一种(±)-Murracarpin的合成方法及其抗炎镇痛作用的制作方法

专利名称：：一种(±)-Murracarpin的合成方法及其抗炎镇痛作用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种天然香豆素类化合物的化学合成方法；本发明还涉及所述化合物的抗炎镇痛新用途。
背景技术：
：(士)-Murracarpin化学名为(士)_8_(1，-甲氧基_2，-羟基_3，-甲基_1，-丁烯基)-7_甲氧基苯并吡喃，是一种简单香豆素类化合物，其结构如下所示jOTXΜθΟ(士)-Murracarpin是一种天然香豆素类化合物，系传统中药材九里香的主要成分之一。科学家们已经分离鉴定了该化合物(DananharMD,IndianJChemSerl9B，1980，1006-1008；WuTS,Phytochemistry,1989,28(1):293_294)。根据中药古籍记载，九里香具有抗炎镇痛等功效，但未见有对其中香豆素类化合物抗炎镇痛作用等生物学活性的研究报道。本实验室利用小鼠扭体试验、热板试验、耳朵肿胀试验及足肿胀试验等动物筛选模型，对多种香豆素化合物进行了抗炎镇痛活性筛选研究。结果表明，(士Pmurracarpin显示出极强的抗炎镇痛活性。从天然产物中筛选具有生物活性的化合物作为先导化合物，不失为当前新药研发的一个重要途径。曾有报告称，已对化合物(士Pmurracarpin进行了酸水解半合成(ChowPff,Aust.J.Chem.1966,19,484-488；FujioI,Chemical&Ph￡irm￡iceutic￡ilBulletin,1986,34(9):3978-3981)。然而，到目前为止，还未见有对(士)-murracarpin进行化学全合成的报道，也未见有(士)-murracarpin的抗炎镇痛活性的相关报道。本实验室通过pechmann反应、Duff反应、醚化、Darzens反应以及wittig(维蒂希)反应等，对(士)-murracarpin进行了化学全合成，总收率为1.05%。通过探讨(士)-murracarpin的构效关系，发现C-8位上含氧且含双键的短链可能与(士)-murracarpin的抗炎镇痛作用有关。这为开发抗炎镇痛活性更强的(士)-murracarpin衍生物提供了有益的探讨。本发明的目的之一是，提供一种反应条件较为温和、实施操作相对简单的合成(±)-murracarpin^Tjfe；本发明的另一目的是，提供所述化合物(士)-murracarpin的抗炎镇痛活性新用途。
发明内容本发明所提供(士)-murracarpin的合成路线为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>具体步骤如下A)将1-10份7-羟基香豆素溶于10-1000份含有乙酸酐的无水丙酮中，缓慢滴加吡啶1-100份，室温反应0.5-3h，制得7-乙酰氧基香豆素。乙酸酐与无水丙酮的体积比为15。B)、将1-10份的7-乙酰氧基香豆素、1-10份的六亚甲基四胺在冰浴下加入到1-50份的三氟乙酸中，在60-100°C条件下反应8-12h，制得7-羟基-8-甲酰基香豆素。C)将1-10份的7-羟基-8-甲酰基香豆素溶于10-1000份含有无水K2CO3的干燥丙酮中，加入1-100份的(Me)2S04，40°C条件下反应l_5h，制得7-甲氧基-8-甲酰基香豆素。无水K2CO3与丙酮的比例为130。D)将10-100份的7-甲氧基_8_甲酰基香豆素与10-500份的1_氯丙酮加入1-1000份含有无水K2CO3的干燥乙腈中，N2保护，室温搅拌12-48h，制得8-(2’-乙酰环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素。无水K2CO3与乙腈的比例为150。E)-450C、N2保护下，将1-10份的甲基三苯基溴化鳞溶于10-1000份的干燥THF(四氢呋喃)中，1-30份的LDA(二异丙胺锂)。Ih后，加入1-10份的8-(2’_乙酰环氧乙烷基)-7_甲氧基香豆素，继续反应2h，制得8-(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素。F)所得的8_(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7_甲氧基香豆素溶于甲醇/10%H2SO4混和溶液中，在60°C条件下进行酸水解3-8h，制得产物，S卩(士)-murracarpin。甲醇与10%H2SO4体积比为101-100。其中，步骤A)中乙酸酐无水丙酮吡啶的体积比优选为10501，反应时间优选为Ih。步骤B)中的反应温度优选为88°C，反应时间优选为10h。步骤C)中(Me)2SO4的优选加入方式为分三批加入，每批间隔Ih后加入1/3倍，反应时间优选为3h。步骤D)中7-甲氧基-8-甲酰基香豆素与1-氯丙酮的优选比例为13，反应时间优选为30h。步骤Ε)中加入甲基三苯基溴化鳞LDA8_(2，-乙酰环氧乙烷)_7_甲氧基香豆素的优选比例为11.20.75。步骤F)中甲醇10%H2SO4的体积优选为11，水解时间优选为5h。本发明所提供合成(士)-murracarpin的方法，除了步骤E)中Wittig(维蒂希)反应外，其余反应条件温和，操作及后处理简单。本发明提供了(士Pmurracarpin的抗炎镇痛活性研究，包括1)小鼠二甲苯致耳朵肿胀试验；2)小鼠角叉菜胶致足肿胀试验；3)小鼠扭体试验；4)角叉菜胶诱导的胸腔积液模型；5)坐骨神经结扎模型。研究结果表明，(士Pmurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯均显示良好的抑制炎症作用，其中(士Pmurracarpin对二甲苯致耳朵肿胀、角叉菜胶致足肿胀的抑制能力最强，抑制率分别为64.29士3.41%,66.39士4.72%，呈显著性差异，高于蛇床子素及伞形花内酯；(士PMurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯均能降低醋酸致痛引起的扭体反应，其中(士Pmurracarpin对醋酸所致的小鼠扭体次数减少最多，减少至14.2士3.3次，呈显著性差异，扭体次数低于蛇床子素组及伞形花内酯组，但仍然高于吲哚美辛组8.9士1.6次。50mg/kg的(士)-murracarpin抑制IL-1β表达能力最强，且与对照组呈差异性显著(*Ρ<0.05)，强于地塞米松组(121.01士7.08ng/L)；50mg/kg的(士)-murracarpin可显著性的抑制胸腔积液中TNFα的表达释放(57.01士4.89ng/L)，明显低于阴性对照组(100.07士6.64ng/L)；50mg/kg的(士)-murracarpin可显著性地抑制胸腔积液中PGE2的表达释放(30.34士6.87ng/L)，稍微强于地塞米松组(34.51士6.91ng/L)；(士)-Murracarpin对坐骨神经组织中的IL-1β、TNFα及PGE2具有抑制表达释放的作用。当给予50mg/kg时，IL-Ιβ的含量为51.63士7.32叫/1，1顺(！的含量为25.31士2.02ng/L,PGE2的含量为16.94士2.23ng/L。发明优点及效果本发明的优点和积极效果在于，提供了一种合成(士)-murracarpin的方法，其所需原料易得，反应条件较为温和，实施操作相对简单。与此同时，还提供了化合物(士)-murracarpin在抗炎镇痛中的新用途。具体实施方案以下所列实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。<实施例1>(士)-Murracarpin合成制备-I步骤A将8.lg(50mmol)的7_羟基香豆素、20ml的醋酸酐溶于IOOml的无水丙酮，缓慢滴加吡啶2ml。室温下反应lh，加入等体积的水可见有大量的白色沉淀。整个反应体系用10倍体积的蒸馏水冲洗，收集沉淀即为7-乙酰氧基香豆素9.73g(95%)。直接用于下一步反应。步骤B将7.5g(37mmol)的7_乙酰氧基香豆素在冰浴下加入50ml的三氟乙酸，激烈搅拌下加入六亚甲基四胺7.5g(53.5mmol)。冷却至室温后，开始加热至88°C，回流8h。蒸去多余的三氟乙酸，加入30ml的蒸馏水，60°C下继续搅拌30min可见有大量白色沉淀。冷却至0°C，过滤收集并用大量冰水冲洗沉淀可得粗品，得到灰黄色固体4g(56.9%)。直接用于下一步反应。步骤C将3.8g(20mmol)的8_甲酰基_7_羟基香豆素和20g的无水K2CO3溶于320ml干燥的丙酮中，逐滴加入Me2SO46ml(40mmol)，在40°C下反应3h，每隔Ih补充1/3的Me2SO4及无水K2C03。加入等体积的冰水终止反应，大量冰水洗涤并收集白色沉淀，此产物经无水乙醇重结晶可得白色晶体8-甲酰基-7-甲氧基香豆素3.46g(85%)0步骤D取2g(10.6mmOl)的化合物8_甲酰基_7_甲氧基香豆素与1_氯丙酮(2.6ml,32mmol)及8.8g(64mmol)的无水K2CO3溶于溶于IOOml的无水乙腈中，N2保护，室温搅拌30h，加入200ml的水终止反应。用2倍体积的乙酸乙酯萃取后再用3倍体积的氯仿萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸干可得粗品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯石油醚=1LRf=O.4)分离可得灰白色固体即8-(2，-乙酰环氧乙烷)-7_甲氧基香豆素1.378g(50.4%)。步骤E:-45°C下，取1.05g(3mmOl)的甲基三苯基溴化鳞(本实验室自制)悬浮于30ml的干燥THF中，干燥的N2保护，冰浴下用干燥的针筒逐滴注入1.775ml的LDA。反应Ih后，加入500mg(2.25mmol)的8-(2’-乙酰环氧乙烷)-7-甲氧基香豆素，继续反应2h后，将温度升至0°C，TLC跟踪反应，继续反应2h，原料消失。加水50ml终止反应，加入50ml氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿得到黄色油状液体。经硅胶柱层析(乙酸乙酯石油醚=11，Rf=0.5)分离可得白色固体并丙酮重结晶得到8-(2’_丙烯基环氧乙烷)-7_甲氧基香豆素95mg(19%)。步骤F取8-(2’_丙烯基环氧乙烷)-7_甲氧基香豆素2.58g(0.Olmol)在冰浴搅拌下加入30ml的甲醇与10%H2SO4(11，V/V)中，升温至60°C，TLC跟踪反应，继续反应5h后原料消失。反应结束后加30ml的冰水终止反应，加入60ml氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿得到白色固体，TLC显示为(士)-murracarpin(Rf=0.4)，经过柱层析得到1.45g(50.3%)0<实施例2>(士)-Murracarpin合成制备-II步骤A将8.lg(50mmol)的7_羟基香豆素、30ml的醋酸酐溶于120ml的无水丙酮，缓慢滴加吡啶3ml。室温下反应lh，加入等体积的水可见有大量的白色沉淀。整个反应体系有10倍体积的蒸馏水冲洗，收集沉淀即为7-乙酰氧基香豆素9.75g(96%)。直接用于下一步反应。步骤B将7.5g(37mmol)的7_乙酰氧基香豆素在冰浴下加入40ml的三氟乙酸，激烈搅拌下加入六亚甲基四胺7.5g(53.5mmol)。冷却至室温后，开始加热至90°C，回流llh。蒸去多余的三氟乙酸，加入30ml的蒸馏水，60°C下继续搅拌30min可见有大量白色沉淀。冷却至0°C，过滤收集并用大量冰水冲洗沉淀可得粗品，得到灰黄色固体2.81g(40.)。直接用于下一步反应。步骤C将3.8g(20mmol)的8_甲酰基-7-羟基香豆素和20g的无水K2CO3溶于320ml干燥的丙酮中，逐滴加入Me2SO46ml(40mmol)，在40°C下反应4h。加入等体积的冰水终止反应，大量冰水洗涤并收集白色沉淀，此产物经无水乙醇重结晶可得白色晶体8-甲酰基-7-甲氧基香豆素1.7g(42%)。步骤D取2g(10.6mmOl)的化合物8_甲酰基_7_甲氧基香豆素与1_氯丙酮(0.9ml,10.6mmol)及8.8g(64mmol)的无水K2CO3溶于溶于IOOml的无水乙腈中，N2保护，室温搅拌30h，加入200ml的水终止反应。用2倍体积的乙酸乙酯萃取后再用3倍体积的氯仿萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸干可得粗品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯石油醚=1LRf=O.4)分离可得灰白色固体即8-(2，-乙酰环氧乙烷)-7_甲氧基香豆素0.485g(17.6%)0步骤E:-45°C下，取L05g(3mmol)的甲基三苯基溴化鳞(本实验室自制)悬浮于30ml的干燥THF中，干燥的N2保护，冰浴下用干燥的针筒逐滴注入3.55ml的LDA。反应Ih后，加入500mg(2.25mmol)的8-(2’-乙酰环氧乙烷)-7-甲氧基香豆素，继续反应2h后，将温度升至0°C，TLC跟踪反应，继续反应2h，原料消失。加水50ml终止反应，加入50ml氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿得到黄色油状液体。经硅胶柱层析(乙酸乙酯石油醚=11，Rf=0.5)分离可得白色固体并丙酮重结晶得到8-(2’_丙烯基环氧乙烷)-7-甲氧基香豆素25.6mg(5.1%)0步骤F:取8-(2’_丙烯基环氧乙烷)-7_甲氧基香豆素2.58g(0.Olmol)在冰浴搅拌下加入30ml的甲醇与10%H2SO4(13，V/V)中，升温至60°C，TLC跟踪反应，继续反应3h后原料消失。反应结束后加30ml的冰水终止反应，加入60ml氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿得到白色固体，TLC显示为(士)-murracarpin(Rf=0.4)，经过柱层析得到0.98g(33.6%)0<实施例3>不同化合物对二甲苯致小鼠耳朵肿胀抑制率的影响实验方法参照ChenYF,TsaiHY,WuTS.Anti-inflammatoryandanalgesicactivitiesfromrootsofAngelicapubescens[J].Planta-Med.1995.61(1),2-8.取(士)-murracarpin、蛇床子素、伞形花内酯，溶于吐温-80溶液中，超声溶解，配制成浓度10mg/kg。阳性对照组给予0.5mg/kg地塞米松。每组6只大鼠，实验前禁食18-22小时，不禁水。给药组分别腹腔注射(ig)给予各化合物。阳性组ig地塞米松0.5mg/kg，空白对照组给予等体积的生理盐水，连续给药7d，末次给药后lh，于小鼠右耳正反面均勻涂抹二甲苯30μ1/只，左耳为参照。Ih后脱颈处死，用8mm的打孔器在左右耳相同部位打下耳孔片，万分之一天平称重，计算肿胀度(mg)及肿胀度抑制率(％)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>表1不同的化合物对二甲苯致小鼠耳朵肿胀抑制率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>蛇床子素52.78士2.84*伞形花内酯50.38士4.23*地塞米松57.59士2.71*阴性对照0.89士0.3_由表1可见，(士Pmurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯均显示良好的抑制炎症作用，其中(士Pmurracarpin对二甲苯致耳朵肿胀的抑制能力最强，抑制率为64.29士3.41%，呈显著性差异，高于蛇床子素组及伞形花内酯组。<实施例4>小鼠角叉菜胶致足肿胀试验实验方法参照:ffinterCA,RisleyEA,NussGff.Carrageenin-inducededemainhindpawoftheratasanassayforanti~inflammatorydrug.ProSocExpBiolMed.1962.111,544-547.取(士Pmurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯，溶于吐温-80溶液中，超声溶解，配制成浓度10mg/kg。阳性对照组给予0.5mg/kg地塞米松。每组6只大鼠，实验前禁食18-22小时，不禁水。给药组分别ig给予各化合物。阳性组ig地塞米松0.5mg/kg，空白对照组给予等体积的生理盐水，连续给药7d，末次给药后lh，于每只小鼠右后足跖部皮下注射的角叉菜胶20μ1，左足为参照。并于注射后的3h用毛细管放大装置测量小鼠的足体积。计算大鼠的足肿胀度(cm3)及肿胀度抑制率(％)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表2不同的化合物对角叉菜胶致小鼠足肿胀抑制率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>_由表2可知，(士Pmurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯均显示良好的抑制炎症作用，其中(士Pmurracarpin对角叉菜胶致足肿胀的抑制能力最强，抑制率为66.39士4.72%，呈显著性差异，高于蛇床子素组及伞形花内酯组。<实施例5>小鼠扭体试验实I卞法參M=NakamuraH,ShimodaA,IshiiK,KadokawaT.Centralandperipheralanalgesicactionofnon-acidicnon-steroidalanti-inflammatorydrugsinmiceandrats[J].ArchivesInternationalPharmacodynamicTherapy.1986.282，16-25.(士)-MurraCarpin、蛇床子素、伞形花内酯溶于1%吐温_80溶液中，超声溶解，配制成浓度10mg/kg。阳性对照组给予吲哚美辛10mg/kg。每组6只大鼠，实验前禁食18-22小时，不禁水。给药组分别ig给予各化合物。阳性组ig吲哚美辛10mg/kg，空白对照组给予等体积的生理盐水，连续给药7d，末次给药后lh，于腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只，同时用秒表计时，记录在注射醋酸溶液后15min内小鼠的扭体次数(包括腹部收缩内凹，伸展后肢，臀部抬高，蠕行等阳性行为)。表3不同的化合物对醋酸所致的小鼠扭体次数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表3可知，(士Pmurracarpin、蛇床子素、伞形花内酯均能降低醋酸致痛引起的扭体反应，其中(士Pmurracarpin对醋酸所致的小鼠扭体次数减少最多，减少至14.2士3.3次，呈显著性差异，扭体次数低于蛇床子素组及伞形花内酯组。但仍然高于吲哚美辛组8.9士1.6次。<实施例6>角叉菜胶诱导的胸腔积液模型实验方法参照HaradaY,HatanakaK,KawamuraM,etal.RoleofprostaglandinHsynthase-2inprostaglandinE2formationinratcarrageenin-inducedpleurisy[J].Prostaglandins.1996,5119-33.将(士)_murracarpin溶于吐温-80溶液中，超声溶解，配制成浓度50、25及12.5mg/kg(剂量在事先的动物模型确定)。阳性对照组给予0.5mg/kg地塞米松。渗出液中IL-10、TNFa、PGE2的含量检测均严格按照ELISA试剂盒(美国R&D公司)方法执行。每组6只大鼠，实验前禁食18-22小时，不禁水。将大鼠常规75%酒精消毒、3%戊巴比妥(0.lml/100g)麻醉后，仰立位固定在手术台上，选右锁骨中线第7-8肋间交界处作为穿刺点，刺入胸腔时感觉有落空感时，注射入2%角叉菜胶0.2ml。试验组在手术前30min给予50、25及12.5mg/kg,阳性对照组给予0.5mg/kg地塞米松。阴性对照组给予等量生理盐水。6h后，腹主动脉放血处死大鼠，打开胸腔抽取渗出液，4°C保存，待检测渗出液中IL-13、TNFa、PGE2的含量。胸膜炎各组大鼠胸腔内注射2%角叉菜胶6h后可见有胸腔积液，(士Pmurracarpin治疗组大鼠胸腔内的胸腔积液明显比模型组少。炎性积液中的IL-13表达情况由表4可知，(士Pmurracarpin抑制IL-10表达能力最强，且与对照组呈显著性差异(*P<0.05)，强于地塞米松组(121.01士7.08ng/L)。由表5可知，50mg/kg的(士)-murracarpin可显著性的抑制胸腔积液中TNFa的表达释放(57.01士4.89ng/L)，显著低于阴性对照组(100.07士6.64ng/L)。表4.不同剂量的(士)-murracarpin对胸腔积液中IL_10的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5.不同剂量的(士)-murracarpin对胸腔积液中TNFa的影响化合物TNFa(ng/L)50mg/kg白勺(+)-murracarpin57.01士4.89*25mg/kg白勺(+)-murracarpin73.18士4.51*12.5mg/kg白勺(+)-murracarpin84.94士8.42*地塞米松64.67士8.96*阴性对照100.07士6.64表6.不同剂量的(士)-murracarpin对胸腔积液中PGE2的影响化合物PGE2(ng/L)50mg/kg白勺(+)-murracarpin30.34士6.87*25mg/kg白勺(+)-murracarpin50.61士8.21*12.5mg/kg白勺(+)-murracarpin57.97士7.14*地塞米松34.51士6.91*阴性对照78.63士5.69由表6可知，(士)-murracarpin可显著性的抑制胸腔积液中PGE2的表达释放(30.34士6.87ng/L)，稍微强于地塞米松组(34.51士6.91ng/L)。<实施例7>坐骨神经结扎模型实验方法参照:0kamatoK,MartinDP,SchmelzerJD,etal.Pro-andanti-inflammatorycytokinegeneexpressioninratsciaticnervechronicconstrictioninjurymodelofneuropathicpain[J].ExperimentalNeurology.2001，169:386_391.将大鼠常规75%酒精消毒、3%戊巴比妥(0.lml/100g)麻醉后，仰立位固定在手术台上，于右侧股骨中段常规切开皮肤和皮下组织，钝性分离肌层，找到并分离坐骨神经主干，用“3-0”铬制羊肠线结扎4个，每个结间距约1mm，松紧度以稍微影响血管运行为准，对照组仅暴露坐骨神经而不结扎。然后逐层缝合伤口。试验组在手术前30min给予50、25及12.5mg/kg,阳性对照组给予0.5mg/kg地塞米松，阴性对照组给予等量生理盐水，待动物清醒后归笼饲养观察7天。腹主动脉放血处死大鼠。切开伤口，在神经结扎处上游取下1.5cm坐骨神经，生理盐水漂洗一下，4°C保存。待全部大鼠处死后，取三段坐骨神经加入1mlpH为7.4的PBS缓冲液，进行组织勻浆，3000g4°C离心，取上清夜4°C保存，检测坐骨神经组织中的IL-13、TNFa及PGE2的含量。由表7可见，(士)-murracarpin对坐骨神经组织中的IL_1^具有较强的抑制表达释放的作用，但均未呈显著性差异。当给予50mg/kg时，IL-13的含量为(51.63±7.32ng/L)，明显高于地塞米松的抑制作用。表7.不同剂量的(士)_murracarpin对坐骨神经组织中IL-10的影响_化合物_IL-10(ng/L)50mg/kg白勺(+)-murracarpin25mg/kg白勺(+)-murracarpin12.5mg/kg白勺(+)-murracarpin地塞米松阴性对照_表8.不同剂量的(士)-murracarpin对坐骨神经组织中TNFa的影响_51.63士7.3263.56士7.6569.83士16.0766.91士33.0874.85士20.13化合物TNFa(ng/L)50mg/kg白勺(+)-murracarpin25mg/kg白勺(+)-murracarpin12.5mg/kg白勺(+)-murracarpin地塞米松阴性对照25.31士2.0234.34士5.1237.63士11.6236.51士4.0844.24士1.93_由表8可知，(士)-murracarpin对坐骨神经组织中TNFa的影响与对IL-13的影响类似，均未呈显著性差异。50mg/kg的(士)-murracarpin可显著降低坐骨神经组织中TNFa的含量(25.31士2.02ng/L)(士)-Murracarpin对坐骨神经组织中PGE2的具有显著性抑制作用(见表9)。给予50mg/kg时，其PGE2的含量为(16.94士2.23ng/L)，明显高于地塞米松组的PGE2含量(20.31士3.35ng/L)。表9.不同剂量的(士)-murracarpin对坐骨神经组织中PGE2的影响_化合物PGE2(ng/L)_50mg/kg的(士)-murracarpin16.94士2.23*1125mg/kg白勺(+)-murracarpin12.5mg/kg白勺(+)-murracarpin地塞米松阴性对照19.94士1.14*30.53士8.1620.31士3.35*42.64士12.5权利要求一种(±)-murracarpin的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤A将7-羟基香豆素溶于含有乙酸酐的无水丙酮中，缓慢滴加催化剂吡啶，室温反应0.5-3h，制得7-乙酰氧基香豆素；B将所得7-乙酰氧基香豆素和六亚甲基四胺在冰浴下加入到三氟乙酸中，在60-100℃条件下反应8-12h，制得7-羟基-8-甲酰基香豆素；C将所得7-羟基-8-甲酰基香豆素溶于含有无水K2CO3的干燥丙酮中，加入(Me)2SO4，40℃条件下反应1-5h，制得7-甲氧基-8-甲酰基香豆素；D7-甲氧基-8-甲酰基香豆素与1-氯丙酮加入含有无水K2CO3的干燥乙腈中，N2保护下，室温搅拌12-48h，制得8-(2’-乙酰环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素；E在45℃、N2保护下，将甲基三苯基溴化鏻溶于干燥THF中，注入二异丙胺锂LDA；1h后，加入8-(2’-乙酰环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素，继续反应2h，制得8-(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素；F所得8-(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素溶于甲醇/10％H2SO4混和溶液中，在60℃条件下进行酸水解3-8h，制得产物，即(±)-murracarpin。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤A中，将1-10份7-羟基香豆素溶于10-1000份含有乙酸酐的无水丙酮中，所用乙酸酐与无水丙酮的体积比为15;催化剂吡啶为1-100份。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤B中，7-乙酰氧基香豆素与六亚甲基四胺的体积比为11，与三氟乙酸的体积比为15。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤C中，将1-10份的7-羟基-8-甲酰基香豆素溶于10-1000份含有无水K2CO3的干燥丙酮中，加入1-100份的(Me)2S04。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤D中，10-100份的7-甲氧基-8-甲酰基香豆素与10-500份的1-氯丙酮，在反应溶剂为1-1000份含有无水K2CO3的干燥乙腈中进行反应。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤E中，加入1-30份的二异丙胺锂LDA。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤F中的反应溶液甲醇与10%H2SO4的体积比为101-100。8.权利要求1所述合成方法所得(士PMurracarpin在制备抗炎镇痛药物中的应用。全文摘要本发明涉及天然药物化学领域，具体涉及一种(±)-murracarpin的合成方法及其抗炎镇痛作用；所说(±)-murracarpin的制备方法是将7-羟基香豆素与醋酸酐、三氟乙酸、六亚甲基四胺反应制得7-羟基-8-甲酰基香豆素；再与(Me)2SO4反应制得7-甲氧基-8-甲酰基香豆素；所得7-甲氧基-8-甲酰基香豆素与1-氯丙酮反应制得8-(2’-乙酰环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素，再与甲基三苯基溴化鏻、LDA反应制得8-(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素；所得8-(2’-丙烯基环氧乙烷基)-7-甲氧基香豆素在甲醇中进行酸水解得到(±)-murracarpin；研究表明，本发明制得的化合物具有抗炎镇痛作用。文档编号A61K31/352GK101824015SQ20101014273公开日2010年9月8日申请日期2010年4月9日优先权日2010年4月9日发明者吴龙火,许瑞安申请人:许瑞安