氮杂苏木素类化合物及其合成方法
专利名称：氮杂苏木素类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域的药用化合物，尤其是一种氮杂类苏木素类化合物及其制备方法。
背景技术：
癌症、代谢性疾病及病毒感染是严重威胁人类健康的疾病，我国每年有新发现的癌症患者约200～230万，癌症的发病率、死亡率随着人们的预期寿命同步持续上升。中国艾滋病流行态势严重，HIV感染者的人数已居亚洲第2位，全球第14位。据专家估计，我国现有HIV感染人数正以每年30％的速度增长，已经成为我国最为严重的社会问题之一。慢性乙型肝炎是由乙肝病毒HBV引起的慢性传染性疾病，是威胁人类健康的主要传染病之一。全球每年有100万人死于HBV感染的相关疾病。我国是病毒性乙型肝炎的高发国家，人群HBsAg携带者则达1.2亿。随着经济和社会发展水平的迅速提高及人口的老龄化，我国糖尿病的发病率迅速上升。2004年，我国糖尿病患者达4000万，预计到2025年，我国糖尿病患者将接近1亿。糖尿病已成为严重危害我国二十一世纪公众健康的慢性病。因此，寻找高活性，无毒或低毒副作用的抗癌化合物，寻找高活性、低成本的抗病毒化合物以及寻找高活性、低毒副作用的治疗代谢性疾病的化合物，已成为新药研究的重要课题。研究具有自主知识产权的治疗肿瘤、艾滋病、乙肝和糖尿病等重大疾病的新药对于社会的可持续发展有着重大的意义。
近年来从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其分子药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为获得药物候选分子的有效途径。苏木素是多酚类化合物，是中药苏木中的主要化学成分，具有多种生物活性，例如抗肿瘤活性、免疫抑制、降血糖、抗氧化及抗病毒活性。但其生物活性不强，达不到药用的价值。以其作为结构原形进行结构设计和类天然产物的合成，以期发现具有更好诸如抗菌、抗癌、抗代谢性疾病等新活性的类苏木素具有重要的应用价值。
发明内容
本发明提出了一种具有下述结构通式(I)的化合物，名称为氮杂类苏木素类化合物，通过化学合成的方法，合成了一系列氮杂类苏木素类化合物。经初步生物活性筛选研究发现部分该类化合物具有抗癌、抗HIV及降低血糖作用。
式中R1至R7可为多种取代基团，不局限于所示。
本发明合成了5位氮杂的苏木素及其系列衍生化合物，经初步活性筛选实验证明，部分该类化合物具有抗癌、抗HIV、抗氧化及降低血糖作用。
本发明以天然产物苏木素(Brazilin)结构为模拟对象，设计了一系列含氮原子的苏木素结构类化合物，从取代的肉桂酸为原料经系列化学转化合成得到了一系列氮杂苏木素类化合物，部分氮杂化合物具有很强的抗癌活性，部分化合物具有抗HIV活性，部分化合物具有醛糖还原酶抑制活性，能显著降低血糖水平。
如上述的具有结构通式(I)化合物的合成步骤如下 以芳环含取代基的肉桂酸为起始原料，在非质子性极性溶剂中加入5～10％的钯碳，然后在室温至45℃摄氏度下催化氢化反应，得到化合物(1)。
化合物(1)制备的反应式如下
a)非质子性溶剂/5％-10％钯碳，氢气。
所述的非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用5～10％钯碳为商品化试剂，芳环取代的肉桂酸化合物与钯碳用量比按重量为10～100mg钯碳/g底物；氢气压力为1-3个大气压。
以芳环含取代基的氢化肉桂酸(1)为原料，在惰性有机溶剂中与二氯亚砜或者草酰氯反应生成相应的酰氯，然后再与路易斯酸作用，在0～40℃摄氏度下发生傅克反应生成茚酮(2)。
化合物(2)制备的反应式如下
b)有机溶剂，路易斯酸。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、溴化锌、三氯化铁。各化合物用量按摩尔为底物/路易斯酸＝1/1～5。
以茚酮(2)为原料，在有机溶剂四氢呋喃或甲苯中，零下-40℃至零下-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA)，然后再与氯甲酸甲酯反应生成β-酮酸酯化合物(3)；也可以茚酮(2)为原料用碳酸二甲酯在钠氢下回流制备β-酮酸酯化合物(3)。
化合物(3)制备的反应式如下
c)有机溶剂，二异丙基胺基锂(LDA)，氯甲酸甲酯；或者碳酸二甲酯，钠氢 所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；二异丙基胺基锂(LDA)为2当量，加入底物后在零下-40℃至零下-78℃的低温下反应5～30分钟，再加入氯甲酸甲酯进行反应30～120分钟。也可以茚酮(2)为原料直接用碳酸二甲酯为原料在钠氢下回流反应制备β-酮酸酯化合物(3)。各化合物用量按摩尔为底物/氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯＝1/2～50。
以β-酮酸酯化合物(3)为原料，在有机溶剂中摄氏25～200℃度下与取代的芳香胺发生交换反应制备β-酮酸酰胺化合物(4)。
化合物(4)制备的反应式如下
d)有机溶剂，加热。
所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四乙氧基硅醚或聚乙二醇，溶剂用量为10～100mL/g底物；加热摄氏25-200℃度反应。
以β-酮酸酰胺化合物(4)为原料，在有机溶剂中与三氯化铈在空气或氧气氛下经氧化反应制备羟基化合物(5)。
化合物(5)制备的反应式如下
e)有机溶剂，三氯化铈(CeCl3·7H2O)，水，氧气。
所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或异丙醇，也可是上述溶剂的组合，用量为5～100mL溶剂/g底物；三氯化铈(CeCl3·7H2O)为0.5当量，加入底物后在空气中或者氧气氛下反应40～72小时。各化合物用量按摩尔为底物/三氯化铈/水＝1/0.2～0.5/1～10。
以β-酮-α-羟基酰胺化合物(5)为原料，在有机溶剂中与还原剂在室温到摄氏70℃度下反应经还原制备二羟基胺基化合物(6)。
f)有机溶剂，还原剂。
所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；还原剂为锂铝氢(LiAlH4)或者二异丁基氢化铝(DIBAH)，在氮气氛下室温到摄氏70℃度下反应15～48小时。各化合物用量按摩尔为底物/还原剂＝1/1～10。二羟基胺基化合物(6)粗品即可用于下一步反应。
以二羟基胺基化合物(6)为原料，在有机溶剂中与路易斯酸作用制备具有结构通式(I)的化合物。
结构通式(I)的化合物制备的反应式如下
g)有机溶剂，路易斯酸。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化铈、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、吡啶氢溴酸盐、氯化锌。式中R1及R2为氢，羟基，甲氧基，胡椒基及卤素等；R3，R4，R5及R6为氢，卤素，羟基，甲氧基等取代基；R7为氢，甲基，异丙基，含取代基的苄基等；反应中各化合物的用量按摩尔比为底物/路易斯酸＝1/2-10。
具有结构通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合用于治疗癌症及抗病毒感染。
具体实施例方式 以下结合实施方式列举本发明的典型化合物，但本发明并不仅限于这些实施例或被这些实施例及其典型化合物所限制。
化合物1制备过程如下 41.6g(0.20mol)3，4-二甲氧基肉桂酸溶于200毫升乙酸乙酯，加入250-500毫克Pd/C(10％)，45℃的水浴中常压氢化10小时，过滤，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得白色晶体，熔点97-98℃，总产率79-92％。
元素分析(C11H14O4) 计算值(％)C，62.85；H，6.71； 实测值(％)C，62.38；H，6.43。
化合物2 化合物2制备过程如下 10.5克(0.05mol)氢化3，4-二甲氧基肉桂酸溶于200毫升无水二氯甲烷中，加入0.5毫升DMF，室温下慢慢滴加0.10mol草酰氯(1-5小时)，滴完后室温下继续反应10-20小时制得芳基丙酰氯。室温搅拌下将所得酰氯溶于150毫升的无水二氯甲烷中，三氯化铝(2.0-5.当量)分三批加入，15分钟内加完，继续于室温下搅拌3小时。冰水浴下小心地往反应混合物中加入20-50g碎冰，然后再加入100毫升水，分出二氯甲烷层，水层再用150毫升二氯甲烷分两次萃取，合并二氯甲烷层，用3×100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，乙酸乙酯/石油醚柱层析得淡黄色固体，mp116-117℃，产率68-75％。
元素分析(C11H12O3) 计算值(％)C，68.74；H，6.29； 实测值(％)C，68.55；H，6.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.16(1H，s)，6.90(1H，s)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)，3.03(2H，s)，2.66(2H，s)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ205.54，155.27，150.32，149.25，129.75，107.41，103.99，56.11，55.95，36.40，25.46。
化合物2a 化合物2a制备过程参见化合物2的制备，化合物结构数据如下 元素分析(C10H8O3) 计算值(％)C，68.18；H，4.58； 实测值(％)C，68.35；H，4.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.08(1H，s)，6.85(1H，s)，6.09(2H，s)，3.06-2.99(2H，m)，2.72-2.65(2H，m). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ204.82，152.64，148.17，131.58，105.63，102.20，102.08，36.65，25.73。
化合物3 化合物3制备过程如下 化合物2(0.05mol，9.6g)中加入50毫升碳酸二甲酯，再加入3.0当量的氢化钠(NaH)，氮气保护下回流至反应物变成固体后，继续加热1-2小时。冷却至室温，冰水浴下加入200毫升二氯甲烷，然后再用3M盐酸中和至中性，分出有机层，水层再用200毫升二氯甲烷分两次萃取，合并二氯甲烷层，用300毫升饱和食盐水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶得淡黄色产物，mp 161-162℃，产率90-94％。
元素分析(C13H14O5) 计算值(％)C，62.39；H，5.64； 实测值(％)C，61.95；H，5.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.11(1H，s)，6.87(1H，s)，3.93(3H，s)，3.85(3H，s)，3.73(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝7.8，3.5Hz)，3.40(1H，dd，J＝17.1，3.5Hz)，3.22(1H，dd，J＝17.1，7.8Hz). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ197.89，169.89，156.12，149.79，149.23，127.91，107.29，104.82，56.32，56.12，53.40，52.68，30.02。
化合物3a 化合物3a制备过程如下 化合物2a(0.05mol，8.8g)溶于250毫升无水四氢呋喃或1，4-二氧六环中，氮气保护下在零下-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA，2当量)后反应30分钟，再加入氯甲酸甲酯进行反应120分钟。继续室温反应1-2小时。冰水浴下加入200毫升乙酸乙酯，然后再用3M盐酸中和至中性，分出有机层，水层再用200毫升乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，用300毫升饱和食盐水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶得淡黄色产物，mp 99-100℃，产率60-85％。
元素分析(C12H10O5) 计算值(％)C，61.54；H，4.30； 实测值(％)C，61.65；H，4.75。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.19(1H，s)，6.99(1H，s)，6.22(2H，s)，3.92(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝8.1，3.6Hz)，3.55(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝17.4，8.1Hz). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ197.09，169.63，154.91，151.45，148.61，129.64，105.51，102.73，102.50，53.52，52.62，30.09。
化合物4、4a制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升二甲苯中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下回流3-5小时，待反应完成后，减压除去溶剂，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物41H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.29(1H，s)，7.33(1H，s)，.7.21(1H，dd，J＝8.1，8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，3.72(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝18.6，8.7Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.63，164.93，160.14，156.72，150.18，149.83，139.13，129.64，127.83，112.10，110.32，107.50，104.59，56.43，56.16，55.29，53.78，28.37. 化合物4a1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，s)，6.99(1H，s)，6.22(2H，s)，3.92(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝8.1，3.6Hz)，3.55(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝17.4，8.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)197.09，169.63，154.91，151.45，148.61，129.64，105.51，102.73，102.50，53.52，52.62，30.09。
化合物4b、4c制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升聚乙二醇(平均分子量200-300)中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下于200℃反应4-6小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物4b1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.70(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，s)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，6.85-6.93(3H，m)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.69-3.76(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝18.0，8.4Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.34，164.70，156.43，149.93，149.67，148.45，127.91，127.80，123.73，120.87，119.76，110.16，107.43，104.54，56.36，56.09，55.95，54.11，28.33. 化合物4c1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.66(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.27(1H，s)，6.85-7.07(4H，m)，7.05(2H，s)，3.95(3H，s)，3.68-3.89(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝18.9，9.0Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.64，164.52，155.27，152.25，148.58，148.53，129.75，127.84，123.82，120.94，119.86，110.23，105.80，102.66，102.51，56.02，54.34，28.53。
化合物4d、4e制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升三甲基苯中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下于170℃反应4-6小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物4d1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.83(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.24(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.91(1H，s)，3.96(3H，s)，3.87(3H，s)，3.68-3.80(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝17.4，7.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.18，165.20，156.69，149.86，134.97，129.27，127.84，127.51，124.60，123.38，121.60，107.47，104.67，56.44，56.17，53.89，28.26. 化合物4e1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.78(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，7.06(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.83(1H，s)，3.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.05(2H，s)，3.77(1H，dd，J＝7.8，3.3Hz)，3.67(1H，dd，J＝17.7，3.3Hz)，3.26(1H，dd，J＝17.7，7.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.45，164.95，155.39，152.10，148.60，134.86，129.50，129.34，129.22，127.60，127.49，124.58，123.29，121.51，118.88，115.83，105.73，102.63，102.57，53.98，28.35。
化合物4f、4g制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升聚乙二醇(平均分子量200-300)中，再加入2当量的甲基芳胺，氮气保护下于200℃反应24-72小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率60-70％。
化合物4f1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.30(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19(1H，s)，7.02(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89-6.99(3H，m)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.69-3.76(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝18.0，8.4Hz)，3.12(3H，s).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.30，164.76，157.43，149.98，149.77，148.45，127.91，127.81，123.75，120.86，119.79，110.26，107.46，104.55，56.46，56.05，55.90，54.12，35.5，28.39. 化合物4g1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.23(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.27(1H，s)，6.85-7.07(4H，m)，7.05(2H，s)，3.95(3H，s)，3.68-3.89(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝18.9，9.0Hz)，3.09(3H，s).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.34，164.53，156.27，153.25，148.68，147.53，129.76，127.94，124.82，121.93，119.77，110.34，106.21，102.96，102.54，56.12，53.84，35.4，28.53。
化合物5、5a制备过程如下 化合物4或者4a(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物51H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.91(1H，s)，7.30(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，3.95(3H，s)，3.85(3H，s)，3.72(1H，d，J＝16.8Hz)，3.06(1H，d，J＝16.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.40，169.00，160.19，157.22，150.11，149.51，138.41，129.66，126.32，111.94，111.04，107.42，105.37，105.14，83.04，56.48，56.20，55.34，40.69. 化合物5a1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.12(1H，s)，7.18(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，6.90(1H，s)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.66(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，5.98(1H，s)，5.96(1H，s)，5.50(1H，s)，3.65(3H，s)，3.22(1H，d，J＝17.1Hz)，2.91(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.82，169.08，159.74，155.67，151.94，148.54，138.11，129.38，127.74，111.93，110.66，105.53，105.06，102.93，102.59，82.60，55.06，40.44。
化合物5b、5c制备过程如下 化合物4b或者4c(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5b1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.55(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.05-7.18(4H，m)，6.90-6.96(1H，m)，3.92(3H，s)，3.91(3H，s)，3.67(1H，d，J＝18.1Hz)，3.05(1H，d，J＝18.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)200.33，169.46.156.24，149.53，148.70，147.98，126.66，124.16，120.65，118.36，111.93，108.11，104.71，81.41，56.16，55.98，55.77. 化合物5c1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.51(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，s)，7.09-7.13(4H，m)，6.92(1H，m)，6.21(2H，s)，3.92(3H，s)，3.64(1H，d，J＝17.1Hz)，3.02(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.82，169.14，154.96，151.15，148.39，147.98，127.98，126.58，124.16，120.60，118.38，110.93，105.84，102.76，102.12，81.48，55.96，40.49。
化合物5d、5e制备过程如下 化合物4d或者4e(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5d1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.68(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.15-7.18(3H，m)，3.92(3H，s)，3.83(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.1Hz)，3.09(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.85，169.91，156.24，149.51，148.51，133.91，129.33，127.91，125.98，125.39，123.08，121.21，108.06，104.69，81.40，56.09，55.72，39.77. 化合物5e1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.39(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，tJ＝7.8Hz)，6.98-7.02(2H，m)，6.81(1H，s)，6.06(2H，d)，3.68(1H，d，J＝16.2Hz)，3.05(1H，d，J＝16.2Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.34，168.98，155.88，151.57，148.86，133.87，129.12，128.06，127.66，125.14，123.45，121.17，105.77，103.35，102.71，83.20，40.77。
化合物5f、5g制备过程如下 化合物4f或者4g(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5f1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，s)，7.05-7.18(4H，m)，3.93(3H，s)，3.92(3H，s)，3.87(3H，s)，3.67(1H，d，J＝18.1Hz)，3.20(3H，s)，3.05(1H，d，J＝18.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)201.07，169.56.156.24，149.64，148.78，148.08，126.56，125.36，121.95，118.56，112.00，108.31，105.21，82.01，56.31，55.97，55.43，36.54. 化合物5g1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.03-7.16(4H，m)，6.93(1H，m)，6.21(2H，s)，3.92(3H，s)，3.54(1H，d，J＝17.1Hz)，3.22(3H，s)，3.01(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.99，168.94，155.06，152.05，148.47，146.98，126.97，126.58，123.96，120.71，118.34，111.03，106.14，102.96，102.32，81.53，55.88，41.08，36.47。
结构通式为(I)的化合物 结构通式为(I)的化合物制备过程如下 结构通式为5的化合物(2.0mmol)溶解于100毫升无水四氢呋喃中，冰水浴下加入3当量的氢化铝锂，氮气保护，室温下搅拌1小时后，再加热回流6小时。冰水浴下小心的加入30毫升饱和氯化铵溶液，20毫升水和50毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层再用150毫升乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得粗产物(结构通式为6)。粗产物分别溶解于80毫升无水二氯甲烷中，冰浴下加入5-6当量的三氟化硼乙醚，搅拌0.5-3小时，TLC检测反应完成后，往其中加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液，室温下搅拌1小时，分出有机层，水层用150毫升二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物(结构通式为I)，产率85-90％。
化合物6b1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.47(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，5.93(1H，s)，5.92(1H，s)，4.74(1H，s)，3.77(3H，s)，3.73(1H，d，J＝15.3Hz)，3.51(1H，d，J＝15.3Hz)，3.08(1H，d，J＝15.9Hz)，3.04(3H，s)，2.75(1H，d，J＝15.9Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)160.78，153.09，148.56，147.11，136.09，134.17，129.90，106.83，106.11，105.73，102.89，101.26，100.46，84.63，81.79，57.05，55.26，42.02，40.12. 化合物I-1(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.15(1H，d，J＝2.4Hz)，4.05(1H，s)，3.74-3.88(10H，m)，3.28(1H，d，J＝15.3Hz)，2.96-3.08(2H，m)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.07，148.42，148.19，144.72，137.64，131.75，130.81，114.06，108.75，107.83，105.07，100.14，77.86，56.11，55.17，52.07，48.34，42.22. 化合物I-2(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70-6.86(4H，m)，4.15(1H，s)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.34(1H，d，J＝15.3Hz)，3.04-3.13(2H，m)，2.84(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)148.41，148.12，146.88，137.37，133.69，130.87，122.96，121.67，117.82，108.72，77.83，56.10，55.48，52.51，48.07，42.13. 化合物I-3(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝Cl)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.15-7.07(2H，m)，6.71-6.63(3H，m)，4.05(1H，s)，3.75(3H，s)，3.71(3H，s)，3.22(1H，d，J＝15.3Hz)，3.00-3.10(2H，m)，2.75(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)148.55，148.15，139.99，136.80，130.72，129.31，127.30，122.55，19.09，118.15，108.80，107.67，77.49，56.04，56.04，52.63，48.00，42.26. 化合物I-4(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.66(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.17(1H，d，J＝2.4Hz)，5.85-5.88(2H，m)，4.02(1H，s)，3.76(3H，s)，3.27(1H，d，J＝15.3Hz)，3.10(1H，d，J＝12.3Hz)，3.01(1H，d，J＝12.3Hz)，2.77(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.28，146.66，146.62，144.69，138.81，132.04，131.86，114.02，106.02，105.32，105.20，100.90，100.32，77.98，55.32，51.95，48.39，42.21. 化合物I-5(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.96，(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，t，J＝7.8Hz)，6.78(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，s)，5.86(2H，m)，4.10(1H，s)，3.85(3H，s)，3.29(1H，d，J＝15.5Hz)，3.05(2H，s)，3.02(1H，s)，2.80(1H，d，J＝15.5Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)146.92，146.64，146.53，138.61，133.72，131.90，123.17，121.52，117.85，108.01，106.05，105.38，100.87，77.88，55.58，52.37，48.04，42.15. 化合物I-6(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝Cl)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，s)，7.17(1H，s)，6.68-6.79(3H，m)，5.87(2H，m)，4.09(1H，s)，3.27(1H，d，J＝15.6Hz)，3.14(2H，s)，2.80(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)146.82，146.62，140.04，138.01，131.78，129.62，127.55，122.46，119.25，118.40，106.16，105.17，100.96，52.53，48.07，42.19. 化合物I-7(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R6＝H，R5＝OMe，R7＝Me)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，6.73(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.31(1H，d，J＝2.4Hz)，4.11(1H，s)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.33(1H，d，J＝15.3Hz)，3.09(1H，d，J＝11.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝11.4，1.5Hz)，2.90(3H，s)，2.81(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.60，148.64，148.40，147.14，137.80，131.48，130.89，115.53，108.81，108.02，103.21，99.16，77.94，58.07，56.25，55.38，52.60，42.21，39.62. 化合物I-8(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝H，R6＝OMe，R7＝Me)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.00-6.95(2H，m)，6.83-6.76(1H，m)，6.76(1H，s)，6.65(1H，s)，5.88(1H，d，J＝1.2Hz)，5.86(1H，d，J＝1.2Hz)，4.10(1H，s)，3.86(3H，s)，3.18(1H，d，J＝15.6Hz)，3.15(3H，s)，3.06(2H，m)，2.85(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)151.35，146.85，146.66，138.25，136.60，132.12，126.38，123.64，120.86，110.61，105.86，105.51，100.97，78.43，58.62，55.81，53.37，44.15，43.97。
权利要求
1.一种具有下述结构通式(I)的化合物，名称为氮杂苏木素类化合物，
2.如权利要求1所述的具有结构通式(I)化合物的制备方法，其特征是
a.以芳环取代的肉桂酸为起始原料，在非质子性极性溶剂中加入5％-10％的钯碳，然后在室温至45℃摄氏度下催化氢化反应，得到化合物(1)
b.以氢化芳环取代的肉桂酸(1)为原料，在惰性有机溶剂中与二氯亚砜或者草酰氯反应生成相应的酰氯，然后再与路易斯酸作用，在0-40℃摄氏度下发生傅克反应生成茚酮(2)
c.以茚酮(2)为原料，在有机溶剂四氢呋喃或甲苯中，零下-40至-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA)，然后再与氯甲酸甲酯反应生成β-酮酸酯化合物(3)；或以茚酮(2)为原料用碳酸二甲酯在钠氢下回流制备β-酮酸酯化合物(3)；
d.以β-酮酸酯化合物(3)为原料，在有机溶剂中摄氏25-200℃度下与取代的芳香胺发生交换反应制备β-酮酸酰胺化合物(4)；
e.以β-酮酸酰胺化合物(4)为原料，在有机溶剂中与三氯化铈CeCl3·7H2O及水在空气或氧气氛下经氧化反应制备羟基化合物(5)；
f.以β-酮-α-羟基酰胺化合物(5)为原料，在有机溶剂中与还原剂在室温到摄70℃度下反应经还原制备二羟基胺基化合物(6)
g.以二羟基胺基化合物(6)为原料，在有机溶剂中与路易斯酸作用制备具有结构通式(I)的化合物
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是a步骤所用溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用试剂为5％-10％钯碳，氢气为一个大气压；b步骤所用有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，酰化试剂为二氯亚砜或草酰氯加N，N-二甲基甲酰胺，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁或氯化锌。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是d步骤所用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、聚乙二醇或四乙氧基硅。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是e步骤所用有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或异丙醇，或者是所述溶剂的组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是f步骤所采用的溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，用量为10～100mL溶剂/g底物，还原剂为锂铝氢LiAlH4。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是步骤g所用有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环；所用路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化铈、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、吡啶氢溴酸盐或氯化锌。
8.如权利要求1所述的具有结构通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合在制备治疗癌症及抗病毒感染药物的应用。
全文摘要
氮杂类苏木素类化合物及其合成方法，以天然产物苏木素(Brazilin)结构为模拟对象，设计了一系列含氮原子的苏木素结构类化合物，从取代的肉桂酸为原料经系列化学转化合成得到了一系列氮杂苏木素类化合物，部分氮杂化合物具有很强的抗癌活性，部分化合物具有抗HIV活性，部分化合物具有醛糖还原酶抑制活性，能显著降低血糖水平；化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合用于治疗癌症及抗病毒感染。
文档编号A61K31/473GK101798284SQ20101014179
公开日2010年8月11日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者张洪彬, 潘成学, 曾祥慧, 羊晓东, 刘建平, 李良 申请人:云南大学
技术领域：
本发明涉及药物化学领域的药用化合物，尤其是一种氮杂类苏木素类化合物及其制备方法。
背景技术：
癌症、代谢性疾病及病毒感染是严重威胁人类健康的疾病，我国每年有新发现的癌症患者约200～230万，癌症的发病率、死亡率随着人们的预期寿命同步持续上升。中国艾滋病流行态势严重，HIV感染者的人数已居亚洲第2位，全球第14位。据专家估计，我国现有HIV感染人数正以每年30％的速度增长，已经成为我国最为严重的社会问题之一。慢性乙型肝炎是由乙肝病毒HBV引起的慢性传染性疾病，是威胁人类健康的主要传染病之一。全球每年有100万人死于HBV感染的相关疾病。我国是病毒性乙型肝炎的高发国家，人群HBsAg携带者则达1.2亿。随着经济和社会发展水平的迅速提高及人口的老龄化，我国糖尿病的发病率迅速上升。2004年，我国糖尿病患者达4000万，预计到2025年，我国糖尿病患者将接近1亿。糖尿病已成为严重危害我国二十一世纪公众健康的慢性病。因此，寻找高活性，无毒或低毒副作用的抗癌化合物，寻找高活性、低成本的抗病毒化合物以及寻找高活性、低毒副作用的治疗代谢性疾病的化合物，已成为新药研究的重要课题。研究具有自主知识产权的治疗肿瘤、艾滋病、乙肝和糖尿病等重大疾病的新药对于社会的可持续发展有着重大的意义。
近年来从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其分子药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为获得药物候选分子的有效途径。苏木素是多酚类化合物，是中药苏木中的主要化学成分，具有多种生物活性，例如抗肿瘤活性、免疫抑制、降血糖、抗氧化及抗病毒活性。但其生物活性不强，达不到药用的价值。以其作为结构原形进行结构设计和类天然产物的合成，以期发现具有更好诸如抗菌、抗癌、抗代谢性疾病等新活性的类苏木素具有重要的应用价值。
发明内容
本发明提出了一种具有下述结构通式(I)的化合物，名称为氮杂类苏木素类化合物，通过化学合成的方法，合成了一系列氮杂类苏木素类化合物。经初步生物活性筛选研究发现部分该类化合物具有抗癌、抗HIV及降低血糖作用。
式中R1至R7可为多种取代基团，不局限于所示。
本发明合成了5位氮杂的苏木素及其系列衍生化合物，经初步活性筛选实验证明，部分该类化合物具有抗癌、抗HIV、抗氧化及降低血糖作用。
本发明以天然产物苏木素(Brazilin)结构为模拟对象，设计了一系列含氮原子的苏木素结构类化合物，从取代的肉桂酸为原料经系列化学转化合成得到了一系列氮杂苏木素类化合物，部分氮杂化合物具有很强的抗癌活性，部分化合物具有抗HIV活性，部分化合物具有醛糖还原酶抑制活性，能显著降低血糖水平。
如上述的具有结构通式(I)化合物的合成步骤如下 以芳环含取代基的肉桂酸为起始原料，在非质子性极性溶剂中加入5～10％的钯碳，然后在室温至45℃摄氏度下催化氢化反应，得到化合物(1)。
化合物(1)制备的反应式如下
a)非质子性溶剂/5％-10％钯碳，氢气。
所述的非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用5～10％钯碳为商品化试剂，芳环取代的肉桂酸化合物与钯碳用量比按重量为10～100mg钯碳/g底物；氢气压力为1-3个大气压。
以芳环含取代基的氢化肉桂酸(1)为原料，在惰性有机溶剂中与二氯亚砜或者草酰氯反应生成相应的酰氯，然后再与路易斯酸作用，在0～40℃摄氏度下发生傅克反应生成茚酮(2)。
化合物(2)制备的反应式如下
b)有机溶剂，路易斯酸。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、溴化锌、三氯化铁。各化合物用量按摩尔为底物/路易斯酸＝1/1～5。
以茚酮(2)为原料，在有机溶剂四氢呋喃或甲苯中，零下-40℃至零下-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA)，然后再与氯甲酸甲酯反应生成β-酮酸酯化合物(3)；也可以茚酮(2)为原料用碳酸二甲酯在钠氢下回流制备β-酮酸酯化合物(3)。
化合物(3)制备的反应式如下
c)有机溶剂，二异丙基胺基锂(LDA)，氯甲酸甲酯；或者碳酸二甲酯，钠氢 所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；二异丙基胺基锂(LDA)为2当量，加入底物后在零下-40℃至零下-78℃的低温下反应5～30分钟，再加入氯甲酸甲酯进行反应30～120分钟。也可以茚酮(2)为原料直接用碳酸二甲酯为原料在钠氢下回流反应制备β-酮酸酯化合物(3)。各化合物用量按摩尔为底物/氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯＝1/2～50。
以β-酮酸酯化合物(3)为原料，在有机溶剂中摄氏25～200℃度下与取代的芳香胺发生交换反应制备β-酮酸酰胺化合物(4)。
化合物(4)制备的反应式如下
d)有机溶剂，加热。
所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四乙氧基硅醚或聚乙二醇，溶剂用量为10～100mL/g底物；加热摄氏25-200℃度反应。
以β-酮酸酰胺化合物(4)为原料，在有机溶剂中与三氯化铈在空气或氧气氛下经氧化反应制备羟基化合物(5)。
化合物(5)制备的反应式如下
e)有机溶剂，三氯化铈(CeCl3·7H2O)，水，氧气。
所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或异丙醇，也可是上述溶剂的组合，用量为5～100mL溶剂/g底物；三氯化铈(CeCl3·7H2O)为0.5当量，加入底物后在空气中或者氧气氛下反应40～72小时。各化合物用量按摩尔为底物/三氯化铈/水＝1/0.2～0.5/1～10。
以β-酮-α-羟基酰胺化合物(5)为原料，在有机溶剂中与还原剂在室温到摄氏70℃度下反应经还原制备二羟基胺基化合物(6)。
f)有机溶剂，还原剂。
所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；还原剂为锂铝氢(LiAlH4)或者二异丁基氢化铝(DIBAH)，在氮气氛下室温到摄氏70℃度下反应15～48小时。各化合物用量按摩尔为底物/还原剂＝1/1～10。二羟基胺基化合物(6)粗品即可用于下一步反应。
以二羟基胺基化合物(6)为原料，在有机溶剂中与路易斯酸作用制备具有结构通式(I)的化合物。
结构通式(I)的化合物制备的反应式如下
g)有机溶剂，路易斯酸。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化铈、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、吡啶氢溴酸盐、氯化锌。式中R1及R2为氢，羟基，甲氧基，胡椒基及卤素等；R3，R4，R5及R6为氢，卤素，羟基，甲氧基等取代基；R7为氢，甲基，异丙基，含取代基的苄基等；反应中各化合物的用量按摩尔比为底物/路易斯酸＝1/2-10。
具有结构通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合用于治疗癌症及抗病毒感染。
具体实施例方式 以下结合实施方式列举本发明的典型化合物，但本发明并不仅限于这些实施例或被这些实施例及其典型化合物所限制。
化合物1制备过程如下 41.6g(0.20mol)3，4-二甲氧基肉桂酸溶于200毫升乙酸乙酯，加入250-500毫克Pd/C(10％)，45℃的水浴中常压氢化10小时，过滤，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得白色晶体，熔点97-98℃，总产率79-92％。
元素分析(C11H14O4) 计算值(％)C，62.85；H，6.71； 实测值(％)C，62.38；H，6.43。
化合物2 化合物2制备过程如下 10.5克(0.05mol)氢化3，4-二甲氧基肉桂酸溶于200毫升无水二氯甲烷中，加入0.5毫升DMF，室温下慢慢滴加0.10mol草酰氯(1-5小时)，滴完后室温下继续反应10-20小时制得芳基丙酰氯。室温搅拌下将所得酰氯溶于150毫升的无水二氯甲烷中，三氯化铝(2.0-5.当量)分三批加入，15分钟内加完，继续于室温下搅拌3小时。冰水浴下小心地往反应混合物中加入20-50g碎冰，然后再加入100毫升水，分出二氯甲烷层，水层再用150毫升二氯甲烷分两次萃取，合并二氯甲烷层，用3×100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，乙酸乙酯/石油醚柱层析得淡黄色固体，mp116-117℃，产率68-75％。
元素分析(C11H12O3) 计算值(％)C，68.74；H，6.29； 实测值(％)C，68.55；H，6.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.16(1H，s)，6.90(1H，s)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)，3.03(2H，s)，2.66(2H，s)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ205.54，155.27，150.32，149.25，129.75，107.41，103.99，56.11，55.95，36.40，25.46。
化合物2a 化合物2a制备过程参见化合物2的制备，化合物结构数据如下 元素分析(C10H8O3) 计算值(％)C，68.18；H，4.58； 实测值(％)C，68.35；H，4.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.08(1H，s)，6.85(1H，s)，6.09(2H，s)，3.06-2.99(2H，m)，2.72-2.65(2H，m). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ204.82，152.64，148.17，131.58，105.63，102.20，102.08，36.65，25.73。
化合物3 化合物3制备过程如下 化合物2(0.05mol，9.6g)中加入50毫升碳酸二甲酯，再加入3.0当量的氢化钠(NaH)，氮气保护下回流至反应物变成固体后，继续加热1-2小时。冷却至室温，冰水浴下加入200毫升二氯甲烷，然后再用3M盐酸中和至中性，分出有机层，水层再用200毫升二氯甲烷分两次萃取，合并二氯甲烷层，用300毫升饱和食盐水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶得淡黄色产物，mp 161-162℃，产率90-94％。
元素分析(C13H14O5) 计算值(％)C，62.39；H，5.64； 实测值(％)C，61.95；H，5.45。
1H NMR(CD3OH，300MHz)δ7.11(1H，s)，6.87(1H，s)，3.93(3H，s)，3.85(3H，s)，3.73(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝7.8，3.5Hz)，3.40(1H，dd，J＝17.1，3.5Hz)，3.22(1H，dd，J＝17.1，7.8Hz). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ197.89，169.89，156.12，149.79，149.23，127.91，107.29，104.82，56.32，56.12，53.40，52.68，30.02。
化合物3a 化合物3a制备过程如下 化合物2a(0.05mol，8.8g)溶于250毫升无水四氢呋喃或1，4-二氧六环中，氮气保护下在零下-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA，2当量)后反应30分钟，再加入氯甲酸甲酯进行反应120分钟。继续室温反应1-2小时。冰水浴下加入200毫升乙酸乙酯，然后再用3M盐酸中和至中性，分出有机层，水层再用200毫升乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，用300毫升饱和食盐水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶得淡黄色产物，mp 99-100℃，产率60-85％。
元素分析(C12H10O5) 计算值(％)C，61.54；H，4.30； 实测值(％)C，61.65；H，4.75。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.19(1H，s)，6.99(1H，s)，6.22(2H，s)，3.92(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝8.1，3.6Hz)，3.55(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝17.4，8.1Hz). 13C NMR(CDCl3，75MHz)δ197.09，169.63，154.91，151.45，148.61，129.64，105.51，102.73，102.50，53.52，52.62，30.09。
化合物4、4a制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升二甲苯中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下回流3-5小时，待反应完成后，减压除去溶剂，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物41H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.29(1H，s)，7.33(1H，s)，.7.21(1H，dd，J＝8.1，8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，3.72(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝18.6，8.7Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.63，164.93，160.14，156.72，150.18，149.83，139.13，129.64，127.83，112.10，110.32，107.50，104.59，56.43，56.16，55.29，53.78，28.37. 化合物4a1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，s)，6.99(1H，s)，6.22(2H，s)，3.92(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝8.1，3.6Hz)，3.55(1H，dd，J＝17.4，3.6Hz)，3.38(1H，dd，J＝17.4，8.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)197.09，169.63，154.91，151.45，148.61，129.64，105.51，102.73，102.50，53.52，52.62，30.09。
化合物4b、4c制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升聚乙二醇(平均分子量200-300)中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下于200℃反应4-6小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物4b1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.70(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(1H，s)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，6.85-6.93(3H，m)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.69-3.76(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝18.0，8.4Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.34，164.70，156.43，149.93，149.67，148.45，127.91，127.80，123.73，120.87，119.76，110.16，107.43，104.54，56.36，56.09，55.95，54.11，28.33. 化合物4c1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.66(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.27(1H，s)，6.85-7.07(4H，m)，7.05(2H，s)，3.95(3H，s)，3.68-3.89(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝18.9，9.0Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.64，164.52，155.27，152.25，148.58，148.53，129.75，127.84，123.82，120.94，119.86，110.23，105.80，102.66，102.51，56.02，54.34，28.53。
化合物4d、4e制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升三甲基苯中，再加入2当量的芳胺，氮气保护下于170℃反应4-6小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率80-90％。
化合物4d1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.83(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.24(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.91(1H，s)，3.96(3H，s)，3.87(3H，s)，3.68-3.80(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝17.4，7.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.18，165.20，156.69，149.86，134.97，129.27，127.84，127.51，124.60，123.38，121.60，107.47，104.67，56.44，56.17，53.89，28.26. 化合物4e1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.78(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，7.06(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.83(1H，s)，3.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.05(2H，s)，3.77(1H，dd，J＝7.8，3.3Hz)，3.67(1H，dd，J＝17.7，3.3Hz)，3.26(1H，dd，J＝17.7，7.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.45，164.95，155.39，152.10，148.60，134.86，129.50，129.34，129.22，127.60，127.49，124.58，123.29，121.51，118.88，115.83，105.73，102.63，102.57，53.98，28.35。
化合物4f、4g制备过程如下 化合物3或者3a(2.0mmol)溶解于10毫升聚乙二醇(平均分子量200-300)中，再加入2当量的甲基芳胺，氮气保护下于200℃反应24-72小时，待反应完成后，加入有机溶剂后处理，粗产物分别用乙酸乙酯/石油醚柱层析，产率60-70％。
化合物4f1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.30(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19(1H，s)，7.02(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89-6.99(3H，m)，3.94(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.69-3.76(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝18.0，8.4Hz)，3.12(3H，s).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.30，164.76，157.43，149.98，149.77，148.45，127.91，127.81，123.75，120.86，119.79，110.26，107.46，104.55，56.46，56.05，55.90，54.12，35.5，28.39. 化合物4g1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.23(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.27(1H，s)，6.85-7.07(4H，m)，7.05(2H，s)，3.95(3H，s)，3.68-3.89(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝18.9，9.0Hz)，3.09(3H，s).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.34，164.53，156.27，153.25，148.68，147.53，129.76，127.94，124.82，121.93，119.77，110.34，106.21，102.96，102.54，56.12，53.84，35.4，28.53。
化合物5、5a制备过程如下 化合物4或者4a(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物51H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.91(1H，s)，7.30(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，3.95(3H，s)，3.85(3H，s)，3.72(1H，d，J＝16.8Hz)，3.06(1H，d，J＝16.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)201.40，169.00，160.19，157.22，150.11，149.51，138.41，129.66，126.32，111.94，111.04，107.42，105.37，105.14，83.04，56.48，56.20，55.34，40.69. 化合物5a1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.12(1H，s)，7.18(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，6.90(1H，s)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.66(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，5.98(1H，s)，5.96(1H，s)，5.50(1H，s)，3.65(3H，s)，3.22(1H，d，J＝17.1Hz)，2.91(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.82，169.08，159.74，155.67，151.94，148.54，138.11，129.38，127.74，111.93，110.66，105.53，105.06，102.93，102.59，82.60，55.06，40.44。
化合物5b、5c制备过程如下 化合物4b或者4c(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5b1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.55(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.05-7.18(4H，m)，6.90-6.96(1H，m)，3.92(3H，s)，3.91(3H，s)，3.67(1H，d，J＝18.1Hz)，3.05(1H，d，J＝18.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)200.33，169.46.156.24，149.53，148.70，147.98，126.66，124.16，120.65，118.36，111.93，108.11，104.71，81.41，56.16，55.98，55.77. 化合物5c1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.51(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，s)，7.09-7.13(4H，m)，6.92(1H，m)，6.21(2H，s)，3.92(3H，s)，3.64(1H，d，J＝17.1Hz)，3.02(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.82，169.14，154.96，151.15，148.39，147.98，127.98，126.58，124.16，120.60，118.38，110.93，105.84，102.76，102.12，81.48，55.96，40.49。
化合物5d、5e制备过程如下 化合物4d或者4e(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5d1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)9.68(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.15-7.18(3H，m)，3.92(3H，s)，3.83(3H，s)，3.70(1H，d，J＝17.1Hz)，3.09(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.85，169.91，156.24，149.51，148.51，133.91，129.33，127.91，125.98，125.39，123.08，121.21，108.06，104.69，81.40，56.09，55.72，39.77. 化合物5e1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.39(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，tJ＝7.8Hz)，6.98-7.02(2H，m)，6.81(1H，s)，6.06(2H，d)，3.68(1H，d，J＝16.2Hz)，3.05(1H，d，J＝16.2Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)200.34，168.98，155.88，151.57，148.86，133.87，129.12，128.06，127.66，125.14，123.45，121.17，105.77，103.35，102.71，83.20，40.77。
化合物5f、5g制备过程如下 化合物4f或者4g(3.0mmol)溶解于25毫升异丙醇(如果原料不溶于异丙醇，可加入适量的DMF、丙酮、THF或二氯甲烷等助溶)，再加入5当量水及0.5当量的七水合三氯化铈，室温下于1大气压氧气中搅40-60小时，待反应完全后，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物，产率85-90％。
化合物5f1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，s)，7.05-7.18(4H，m)，3.93(3H，s)，3.92(3H，s)，3.87(3H，s)，3.67(1H，d，J＝18.1Hz)，3.20(3H，s)，3.05(1H，d，J＝18.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)201.07，169.56.156.24，149.64，148.78，148.08，126.56，125.36，121.95，118.56，112.00，108.31，105.21，82.01，56.31，55.97，55.43，36.54. 化合物5g1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.03-7.16(4H，m)，6.93(1H，m)，6.21(2H，s)，3.92(3H，s)，3.54(1H，d，J＝17.1Hz)，3.22(3H，s)，3.01(1H，d，J＝17.1Hz).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)199.99，168.94，155.06，152.05，148.47，146.98，126.97，126.58，123.96，120.71，118.34，111.03，106.14，102.96，102.32，81.53，55.88，41.08，36.47。
结构通式为(I)的化合物 结构通式为(I)的化合物制备过程如下 结构通式为5的化合物(2.0mmol)溶解于100毫升无水四氢呋喃中，冰水浴下加入3当量的氢化铝锂，氮气保护，室温下搅拌1小时后，再加热回流6小时。冰水浴下小心的加入30毫升饱和氯化铵溶液，20毫升水和50毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层再用150毫升乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得粗产物(结构通式为6)。粗产物分别溶解于80毫升无水二氯甲烷中，冰浴下加入5-6当量的三氟化硼乙醚，搅拌0.5-3小时，TLC检测反应完成后，往其中加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液，室温下搅拌1小时，分出有机层，水层用150毫升二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯/石油醚柱层析得产物(结构通式为I)，产率85-90％。
化合物6b1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.47(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，5.93(1H，s)，5.92(1H，s)，4.74(1H，s)，3.77(3H，s)，3.73(1H，d，J＝15.3Hz)，3.51(1H，d，J＝15.3Hz)，3.08(1H，d，J＝15.9Hz)，3.04(3H，s)，2.75(1H，d，J＝15.9Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)160.78，153.09，148.56，147.11，136.09，134.17，129.90，106.83，106.11，105.73，102.89，101.26，100.46，84.63，81.79，57.05，55.26，42.02，40.12. 化合物I-1(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.15(1H，d，J＝2.4Hz)，4.05(1H，s)，3.74-3.88(10H，m)，3.28(1H，d，J＝15.3Hz)，2.96-3.08(2H，m)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.07，148.42，148.19，144.72，137.64，131.75，130.81，114.06，108.75，107.83，105.07，100.14，77.86，56.11，55.17，52.07，48.34，42.22. 化合物I-2(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70-6.86(4H，m)，4.15(1H，s)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.34(1H，d，J＝15.3Hz)，3.04-3.13(2H，m)，2.84(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)148.41，148.12，146.88，137.37，133.69，130.87，122.96，121.67，117.82，108.72，77.83，56.10，55.48，52.51，48.07，42.13. 化合物I-3(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝Cl)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.15-7.07(2H，m)，6.71-6.63(3H，m)，4.05(1H，s)，3.75(3H，s)，3.71(3H，s)，3.22(1H，d，J＝15.3Hz)，3.00-3.10(2H，m)，2.75(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)148.55，148.15，139.99，136.80，130.72，129.31，127.30，122.55，19.09，118.15，108.80，107.67，77.49，56.04，56.04，52.63，48.00，42.26. 化合物I-4(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R6＝R7＝H，R5＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.66(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.17(1H，d，J＝2.4Hz)，5.85-5.88(2H，m)，4.02(1H，s)，3.76(3H，s)，3.27(1H，d，J＝15.3Hz)，3.10(1H，d，J＝12.3Hz)，3.01(1H，d，J＝12.3Hz)，2.77(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.28，146.66，146.62，144.69，138.81，132.04，131.86，114.02，106.02，105.32，105.20，100.90，100.32，77.98，55.32，51.95，48.39，42.21. 化合物I-5(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝OMe)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.96，(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，t，J＝7.8Hz)，6.78(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，s)，5.86(2H，m)，4.10(1H，s)，3.85(3H，s)，3.29(1H，d，J＝15.5Hz)，3.05(2H，s)，3.02(1H，s)，2.80(1H，d，J＝15.5Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)146.92，146.64，146.53，138.61，133.72，131.90，123.17，121.52，117.85，108.01，106.05，105.38，100.87，77.88，55.58，52.37，48.04，42.15. 化合物I-6(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝R7＝H，R6＝Cl)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.19(1H，s)，7.17(1H，s)，6.68-6.79(3H，m)，5.87(2H，m)，4.09(1H，s)，3.27(1H，d，J＝15.6Hz)，3.14(2H，s)，2.80(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)146.82，146.62，140.04，138.01，131.78，129.62，127.55，122.46，119.25，118.40，106.16，105.17，100.96，52.53，48.07，42.19. 化合物I-7(R1＝R2＝OMe，R3＝R4＝R6＝H，R5＝OMe，R7＝Me)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，6.73(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.31(1H，d，J＝2.4Hz)，4.11(1H，s)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.33(1H，d，J＝15.3Hz)，3.09(1H，d，J＝11.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝11.4，1.5Hz)，2.90(3H，s)，2.81(1H，d，J＝15.3Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)159.60，148.64，148.40，147.14，137.80，131.48，130.89，115.53，108.81，108.02，103.21，99.16，77.94，58.07，56.25，55.38，52.60，42.21，39.62. 化合物I-8(R1＝R2＝OCH2O，R3＝R4＝R5＝H，R6＝OMe，R7＝Me)1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.00-6.95(2H，m)，6.83-6.76(1H，m)，6.76(1H，s)，6.65(1H，s)，5.88(1H，d，J＝1.2Hz)，5.86(1H，d，J＝1.2Hz)，4.10(1H，s)，3.86(3H，s)，3.18(1H，d，J＝15.6Hz)，3.15(3H，s)，3.06(2H，m)，2.85(1H，d，J＝15.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)151.35，146.85，146.66，138.25，136.60，132.12，126.38，123.64，120.86，110.61，105.86，105.51，100.97，78.43，58.62，55.81，53.37，44.15，43.97。
权利要求
1.一种具有下述结构通式(I)的化合物，名称为氮杂苏木素类化合物，
2.如权利要求1所述的具有结构通式(I)化合物的制备方法，其特征是
a.以芳环取代的肉桂酸为起始原料，在非质子性极性溶剂中加入5％-10％的钯碳，然后在室温至45℃摄氏度下催化氢化反应，得到化合物(1)
b.以氢化芳环取代的肉桂酸(1)为原料，在惰性有机溶剂中与二氯亚砜或者草酰氯反应生成相应的酰氯，然后再与路易斯酸作用，在0-40℃摄氏度下发生傅克反应生成茚酮(2)
c.以茚酮(2)为原料，在有机溶剂四氢呋喃或甲苯中，零下-40至-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA)，然后再与氯甲酸甲酯反应生成β-酮酸酯化合物(3)；或以茚酮(2)为原料用碳酸二甲酯在钠氢下回流制备β-酮酸酯化合物(3)；
d.以β-酮酸酯化合物(3)为原料，在有机溶剂中摄氏25-200℃度下与取代的芳香胺发生交换反应制备β-酮酸酰胺化合物(4)；
e.以β-酮酸酰胺化合物(4)为原料，在有机溶剂中与三氯化铈CeCl3·7H2O及水在空气或氧气氛下经氧化反应制备羟基化合物(5)；
f.以β-酮-α-羟基酰胺化合物(5)为原料，在有机溶剂中与还原剂在室温到摄70℃度下反应经还原制备二羟基胺基化合物(6)
g.以二羟基胺基化合物(6)为原料，在有机溶剂中与路易斯酸作用制备具有结构通式(I)的化合物
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是a步骤所用溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用试剂为5％-10％钯碳，氢气为一个大气压；b步骤所用有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，酰化试剂为二氯亚砜或草酰氯加N，N-二甲基甲酰胺，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁或氯化锌。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是d步骤所用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、聚乙二醇或四乙氧基硅。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是e步骤所用有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或异丙醇，或者是所述溶剂的组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是f步骤所采用的溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，用量为10～100mL溶剂/g底物，还原剂为锂铝氢LiAlH4。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是步骤g所用有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环；所用路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氯化铈、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、吡啶氢溴酸盐或氯化锌。
8.如权利要求1所述的具有结构通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合在制备治疗癌症及抗病毒感染药物的应用。
全文摘要
氮杂类苏木素类化合物及其合成方法，以天然产物苏木素(Brazilin)结构为模拟对象，设计了一系列含氮原子的苏木素结构类化合物，从取代的肉桂酸为原料经系列化学转化合成得到了一系列氮杂苏木素类化合物，部分氮杂化合物具有很强的抗癌活性，部分化合物具有抗HIV活性，部分化合物具有醛糖还原酶抑制活性，能显著降低血糖水平；化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合用于治疗癌症及抗病毒感染。
文档编号A61K31/473GK101798284SQ20101014179
公开日2010年8月11日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者张洪彬, 潘成学, 曾祥慧, 羊晓东, 刘建平, 李良 申请人:云南大学
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