安妥沙星注射液及其制备方法与用途的制作方法

专利名称：：安妥沙星注射液及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及安妥沙星注射液，以及该注射液的制备方法与用途。
背景技术：
：安妥沙星(通用名称)是喹诺酮类抗菌药，其化学结构式为，2^r丄1y\入入J其化学名称为(S)-(-)-9-氟-2，3氢-3-甲基_8-氨基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[l，2，3-de]-[l，4]苯并噁嗪-6-羧酸。安妥沙星是高效的抗感染药物，主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶II)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。抗菌实验结果表明，安妥沙星对大部分的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有抗菌活性。体外试验显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸杆菌，以及非典型致病菌如支原体、衣原体和军团菌均有抗菌活性。安妥沙星对革兰氏阳性需氧菌有抗菌活性的细菌主要包括金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、中间型葡萄球菌、腐生葡萄球菌、A群链球菌(化脓性链球菌)和B群链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌等。安妥沙星对革兰氏阴性需氧菌有抗菌活性的细菌主要包括流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、卡他莫拉菌、变形杆菌、伤寒沙门菌、痢疾杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、普鲁威登斯菌及嗜麦芽窄食单胞菌，以及淋球菌等。安妥沙星口服制剂已经研制成功。然而，对于那些危重患者和口服吞咽困难的患者，由于不能口服给药，因此需要能进行胃肠外给药的注射液。本发明所要解决的技术问题是提供一种安妥沙星注射液，同时还要提供该注射液的制备方法及用途。为解决上述技术问题，本发明提供了一种安妥沙星注射液，含有安妥沙星盐、注射用水，其中每100毫升安妥沙星注射液中含有安妥沙星0.lg2.0g。。所述的安妥沙星注射液中还含有等渗剂。对于人或动物可接受的注射液来说，须将其渗透压调节至机体生理水平，在此情况下，可加入等渗剂进行等渗调节。等渗剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钙、乳酸
发明内容钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或包括大、中、小分子量的右旋糖酐中的一种或数种。本发明中的等渗剂优选浓度为0.9%(w/v)的氯化钠。所述的安妥沙星注射液中还含有缓冲剂。所述缓冲剂为盐酸、甲磺酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸椽酸及其盐或者氨基酸及其盐。缓冲剂主要用于调节中间体的PH值。所述的安妥沙星注射液中还含有抗氧剂。所述抗氧剂为焦亚硫酸钾盐或钠盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、丙氨酸中的至少一种。抗氧剂主要用于防止安妥沙星在长期贮存过程中氧化。所述安妥沙星盐包括安妥沙星与酸加成的盐如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐等，以及安妥沙星与碱例如与氢氧化钠、氢氧化铝等加成的盐，本发明特别优选的是安妥沙星盐酸盐和安妥沙星乳酸盐。作为本发明的优选，所述安妥沙星注射液中，每100毫升安妥沙星注射液中含有安妥沙星O.lg，相当于100mg/100ml的注射液。本发明还提供了所述安妥沙星注射液的制备方法，包括以下步骤(1)将安妥沙星盐和等渗剂以及部分注射用水混合搅拌溶解后，倒入稀配锅中；(2)在稀配锅中加入0.02%的活性炭，再加入注射用水至全量，搅拌30分钟后静置30分钟;(3)将步骤(2)得到的混合液经砂滤棒过滤脱炭，测定中间体含量为标示量的98.0101.0%、利用缓冲剂控制pH值在5.25.3后，经0.45iim微孔滤膜过滤，灌装于容器中；(4)经常规灭菌、检验合格后即得所述安妥沙星注射液。本发明安妥沙星注射液的用途为主要用于防治人或动物的细菌感染。该注射液包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉和腹膜内给药，其中静脉内给药是最主要的给药途径，合适的剂量为每次输注200mg的安妥沙星，每日静脉内输注l次。一般使用浓度为O.1%(w/v)，相当于100mg/100ml。具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本发明(均以单一剂量计算，其中安妥沙星含量均以活性化合物安妥沙星为计算依据)。实施例1:0.1%(w/v)安妥沙星氯化钠注射液100ml:安妥沙星盐酸盐110mg(即100mg安妥沙星)氯化钠0.9g注射用水100ml该注射液稳定性的考察对该注射液进行强光照射、高温等影响因素试验及高温加速试验，并结合室温条件下存放的稳定性进行稳定性考察。1.1强光照射试验按要求，进行光照(5000Lx)试验，分别于0、5、10天取样，考察性状、澄明度、pH值、含量及降解产物。结果见表l-l表1-1强光照射试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结论本品光照10天后与0天比较，各项指标均未明显变化。1.2高温试验按要求，将样品分别置于6(TC恒温干燥箱中，分别于0、5、10天取样，考察样品的性状、澄明度、pH值、含量及降解产物。结果见表l-2表1-2高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结论本品在高温条件下(60°C)存放十天后与O天比较，各项指标均未明显变化。1.3加速试验按要求，将样品(批号030310、030311、030312)于上市包装条件下，置于温度4(TC的恒温箱中，分别于0、1、2、3、6月取样，考察性状、澄明度、pH值、无菌、含量及降解产物。结果见表l-3表1-3加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结论本品在包装、高温、高湿条件下存放6个月后，各项检查指标均无明显变化，因此可以初步预测本品的有效期为两年。1.4室温留样观察按要求，将样品(批号030310、030311、030312)在上市包装条件下，室温下自然放置留样，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，分别考察性状、澄明度、pH值、无菌、含量及降解产物。结果见表1-4表1-4室温留样观察试验结果批号时间(月)性状澄明度pH值无菌安妥沙星含量(%)降解产物0黄色澄明液体符合规定4.60符合规定101.461.,103黄色澄明液体符合规定4.58符合规定101.331.,166黄色澄明液体符合规定4.56符合规定101.321.140303109黄色澄明液体符合规定4.61符合规定101.751.,1712黄色澄明液体符合规定4.56符合规定101.621.2718黄色澄明液体符合规定4.59符合规定101.521.,5224黄色澄明液体符合规定4.59符合规定101.731.5436黄色澄明液体符合规定4.55符合规定101.441.640黄色澄明液体符合规定4.56符合规定102.131.173黄色澄明液体符合规定4.62符合规定102.151.166黄色澄明液体符合规定4.59符合规定102.151.190303119黄色澄明液体符合规定4.54符合规定102.151.3212黄色澄明液体符合规定4.57符合规定101.531.5918黄色澄明液体符合规定4.55符合规定101.461.5524黄色澄明液体符合规定4.56符合规定101.851.6136黄色澄明液体符合规定4.54符合规定101.691.660黄色澄明液体符合规定4.62符合规定100.911.053黄色澄明液体符合规定4.55符合规定101.031.106黄色澄明液体符合规定4.57符合规定100.971.090303129黄色澄明液体符合规定4.51符合规定103.371.3012黄色澄明液体符合规定4.53符合规定101.991.5018黄色澄明液体符合规定4.52符合规定101.641.5724黄色澄明液体符合规定4.55符合规定101.841.6336黄色澄明液体符合规定4.50符合规定101.651.69结论试验结果表明，本品在包装、室温条件下存放36个月后，各项检查指标均无明显变化。实施例2:0.1%(w/v)安妥沙星葡萄糖注射液100ml:[OO53]安妥沙星盐酸盐110mg(即lOOmg安妥沙星)葡萄糖5g注射用水100ml实施例3:0.2%(w/v)安妥沙星氯化钠注射液100ml:安妥沙星盐酸盐220mg(即200mg安妥沙星)氯化钠0.9g注射用水100ml制备该安妥沙星注射液包括以下步骤(1)将安妥沙星盐酸盐和氯化钠以及部分注射用水混合搅拌溶解后，倒入稀配锅中；7(2)在稀配锅中加入0.02%的活性炭，再加入注射用水至全量，搅拌30分钟后静置30分钟;(3)将步骤(2)得到的混合液经砂滤棒过滤脱炭，测定中间体含量为标示量的98.0101.0%、利用缓冲剂盐酸控制pH值在5.25.3后，经0.45iim微孔滤膜过滤，灌装于容器中；(4)经常规灭菌、灯检，质检合格后即得所述安妥沙星注射液。本发明所得的安妥沙星注射液用于防治人或动物的细菌感染。实施例4:0.3%(w/v)安妥沙星氯化钠注射液100ml:安妥沙星盐酸盐330mg(即300mg安妥沙星)氯化钠0.9g注射用水100ml实施例5:0.4%(w/v)安妥沙星氯化钠注射液100ml:安妥沙星乳酸盐508mg(即400mg安妥沙星)氯化钠0.9g注射用水100ml实施例6:0.5%(w/v)安妥沙星氯化钠注射液100ml:安妥沙星乳酸盐635mg(即500mg安妥沙星)氯化钠0.9g注射用水100ml实施例7:1%(w/v)安妥沙星注射液10ml:安妥沙星盐酸盐110mg(即安妥沙星100mg)注射用水10ml实施例8:2%(w/v)安妥沙星注射液5ml:安妥沙星盐酸盐110mg(即安妥沙星100mg)注射用水5ml实施例9:0.2%(w/v)安妥沙星注射液100ml:安妥沙星盐酸盐220mg(即200mg安妥沙星)氯化钠0.9g硫代硫酸钠适量注射用水100ml实施例10:0.2%(w/v)安妥沙星注射液50ml安妥沙星盐酸盐110mg(即100mg安妥沙星)氯化钠O.45g注射用水50ml权利要求安妥沙星注射液，含有安妥沙星盐、注射用水，其特征在于每100毫升安妥沙星注射液中含有安妥沙星0.1g～2.0g。2.根据权利要求1所述的安妥沙星注射液，其特征在于还含有等渗剂。3.根据权利要求2所述的安妥沙星注射液，其特征在于所述等渗剂为0.9%(w/v)的氯化钠。4.根据权利要求1或2所述的安妥沙星注射液，其特征在于还含有缓冲剂。5.根据权利要求4所述的安妥沙星注射液，其特征在于所述缓冲剂为盐酸、甲磺酸、马来酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸椽酸及其盐、氨基酸及其盐。6.根据权利要求4所述的安妥沙星注射液，其特征在于还含有抗氧剂。7根据权利要求1所述的安妥沙星注射液，其特征在于所述安妥沙星盐为安妥沙星盐酸盐或安妥沙星乳酸盐。8.根据权利要求1所述的安妥沙星注射液，其特征在于每100毫升安妥沙星注射液中含有安妥沙星O.lg。9.根据权利要求4所述的安妥沙星注射液的制备方法，包括以下步骤(1)将安妥沙星盐和等渗剂以及部分注射用水混合搅拌溶解后，倒入稀配锅中；(2)在稀配锅中加入0.02%的活性炭，再加入注射用水至全量，搅拌30分钟后静置30分钟；(3)将步骤(2)得到的混合液经砂滤棒过滤脱炭，测定中间体含量为标示量的98.0101.0%、利用缓冲剂控制pH值在5.25.3后，经0.45iim微孔滤膜过滤；(4)经常规灭菌、检验合格后即得所述安妥沙星注射液。10.根据权利要求1所述的安妥沙星注射液用于防治人或动物的细菌感染。全文摘要本发明涉及一种安妥沙星注射液，含有安妥沙星盐、等渗剂、注射用水，其特征在于每100毫升安妥沙星注射液中含有安妥沙星0.1g～2g。本发明还提供了所述的安妥沙星注射液的制备方法，其特征在于中间体含量控制为标示量的98.0～101.0％，缓冲剂控制pH值在5.2～5.3。本发明主要用于防治人或动物的细菌感染。该注射液包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉和腹膜内给药，其中静脉内给药是最主要的给药途径，合适的剂量为每次输注200mg的安妥沙星，每日静脉内输注1次。一般使用浓度为0.1％(w/v)，相当于100mg/100ml。文档编号A61K31/5383GK101785755SQ201010144940公开日2010年7月28日申请日期2010年4月2日优先权日2010年4月2日发明者常世忠,张沭,王开孝,王祥,魏科申请人:安徽环球药业股份有限公司