苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物及制备方法
专利名称：苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物及制备方法
技术领域：
本发明属化合物制备，涉及苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物及制备方法和作用。
背景技术：
苯磺酰基二甲基哌嗪临床应用为其柠檬酸盐，也名柠檬酸爱地那非，是我国自主 设计研制的口服化学合成新药。动物实验表明，苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐能明显促进大鼠阴茎勃起活动，表 现在首反应潜伏期明显缩短，勃起反应次数明显增加，勃起持续时间明显延长，海绵体内 压_时间曲线下面积明显增加，其作用及强度与枸橼酸西地那非相似。苯磺酰基二甲基哌 嗪柠檬酸盐的作用机制为选择性抑制可分解cGMP的PDE5,提高cGMP水平，增强NO的作用。 一、二期临床研究均证实其对ED有明显治疗作用。临床试验研究表明苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐60mg治疗后勃起功能评分得分 明显大于安慰剂组，治疗组服药前后比较有极显著差异，说明苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸 盐60mg治疗ED有效。单次服用苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐的不良反应为视觉异常，面 色潮红，头痛或头晕等。不良反应的发生率随剂量增加而增加。CN1393444中公开了苯磺酰 基二甲基哌嗪的结构和制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的苯磺酰 基二甲基哌嗪衍生物。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物具有式(I)结构通式 其中M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨 基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨 基葡萄糖。Y为S042—(硫酸根)或ΗΡ042—(磷酸一氢根)。本发明还提供了所述苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的二种制备方法第一种制备方法通过以下步骤实现苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的酸(H2Y)在极性溶剂中混合后，制成苯磺酰基二甲基哌嗪酸式盐，再加入与苯磺酰基二甲基哌嗪等摩 尔的含碱金属的化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析 晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物。反应式为 其中M、Y如化合物(I)中所定义。制法中碱金属化合物包括甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇 钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特 丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸 铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵 或丁酸铵中的一种。R 为 CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-、 CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H 中的一种。第二种制备方法通过以下步骤实现将苯磺酰基二甲基哌嗪与酸式盐MHY以 1 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干 燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物。反应式为 其中M、Y如化合物(I)中所定义。制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。反应时所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N, N-二甲基甲酰 胺)或DMSO (二甲基亚砜)中的一种。所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物包括苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的 乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 526mg，收率 91%。
和苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐的制法为①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基 二甲基哌嗪等摩尔的含碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加 弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氧 铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌 嗪硫酸氢复盐。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐的制法为①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基 二甲基哌嗪等摩尔的含碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加 弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷 酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得苯 磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明制备方法合理，工艺简单。通过本发明方法制备的苯磺酰基二甲基哌嗪复 盐纯度、含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物生物利 用度高，口服后体内转化为苯磺酰基二甲基哌嗪，并以苯磺酰基二甲基哌嗪入血，吸收快、 起效快，从而发挥更佳的疗效。
具体实施例方式本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅 仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。实施例1 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐572mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钾复 盐 458mg，收率 75%。实施例3 实施例2IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg,用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐559mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己 烧，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢铵复盐 403mg，收率 70%。实施例4 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐579mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的 环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢铯 复盐248mg，收率35%。实施例5 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐577mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙 醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐 540mg，收率 82%。实施例6 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钾复 盐 445mg，收率 72%。实施例7
IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg,用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己 烧，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢铵复 盐 340mg，收率 57%。实施例8 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐575mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙 醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢铯复盐 282mg，收率 40%。实施例9IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入苯磺酰
基二甲基哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢钠复盐603mg，收率99%。实施例10 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐425mg， 收率68%。实施例11 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐392mg， 收率65%。实施例12 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐273mg， 收率38%。实施例13 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 596mg，收率 98%o实施例14 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 443mg，收率 71%。实施例15 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢氨 基丁三醇623mg，收率92%。实施例18 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 320mg，收率 53%。实施例16 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 302mg，收率 42%。实施例17
OHS=O
Λ 2 <
I H >
OMSMO
12
IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐556mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基丁三醇609mg，收率90 %。实施例19 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入 适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢氨基丙二醇466mg，收率72 %。实施例20 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基丙二醇449mg，收率70 %。实施例21 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐553mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加61. OSmg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量 的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢氨基 乙醇430mg，收率70%。实施例22 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加61. 08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基乙醇446mg，收率73%。实施例23 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适 量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸 氧氨基葡萄糖481mg，收率66 %。实施例24 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐553mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在异丙醇中混勻，加174. 2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量 的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢精酸 氨 676mg，收率 93%。实施例26 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐549mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入 适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷 酸二氢氨基葡萄糖473mg，收率65%。实施例25 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐564mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加132. 16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢鸟 氨酸404mg，收率58%。实施例28 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐554mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加174. 2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量 的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二 氧精酸氨685mg，收率94%。实施例27
O=S=O
N
Nc
O
HN
17 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐564mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMSO中混勻，加132. 16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量 的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二 氧鸟氨酸348mg，收率50%。实施例29 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐560mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢瓜 氨酸441mg，收率60%。实施例30
l· H Nc
O
HN
OMSnO
Λ
2 κ
-H V IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐563mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氧 瓜氨酸480mg，收率65%。实施例31 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐549mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加146. 19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量 的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氧 赖氨酸431mg，收率62%。实施例32 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml水溶解，搅拌，加入硫 酸98mg,反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐581mg，苯磺酰基二甲基 哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出 固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐643mg，收 率 99%。实施例34 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加146. 19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氧 赖氨酸404mg，收率58%。实施例33
20
，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷 酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基二甲基 哌嗪酸式盐再在异丙醇中混勻，加82mg正丙醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钠复 盐 649mg，收率 98%。实施例35按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水中的溶解度见表 1，苯磺酰基二甲基哌嗪在水中不溶，苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐在水中微溶，本发明所 述的化合物溶解度都达到略溶。表 1 实施例36生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用苯 磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以苯磺酰基二甲基哌 嗪柠檬酸盐计均为20mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0. 5h、lh、l. 5h、2h、 2. 5h、3h、4h、6h、8h和IOh静脉采血约0. 5mL，测定苯磺酰基二甲基哌嗪血药浓度，结果见表 2。说明本发明所述的化合物比苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐生物利用度有了明显的提高。 达峰时间大幅度提前，结果见表3。表2与苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐比较，本发明化合物的相对生物利用度为 表3本发明化合物与苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐的达峰时间比较
权利要求
一类苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，具有以下结构通式其中M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y为SO42 或HPO42 。FSA00000082797900011.tif
2.根据权利要求1所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于通过以 下步骤实现苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成苯磺酰基二甲基哌嗪 酸式盐，再加入与苯磺酰基二甲基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基 醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生 物，反应式为 其中M、Y的定义同权利要求1，所述碱金属选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙 醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇 铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氧 氧化钾或氢氧化铯中的一种，所述的铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵 中的一种，R 为 CH3-> CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-或 H 中的一种。
3.根据权利要求1所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于通过以 下步骤实现将苯磺酰基二甲基哌嗪与酸式盐MHY以1 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全 后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物， 反应式为 其中Μ、Y的定义同权利要求1，所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢 钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所 述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；析晶用的弱极性溶 剂选用乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，苯 磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐分别通过以下步骤实现①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基二甲 基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加弱极性 溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵混 合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢复盐。
6.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，苯 磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐分别通过以下步骤实现①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基二甲 基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加弱极性 溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二 氢铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得苯磺酰 基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。
全文摘要
本发明提供一类苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，通过将苯磺酰基二甲基哌嗪先后与酸和碱金属元素或氨(铵)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势，可制成制剂，口服后，以苯磺酰基二甲基哌嗪入血，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明具有以下结构通式
文档编号A61K31/519GK101914100SQ20101014598
公开日2010年12月15日 申请日期2010年4月13日 优先权日2010年4月13日
发明者漆又毛 申请人:漆又毛
技术领域：
本发明属化合物制备，涉及苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物及制备方法和作用。
背景技术：
苯磺酰基二甲基哌嗪临床应用为其柠檬酸盐，也名柠檬酸爱地那非，是我国自主 设计研制的口服化学合成新药。动物实验表明，苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐能明显促进大鼠阴茎勃起活动，表 现在首反应潜伏期明显缩短，勃起反应次数明显增加，勃起持续时间明显延长，海绵体内 压_时间曲线下面积明显增加，其作用及强度与枸橼酸西地那非相似。苯磺酰基二甲基哌 嗪柠檬酸盐的作用机制为选择性抑制可分解cGMP的PDE5,提高cGMP水平，增强NO的作用。 一、二期临床研究均证实其对ED有明显治疗作用。临床试验研究表明苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐60mg治疗后勃起功能评分得分 明显大于安慰剂组，治疗组服药前后比较有极显著差异，说明苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸 盐60mg治疗ED有效。单次服用苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐的不良反应为视觉异常，面 色潮红，头痛或头晕等。不良反应的发生率随剂量增加而增加。CN1393444中公开了苯磺酰 基二甲基哌嗪的结构和制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的苯磺酰 基二甲基哌嗪衍生物。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物具有式(I)结构通式 其中M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨 基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨 基葡萄糖。Y为S042—(硫酸根)或ΗΡ042—(磷酸一氢根)。本发明还提供了所述苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的二种制备方法第一种制备方法通过以下步骤实现苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的酸(H2Y)在极性溶剂中混合后，制成苯磺酰基二甲基哌嗪酸式盐，再加入与苯磺酰基二甲基哌嗪等摩 尔的含碱金属的化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析 晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物。反应式为 其中M、Y如化合物(I)中所定义。制法中碱金属化合物包括甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇 钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特 丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸 铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵 或丁酸铵中的一种。R 为 CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-、 CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H 中的一种。第二种制备方法通过以下步骤实现将苯磺酰基二甲基哌嗪与酸式盐MHY以 1 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干 燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物。反应式为 其中M、Y如化合物(I)中所定义。制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。反应时所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N, N-二甲基甲酰 胺)或DMSO (二甲基亚砜)中的一种。所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物包括苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的 乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 526mg，收率 91%。
和苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐的制法为①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基 二甲基哌嗪等摩尔的含碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加 弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氧 铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌 嗪硫酸氢复盐。本发明所述的苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐的制法为①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基 二甲基哌嗪等摩尔的含碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加 弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷 酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得苯 磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明制备方法合理，工艺简单。通过本发明方法制备的苯磺酰基二甲基哌嗪复 盐纯度、含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物生物利 用度高，口服后体内转化为苯磺酰基二甲基哌嗪，并以苯磺酰基二甲基哌嗪入血，吸收快、 起效快，从而发挥更佳的疗效。
具体实施例方式本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅 仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。实施例1 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐572mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钾复 盐 458mg，收率 75%。实施例3 实施例2IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg,用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐559mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己 烧，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢铵复盐 403mg，收率 70%。实施例4 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐579mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的 环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢铯 复盐248mg，收率35%。实施例5 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐577mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙 醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐 540mg，收率 82%。实施例6 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钾复 盐 445mg，收率 72%。实施例7
IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg,用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己 烧，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢铵复 盐 340mg，收率 57%。实施例8 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐575mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙 醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢铯复盐 282mg，收率 40%。实施例9IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入苯磺酰
基二甲基哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢钠复盐603mg，收率99%。实施例10 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐425mg， 收率68%。实施例11 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐392mg， 收率65%。实施例12 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基哌嗪 488. 6mg,反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐273mg， 收率38%。实施例13 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 596mg，收率 98%o实施例14 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 443mg，收率 71%。实施例15 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢氨 基丁三醇623mg，收率92%。实施例18 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 320mg，收率 53%。实施例16 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入苯磺酰基二甲基 哌嗪488. 6mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐 302mg，收率 42%。实施例17
OHS=O
Λ 2 <
I H >
OMSMO
12
IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐556mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基丁三醇609mg，收率90 %。实施例19 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐556mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入 适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢氨基丙二醇466mg，收率72 %。实施例20 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基丙二醇449mg，收率70 %。实施例21 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐553mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加61. OSmg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量 的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢氨基 乙醇430mg，收率70%。实施例22 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加61. 08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适 量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸 二氢氨基乙醇446mg，收率73%。实施例23 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适 量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸 氧氨基葡萄糖481mg，收率66 %。实施例24 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐553mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在异丙醇中混勻，加174. 2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量 的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢精酸 氨 676mg，收率 93%。实施例26 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐549mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入 适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷 酸二氢氨基葡萄糖473mg，收率65%。实施例25 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐564mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加132. 16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢鸟 氨酸404mg，收率58%。实施例28 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐554mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加174. 2mg精酸氨反应2小时，减压浓缩，加入适量 的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二 氧精酸氨685mg，收率94%。实施例27
O=S=O
N
Nc
O
HN
17 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐564mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMSO中混勻，加132. 16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量 的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二 氧鸟氨酸348mg，收率50%。实施例29 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌， 加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐560mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢瓜 氨酸441mg，收率60%。实施例30
l· H Nc
O
HN
OMSnO
Λ
2 κ
-H V IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐563mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在甲醇中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氧 瓜氨酸480mg，收率65%。实施例31 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水DMSO溶解，搅 拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐549mg，苯磺酰 基二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加146. 19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量 的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氧 赖氨酸431mg，收率62%。实施例32 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml水溶解，搅拌，加入硫 酸98mg,反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸盐581mg，苯磺酰基二甲基 哌嗪酸式盐再在乙醇中混勻，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出 固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢钠复盐643mg，收 率 99%。实施例34 IOOml反应瓶中，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌， 加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐550mg，苯磺酰基 二甲基哌嗪酸式盐再在DMF中混勻，加146. 19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的 环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氧 赖氨酸404mg，收率58%。实施例33
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，加入苯磺酰基二甲基哌嗪488. 6mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷 酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸盐580mg，苯磺酰基二甲基 哌嗪酸式盐再在异丙醇中混勻，加82mg正丙醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的石油 醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢钠复 盐 649mg，收率 98%。实施例35按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水中的溶解度见表 1，苯磺酰基二甲基哌嗪在水中不溶，苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐在水中微溶，本发明所 述的化合物溶解度都达到略溶。表 1 实施例36生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用苯 磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以苯磺酰基二甲基哌 嗪柠檬酸盐计均为20mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0. 5h、lh、l. 5h、2h、 2. 5h、3h、4h、6h、8h和IOh静脉采血约0. 5mL，测定苯磺酰基二甲基哌嗪血药浓度，结果见表 2。说明本发明所述的化合物比苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐生物利用度有了明显的提高。 达峰时间大幅度提前，结果见表3。表2与苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐比较，本发明化合物的相对生物利用度为 表3本发明化合物与苯磺酰基二甲基哌嗪柠檬酸盐的达峰时间比较
权利要求
一类苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，具有以下结构通式其中M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y为SO42 或HPO42 。FSA00000082797900011.tif
2.根据权利要求1所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于通过以 下步骤实现苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成苯磺酰基二甲基哌嗪 酸式盐，再加入与苯磺酰基二甲基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基 醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生 物，反应式为 其中M、Y的定义同权利要求1，所述碱金属选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙 醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇 铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氧 氧化钾或氢氧化铯中的一种，所述的铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵 中的一种，R 为 CH3-> CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-或 H 中的一种。
3.根据权利要求1所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于通过以 下步骤实现将苯磺酰基二甲基哌嗪与酸式盐MHY以1 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全 后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物， 反应式为 其中Μ、Y的定义同权利要求1，所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢 钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所 述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；析晶用的弱极性溶 剂选用乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，苯 磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐分别通过以下步骤实现①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基二甲 基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加弱极性 溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵混 合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪硫 酸氢复盐。
6.根据权利要求2或3所述的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，苯 磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐分别通过以下步骤实现①苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与苯磺酰基二甲 基哌嗪等摩尔的碱金属化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加弱极性 溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②苯磺酰基二甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二 氢铵混合，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得苯磺酰 基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。
全文摘要
本发明提供一类苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，通过将苯磺酰基二甲基哌嗪先后与酸和碱金属元素或氨(铵)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到苯磺酰基二甲基哌嗪硫酸氢复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到苯磺酰基二甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的苯磺酰基二甲基哌嗪衍生物，具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势，可制成制剂，口服后，以苯磺酰基二甲基哌嗪入血，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明具有以下结构通式
文档编号A61K31/519GK101914100SQ20101014598
公开日2010年12月15日 申请日期2010年4月13日 优先权日2010年4月13日
发明者漆又毛 申请人:漆又毛
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