一种供注射用丹参酮ⅱa磺酸钠的制备方法
专利名称：一种供注射用丹参酮ⅱa磺酸钠的制备方法
技术领域：
本发明属于原料药精制领域，特别涉及一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方 法，还涉及该制备所得的丹参酮IIA磺酸钠及其用途。
背景技术：
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎，性苦，微寒， 入心肝二经，中医认为丹参具有“行气、益气、活血、养血”之功。临床上用于月经不调、痛经、 瘾寂积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮殇肿痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛等症。丹参的化学成分主要分为脂溶性丹参酮类和水溶性酚酸类化合物，这两类化合物 已经被许多医药文献和临床应用所证实。脂溶性成分中的代表物质丹参酮IIA经磺化反应 后生成丹参酮IIA磺酸钠，大大增加了水溶性，获得了更高疗效的新药物。丹参酮IIA磺酸钠在临床上主要应用于治疗冠心病心绞痛和心肌梗塞、脑动脉和 视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑等疾病。目前，丹参酮IIA磺酸钠注射液已在中国市场销售，其质量标准已列入中国国家 药品标准(产品标准号WS-10001-(HD-1014)-2002)；其原料药的质量标准也已列入中国 药品标准(产品标准号WS-10001-(HD-0923)-2002)。丹参酮IIA磺酸钠是由丹参酮IIA分子引入水溶性官能团磺酸基而得，但是，由于 丹参酮IIA粗品是从中药材丹参提取而来，所以，丹参酮IIA磺酸钠原料粗品不可避免地会 存在有害元素、重金属、鞣质等有害物质，严重影响产品质量、疗效、甚至给患者带来即期或 远期的健康危险。所以，研发一种既能有效去除这些有害物质、又工艺操作简便易于工业化 推广、且原料损耗较低和对生产设备技术要求不高的注射用丹参酮IIA磺酸钠制备方法， 对该产品质量和临床用药安全具有重要价值。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的注射用丹参酮IIA磺酸钠存在有 害元素、重金属、鞣质等有害物质的缺陷，提供一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方 法，该方法可以使提纯得到的丹参酮IIA磺酸钠中有害物质的含量大大减少，从而提高了 丹参酮IIA磺酸钠注射液的质量，保证临床用药安全。本发明还提供含有如上方法制备得 到的丹参酮IIA磺酸钠及其用途。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠 的制备方法，包括以下步骤A)将丹参酮IIA磺酸钠粗品用10 90% (v/v)乙醇溶液溶解，温度为50°C 65 °C ；B)加入吸附剂，温度为50°C 65°C，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为_4°C 10°C，时间为 2 10小时，抽滤至干；
D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40 45°C减压干燥箱中真空干燥3 7小时，即得。
步骤A)中，所述的丹参酮IIA磺酸钠粗品可以是采用本领域的现有技术制备的任 何丹参酮IIA磺酸钠产品，也可以是购买的从植物丹参中提取的丹参酮IIA磺化而得的丹 参酮IIA磺酸钠，或者是全合成的丹参酮IIA磺酸钠。这些丹参酮IIA磺酸钠粗品经过本 发明的方法处理后，都可以使其中的有害物质含量大大降低。步骤A)中所述的丹参酮IIA 磺酸钠与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)较佳的为1 10 1 100。所述乙醇溶液的浓 度为 10 90% (ν/ν)，优选为 60% (ν/ν)。步骤B)中，所述的吸附剂是指具有大的比表面、适宜的孔结构及表面结构，对吸 附质有强烈的吸附能力，一般不与吸附质和介质发生化学反应的物质。较佳的选自活性炭、 大孔树脂、硅藻土、氧化铝和分子筛中的一种或多种。所述的活性炭可以是以碳质为原料经 炭化、活化后制成的各种活性炭，较佳的为针用活性炭。所述吸附剂大孔树脂优选DlOl型 大孔树脂。所述的分子筛较佳的为5Α分子筛。步骤B)中，所述的丹参酮IIA磺酸钠粗品 与吸附剂的质量比(g/g)较佳的为2. 5 1 20 1。吸附时保持温度并且之后的趁热抽 滤的温度在50°C 65°C的范围内有较好的效果。步骤C)中，将步骤B)过滤所得的滤液在温度_4°C 10°C析晶2 6小时，析晶 时不需要严格的降温速度控制，一般将溶液放置在_4°C 10°C的冷冻室内就可以，这增加 了本技术方案工业化操作的简便性，利于工业化生产推广。步骤D)中，将步骤C)过滤所得的滤饼减压干燥即得本发明的高纯度丹参酮IIA 磺酸钠。所述的减压干燥的方法可以是本领域常规的方法，一般较佳的是在40 45°C的减 压干燥箱中真空干燥3 7小时。本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各 较佳实例。本发明还提供含有如上所述的任一项制备方法制备而得的丹参酮IIA磺酸钠及 其在制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏 综合征、结节性红斑等疾病的药物注射液中的用途。本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。相比于现有技术，本发明的有益效果如下影响中药注射液产品质量的因素很多，各种有害元素、重金属、鞣质等杂质是其中 的主要原因。本发明着重通过对丹参酮IIA磺酸钠粗品中非治疗相关杂质的去除，从而达 到克服该注射液在临床使用过程中给患者带来损害的技术障碍之目的。为解决上述技术问题，本发明技术方案在经过无数次失败和反复实验的创造性劳 动基础上，最终确定采用按丹参酮IIA磺酸钠粗品与吸附剂的质量比(g/g)为2. 5 20 1 的比例使用如上所述的吸附剂，对按质量体积比(g/ml) 1 10 100比例混合的丹参酮II A磺酸钠粗品与乙醇溶液的混合物、在温度为50°C 65°C条件下与吸附剂搅拌混合的吸附 工艺步骤，达到有效去除有害物质的目的。本发明技术方案最终产品的纯度经HPLC方法检测为99. 5 99. 9%，完全符合中 药注射用药的国家质量标准。本发明技术方案最终产品经检测，丹参酮IIA磺酸钠中的有机溶剂残留量明显降低。甲醇的残留量下降了 54%，氯仿的残留量下降了 40%。本发明中HPLC分析检测方法参考李博等.RP-HPLC法测定注射用丹参酮IIA磺酸钠含量和有关物质.药物分析杂志，2007，27 (7) :965-967。本发明有机溶剂残留量检测方法参考王建明等.顶空气相色谱法测定丹参酮IIA 磺酸钠中的溶剂残留量.河北工业科技，2006，23 (5) :267-273。本发明技术方案对丹参酮IIA磺酸钠的冷冻析晶温度为_4°C 10°C，无需严格的 降温速度控制，这不但增加了本制备工艺工业化操作的简便性和可控性，更降低了制备工 艺对生产设备的技术要求，有利于本发明本技术方案的推广。本发明技术方案的最终产品收率最高可达93%，显著降低丹参酮IIA磺酸钠粗品 在制备注射用丹参酮IIA磺酸钠过程中的损耗，降低了生产成本，从而有利于在严峻的市 场竞争环境下企业产品竞争力的提升，也十分有利于其产业化推广。综上，本发明注射用丹参酮IIA磺酸钠制备方法具有收率高，冷冻析晶无需严 格控制降温从而对冷冻设备无特殊技术要求，所得注射用丹参酮IIA磺酸钠纯度达到 99.9%，工艺操作简单，易于工业化生产的特点。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注 明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1在IOOml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. Og(上海第一生化药业有限公 司生产，HPLC含量测定纯度为92. 6% )，用65ml的50% (ν/ν)乙醇溶液溶解，温度为65°C， 搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. Ig活性炭(溧阳市晨峰活性炭厂)，搅拌60min， 趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入45°C的 真空干燥箱中干燥3h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品0. 93g，收率93%，经HPLC检测，以干 燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为 0. 03%。实施例2在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 2g活 性炭，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 84g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 11%，氯 仿的残留量为0. 02%实施例3在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 IOOml的60 %乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 4g活 性炭，搅拌lOmin，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h，抽滤至干，滤 饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 35g，收率90%，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 13%，氯仿的残留量为0. 02%实施例4在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用15ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 6g活 性炭，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 10%，氯 仿的残留量为0. 02% .实施例5在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g硅 藻土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤 饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 36g，收率91 %，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的 残留量为0. 03%。实施例6在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 25g 硅藻土，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入7°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻6h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.82g，收率91%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 7% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例7在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 15ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 硅藻土，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 37g，收率92%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例8在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g硅 藻土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.35g，收率90%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例9在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. IgDlOl型大孔树脂(上海振光树脂厂)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻 室冷冻析晶，冷冻6h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺 酸钠纯品1. 83g，收率92%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残 留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例10在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g DlOl型大孔树脂，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h， 抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.36g，收率 91%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例11在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g DlOl型大孔树脂，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h， 抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 25g，收率 90%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例12在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g DlOl型大孔树脂，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入-4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h， 抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.35g，收率 90%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例13在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. Ig 氧化铝(巩义市益民净水材料有限公司)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷 冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA 磺酸钠纯品1. 84g,收率92%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂 残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例14在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g氧 化铝，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h，抽滤至干，滤 饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 37g，收率92%，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的 残留量为0. 03%。
实施例15在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 氧化铝，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 25g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 7%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例16在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g氧 化铝，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92 %，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例17在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 2g 5A分子筛(上海沸石分子筛有限公司)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入-4°C的冷 冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA 磺酸钠纯品1. 85g,收率93%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 5% ；经气相色谱检测溶剂 残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例18在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g 5A分子筛，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 34g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例19在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 5A分子筛，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 3g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 7% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例20在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g 5A分子筛，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 35g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 6%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。对比实施例1在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 8g(来源和纯度同实施例1)，用75ml的纯乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 5g硅藻 土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入7°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼 放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 6g，收率89%，经HPLC分 析，以干燥品计含量97. 1%。对比实施例2在IOOml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. Og(来源和纯度同实施例1)， 用40ml的纯水溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解，在65°C的条件下，加入0. 5g氧化铝，搅 拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入 450C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品0. 85g，收率85%，经HPLC分析， 以干燥品计含量97.2%。对比实施例3在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 75ml的60%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C 的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮 IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92%，经HPLC分析，以干燥品计含量95. 9% ；经气相色谱检测 溶剂残留，甲醇的残留量为0. 26%，氯仿的残留量为0. 05%。
权利要求
一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A)将丹参酮IIA磺酸钠粗品用10～90％(v/v)乙醇溶液溶解，温度为50℃～65℃；B)加入吸附剂，温度为50℃～65℃，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为-4℃～10℃，时间为2～10小时，抽滤至干；D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40～45℃减压干燥箱中真空干燥3～7小时，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的乙醇溶液的浓度是 60% (v/v) o
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的丹参酮IIA磺酸钠粗 品是采用本领域的现有技术制备的任何丹参酮IIA磺酸钠产品，购买的从植物丹参中提取 的丹参酮IIA磺化而得的丹参酮IIA磺酸钠，或者是全合成的丹参酮IIA磺酸钠。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的丹参酮IIA磺酸钠与 乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1 10 1 100。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中所述的吸附剂选自活性炭、大 孔树脂、硅藻土、氧化铝和分子筛中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭是针用活性炭；所述大孔 树脂是D101型大孔树脂；所述的分子筛是5A分子筛。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中所述的丹参酮IIA磺酸钠粗 品与吸附剂的质量比为2. 5 1 20 1。
8.如权利要求1 7任一项所述的制备方法制备而得的丹参酮IIA磺酸钠。
9.如权利要求8所述的丹参酮IIA磺酸钠在制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑动脉 和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑等疾病的药物注射液中的 用途。
全文摘要
本发明公开了一种注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，包括以下步骤A)将丹参酮II A磺酸钠粗品用10～90％(v/v)乙醇溶液溶解，温度为50℃～65℃；B)加入吸附剂，温度为50℃～65℃，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为-4℃～10℃，时间为2～10小时，抽滤至干；D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40～45℃减压干燥箱中真空干燥3～7小时，即得。本发明还提供该注射用丹参酮IIA磺酸钠及其用途。本发明着重除去中药注射液产品中的非治疗相关杂质，达到克服该注射液给患者带来损害之目的。终产品纯度99.5～99.9％，有机溶剂残留量明显降低，收率最高可达93％，析晶降温无需严格控制、工艺简单易于工业化生产。
文档编号A61P1/02GK101805391SQ20101014388
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者张初樑, 张志刚, 琚姝, 陈建涛, 黄臻辉 申请人:上海第一生化药业有限公司
技术领域：
本发明属于原料药精制领域，特别涉及一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方 法，还涉及该制备所得的丹参酮IIA磺酸钠及其用途。
背景技术：
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎，性苦，微寒， 入心肝二经，中医认为丹参具有“行气、益气、活血、养血”之功。临床上用于月经不调、痛经、 瘾寂积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮殇肿痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛等症。丹参的化学成分主要分为脂溶性丹参酮类和水溶性酚酸类化合物，这两类化合物 已经被许多医药文献和临床应用所证实。脂溶性成分中的代表物质丹参酮IIA经磺化反应 后生成丹参酮IIA磺酸钠，大大增加了水溶性，获得了更高疗效的新药物。丹参酮IIA磺酸钠在临床上主要应用于治疗冠心病心绞痛和心肌梗塞、脑动脉和 视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑等疾病。目前，丹参酮IIA磺酸钠注射液已在中国市场销售，其质量标准已列入中国国家 药品标准(产品标准号WS-10001-(HD-1014)-2002)；其原料药的质量标准也已列入中国 药品标准(产品标准号WS-10001-(HD-0923)-2002)。丹参酮IIA磺酸钠是由丹参酮IIA分子引入水溶性官能团磺酸基而得，但是，由于 丹参酮IIA粗品是从中药材丹参提取而来，所以，丹参酮IIA磺酸钠原料粗品不可避免地会 存在有害元素、重金属、鞣质等有害物质，严重影响产品质量、疗效、甚至给患者带来即期或 远期的健康危险。所以，研发一种既能有效去除这些有害物质、又工艺操作简便易于工业化 推广、且原料损耗较低和对生产设备技术要求不高的注射用丹参酮IIA磺酸钠制备方法， 对该产品质量和临床用药安全具有重要价值。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的注射用丹参酮IIA磺酸钠存在有 害元素、重金属、鞣质等有害物质的缺陷，提供一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方 法，该方法可以使提纯得到的丹参酮IIA磺酸钠中有害物质的含量大大减少，从而提高了 丹参酮IIA磺酸钠注射液的质量，保证临床用药安全。本发明还提供含有如上方法制备得 到的丹参酮IIA磺酸钠及其用途。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠 的制备方法，包括以下步骤A)将丹参酮IIA磺酸钠粗品用10 90% (v/v)乙醇溶液溶解，温度为50°C 65 °C ；B)加入吸附剂，温度为50°C 65°C，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为_4°C 10°C，时间为 2 10小时，抽滤至干；
D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40 45°C减压干燥箱中真空干燥3 7小时，即得。
步骤A)中，所述的丹参酮IIA磺酸钠粗品可以是采用本领域的现有技术制备的任 何丹参酮IIA磺酸钠产品，也可以是购买的从植物丹参中提取的丹参酮IIA磺化而得的丹 参酮IIA磺酸钠，或者是全合成的丹参酮IIA磺酸钠。这些丹参酮IIA磺酸钠粗品经过本 发明的方法处理后，都可以使其中的有害物质含量大大降低。步骤A)中所述的丹参酮IIA 磺酸钠与乙醇溶液的质量体积比(g/ml)较佳的为1 10 1 100。所述乙醇溶液的浓 度为 10 90% (ν/ν)，优选为 60% (ν/ν)。步骤B)中，所述的吸附剂是指具有大的比表面、适宜的孔结构及表面结构，对吸 附质有强烈的吸附能力，一般不与吸附质和介质发生化学反应的物质。较佳的选自活性炭、 大孔树脂、硅藻土、氧化铝和分子筛中的一种或多种。所述的活性炭可以是以碳质为原料经 炭化、活化后制成的各种活性炭，较佳的为针用活性炭。所述吸附剂大孔树脂优选DlOl型 大孔树脂。所述的分子筛较佳的为5Α分子筛。步骤B)中，所述的丹参酮IIA磺酸钠粗品 与吸附剂的质量比(g/g)较佳的为2. 5 1 20 1。吸附时保持温度并且之后的趁热抽 滤的温度在50°C 65°C的范围内有较好的效果。步骤C)中，将步骤B)过滤所得的滤液在温度_4°C 10°C析晶2 6小时，析晶 时不需要严格的降温速度控制，一般将溶液放置在_4°C 10°C的冷冻室内就可以，这增加 了本技术方案工业化操作的简便性，利于工业化生产推广。步骤D)中，将步骤C)过滤所得的滤饼减压干燥即得本发明的高纯度丹参酮IIA 磺酸钠。所述的减压干燥的方法可以是本领域常规的方法，一般较佳的是在40 45°C的减 压干燥箱中真空干燥3 7小时。本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各 较佳实例。本发明还提供含有如上所述的任一项制备方法制备而得的丹参酮IIA磺酸钠及 其在制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏 综合征、结节性红斑等疾病的药物注射液中的用途。本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。相比于现有技术，本发明的有益效果如下影响中药注射液产品质量的因素很多，各种有害元素、重金属、鞣质等杂质是其中 的主要原因。本发明着重通过对丹参酮IIA磺酸钠粗品中非治疗相关杂质的去除，从而达 到克服该注射液在临床使用过程中给患者带来损害的技术障碍之目的。为解决上述技术问题，本发明技术方案在经过无数次失败和反复实验的创造性劳 动基础上，最终确定采用按丹参酮IIA磺酸钠粗品与吸附剂的质量比(g/g)为2. 5 20 1 的比例使用如上所述的吸附剂，对按质量体积比(g/ml) 1 10 100比例混合的丹参酮II A磺酸钠粗品与乙醇溶液的混合物、在温度为50°C 65°C条件下与吸附剂搅拌混合的吸附 工艺步骤，达到有效去除有害物质的目的。本发明技术方案最终产品的纯度经HPLC方法检测为99. 5 99. 9%，完全符合中 药注射用药的国家质量标准。本发明技术方案最终产品经检测，丹参酮IIA磺酸钠中的有机溶剂残留量明显降低。甲醇的残留量下降了 54%，氯仿的残留量下降了 40%。本发明中HPLC分析检测方法参考李博等.RP-HPLC法测定注射用丹参酮IIA磺酸钠含量和有关物质.药物分析杂志，2007，27 (7) :965-967。本发明有机溶剂残留量检测方法参考王建明等.顶空气相色谱法测定丹参酮IIA 磺酸钠中的溶剂残留量.河北工业科技，2006，23 (5) :267-273。本发明技术方案对丹参酮IIA磺酸钠的冷冻析晶温度为_4°C 10°C，无需严格的 降温速度控制，这不但增加了本制备工艺工业化操作的简便性和可控性，更降低了制备工 艺对生产设备的技术要求，有利于本发明本技术方案的推广。本发明技术方案的最终产品收率最高可达93%，显著降低丹参酮IIA磺酸钠粗品 在制备注射用丹参酮IIA磺酸钠过程中的损耗，降低了生产成本，从而有利于在严峻的市 场竞争环境下企业产品竞争力的提升，也十分有利于其产业化推广。综上，本发明注射用丹参酮IIA磺酸钠制备方法具有收率高，冷冻析晶无需严 格控制降温从而对冷冻设备无特殊技术要求，所得注射用丹参酮IIA磺酸钠纯度达到 99.9%，工艺操作简单，易于工业化生产的特点。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注 明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1在IOOml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. Og(上海第一生化药业有限公 司生产，HPLC含量测定纯度为92. 6% )，用65ml的50% (ν/ν)乙醇溶液溶解，温度为65°C， 搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. Ig活性炭(溧阳市晨峰活性炭厂)，搅拌60min， 趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入45°C的 真空干燥箱中干燥3h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品0. 93g，收率93%，经HPLC检测，以干 燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为 0. 03%。实施例2在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 2g活 性炭，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 84g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 11%，氯 仿的残留量为0. 02%实施例3在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 IOOml的60 %乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 4g活 性炭，搅拌lOmin，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h，抽滤至干，滤 饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 35g，收率90%，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 13%，氯仿的残留量为0. 02%实施例4在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用15ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 6g活 性炭，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 10%，氯 仿的残留量为0. 02% .实施例5在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g硅 藻土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤 饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 36g，收率91 %，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的 残留量为0. 03%。实施例6在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 25g 硅藻土，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入7°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻6h，抽滤至干， 滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.82g，收率91%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 7% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例7在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 15ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 硅藻土，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 37g，收率92%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例8在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g硅 藻土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.35g，收率90%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例9在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. IgDlOl型大孔树脂(上海振光树脂厂)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻 室冷冻析晶，冷冻6h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA磺 酸钠纯品1. 83g，收率92%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残 留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例10在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g DlOl型大孔树脂，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻10h， 抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.36g，收率 91%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例11在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g DlOl型大孔树脂，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h， 抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 25g，收率 90%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 9% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例12在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g DlOl型大孔树脂，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入-4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h， 抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1.35g，收率 90%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为 0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例13在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. Ig 氧化铝(巩义市益民净水材料有限公司)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷 冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA 磺酸钠纯品1. 84g,收率92%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂 残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例14在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g氧 化铝，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻2h，抽滤至干，滤 饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 37g，收率92%，经HPLC 检测，以干燥品计含量99. 8% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的 残留量为0. 03%。
实施例15在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 氧化铝，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 25g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 7%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例16在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g氧 化铝，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干， 滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92 %，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 6% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例17在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 0g(来源和纯度同实施例1)，用 140ml的10%乙醇溶液溶解，温度为50°C，搅拌至全部溶解。在50°C的条件下，加入0. 2g 5A分子筛(上海沸石分子筛有限公司)，搅拌35min，趁热抽滤，然后将滤液放入-4°C的冷 冻室冷冻析晶，冷冻10h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥7h，得到丹参酮IIA 磺酸钠纯品1. 85g,收率93%，经HPLC检测，以干燥品计含量99. 5% ；经气相色谱检测溶剂 残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯仿的残留量为0. 03%。实施例18在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 3g 5A分子筛，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 34g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 8%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。实施例19在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品2. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的90%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 25g 5A分子筛，搅拌30min，趁热抽滤，然后将滤液放入10°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至 干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品2. 3g，收率92%，经 HPLC检测，以干燥品计含量99. 7% ；经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%，氯 仿的残留量为0. 03%。实施例20在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 150ml的50%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 2g 5A分子筛，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入_4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 35g，收率90%， 经HPLC检测，以干燥品计含量99. 6%;经气相色谱检测溶剂残留，甲醇的残留量为0. 12%, 氯仿的残留量为0. 03%。对比实施例1在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 8g(来源和纯度同实施例1)，用75ml的纯乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解。在65°C的条件下，加入0. 5g硅藻 土，搅拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入7°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼 放入40°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品1. 6g，收率89%，经HPLC分 析，以干燥品计含量97. 1%。对比实施例2在IOOml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. Og(来源和纯度同实施例1)， 用40ml的纯水溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解，在65°C的条件下，加入0. 5g氧化铝，搅 拌15min，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入 450C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮IIA磺酸钠纯品0. 85g，收率85%，经HPLC分析， 以干燥品计含量97.2%。对比实施例3在200ml反应瓶中，加入丹参酮IIA磺酸钠粗品1. 5g(来源和纯度同实施例1)，用 75ml的60%乙醇溶液溶解，温度为65°C，搅拌至全部溶解，趁热抽滤，然后将滤液放入4°C 的冷冻室冷冻析晶，冷冻4h，抽滤至干，滤饼放入45°C的真空干燥箱中干燥4h，得到丹参酮 IIA磺酸钠纯品1. 38g，收率92%，经HPLC分析，以干燥品计含量95. 9% ；经气相色谱检测 溶剂残留，甲醇的残留量为0. 26%，氯仿的残留量为0. 05%。
权利要求
一种供注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A)将丹参酮IIA磺酸钠粗品用10～90％(v/v)乙醇溶液溶解，温度为50℃～65℃；B)加入吸附剂，温度为50℃～65℃，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为-4℃～10℃，时间为2～10小时，抽滤至干；D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40～45℃减压干燥箱中真空干燥3～7小时，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的乙醇溶液的浓度是 60% (v/v) o
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的丹参酮IIA磺酸钠粗 品是采用本领域的现有技术制备的任何丹参酮IIA磺酸钠产品，购买的从植物丹参中提取 的丹参酮IIA磺化而得的丹参酮IIA磺酸钠，或者是全合成的丹参酮IIA磺酸钠。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述的丹参酮IIA磺酸钠与 乙醇溶液的质量体积比(g/ml)为1 10 1 100。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中所述的吸附剂选自活性炭、大 孔树脂、硅藻土、氧化铝和分子筛中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭是针用活性炭；所述大孔 树脂是D101型大孔树脂；所述的分子筛是5A分子筛。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中所述的丹参酮IIA磺酸钠粗 品与吸附剂的质量比为2. 5 1 20 1。
8.如权利要求1 7任一项所述的制备方法制备而得的丹参酮IIA磺酸钠。
9.如权利要求8所述的丹参酮IIA磺酸钠在制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑动脉 和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑等疾病的药物注射液中的 用途。
全文摘要
本发明公开了一种注射用丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，包括以下步骤A)将丹参酮II A磺酸钠粗品用10～90％(v/v)乙醇溶液溶解，温度为50℃～65℃；B)加入吸附剂，温度为50℃～65℃，搅拌混合，趁热抽滤；C)将步骤B)过滤所得的滤液置冷冻室冷冻析晶，析晶温度为-4℃～10℃，时间为2～10小时，抽滤至干；D)将步骤C)过滤所得的滤饼置40～45℃减压干燥箱中真空干燥3～7小时，即得。本发明还提供该注射用丹参酮IIA磺酸钠及其用途。本发明着重除去中药注射液产品中的非治疗相关杂质，达到克服该注射液给患者带来损害之目的。终产品纯度99.5～99.9％，有机溶剂残留量明显降低，收率最高可达93％，析晶降温无需严格控制、工艺简单易于工业化生产。
文档编号A61P1/02GK101805391SQ20101014388
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者张初樑, 张志刚, 琚姝, 陈建涛, 黄臻辉 申请人:上海第一生化药业有限公司
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