药物组合物及其应用的制作方法

专利名称：：药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种治疗高血脂药物组合及其制备方法与应用。
背景技术：
：高血脂症是指血浆脂质浓度超过正常的高限，包括由各种原因导致的血浆中的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL)水平升高和高密度脂蛋白(HDL)过低等指标异常，并通常引起血粘度增高。高血脂症一般无明显症状，但与动脉硬化、心脏功能异常、大脑供血功能异常、肝功能异常、肾功能异常、高脂血症胰腺炎等出现有关，使人们出现早衰、致残、猝死、早死、血管性痴呆等症状，严重影响人们身体健康和生活质量。目前，针对高血脂症的药物治疗以西药为主，通常需要长期服用并具有一定毒副作用，而应用在治疗高血脂症的中药有泽泻、姜黄、蒲黄、大黄、生首乌、虎杖、生决明子、番泻叶、山楂、丹参、桑寄生、海藻、昆布等。现有技术中，三七总皂苷(SanqiPanaxNotoginseng，PNS)—般使用在制备抑制血小板聚集和增加脑血流量的药物方面，并未见三七总皂苷应用在制备高血脂症的药物方面的研究和文献。
发明内容本发明的目的是提供一种治疗高血脂的药物组合物。本发明的另一目的是提供一种治疗高血脂的药物组合物的制备方法。本发明采用以下方案实现—种治疗高血脂的药物组合物，其是由包含如下重量份原料制备而成的组合物三七总皂苷2030份、微晶纤维素115125份、羟丙纤维素814份、羧甲基淀粉钠812份、微粉硅胶26份。所述原料的重量份优选为三七总皂苷25份、微晶纤维素120份、羟丙纤维素10份、羧甲基淀粉钠10份、微粉硅胶4份。所述的治疗高血脂的药物组合物的制备方法，包括如下步骤A、称取配方量的三七总皂苷、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和微粉硅胶分别过100目筛，混匀；B、将药粉放入5065°C的烘箱中干燥3060分钟；C、对所得药粉进行原料的含量检测，符合标准，即为治疗高血脂的药物组合物。所述步骤C所得药物组合物可进一步制为片剂、分散片、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂、粉剂、悬浮剂、凝胶剂、糊剂。所述药物组合优选制为片剂、分散片。所述的治疗高血脂的药物组合物在治疗各种类型高血脂中的应用，其中，三七总皂苷的临床药用剂量为50-100mg/次，150-300mg/日。本发明药物组合的口服剂型可以用本领域已知技术制备。本发明的有益效果如下(1)本发明提供有效成分为三七总皂苷的治疗高血脂症的药物组合物，无毒副作用、见效快、疗效显著。(2)本发明药物组合物在降低高血脂的基础上，同时能减少脂质生成减少外源性脂质的吸收，抑制脂质合成；提高治疗高血脂的有效性。(3)治疗范围广泛，可用于治疗高胆固醇血症、单纯性高甘油三酯血症、混合型高血脂症、低高密度脂蛋白血症型的高血脂；也可治疗痰浊内阻型、气滞血瘀型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型型的高血脂；特别是针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症有突出的治疗效果。具体实施例方式下面将对本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。中医认为，高血脂症是由于饮食不节、痰浊不化、瘀血阻滞、脾失健运、肾气衰弱、肝胆疏泄不利等病因而成，从中西医结合的角度分析，脾胃主水谷运化，过食肥甘厚味则内伤脾胃，饮食非但不化精微，而归于湿浊之气，阻滞脉道，脉道不利则血运不畅，从而滋生痰浊，与西医认为热量摄入过多和脂质代谢失调的原理类似。并且，中年以后，肾气渐衰，致肝阳上亢，甚则化火，木旺则乘土，同样使脾胃功能失调。肾阳虚时，蒸化水气无力，使得水停蓄而为痰饮，导致TC增高；肾阴虚导致TG增高，并与LDL升高有关。另外，中医中的"肾"多归属于下丘脑一垂体分泌体系，而下丘脑-垂体分泌体系与血脂的内环境动态平衡有联系。中医辨证可将高血脂症分为痰浊内阻、气滞血瘀、脾虚湿盛、肝肾阴虚、脾肾阳虚等型，危害甚广。本发明的发明人经严谨的理论思考和细致的试验结果发现，三七总皂苷可明显降低血液中的胆固醇、甘油三酯含量，能降低密度脂蛋白胆固醇的含量，防止血管脂肪沉积；并且，提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白比率，全面改善高血脂症的主要症状。将其应用在制备高血脂症药物上，不仅广泛考虑了高血脂症的各种分型，而且取得了显著效果。三七总皂苷是五加科人参属植物三七中的主要成分，含有人参皂苷Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re、Pd、Rgl、R92、Rh、三七皂苷Rl、R2、R3、R4、R5、R6等20多种皂苷成分，其中以人参皂苷Rbl、Rgl、三七皂苷Rl含量最高。三七总皂苷的制备选用大孔吸附树脂法进行三七总皂苷的提取洗脱率高，且具有吸附快、吸附容量大、再生简便等优点。方法如下称取三七地下块茎粉碎(过20-40目筛)，加10倍量的70%乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，减压浓縮至一定体积(0.32g生药/ml)，离心，即得上柱溶液。吸取该溶液上大孔树脂，用水洗至流出液不显molish反应，然后用70-90%乙醇洗脱，吸附流速为2L/min，洗脱流速为4L/min，收集洗脱液。洗脱液减压浓縮，真空干燥，称量总固体并测定三七总皂苷含量。三七总皂苷含量为90-99%。可以使用的大孔树脂的例子有D101型、HPD-100型、AB-8型等。本发明的药物组合物包含三七总皂苷、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、和微粉硅胶，其可以进一步含有用于改善药物性能或者调制剂型的其他助剂。在本发明的一种典型实施方式中，该药物组合物以重量份计包含2030份三七总皂苷、115125份微晶纤维素、814份羟丙纤维素、812份羧甲淀粉钠、微粉硅胶26份。在一种优选实施方式中，本发明的组合物包含25份三七总皂苷、120份微晶纤维素、10份羟丙纤维素、10份羧甲淀粉钠、4份微粉硅胶。其中，微晶纤维素作为填充剂与崩解剂，被压縮时，粒子之间借氢键而结合，压成的药片的硬度大，但遇极性溶剂，氢键断开，有利于片剂崩解；羟丙纤维素和羧甲淀粉钠作为崩解剂，两者为白色或类白色粉末，流动性良好，有良好的吸水性，吸水后其容积大幅度增大，具有良好的崩解性能；微粉硅胶作为润滑剂，能在模孔壁上形成一层润滑剂薄膜，降低原料与模孔壁之间相对运动而产生的摩擦力，并改善片剂的外观，使片剂表面光亮、平整。本发明药物组合可以通过片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂、粉剂、悬浮剂、凝胶剂、糊剂等剂型经口给予。本发明药物组合的口服剂型可以用本领域已知技术制备，并含有治疗高血脂症有效量的三七总皂苷。优选地，本发明药物组合为片剂。本发明药物组合物降血脂的药理可概括为1、减少脂质生成减少外源性脂质的吸收，抑制脂质合成；2、加速脂质排泄促进脂质的转运和清除，加速TC排泄。实施例1本发明药物组合为片剂时，生产1000片本发明药物组合的用量优选为三七总皂苷50g、微晶纤维素240g、羟丙纤维素20g、羧甲淀粉钠20g、微粉硅胶8g，每片包含三七总皂苷50mg。1)、称取配方量的三七总皂苷、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和微粉硅胶分别过IOO目筛，混匀；2)、将药粉放入5065°C的烘箱中干燥3060分钟；3)、对所得药粉进行原料的含量检测，符合标准，即为治疗高血脂的药物组合物；4)、压片，全检，包装，入库。本发明以片粉的流动性及所制片剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限为指标对治疗高血脂的药物组合物进行配方筛选。由于本品原料为中药提取物，药品本身的粘性比较大，故采用全粉末压片法制备分散片。在保持制备过程中的工艺参数一致的前提下，实验结果列于表1中。表1中配方5是按照实施例1的方法配制。由表1可以看出，本发明配方在片粉的流动性及所制片剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限等方面具有较好性能，可进行生产。按照国家标准，以实施例1的配方生产出来的药物组合物进行稳定性试验。其中三七总皂苷中有成分(％)是指三七总皂苷粉末中有效成分的百分含量。所得结果列于表2中。表1配方筛选试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>长期毒性试验表明，大鼠按lg/kg、3g/kg、5g/kg连续用药6个月，一般状态无明显影响，血液学检查无明显影响，病理组织学检查各脏器未见明显病理变化。溶液性试验表明，本发明药物组合物引起兔红细胞50%溶血浓度大于2mg/ml，其在临床药用浓度下基本没有溶血作用。二、药效学试验A、本发明药物组合物的降脂效果试验试验动物120只SD大鼠，清洁级，饲养于1822°C，12h交替光照；其中24只体重为150-180g，36只体重为180g-200g;雄性31只，雌性29只。试剂胆固醇试剂盒、甘油三酯试剂盒、高密度脂蛋白试剂盒。高脂饲料配方为1.5%胆固醇、0.15%甲基硫氧嘧啶、0.5%胆酸钠、10%猪油、2%蛋黄、1%氯化钠以及84.85%基础饲料，取小鼠饲养30天。分组小鼠随机分成4组，每组30只，4组分别为空白对照组、高脂饲料配方组、本发明药物组合物高量组和低量组。试验过程试验前在小鼠眼眶后静脉丛采血，3500rpm离心15分钟，测量血清TC、TG、HDL;空白对照组灌胃以基础饲料和生理盐水饲养；高脂饲料配方组以高脂饲料和生理盐水饲养；本发明药物组合物组以高脂饲料和生理盐水饲养，并给予不同剂量的本发明药物组合物，高量组给予100mg/kg，低量组给予30mg/kg。饲养30天，在试验的第30天禁食16h，眼眶后静脉丛采血，分离血清，测量血清TC、TG、HDL。试验结果如下表4至表6所示，所有数据均以JP±S形式表示，使用统计软件SPSS12.0采用t检验进行统计学分析。表4本发明药物组合物对大鼠血清TC的影响组别剂量(mg/kg)试验前(mmol/l)(mmo1/1)实施例1药物组301.98±0.322.34±0.34■2.05±0.242.21±0.17高脂飼#+配方组2.03±0.512.67±0.11空白对照^L2.01±0.212.02±0.32试验前，各组数据TC含量相比均无显著性(P>0.05);试验后，本发明药物组合物低量组的TC含量与高脂饲料配方组相比，具有显著性(P<0.05);本发明药物组合物高量组的TC含量与高脂饲料配方组相比，具有显著性(P<0.01);说明本发明药物组合物能有效降低小鼠TC含量。表5实施例1对大鼠血清TG的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验前，各组数据TG含量相比均无显著性(P>0.05);试验后，本发明药物组合物低量组的TG含量与高脂饲料配方组相比，具有显著性(P<0.05);本发明药物组合物高量组的TG含量与高脂饲料配方组相比，具有显著性(P<0.01);说明本发明药物组合物能有效降低小鼠TG含量。表6实施例1组合物对大鼠血清HDL的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验前，各组数据HDL含量相比均无显著性(P>0.05);试验后，本发明药物组合物低量组的HDL含量与高脂饲料配方组相比，不具有显著性(P>0.05);本发明药物组合物高量组的HDL含量与高脂饲料配方组相比，具有显著性(P<0.05);说明本发明药物组合物能升高小鼠HDL含量。综上，在动物试验中，本发明药物组合物可有效降低小鼠TC、TG含量，能对小鼠HDL含量的升高产生一定影响，能提高HDL与LDL的比率。本领域技术人员将会认识到，或者根据常规经验就可以确定本发明具体实施方式的等效替换。所以应该明白，本发明的范围不限于上述具体实施方式。因此，应当理解，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对具体实施方式进行改变或修改，仍然在本发明保护范围之内。并且，本申请引出的出版物的披露内容也以引用形式全部并入本文中，以作为参考。权利要求一种药物组合物，包含三七总皂苷20～30重量份、微晶纤维素115～125重量份、羟丙纤维素8～14重量份、羧甲基淀粉钠8～12重量份、微粉硅胶2～6重量份。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中各原料的重量份为三七总皂苷25份、微晶纤维素120份、羟丙纤维素10份、羧甲基淀粉钠10份、微粉硅胶4份。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其为片剂、分散片、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂、粉剂、悬浮剂、凝胶剂、糊剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合制为片剂、分散片。5.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗高血脂症中药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述药物组合物包含三七总皂苷2030重量份、微晶纤维素115125重量份、羟丙纤维素814重量份、羧甲基淀粉钠812重量份、微粉硅胶26重量份。7.三七总皂苷在制备用于治疗高血脂症的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种药物组合物，其包含三七总皂苷20～30份、微晶纤维素115～125份、羟丙纤维素8～14份、羧甲淀粉钠8～12份、微粉硅胶2～6份。该药物组合物用于改善血液指标。文档编号A61K47/38GK101785794SQ201010148280公开日2010年7月28日申请日期2010年4月16日优先权日2010年4月16日发明者张庆华申请人:湖南方盛制药股份有限公司