数已经属于进展期，或者已发生淋巴结转移，甚至是远端转移，或者是年老体弱，失去了手术机会，因此主要靠内科治疗，然而胃癌对目前已有的化疗药物相对不敏感，其疗效有限，而且老年胃癌患者年龄大，机体耐受力差。因此，中医药治疗显得尤为重要。肿瘤患者细胞免疫力低下，尤其是进展期肿瘤，研究表明，机体抗肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，τ淋巴细胞亚群对机体的免疫应答调控和维持免疫稳定起重要作用，CD4细胞为免疫应答中主要反应细胞，CD8细胞可对靶细胞产生细胞介导的细胞毒作用，同时对 CD4细胞具有调节性抑制作用，CD4/CD8比值可反应机体细胞免疫功能状态。自然杀伤细胞 (NK)是机体免疫监视的主要成分，具有细胞免疫和免疫调节的作用，对肿瘤细胞具有MHC 非限制性细胞毒作用，被视为机体抗肿瘤的第一道防线。胃癌的发生机制十分复杂，不仅涉及多种癌基因、抑癌基因的变化，而且一些细胞因子在胃癌的发生发展中也起到一定的作用。尽管这些基因、细胞因子对细胞的作用方式不同，作用途径和作用部位有别，但最终结果都将导致细胞的恶性增殖。增殖细胞核抗原 (proliferating cellnuclear antigen，PCNA)是 DNA 聚合酶 δ 的辅助因子，不仅在 DNA 复制中起到关键作用，而且来自细胞内外的增殖信号都须经过PCNA的参与，才能引发DNA的合成。众多研究表明，PCNA在几乎所有肿瘤组织中都有高度表达，PCNA在胃癌的阳性表达率几乎为100%。原癌基因的激活、抑癌基因的突变是肿瘤形成的重要分子基础。ρ53基因是至今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，现普遍认为Ρ53是抑癌基因，ρ53发生基因突变或与其他蛋白相互作用，导致自身正常功能的缺失或改变，细胞周期失去正常的调控，变得过度增生并对其它基因的改变更敏感，发展为基因组不稳定和非整倍状态，进而发展为癌。本发明是在第200410012347. 4号的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。上述专利未公开该中药组合物在治疗胃癌药物中的应用。
发明内容
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用。本发明的目的在于为临床提供一种药材配伍合理、治疗效果理想、无毒副作用的有效治疗胃癌的药物。优选地，本发明还提供了该中药组合物在制备增强胃癌患者T淋巴细胞亚群和自
4然杀伤细胞活性的药物中的应用。还优选地，本发明还提供了该中药组合物在制备抑制胃癌患者癌灶增殖细胞核抗原和突变型P53蛋白表达的药物中的应用。本发明所述中药均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。本发明药物是由包括如下重量份比例的原料药制成的
黄芪120-360 女贞子100-300 人参30-95 灵芝30-95 莪术65-195 白术30-90 半枝莲65-195 绞股蓝120-360 茯等30-95 鸡内金15-45 蛇莓65-195 白英65-195 茵陈65-195 徐长卿65-195 土鳖虫10-30 白花蛇舌草65_195c 优选的，该中药组合物由如下重量份的原料药制成
黄芪120 白术90 蛇莓65 土鳖虫10 或
黄芪360 白术30 蛇莓195 土鳖虫30 或
黄芪250 白术64 蛇莓1
女贞子300 人参30 半枝莲65 绞股蓝360 白英195 茵陈65 白花蛇舌草195。
灵芝95 莪术65 茯苓30 鸡内金45 徐长卿195
女贞子100 半枝莲195
人参95 绞股蓝120
灵芝30 茯苓95
莪术195 鸡内金15
白英65茵陈195 白花蛇舌草65。
徐长卿65
女贞子200 人参65 灵芝65 莪术132 半枝莲128绞股蓝256茯苓65鸡内金30 白英128 茵陈128 徐长卿128 白花蛇舌草128 土鳖虫20。
优选的，所述中药组合物所用原料药中，白术为炒白术。 本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成 (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；O)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1_3次，每次1_4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用；(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(1)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤O)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(1)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用；步骤(4)所得粉碎粉、步骤(3)所得挥发油与步骤(5)所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤组成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉， 灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；将步骤( 所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；(6)、将步骤(3)中所得挥发油喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装胶囊即得。本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明药物组合物治疗以健脾益肾治其本，使脾肾功能旺盛，发挥“养正积自除” 之功；辅以化淤解毒、散结通络之法治其标，从而热清毒化，络通瘀去。本发明药物组合物具有益气养阴、健脾补肾、散结通络的功效，临床实验证实治疗胃癌，疗效确切。本发明配伍合理，简单易行，为纯中药制剂，不良反应小，可供病人长期使用。
具体实施例方式实施例1 原料药配方为
黄芪250g女贞子200g人参65g灵芝65g 莪术132g白术(炒)64g半枝莲128g绞股蓝256g茯苓65g鸡内金30g蛇莓128g 白英128g 茵陈128g 徐长卿128g白花蛇舌草128g 土鳖虫20g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术(炒)、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6(lC0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤( 中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；(6)、将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉134克，用85%乙醇制粒；(7)、将步骤(3)中所得挥发油用85%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(6)中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装入1000粒胶囊即得。实施例2 原料药配方为黄芪360g女贞子IOOg人参95g灵芝30g莪术195g白术(炒)30g半枝莲195g绞股蓝120g茯苓95g鸡内金15g蛇莓195g 白英65g 茵陈195g 徐长卿65g土鳖虫30g 白花蛇舌草65g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；O)、人参、女贞子，加6倍量90 %乙醇回流提取4小时，提取液回收乙醇至无醇味， 人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术(炒)、徐长卿合并，加4倍量水提取挥发油，提油时间10小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6(lC0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加7倍量水，加热煎煮3次，第一次1小时，第二次2小时，第三次3小时，合并煎煮液，加入步骤O)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；
7
(6)、将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉134克，用78%乙醇制粒；(7)、将步骤(3)中所得挥发油用85%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(6)中所得的颗粒混勻，按常规制剂方法制成1000片片剂。实施例3 原料药配方为黄芪120g女贞子300g人参30g 灵芝95g 莪术65g白术90g 半枝莲65g 绞股蓝360g茯苓30g 鸡内金45g蛇莓65g 白英195g 茵陈65g 徐长卿195g土鳖虫IOg 白花蛇舌草195g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加10倍量50%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿合并，加入10倍量水提取挥发油，提油时间6小时，挥发油
另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6°C0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加10倍量水，加热煎煮3小时，合并煎煮液，加入步骤( 中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；(6)、将步骤(3)中所得挥发油用80%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中所得的干膏粉，按常规制剂方法制成1000丸丸剂。为证实本发明药物在治疗胃癌中的疗效，用按实施例1制得的胶囊剂(以下称本发明药物)，进行了以下临床试验研究实验例1 本发明药物组合物治疗胃癌的临床疗效观察1.资料与方法1. 1临床资料107例胃癌患者，全部选自河北以岭医院，均经病理学检查，明确诊断为胃癌(诊断标准参照胃癌协作组制定的相关标准)，年龄53-75岁，预计生存期大于6个月，合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病者除外。其中治疗组58例，包括，男42例，女16 例，男女之比为2. 63 1 ；年龄53-75岁，平均年龄63. 2岁；腺癌43例，粘液腺癌11例，印戎细胞癌4例；按国际 Μ分期，II期6例，III期36例，IV期16例；转移部位肺沈例， 肝脏四例，腹腔淋巴结45例，盆腔8例，锁骨上淋巴结39例，脑1例。两个以上部位转移 11例。对照组49例，包括，男36例，女13例，男女之比为2. 77 1 ；年龄53-65岁，平均年龄59. 8岁；腺癌35例，粘液腺癌9例，印戎细胞癌5例；按国际 Μ分期，II期12例，III 期28例，IV期9例；转移部位肺21例，肝脏28例，腹腔淋巴结33例，盆腔3例，锁骨上淋
8巴结39例，脑3例。两个以上部位转移13例。两组性别、年龄、病理类型及转移情况经统计学分析无显著性差异(P > 0. 05)，具有可比性。1. 2治疗方法对照组使用化疗方案奥沙利钼130mg/m2入液静滴2h(第1天)，5_氟脲嘧啶 400mg/m2入液静滴第1_5天；亚叶酸钙0. 2g入液静滴第1_5天。每四周为一周期，连用六个周期。治疗组在对照组基础上加服本发明药物每次4粒，每日3次口服，连续服用6个月。1.3疗效评价1.3.1症状改善评价观察胃脘疼痛、痞满、食欲减退、恶心、呕吐、呕血、黑便、乏力、消瘦、舌象、脉象等症状，按轻、中、重三级分别计为1、2、3分，无则计为0分，治疗前后统计总积分改变情况，分四级，⑴临床痊愈临床症状全部消失。⑵显效主要症状(胃脘部疼痛、痞满)基本消失，症状总积分减少2/3或以上。( 有效主要症状(胃脘部疼痛、痞满)好转，症状总积分减少1/3或以上。(4)无效症状总积分减少不足1/3，甚至总积分增加。临床总有效率以痊愈+显效+有效计算。1.3. 2生存质量评价采用卡氏评分法，(1)好转=Karnofsky评分彡10分，(2)稳定=Karnofsky评分增加或减少在10分以内，C3)进展=Karnofsky评分减少彡10分。临床总有效率以好转+稳定计算。1.3. 3体重变化评价(1)好转，体重增加> 2公斤，⑵稳定，体重增加或减少彡2公斤，⑶进展，体重减少> 2公斤。临床总有效率以好转+稳定计算。1.3.4镜下癌灶变化评价按WHO制定的实体瘤近期评定标准判定疗效，分四级，(1)完全缓解(CR)，可见癌灶完全消失；( 部分缓解(PR)，肿块缩小50%以上，没有新病灶出现或任何病灶的增大； ⑶无变化(NC)肿块缩小不超过50%或增大不超过25% ； (4)进展(PD):—个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。临床总有效率以完全缓解+部分缓解+无变化计算。1.3. 5血清粒细胞观察两组患者均于治疗前后进行血常规检测，主要观察白细胞、血红蛋白、红细胞情况，做统计学分析。1.3. 6统计学方法计量资料采用T检验，计数资料采用raddit分析。2 结果2. 1两组患者症状改善比较(见表1)表1两组患者症状改善比较
权利要求
1.一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用，其特征在于是如下重量份比例的原料药制成的黄芪120-360女贞子100-300人参30-95 灵芝30-95 莪术65-195 白术30-90 半枝莲65-195绞股蓝120-360 茯等30-95 鸡内金15-45 蛇莓65-195 白英65-195 茵陈65-195 徐长卿65-195 土鳖虫10-30 白花蛇舌草65-195。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪120 女贞子300人参30 灵芝95 莪术65白术90 半枝莲65绞股蓝360茯苓30 鸡内金45蛇莓65白英195 茵陈65 徐长卿195 土鳖虫10白花蛇舌草195。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪360 女贞子100 人参95 灵芝30 莪术195 白术30 半枝莲195绞股蓝120茯苓95 鸡内金15蛇莓195白英65 茵陈195 徐长卿65 土鳖虫30白花蛇舌草65。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪250 女贞子200人参65 灵芝65莪术132 白术64 半枝莲128绞股蓝256茯苓65 鸡内金30 蛇莓128白英128 茵陈128 徐长卿128白花蛇舌草128 土鳖虫20。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述的白术为炒白术。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1_4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用；(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；(5)、黄I灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤⑴中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤O)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(1)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用；步骤(4)所得粉碎粉、步骤C3)所得挥发油与步骤( 所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。
7.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于是由以下步骤组成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集， 残渣及水溶液备用；G)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤O)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；将步骤( 所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；(6)、将步骤(3)中所得挥发油喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装胶囊即得。
9.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备增强胃癌患者T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞活性的药物中的应用。
10.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备抑制胃癌患者癌灶增殖细胞核抗原和突变型P53蛋白表达的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用。它是由黄芪、女贞子等中药组合而成。该中药组合物具有益气养阴、健脾补肾、散结通络的功效，正切病机，临床上用于治疗本病，取得了较好的效果。本发明配伍合理，药物不良反应小，可供病人长期使用。
文档编号A61K35/37GK102210836SQ20101014121
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者安军永, 李向军, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术：
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，由于早期胃癌症状不典型，确诊时多数已经属于进展期，或者已发生淋巴结转移，甚至是远端转移，或者是年老体弱，失去了手术机会，因此主要靠内科治疗，然而胃癌对目前已有的化疗药物相对不敏感，其疗效有限，而且老年胃癌患者年龄大，机体耐受力差。因此，中医药治疗显得尤为重要。肿瘤患者细胞免疫力低下，尤其是进展期肿瘤，研究表明，机体抗肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，τ淋巴细胞亚群对机体的免疫应答调控和维持免疫稳定起重要作用，CD4细胞为免疫应答中主要反应细胞，CD8细胞可对靶细胞产生细胞介导的细胞毒作用，同时对 CD4细胞具有调节性抑制作用，CD4/CD8比值可反应机体细胞免疫功能状态。自然杀伤细胞 (NK)是机体免疫监视的主要成分，具有细胞免疫和免疫调节的作用，对肿瘤细胞具有MHC 非限制性细胞毒作用，被视为机体抗肿瘤的第一道防线。胃癌的发生机制十分复杂，不仅涉及多种癌基因、抑癌基因的变化，而且一些细胞因子在胃癌的发生发展中也起到一定的作用。尽管这些基因、细胞因子对细胞的作用方式不同，作用途径和作用部位有别，但最终结果都将导致细胞的恶性增殖。增殖细胞核抗原 (proliferating cellnuclear antigen，PCNA)是 DNA 聚合酶 δ 的辅助因子，不仅在 DNA 复制中起到关键作用，而且来自细胞内外的增殖信号都须经过PCNA的参与，才能引发DNA的合成。众多研究表明，PCNA在几乎所有肿瘤组织中都有高度表达，PCNA在胃癌的阳性表达率几乎为100%。原癌基因的激活、抑癌基因的突变是肿瘤形成的重要分子基础。ρ53基因是至今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，现普遍认为Ρ53是抑癌基因，ρ53发生基因突变或与其他蛋白相互作用，导致自身正常功能的缺失或改变，细胞周期失去正常的调控，变得过度增生并对其它基因的改变更敏感，发展为基因组不稳定和非整倍状态，进而发展为癌。本发明是在第200410012347. 4号的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。上述专利未公开该中药组合物在治疗胃癌药物中的应用。
发明内容
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用。本发明的目的在于为临床提供一种药材配伍合理、治疗效果理想、无毒副作用的有效治疗胃癌的药物。优选地，本发明还提供了该中药组合物在制备增强胃癌患者T淋巴细胞亚群和自
4然杀伤细胞活性的药物中的应用。还优选地，本发明还提供了该中药组合物在制备抑制胃癌患者癌灶增殖细胞核抗原和突变型P53蛋白表达的药物中的应用。本发明所述中药均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。本发明药物是由包括如下重量份比例的原料药制成的
黄芪120-360 女贞子100-300 人参30-95 灵芝30-95 莪术65-195 白术30-90 半枝莲65-195 绞股蓝120-360 茯等30-95 鸡内金15-45 蛇莓65-195 白英65-195 茵陈65-195 徐长卿65-195 土鳖虫10-30 白花蛇舌草65_195c 优选的，该中药组合物由如下重量份的原料药制成
黄芪120 白术90 蛇莓65 土鳖虫10 或
黄芪360 白术30 蛇莓195 土鳖虫30 或
黄芪250 白术64 蛇莓1
女贞子300 人参30 半枝莲65 绞股蓝360 白英195 茵陈65 白花蛇舌草195。
灵芝95 莪术65 茯苓30 鸡内金45 徐长卿195
女贞子100 半枝莲195
人参95 绞股蓝120
灵芝30 茯苓95
莪术195 鸡内金15
白英65茵陈195 白花蛇舌草65。
徐长卿65
女贞子200 人参65 灵芝65 莪术132 半枝莲128绞股蓝256茯苓65鸡内金30 白英128 茵陈128 徐长卿128 白花蛇舌草128 土鳖虫20。
优选的，所述中药组合物所用原料药中，白术为炒白术。 本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成 (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；O)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1_3次，每次1_4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用；(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(1)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤O)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(1)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用；步骤(4)所得粉碎粉、步骤(3)所得挥发油与步骤(5)所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤组成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉， 灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；将步骤( 所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；(6)、将步骤(3)中所得挥发油喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装胶囊即得。本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明药物组合物治疗以健脾益肾治其本，使脾肾功能旺盛，发挥“养正积自除” 之功；辅以化淤解毒、散结通络之法治其标，从而热清毒化，络通瘀去。本发明药物组合物具有益气养阴、健脾补肾、散结通络的功效，临床实验证实治疗胃癌，疗效确切。本发明配伍合理，简单易行，为纯中药制剂，不良反应小，可供病人长期使用。
具体实施例方式实施例1 原料药配方为
黄芪250g女贞子200g人参65g灵芝65g 莪术132g白术(炒)64g半枝莲128g绞股蓝256g茯苓65g鸡内金30g蛇莓128g 白英128g 茵陈128g 徐长卿128g白花蛇舌草128g 土鳖虫20g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术(炒)、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6(lC0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤( 中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；(6)、将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉134克，用85%乙醇制粒；(7)、将步骤(3)中所得挥发油用85%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(6)中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装入1000粒胶囊即得。实施例2 原料药配方为黄芪360g女贞子IOOg人参95g灵芝30g莪术195g白术(炒)30g半枝莲195g绞股蓝120g茯苓95g鸡内金15g蛇莓195g 白英65g 茵陈195g 徐长卿65g土鳖虫30g 白花蛇舌草65g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；O)、人参、女贞子，加6倍量90 %乙醇回流提取4小时，提取液回收乙醇至无醇味， 人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术(炒)、徐长卿合并，加4倍量水提取挥发油，提油时间10小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6(lC0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加7倍量水，加热煎煮3次，第一次1小时，第二次2小时，第三次3小时，合并煎煮液，加入步骤O)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；
7
(6)、将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉134克，用78%乙醇制粒；(7)、将步骤(3)中所得挥发油用85%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(6)中所得的颗粒混勻，按常规制剂方法制成1000片片剂。实施例3 原料药配方为黄芪120g女贞子300g人参30g 灵芝95g 莪术65g白术90g 半枝莲65g 绞股蓝360g茯苓30g 鸡内金45g蛇莓65g 白英195g 茵陈65g 徐长卿195g土鳖虫IOg 白花蛇舌草195g制备方法为(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加10倍量50%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿合并，加入10倍量水提取挥发油，提油时间6小时，挥发油
另器收集，残渣及水溶液备用；0)、土鳖虫、鸡内金，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，于3KGY6°C0-r 辐射灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后的残渣及水溶液合并，加10倍量水，加热煎煮3小时，合并煎煮液，加入步骤( 中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；(6)、将步骤(3)中所得挥发油用80%乙醇溶解，喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中所得的干膏粉，按常规制剂方法制成1000丸丸剂。为证实本发明药物在治疗胃癌中的疗效，用按实施例1制得的胶囊剂(以下称本发明药物)，进行了以下临床试验研究实验例1 本发明药物组合物治疗胃癌的临床疗效观察1.资料与方法1. 1临床资料107例胃癌患者，全部选自河北以岭医院，均经病理学检查，明确诊断为胃癌(诊断标准参照胃癌协作组制定的相关标准)，年龄53-75岁，预计生存期大于6个月，合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病者除外。其中治疗组58例，包括，男42例，女16 例，男女之比为2. 63 1 ；年龄53-75岁，平均年龄63. 2岁；腺癌43例，粘液腺癌11例，印戎细胞癌4例；按国际 Μ分期，II期6例，III期36例，IV期16例；转移部位肺沈例， 肝脏四例，腹腔淋巴结45例，盆腔8例，锁骨上淋巴结39例，脑1例。两个以上部位转移 11例。对照组49例，包括，男36例，女13例，男女之比为2. 77 1 ；年龄53-65岁，平均年龄59. 8岁；腺癌35例，粘液腺癌9例，印戎细胞癌5例；按国际 Μ分期，II期12例，III 期28例，IV期9例；转移部位肺21例，肝脏28例，腹腔淋巴结33例，盆腔3例，锁骨上淋
8巴结39例，脑3例。两个以上部位转移13例。两组性别、年龄、病理类型及转移情况经统计学分析无显著性差异(P > 0. 05)，具有可比性。1. 2治疗方法对照组使用化疗方案奥沙利钼130mg/m2入液静滴2h(第1天)，5_氟脲嘧啶 400mg/m2入液静滴第1_5天；亚叶酸钙0. 2g入液静滴第1_5天。每四周为一周期，连用六个周期。治疗组在对照组基础上加服本发明药物每次4粒，每日3次口服，连续服用6个月。1.3疗效评价1.3.1症状改善评价观察胃脘疼痛、痞满、食欲减退、恶心、呕吐、呕血、黑便、乏力、消瘦、舌象、脉象等症状，按轻、中、重三级分别计为1、2、3分，无则计为0分，治疗前后统计总积分改变情况，分四级，⑴临床痊愈临床症状全部消失。⑵显效主要症状(胃脘部疼痛、痞满)基本消失，症状总积分减少2/3或以上。( 有效主要症状(胃脘部疼痛、痞满)好转，症状总积分减少1/3或以上。(4)无效症状总积分减少不足1/3，甚至总积分增加。临床总有效率以痊愈+显效+有效计算。1.3. 2生存质量评价采用卡氏评分法，(1)好转=Karnofsky评分彡10分，(2)稳定=Karnofsky评分增加或减少在10分以内，C3)进展=Karnofsky评分减少彡10分。临床总有效率以好转+稳定计算。1.3. 3体重变化评价(1)好转，体重增加> 2公斤，⑵稳定，体重增加或减少彡2公斤，⑶进展，体重减少> 2公斤。临床总有效率以好转+稳定计算。1.3.4镜下癌灶变化评价按WHO制定的实体瘤近期评定标准判定疗效，分四级，(1)完全缓解(CR)，可见癌灶完全消失；( 部分缓解(PR)，肿块缩小50%以上，没有新病灶出现或任何病灶的增大； ⑶无变化(NC)肿块缩小不超过50%或增大不超过25% ； (4)进展(PD):—个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。临床总有效率以完全缓解+部分缓解+无变化计算。1.3. 5血清粒细胞观察两组患者均于治疗前后进行血常规检测，主要观察白细胞、血红蛋白、红细胞情况，做统计学分析。1.3. 6统计学方法计量资料采用T检验，计数资料采用raddit分析。2 结果2. 1两组患者症状改善比较(见表1)表1两组患者症状改善比较
权利要求
1.一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用，其特征在于是如下重量份比例的原料药制成的黄芪120-360女贞子100-300人参30-95 灵芝30-95 莪术65-195 白术30-90 半枝莲65-195绞股蓝120-360 茯等30-95 鸡内金15-45 蛇莓65-195 白英65-195 茵陈65-195 徐长卿65-195 土鳖虫10-30 白花蛇舌草65-195。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪120 女贞子300人参30 灵芝95 莪术65白术90 半枝莲65绞股蓝360茯苓30 鸡内金45蛇莓65白英195 茵陈65 徐长卿195 土鳖虫10白花蛇舌草195。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪360 女贞子100 人参95 灵芝30 莪术195 白术30 半枝莲195绞股蓝120茯苓95 鸡内金15蛇莓195白英65 茵陈195 徐长卿65 土鳖虫30白花蛇舌草65。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于由下列重量份的原料药制成 黄芪250 女贞子200人参65 灵芝65莪术132 白术64 半枝莲128绞股蓝256茯苓65 鸡内金30 蛇莓128白英128 茵陈128 徐长卿128白花蛇舌草128 土鳖虫20。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述的白术为炒白术。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1_4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用；(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；(5)、黄I灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤⑴中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤O)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(1)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用；步骤(4)所得粉碎粉、步骤C3)所得挥发油与步骤( 所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。
7.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于是由以下步骤组成(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；(2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用；(3)、莪术、白术、徐长卿，合并提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集， 残渣及水溶液备用；G)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌后备用；(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤O)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤O)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用；将步骤( 所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；(6)、将步骤(3)中所得挥发油喷入步聚中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混勻，与步骤(5)中中所得的颗粒混勻，密闭半小时，装胶囊即得。
9.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备增强胃癌患者T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞活性的药物中的应用。
10.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物在制备抑制胃癌患者癌灶增殖细胞核抗原和突变型P53蛋白表达的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备治疗胃癌药物中的应用。它是由黄芪、女贞子等中药组合而成。该中药组合物具有益气养阴、健脾补肾、散结通络的功效，正切病机，临床上用于治疗本病，取得了较好的效果。本发明配伍合理，药物不良反应小，可供病人长期使用。
文档编号A61K35/37GK102210836SQ20101014121
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者安军永, 李向军, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司
最新回复(0)