贴剂和贴剂制剂的制作方法
专利名称：贴剂和贴剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及显示出合适的皮肤粘合性和柔韧性的贴剂和贴剂制剂，其抗从皮肤上 脱落，即使是当向贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时，显示出低的对皮肤的刺 激性，并且可以优选用于保护皮肤病变(Skin lesion)或受伤表面，以及药物的经皮吸收等寸。
背景技术：
通常，用于皮肤等的贴剂和贴剂制剂被用来保护皮肤病变和受伤表面，以及药物 的经皮吸收等等。这种贴剂和贴剂制剂通常具有这样的构造，其中，在柔韧性载体的至少一 个表面上形成由粘合组合物制成的层(必要时含有药物)，即粘合层。上述粘合层需要显示 出皮肤粘合性。这是因为贴剂或贴剂制剂需要对于给定的时间保持粘合状态而不从皮肤表 面分离。另一方面，当贴剂或贴剂制剂的皮肤粘合性太强时，在其与皮肤分离时对皮肤的刺 激性变得较高，从而使得贴剂或贴剂制剂不适于粘合到皮肤。换句话说，贴剂或贴剂制剂也 需要显示出低的对皮肤的刺激性。因此，贴剂或贴剂制剂需要显示出矛盾的粘合性能。作 为解决贴剂或贴剂制剂所需的矛盾的粘合性能的技术，已经提出了将丙烯酸类凝胶组合物 用作粘合层。例如，公开了一种丙烯酸类凝胶组合物，其中通过交联的丙烯酸类粘合剂容纳有 机液态组分(专利文献1)。但是，由于采用上述丙烯酸类凝胶组合物在载体上形成具有一 定厚度的粘合层有点困难，所以所述层具有有限的能力来保持或吸收药物、有机液态组分 例如经皮吸收促进剂等，以及等等物质，因此不能大量地容纳它们。由于采用上述组合物难 以形成具有大厚度的粘合层，所以当含有上述组合物作为粘合层的贴剂和贴剂制剂粘附到 皮肤时，有必要改善吸收外界冲击等的能力来保护皮肤。当贴剂或贴剂制剂粘附到皮肤时，由于衣服、被褥(sheet)等等的原因，载荷会施 加到与粘合层相对的表面，即载体的暴露表面，贴剂或贴剂制剂可能会分离。但是，在上述 文献中不要说提及能够解决该问题的技术，甚至都没有提出该问题。另外，上述文献没有公 开或暗示在催化剂的存在下并采用交联剂对粘合层进行交联处理。现有技术文献专利文献专利文献1 JP-A-3-220120
发明内容
本发明要解决的问题因此，本发明的目的是提供贴剂和贴剂制剂(patch pr印aration)，其具有粘合 层，所述粘合层具有足够的厚度以及合适的皮肤粘合性和柔韧性，其抗从皮肤上脱落，即使 是当向贴剂或贴剂制剂待粘附到皮肤的表面的相对表面，即贴剂或贴剂制剂的载体的暴露 的表面施加载荷时，并且显示出低的对皮肤的刺激性。
解决问题的手段为了解决上述问题，发明人已经进行了深入的研究，并且发现在催化剂和具有3 或更小的官能团数的交联剂的存在下，通过在载体的至少一个表面上形成粘合层，所述粘 合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶，可以解决上述问题，这使得本发明得 以完成。因此，本发明涉及以下(I)-(IO)十个方面。(1)贴剂，该贴剂包含载体和在该载体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述 粘合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶并且在催化剂和具有3或更小的官 能团数的交联剂的存在下被交联。 (2)上述(1)的贴剂，其中所述液态橡胶是在分子中具有可交联官能团的液态异 戊二烯橡胶。(3)上述⑴或⑵的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于 所述液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。(4)上述(1)_(3)任一项的贴剂，其中所述粘合层在有机液态组分的存在下被交联。(5)上述(4)的贴剂，其中所述有机液态组分是选自脂肪、油、烃、脂肪酸酯和高级 脂肪酸的一种或多种。(6)上述(5)的贴剂，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯。(7)上述(6)的贴剂，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸 异丙酯的一种或两种。(8)上述(1)_(7)任一项的贴剂，其中所述粘合层在增粘剂的存在下被交联。(9)上述(1)- 任一项的贴剂，其中所述粘合层具有不小于40 μ m的厚度。(10)贴剂制剂，其包含上述(1)_(9)任一项的贴剂，其中所述粘合层包含药物。本发明的效果在本发明中，由于具有3或更小的官能团数的交联剂的使用使得可以抑制粘合层 的交联密度过度增加，所以即使是当衣服、被褥等等向与贴剂或贴剂制剂的对皮肤的粘附 表面相对的表面，即载体的暴露表面施加载荷时，所述贴剂或贴剂制剂也更不容易从皮肤 脱落。此外，在催化剂存在下的交联反应使得可以抑制粘合层的交联密度过度减小，即使是 当采用具有3或更小的官能团数的交联剂时，因此，可以抑制粘合层强度的减小。结果，可 以得到对皮肤的刺激性更小，并且更不容易从皮肤容易地脱落的贴剂和贴剂制剂，即使是 当向贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时。
具体实施例方式在本发明中，当交联含有上述液态橡胶的组合物时，在分子中具有可交联官能团 的液态橡胶形成网状结构，并且赋予粘合层柔韧性和形状保持性。对所述液态橡胶没有特 别限制，只要其在分子中具有可交联官能团即可，并且可以采用含有上述官能团的液态异 戊二烯橡胶、含有上述官能团的液态丁二烯橡胶、含有上述官能团的液态异丁烯橡胶等等。 可以采用一种或多种液态橡胶。尽管这种液态橡胶具有高分子量，但它仍然是液态的，并且 使得粘合层能够容易地含有大量有机液态组分。优选采用含有官能团的上述液态异戊二烯橡胶，因为它可以容易地赋予粘合层柔韧性。在本说明书中，“液态”指的是在25°C的流动 性。通过将样品填充到瓶子(内径50mm，高度IOOmm)的一半高度，并且观察当将瓶子倾斜 90度时的变形，来评价有或没有流动性。对将用于本发明的在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的重均分子量没有特 别限制，只要该橡胶组分是液态的即可。其优选是1，000-60，000，更优选10，000-40，000， 最优选20，000-30，000。当重均分子量小于1，000时，粘合层的柔韧性可能减小，和在粘合 层中可能不容易含有大量的有机液态组分。另一方面，当重均分子量超过60，000时，橡胶 可能不是液态的，可能难以保持粘合层的成分均勻性，并且可能难以保证上述液态橡胶与 粘合层中含有的其他组分的相容性。这里，在以下条件下，通过凝胶过滤色谱法测量“重均分子量”。(分析条件)凝胶过滤色谱法仪器HLC8120 (Tosoh Corporation制造)柱TSK凝胶 GMH-H(S) (Tosoh Corporation 制造)标准物聚苯乙烯洗脱剂四氢呋喃流速0· 5mL/min测量温度40°C检测器差示折光仪在本发明的贴剂和贴剂制剂中，相对于组合物的总重量，用于制备粘合层的组合 物含有的在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的比例优选为25wt% -65wt%，更优选 30wt% -60wt%。当上述液态橡胶的量低于25wt%时，形成的粘合层可能不能获得足够的 交联密度，并且粘合层的形成可能变得困难。另一方面，当上述液态橡胶的量超过65wt% 时，由此形成的粘合层可能具有降低的柔韧性并且可能从皮肤脱落。虽然对上述液态橡胶中的可交联官能团没有特别限制，但是可以采用氨基基团、羧基基团、羟基基团、氯代砜(chlorosulfone)基团、酰氧基基团、环氧基团、异氰酸酯基 团、羟甲基基团、砜基团、巯基基团等等。可以单独使用所述官能团或以它们的两种或更多 种的组合使用。考虑到与作为后面提及的交联剂的环氧化合物形成交联，优选羧基基团和 羟基基团。虽然对上述液态橡胶分子中的可交联官能团的数目没有特别限制，但是当在分子 中存在不少于三个官能团时，上述液态橡胶通常有效地形成网状结构，并且可以充分提供 本发明的效果。出于上述考虑，上述液态橡胶分子中可交联官能团的数目通常不小于3，优 选不小于5，更优选不小于8，进一步更优选不小于10。在本发明中，由于上述液态橡胶在分子中具有不小于3个可交联官能团，所以可以形成三维网状结构，即使不向液态橡胶的主链中引入支化剂等等也是如此。因此，在粘合 层中可以含有大量的有机液态组分。另一方面，当上述官能团在分子中的数目太多时，必需的交联剂的量增加。因此， 在分子中所述可交联官能团的数目优选不大于20，更优选不大于15，进一步优选不大于 12。当所述官能团在分子中的数目太多时，剩余的活性基团的数目增加，可能影响粘合层中 含有的组分例如药物等等，并且粘合层的柔韧性可能降低，这可能引起贴剂从皮肤脱落或导致贴剂对皮肤变形的差的跟随能力(followability)。液态橡胶分子中的可交联官能团的数目如下测量。也就是说，测定样品中液态 橡胶分子中的可交联官能团的总数，并且将该数除以液态橡胶的数均分子量，以得到每个 液态橡胶分子的可交联官能团的数目。可以根据Japanese Industrial Standards(JIS) K0070中描述的方法等，测定这种官能团的数目。例如，当所述官能团是羧基基团时，采用氢 氧化钾，通过酸值测量方法测定样品中羧基基团的数目。当官能团是酰氧基基团时，采用氢 氧化钾，通过酯值测量方法可以测定数目，并且当官能团是羟基基团时，通过羟基值测量方 法，可以测定数目，包括样品的乙酰化和用氢氧化钾对其进行中和。这里，液态橡胶的数均 分子量指的是在与上述重均分子量相同的条件下得到的值。在本发明中，在载体的至少一个表面上形成的粘合层具有优选为45wt % -85wt %， 更优选45wt%-70wt%的凝胶分数(gel fraction) 0当凝胶分数低于45wt%时，形成的粘 合层的交联密度不足，并且粘合层的形成会变得困难。另一方面，当凝胶分数超过85wt% 时，形成的粘合层可能具有降低的柔韧性并且可能从皮肤脱落。
在本发明中，“凝胶分数”指的是通过将粘合层浸没在甲苯中得到的不溶物质的重 量与粘合层的交联中涉及的组分的比。所述凝胶分数可以通过以下方式测定在环境温度 (23°C )，将用于形成粘合层的组合物的样品在甲苯中浸没7天，将得到的不溶物质的重量 代入下式中。凝胶分数(wt% ) = W2/ (W1X Α/Β) X 100A 在分子中具有可交联官能团的液态橡胶和交联剂的重量B:粘合层的总重量W1 取自粘合层的样品的重量W2 通过将取自粘合层的样品浸没在甲苯中得到的不溶物质的重量在本发明中，通过对粘合层进行交联处理，可以得到上述凝胶分数。在本发明中， 采用具有3或更小的官能团数的交联剂并且在催化剂的存在下进行交联处理。结果，可以 抑制粘合层的交联密度过多增加和降低，并且可以赋予粘合层合适的强度、合适的柔韧性 和合适的粘合性。此外，即使当向与贴剂或贴剂制剂待粘合到皮肤的表面相对的表面，即 贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时，其也抗从皮肤脱落并且对皮肤的刺激性较 小。用于本发明的具有3或更小的官能团数的交联剂的例子包括胺化合物例如二氨基 己烷等等，双官能环氧化合物例如聚乙二醇二缩水甘油基醚、聚丙二醇二缩水甘油基醚等 等，双官能或三官能环氧化合物例如三羟甲基丙烷多缩水甘油基醚(trimethylolpropane polyglycidylether)等等，异氰酸酯化合物例如芳香族二异氰酸酯(例如，trilene 二异 氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯等等)，脂肪族二异氰酸酯(例 如，六亚甲基二异氰酸酯等等)，脂环族二异氰酸酯(例如，异佛尔酮二异氰酸酯，氢化二 苯基甲烷二异氰酸酯等等)，等等，有机过氧化物例如过氧缩酮、二烷基过氧化物、过氧化 二酰等等，有机金属盐例如乙酰丙酮铝盐、乙酰丙酮钒盐、乙酰丙酮钼盐等等，金属醇化物 (alcoholates)例如钛酸四丁酯等等，金属螯合化合物例如甘氨酸铝、氢氧化铝凝胶等，等 等。在本发明中，可以单独使用它们中的一种或以两种或更多种的组合使用。当液态橡胶 分子中可交联官能团是羧基基团时，在上述交联剂中优选采用环氧化合物。这是因为环氧基团与液态橡胶分子中的羧基基团反应并且产生羟基基团，而所述羟基基团可以与其他羧 基基团反应，由此可以有利地形成网状结构。上述交联剂的量需要是使得在粘合层中形成足够的交联结构的量。具体地，其通 过在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的上述官能团的总数，和待添加的交联剂的官能 团的总数，来确定，所述液态橡胶和交联剂包含在用于制备粘合层的组合物中。优选地，相 对于用于制备粘合层的组合物的总量，其为0. 01wt% -4wt%，更优选0. 05wt% -2wt%。作为所述催化剂，可以采用叔胺催化剂、有机金属催化剂，和各种其他催化剂。考 虑到反应性，优选有机金属催化剂。虽然对有机金属催化剂没有特别限制，但是可以提及二 月桂酸二-正丁基锡、氯化三_正丁基锡、四正丁基锡、邻_苯基钠(o-phenyl sodium)、油酸 钾、钛酸2-乙基己基酯(2-ethylhexyl titanate)、2_乙基己酸铁、环烷酸锰、环烷酸锌、环 烷酸铜、环烷酸铅、环烷酸镍、环烷酸钴等等。考虑到反应速率和安全性，更优选采用环烷酸 金属盐催化剂，例如环烷酸锰、环烷酸锌、环烷酸铜、环烷酸镍、环烷酸钴等等。 对上述催化剂的添加量没有特别限制，只要它可以合适地促进交联反应。其合适 地为用于制备粘合层的组合物总量的约0. 01wt% -2. 00wt%。此外，在本发明中，在用于制备粘合层的组合物中，交联剂的官能团总数相对于在 分子中具有可交联官能团的液态橡胶中的上述官能团的总数的比例(以后将称作“官能团 比例”)优选为30%-100%。将所述官能团比例设置在上述范围内，可以形成具有足够厚 度的粘合层，并且可以赋予粘合层合适的强度、柔韧性和粘合性。在本发明的贴剂和贴剂制剂中，粘合层可以含有有机液态组分。所述有机液态组 分与通过交联上述液态橡胶形成的网状结构组合，并且增强粘合层的柔韧性。当化学物质 例如药物等等包含在粘合层中时，所述有机液态组分溶解或分散所述物质。用于本发明的 有机液态组分需要与粘合层中的上述液态橡胶具有相容性。优选在环境温度是液态和非挥 发性的有机液态组分。在本发明中，优选脂肪或油例如橄榄油、蓖麻油、羊毛脂等等，烃例如 角鲨烷和液体石蜡，脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯等等，高级脂肪酸例如油酸、辛酸等等。所 述有机液态组分可以单独使用，或以它们的两种或更多种的混合物使用。特别地，如在本发明的贴剂制剂中，当在粘合层中含有药物时，优选采用脂肪酸酯 来促进药物的经皮吸收。所述脂肪酸酯的例子包括脂肪酸二烷基酯例如邻苯二甲酸二辛 酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等等，脂肪酸单烷基酯等等。为了增强药物的良好经皮 吸收，优选脂肪酸单烷基酯。当构成脂肪酸单烷基酯的脂肪酸的碳数大于或小于需要的时，与上述液态橡胶的 相容性可能降低或者在配制制剂期间脂肪酸单烷基酯可能在加热步骤中挥发。因此，在本发明中，优选采用由碳数为12-16，更优选12-14的饱和或不饱和高级 脂肪酸，和碳数为1-4的饱和或不饱和低级一元醇构成的脂肪酸单烷基酯。为了保存稳 定性，优选采用由饱和高级脂肪酸和饱和低级一元醇构成的脂肪酸单烷基酯，因为它不会 发生氧化分解等等。上述高级脂肪酸的例子包括月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸 (C16)，并且肉豆蔻酸和棕榈酸是特别优选的。上述低级一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇 和丁醇。它们不限于直链醇并且可以是支链醇。特别优选异丙醇。可用在本发明中的最优 选的脂肪酸单烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。相对于用于制备粘合层的组合物的总量，上述有机液态组分的含量比例优选为IOwt % -40wt%，更优选15wt% _30wt%。当有机液态组分的含量小于组合物总量的IOwt % 时，在交联反应之后得到的粘合层变得太硬，因此可能降低粘合层对皮肤的粘合性或对皮 肤的跟随能力。此外，粘合层中的其他组分例如药物等的扩散迁移性和吸收可能被降低。另 一方面，当有机液态组分的含量超过组合物总量的40wt%时，粘合层的强度可能降低，引起 粘合剂残留物。在粘合层制备期间，本发明的贴剂和贴剂制剂可以进一步含有普通的增粘剂。 增粘剂的例子包括天然存在的物质和它们的衍生物，例如松香树脂、萜烯树脂等等，合成 树脂例如脂肪族石油树脂，脂环族石油树脂例如脂环族饱和烃树脂，石油树脂，芳香族石 油树脂，香豆酮_茚树脂，苯乙烯树脂，酚树脂，二甲苯树脂等，以及等等。相对于用于制 备粘合层的组合物的总量，优选这些增粘剂的含量比例为15wt% _60wt%，进一步优选 30wt% -50wt%。当其小于15wt%时，粘合层的粘合性可能不足，并且当其大于60wt%时， 增粘剂可能在粘合层中分离，引起粘合层的粘性，和当将粘合层从皮肤移除时，留下粘合剂 残留物。
在本发明的贴剂和贴剂制剂中，在不阻止本发明效果的范围内，粘合层可以含有 其他任选组分。可以含有例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、乙酸生育酚酯、天然维生素E、二丁 基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等等，胺-酮抗老化剂(anti-aging agents)例如2，6_叔丁 基-4-甲基苯酚等等，芳香族仲胺抗老化剂例如N，N’ - 二 -2-萘基-对苯二胺等等，一元 酚抗老化剂例如2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉聚合物等等，双酚抗老化剂例如2，2’ -亚甲 基-二(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等等，多元酚抗老化剂例如2，5-叔丁基氢醌等等，填料 例如高岭土、水合二氧化硅、氧化锌、丙烯酸淀粉1000等等，柔软剂例如丙二醇、聚丁烯、聚 乙二醇(macrogol) 1500等等，防腐剂例如苯甲酸、苯甲酸钠、盐酸氯己定、山梨酸、对羟基 苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等等，着色剂例如氧化铁黄、三氧化二铁黄、三氧化二铁、黑 氧化铁、炭黑、胭脂红、β-胡萝卜素、叶绿素铜、食用色素蓝No. 1 (Food Color blue No. 1)、 食用色素黄No. 4、食用色素红No. 2、甘草提取物等等，清凉剂例如小茴香油、d-樟脑、dl-樟 脑、薄荷油、d-冰片、1-薄荷醇等等，香精例如留兰香油(spearmint oil)、丁香油、香草醛、 香柠檬油、薰衣草油等，以及等等。本发明的贴剂和贴剂制剂通常可以如下制备。也就是说，在溶剂的存在下(如果 需要的话)将上述液态橡胶和有机液态组分混合，向其中添加交联剂和催化剂，如果需要 的话用有机溶剂调节粘度，并且将混合物施加到至少载体的至少一个表面。然后，在合适的 温度蒸发溶剂，以在液态橡胶中形成交联，由此在载体上提供粘合层。如果需要的话，将所 述粘合层熟化(aged)。此外，也可以压力粘合下面描述的防粘衬里来得到层合物。此外，可 以在防粘衬里上形成粘合层，并且可以将载体压力粘合到粘合层的粘合面。虽然对用于本发明的载体没有特别限制，但是优选基本上不允许粘合层中含有的 组分透过的载体，即不允许粘合层中含有的组分穿透载体并从载体背面失去的载体。作 为上述载体，优选采用柔韧性材料，这是因为它是作为贴剂施加到皮肤。所述材料的例子 包括由合成树脂制成的膜或片材，所述合成树脂例如增塑的柔韧性聚氯乙烯、未增塑的柔 韧性聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯-丙烯橡胶、聚酰胺、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚偏二氯乙烯 (polyvinyldene chloride)、聚乙烯醇等等。此外，也可以采用无纺布、发泡塑料片材、纤维素、乙酰纤维素等等的柔韧性膜和片材。此外，也可以采用由这些材料制成的防粘衬里。可用在本发明中的防粘衬里的例子包括玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(对苯 二甲酸乙二醇酯)、聚苯乙烯、铝膜、发泡聚乙烯膜、发泡聚丙烯膜等等，或选自它们的成员 的层合物，或具有硅酮处理、压花处理等的以上提及的那些，等等。在本发明的贴剂和贴剂制剂中，可以在载体上形成具有一定厚度的粘合层。结果， 可以改善保护皮肤病变和受伤表面免受对皮肤的冲击的效果等，并且粘合层可以含有大量 的药物等等。因此，在本发明的贴剂和贴剂制剂中，粘合层的厚度优选不小于40 μ m，更优 选不小于100 μ m。另一方面，粘合层的厚度应不超过约400 μ m，优选300 μ m。当厚度超过 400 μ m时，施加的贴剂或贴剂制剂可能发生偏移，使得发生粘合剂组分突出或在皮肤产生 粘合剂残留物。本发明的贴剂可以作为片状贴剂、膜状贴剂、垫状贴剂等形式的医学材料或卫生 材料提供，并且可以用作橡皮膏(adhesive plaster)中纱布的替代物，伤口覆盖敷料中无 纺布的替代物等等，用于保护皮肤的病变和受伤部分。此外，本发明的贴剂制剂在载体上形 成的粘合层中含有药物，并且可以作为骨架型(matrix-type)贴剂制剂、储库型贴剂制剂、 贴剂型经皮制剂等来提供。 用于本发明贴剂制剂的药物优选是可以经皮给予哺乳动物例如人体等等的 药物。可以提及的药物的具体例子包括全身麻醉药、局部麻醉药、抗精神病药、抗抑郁 药、情绪稳定药物、精神振奋药物、睡眠诱导药物、抗焦虑药物、抗癫痫药物、帕金森病治 疗药物、偏头痛-流产药物、大脑循环和新陈代谢改进剂、抗痴呆药物、麻醉剂、抗眩晕 药物、自主神经药物(autonomic drug)、止痉挛药物、肌肉松弛剂、抗组胺药物、强心剂 (cardiac stimulant)、抗心律失常药、利尿剂、降压药物、血管收缩药、冠状血管扩张药、 末梢血管扩张药(peripheralvasodilator)、高脂血症药物、循环器官药物、呼吸促进药物 (anapnoic)、止咳化痰剂、消化性溃疡治疗药物、荷尔蒙药物、退热止痛消炎药物、止痒药 物、收敛剂药物、止血剂、痛风(gout)治疗药物、糖尿病药物、抗恶性肿瘤药物、抗生素、化 疗药物、抗寄生虫药物、戒烟辅助剂等。对上述一种或多种药物在粘合层中的含量没有特别 限制，只要是当经皮吸收时能够显示出功效的有效量，并且不损害本发明的贴剂制剂的粘 合层的性能，并且优选为0. 01wt% -60wt%。实施例下面将参照实施例更详细地说明本发明。(实施例1-7和对比例1-3)本发明实施例1-7的贴剂，和对比例1-3的贴剂的配方示于表1中。在实施例和 对比例的各贴剂中，采用羧基化的液态聚异戊二烯(重均分子量=25，000，分子中羧基基 团的数目=10)作为在分子中具有可交联官能团的液态橡胶，肉豆蔻酸异丙酯作为有机液 态组分，和脂环族烃树脂(软化点=IOO0C )作为增粘剂。采用下面所示的那些作为交联 齐U，和采用环烷酸锌作为催化剂。<交联剂>实施例1-7和对比例3 三羟甲基丙烷多缩水甘油基醚(三官能的)对比例1和2:1，3_ 二(N，N-二缩水甘油基氨基甲基)环己烷(四官能的)如下制备实施例和对比例的贴剂。首先，在有机溶剂的存在下，将在分子中具有可交联官能团的液态橡胶、有机液态组分和增粘剂混合，然后添加交联剂和催化剂，得到用于 形成粘合层的液体。表1显示出除有机溶剂之外的组分的量。将所述液体施加到硅酮处 理过的聚对苯二甲酸乙二醇酯的防粘衬里，使得除实施例4之外的实施例干燥后的厚度为 200 μ m，并且实施例4的干燥后厚度为100 μ m，并且通过干燥去除有机溶剂。然后，将聚对 苯二甲酸乙二醇酯载体压力粘合到粘合层的粘合面，并且将层合物在60°C熟化3天，得到 贴剂。采用甲苯作为所述有机溶剂，并且采用Japanese Industrial Standards (JIS) B7503 中规定的指示表(dial gauge)，测量实施例和对比例的各测试片(宽度30mmX长度50mm) 的粘合层的厚度。表 1 各组分相对于粘合层总重量的含量)、采用的交联剂的种类和官能团比例 示于表2中。表 2
被粘物上<评价标准>Θ;小于 200mm/h〇；不小于 200mm/h，小于 300mm/hX ；不小于 300mm/h(3)球粘着性值根据japanese Industrial Standards (JIS) Z0237 测量球粘着性值，作为在贴剂 粘合到皮肤时，当向载体的暴露表面施加外界载荷时，显示贴剂从皮肤脱落的容易性的指 标。在该测试中，为了方便，将实施例和对比例的各贴剂冲切为宽度50mmX长度50mm并且 用作测试片。为了精确，在23°C，相对湿度65%的条件下，以30的倾斜角将测试片置于球 滚动仪器上，使得粘合面被暴露并固定，以避免测试片与引道(approach)之间表面水平的 差异。然后，使具有不同直径的球在测试片上滚动，并将在测试片上静止停止5秒或更长时 间的最大球的直径(球编号)作为测试片的球粘着性，并且根据以下评价标准评价。〈评价标准〉Θ ；不小于 17〇；不小于16并小于17X ；小于 16(4)皮肤刺激性将实施例和对比例的各贴剂粘合到人受试者的背部24hr，然后分离。观察和根据 以下评价标准评价分离后皮肤的情况。〈评价标准〉Θ ；与粘附前相比没有变化〇；与粘附前相比没有变化，但是在分离时感觉到轻微的异质感X ；在分离之后观察到发红和浮肿，并且在分离时感觉到刺激未评价以上评价结果示于表3中。表权利要求
贴剂，该贴剂包含载体和在该载体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶并且在催化剂和具有3或更小的官能团数的交联剂的存在下被交联。
2.根据权利要求1的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于所述 液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。
3.根据权利要求1的贴剂，其中所述液态橡胶是在分子中具有可交联官能团的液态异 戊二烯橡胶。
4.根据权利要求3的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于所述 液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。
5.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层在有机液态组分的存在下被交联。
6.根据权利要求5的贴剂，其中所述有机液态组分是选自脂肪、油、烃、脂肪酸酯和高 级脂肪酸的一种或多种。
7.根据权利要求6的贴剂，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯。
8.根据权利要求7的贴剂，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸 异丙酯的一种或两种。
9.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层在增粘剂的存在下被交联。
10.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层具有不小于40μ m的厚度。
11.贴剂制剂，其包含根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层包含药物。
全文摘要
本发明涉及贴剂和贴剂制剂。本发明提供具有粘合层的贴剂和贴剂制剂，所述粘合层具有足够的厚度，以及合适的皮肤粘合性和柔韧性，其抗从皮肤上脱落，即使是当向贴剂或贴剂制剂待粘附到皮肤的表面的相对侧，即，贴剂或贴剂制剂的载体的暴露的表面施加载荷时，并且显示出低的对皮肤的刺激性；在载体的至少一个表面上的粘合层，所述粘合层通过在催化剂和具有3或更小的官能团数的交联剂的存在下交联在分子中具有可交联官能团的液态橡胶得到；和贴剂制剂，所述贴剂制剂具有含有药剂的粘合层。
文档编号A61K47/44GK101843602SQ20101014954
公开日2010年9月29日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月25日
发明者滨田昌志, 石仓准, 笠原刚, 船越慈生 申请人:日东电工株式会社
技术领域：
本发明涉及显示出合适的皮肤粘合性和柔韧性的贴剂和贴剂制剂，其抗从皮肤上 脱落，即使是当向贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时，显示出低的对皮肤的刺 激性，并且可以优选用于保护皮肤病变(Skin lesion)或受伤表面，以及药物的经皮吸收等寸。
背景技术：
通常，用于皮肤等的贴剂和贴剂制剂被用来保护皮肤病变和受伤表面，以及药物 的经皮吸收等等。这种贴剂和贴剂制剂通常具有这样的构造，其中，在柔韧性载体的至少一 个表面上形成由粘合组合物制成的层(必要时含有药物)，即粘合层。上述粘合层需要显示 出皮肤粘合性。这是因为贴剂或贴剂制剂需要对于给定的时间保持粘合状态而不从皮肤表 面分离。另一方面，当贴剂或贴剂制剂的皮肤粘合性太强时，在其与皮肤分离时对皮肤的刺 激性变得较高，从而使得贴剂或贴剂制剂不适于粘合到皮肤。换句话说，贴剂或贴剂制剂也 需要显示出低的对皮肤的刺激性。因此，贴剂或贴剂制剂需要显示出矛盾的粘合性能。作 为解决贴剂或贴剂制剂所需的矛盾的粘合性能的技术，已经提出了将丙烯酸类凝胶组合物 用作粘合层。例如，公开了一种丙烯酸类凝胶组合物，其中通过交联的丙烯酸类粘合剂容纳有 机液态组分(专利文献1)。但是，由于采用上述丙烯酸类凝胶组合物在载体上形成具有一 定厚度的粘合层有点困难，所以所述层具有有限的能力来保持或吸收药物、有机液态组分 例如经皮吸收促进剂等，以及等等物质，因此不能大量地容纳它们。由于采用上述组合物难 以形成具有大厚度的粘合层，所以当含有上述组合物作为粘合层的贴剂和贴剂制剂粘附到 皮肤时，有必要改善吸收外界冲击等的能力来保护皮肤。当贴剂或贴剂制剂粘附到皮肤时，由于衣服、被褥(sheet)等等的原因，载荷会施 加到与粘合层相对的表面，即载体的暴露表面，贴剂或贴剂制剂可能会分离。但是，在上述 文献中不要说提及能够解决该问题的技术，甚至都没有提出该问题。另外，上述文献没有公 开或暗示在催化剂的存在下并采用交联剂对粘合层进行交联处理。现有技术文献专利文献专利文献1 JP-A-3-220120
发明内容
本发明要解决的问题因此，本发明的目的是提供贴剂和贴剂制剂(patch pr印aration)，其具有粘合 层，所述粘合层具有足够的厚度以及合适的皮肤粘合性和柔韧性，其抗从皮肤上脱落，即使 是当向贴剂或贴剂制剂待粘附到皮肤的表面的相对表面，即贴剂或贴剂制剂的载体的暴露 的表面施加载荷时，并且显示出低的对皮肤的刺激性。
解决问题的手段为了解决上述问题，发明人已经进行了深入的研究，并且发现在催化剂和具有3 或更小的官能团数的交联剂的存在下，通过在载体的至少一个表面上形成粘合层，所述粘 合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶，可以解决上述问题，这使得本发明得 以完成。因此，本发明涉及以下(I)-(IO)十个方面。(1)贴剂，该贴剂包含载体和在该载体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述 粘合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶并且在催化剂和具有3或更小的官 能团数的交联剂的存在下被交联。 (2)上述(1)的贴剂，其中所述液态橡胶是在分子中具有可交联官能团的液态异 戊二烯橡胶。(3)上述⑴或⑵的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于 所述液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。(4)上述(1)_(3)任一项的贴剂，其中所述粘合层在有机液态组分的存在下被交联。(5)上述(4)的贴剂，其中所述有机液态组分是选自脂肪、油、烃、脂肪酸酯和高级 脂肪酸的一种或多种。(6)上述(5)的贴剂，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯。(7)上述(6)的贴剂，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸 异丙酯的一种或两种。(8)上述(1)_(7)任一项的贴剂，其中所述粘合层在增粘剂的存在下被交联。(9)上述(1)- 任一项的贴剂，其中所述粘合层具有不小于40 μ m的厚度。(10)贴剂制剂，其包含上述(1)_(9)任一项的贴剂，其中所述粘合层包含药物。本发明的效果在本发明中，由于具有3或更小的官能团数的交联剂的使用使得可以抑制粘合层 的交联密度过度增加，所以即使是当衣服、被褥等等向与贴剂或贴剂制剂的对皮肤的粘附 表面相对的表面，即载体的暴露表面施加载荷时，所述贴剂或贴剂制剂也更不容易从皮肤 脱落。此外，在催化剂存在下的交联反应使得可以抑制粘合层的交联密度过度减小，即使是 当采用具有3或更小的官能团数的交联剂时，因此，可以抑制粘合层强度的减小。结果，可 以得到对皮肤的刺激性更小，并且更不容易从皮肤容易地脱落的贴剂和贴剂制剂，即使是 当向贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时。
具体实施例方式在本发明中，当交联含有上述液态橡胶的组合物时，在分子中具有可交联官能团 的液态橡胶形成网状结构，并且赋予粘合层柔韧性和形状保持性。对所述液态橡胶没有特 别限制，只要其在分子中具有可交联官能团即可，并且可以采用含有上述官能团的液态异 戊二烯橡胶、含有上述官能团的液态丁二烯橡胶、含有上述官能团的液态异丁烯橡胶等等。 可以采用一种或多种液态橡胶。尽管这种液态橡胶具有高分子量，但它仍然是液态的，并且 使得粘合层能够容易地含有大量有机液态组分。优选采用含有官能团的上述液态异戊二烯橡胶，因为它可以容易地赋予粘合层柔韧性。在本说明书中，“液态”指的是在25°C的流动 性。通过将样品填充到瓶子(内径50mm，高度IOOmm)的一半高度，并且观察当将瓶子倾斜 90度时的变形，来评价有或没有流动性。对将用于本发明的在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的重均分子量没有特 别限制，只要该橡胶组分是液态的即可。其优选是1，000-60，000，更优选10，000-40，000， 最优选20，000-30，000。当重均分子量小于1，000时，粘合层的柔韧性可能减小，和在粘合 层中可能不容易含有大量的有机液态组分。另一方面，当重均分子量超过60，000时，橡胶 可能不是液态的，可能难以保持粘合层的成分均勻性，并且可能难以保证上述液态橡胶与 粘合层中含有的其他组分的相容性。这里，在以下条件下，通过凝胶过滤色谱法测量“重均分子量”。(分析条件)凝胶过滤色谱法仪器HLC8120 (Tosoh Corporation制造)柱TSK凝胶 GMH-H(S) (Tosoh Corporation 制造)标准物聚苯乙烯洗脱剂四氢呋喃流速0· 5mL/min测量温度40°C检测器差示折光仪在本发明的贴剂和贴剂制剂中，相对于组合物的总重量，用于制备粘合层的组合 物含有的在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的比例优选为25wt% -65wt%，更优选 30wt% -60wt%。当上述液态橡胶的量低于25wt%时，形成的粘合层可能不能获得足够的 交联密度，并且粘合层的形成可能变得困难。另一方面，当上述液态橡胶的量超过65wt% 时，由此形成的粘合层可能具有降低的柔韧性并且可能从皮肤脱落。虽然对上述液态橡胶中的可交联官能团没有特别限制，但是可以采用氨基基团、羧基基团、羟基基团、氯代砜(chlorosulfone)基团、酰氧基基团、环氧基团、异氰酸酯基 团、羟甲基基团、砜基团、巯基基团等等。可以单独使用所述官能团或以它们的两种或更多 种的组合使用。考虑到与作为后面提及的交联剂的环氧化合物形成交联，优选羧基基团和 羟基基团。虽然对上述液态橡胶分子中的可交联官能团的数目没有特别限制，但是当在分子 中存在不少于三个官能团时，上述液态橡胶通常有效地形成网状结构，并且可以充分提供 本发明的效果。出于上述考虑，上述液态橡胶分子中可交联官能团的数目通常不小于3，优 选不小于5，更优选不小于8，进一步更优选不小于10。在本发明中，由于上述液态橡胶在分子中具有不小于3个可交联官能团，所以可以形成三维网状结构，即使不向液态橡胶的主链中引入支化剂等等也是如此。因此，在粘合 层中可以含有大量的有机液态组分。另一方面，当上述官能团在分子中的数目太多时，必需的交联剂的量增加。因此， 在分子中所述可交联官能团的数目优选不大于20，更优选不大于15，进一步优选不大于 12。当所述官能团在分子中的数目太多时，剩余的活性基团的数目增加，可能影响粘合层中 含有的组分例如药物等等，并且粘合层的柔韧性可能降低，这可能引起贴剂从皮肤脱落或导致贴剂对皮肤变形的差的跟随能力(followability)。液态橡胶分子中的可交联官能团的数目如下测量。也就是说，测定样品中液态 橡胶分子中的可交联官能团的总数，并且将该数除以液态橡胶的数均分子量，以得到每个 液态橡胶分子的可交联官能团的数目。可以根据Japanese Industrial Standards(JIS) K0070中描述的方法等，测定这种官能团的数目。例如，当所述官能团是羧基基团时，采用氢 氧化钾，通过酸值测量方法测定样品中羧基基团的数目。当官能团是酰氧基基团时，采用氢 氧化钾，通过酯值测量方法可以测定数目，并且当官能团是羟基基团时，通过羟基值测量方 法，可以测定数目，包括样品的乙酰化和用氢氧化钾对其进行中和。这里，液态橡胶的数均 分子量指的是在与上述重均分子量相同的条件下得到的值。在本发明中，在载体的至少一个表面上形成的粘合层具有优选为45wt % -85wt %， 更优选45wt%-70wt%的凝胶分数(gel fraction) 0当凝胶分数低于45wt%时，形成的粘 合层的交联密度不足，并且粘合层的形成会变得困难。另一方面，当凝胶分数超过85wt% 时，形成的粘合层可能具有降低的柔韧性并且可能从皮肤脱落。
在本发明中，“凝胶分数”指的是通过将粘合层浸没在甲苯中得到的不溶物质的重 量与粘合层的交联中涉及的组分的比。所述凝胶分数可以通过以下方式测定在环境温度 (23°C )，将用于形成粘合层的组合物的样品在甲苯中浸没7天，将得到的不溶物质的重量 代入下式中。凝胶分数(wt% ) = W2/ (W1X Α/Β) X 100A 在分子中具有可交联官能团的液态橡胶和交联剂的重量B:粘合层的总重量W1 取自粘合层的样品的重量W2 通过将取自粘合层的样品浸没在甲苯中得到的不溶物质的重量在本发明中，通过对粘合层进行交联处理，可以得到上述凝胶分数。在本发明中， 采用具有3或更小的官能团数的交联剂并且在催化剂的存在下进行交联处理。结果，可以 抑制粘合层的交联密度过多增加和降低，并且可以赋予粘合层合适的强度、合适的柔韧性 和合适的粘合性。此外，即使当向与贴剂或贴剂制剂待粘合到皮肤的表面相对的表面，即 贴剂或贴剂制剂的载体的暴露表面施加载荷时，其也抗从皮肤脱落并且对皮肤的刺激性较 小。用于本发明的具有3或更小的官能团数的交联剂的例子包括胺化合物例如二氨基 己烷等等，双官能环氧化合物例如聚乙二醇二缩水甘油基醚、聚丙二醇二缩水甘油基醚等 等，双官能或三官能环氧化合物例如三羟甲基丙烷多缩水甘油基醚(trimethylolpropane polyglycidylether)等等，异氰酸酯化合物例如芳香族二异氰酸酯(例如，trilene 二异 氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯等等)，脂肪族二异氰酸酯(例 如，六亚甲基二异氰酸酯等等)，脂环族二异氰酸酯(例如，异佛尔酮二异氰酸酯，氢化二 苯基甲烷二异氰酸酯等等)，等等，有机过氧化物例如过氧缩酮、二烷基过氧化物、过氧化 二酰等等，有机金属盐例如乙酰丙酮铝盐、乙酰丙酮钒盐、乙酰丙酮钼盐等等，金属醇化物 (alcoholates)例如钛酸四丁酯等等，金属螯合化合物例如甘氨酸铝、氢氧化铝凝胶等，等 等。在本发明中，可以单独使用它们中的一种或以两种或更多种的组合使用。当液态橡胶 分子中可交联官能团是羧基基团时，在上述交联剂中优选采用环氧化合物。这是因为环氧基团与液态橡胶分子中的羧基基团反应并且产生羟基基团，而所述羟基基团可以与其他羧 基基团反应，由此可以有利地形成网状结构。上述交联剂的量需要是使得在粘合层中形成足够的交联结构的量。具体地，其通 过在分子中具有可交联官能团的液态橡胶的上述官能团的总数，和待添加的交联剂的官能 团的总数，来确定，所述液态橡胶和交联剂包含在用于制备粘合层的组合物中。优选地，相 对于用于制备粘合层的组合物的总量，其为0. 01wt% -4wt%，更优选0. 05wt% -2wt%。作为所述催化剂，可以采用叔胺催化剂、有机金属催化剂，和各种其他催化剂。考 虑到反应性，优选有机金属催化剂。虽然对有机金属催化剂没有特别限制，但是可以提及二 月桂酸二-正丁基锡、氯化三_正丁基锡、四正丁基锡、邻_苯基钠(o-phenyl sodium)、油酸 钾、钛酸2-乙基己基酯(2-ethylhexyl titanate)、2_乙基己酸铁、环烷酸锰、环烷酸锌、环 烷酸铜、环烷酸铅、环烷酸镍、环烷酸钴等等。考虑到反应速率和安全性，更优选采用环烷酸 金属盐催化剂，例如环烷酸锰、环烷酸锌、环烷酸铜、环烷酸镍、环烷酸钴等等。 对上述催化剂的添加量没有特别限制，只要它可以合适地促进交联反应。其合适 地为用于制备粘合层的组合物总量的约0. 01wt% -2. 00wt%。此外，在本发明中，在用于制备粘合层的组合物中，交联剂的官能团总数相对于在 分子中具有可交联官能团的液态橡胶中的上述官能团的总数的比例(以后将称作“官能团 比例”)优选为30%-100%。将所述官能团比例设置在上述范围内，可以形成具有足够厚 度的粘合层，并且可以赋予粘合层合适的强度、柔韧性和粘合性。在本发明的贴剂和贴剂制剂中，粘合层可以含有有机液态组分。所述有机液态组 分与通过交联上述液态橡胶形成的网状结构组合，并且增强粘合层的柔韧性。当化学物质 例如药物等等包含在粘合层中时，所述有机液态组分溶解或分散所述物质。用于本发明的 有机液态组分需要与粘合层中的上述液态橡胶具有相容性。优选在环境温度是液态和非挥 发性的有机液态组分。在本发明中，优选脂肪或油例如橄榄油、蓖麻油、羊毛脂等等，烃例如 角鲨烷和液体石蜡，脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯等等，高级脂肪酸例如油酸、辛酸等等。所 述有机液态组分可以单独使用，或以它们的两种或更多种的混合物使用。特别地，如在本发明的贴剂制剂中，当在粘合层中含有药物时，优选采用脂肪酸酯 来促进药物的经皮吸收。所述脂肪酸酯的例子包括脂肪酸二烷基酯例如邻苯二甲酸二辛 酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等等，脂肪酸单烷基酯等等。为了增强药物的良好经皮 吸收，优选脂肪酸单烷基酯。当构成脂肪酸单烷基酯的脂肪酸的碳数大于或小于需要的时，与上述液态橡胶的 相容性可能降低或者在配制制剂期间脂肪酸单烷基酯可能在加热步骤中挥发。因此，在本发明中，优选采用由碳数为12-16，更优选12-14的饱和或不饱和高级 脂肪酸，和碳数为1-4的饱和或不饱和低级一元醇构成的脂肪酸单烷基酯。为了保存稳 定性，优选采用由饱和高级脂肪酸和饱和低级一元醇构成的脂肪酸单烷基酯，因为它不会 发生氧化分解等等。上述高级脂肪酸的例子包括月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸 (C16)，并且肉豆蔻酸和棕榈酸是特别优选的。上述低级一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇 和丁醇。它们不限于直链醇并且可以是支链醇。特别优选异丙醇。可用在本发明中的最优 选的脂肪酸单烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。相对于用于制备粘合层的组合物的总量，上述有机液态组分的含量比例优选为IOwt % -40wt%，更优选15wt% _30wt%。当有机液态组分的含量小于组合物总量的IOwt % 时，在交联反应之后得到的粘合层变得太硬，因此可能降低粘合层对皮肤的粘合性或对皮 肤的跟随能力。此外，粘合层中的其他组分例如药物等的扩散迁移性和吸收可能被降低。另 一方面，当有机液态组分的含量超过组合物总量的40wt%时，粘合层的强度可能降低，引起 粘合剂残留物。在粘合层制备期间，本发明的贴剂和贴剂制剂可以进一步含有普通的增粘剂。 增粘剂的例子包括天然存在的物质和它们的衍生物，例如松香树脂、萜烯树脂等等，合成 树脂例如脂肪族石油树脂，脂环族石油树脂例如脂环族饱和烃树脂，石油树脂，芳香族石 油树脂，香豆酮_茚树脂，苯乙烯树脂，酚树脂，二甲苯树脂等，以及等等。相对于用于制 备粘合层的组合物的总量，优选这些增粘剂的含量比例为15wt% _60wt%，进一步优选 30wt% -50wt%。当其小于15wt%时，粘合层的粘合性可能不足，并且当其大于60wt%时， 增粘剂可能在粘合层中分离，引起粘合层的粘性，和当将粘合层从皮肤移除时，留下粘合剂 残留物。
在本发明的贴剂和贴剂制剂中，在不阻止本发明效果的范围内，粘合层可以含有 其他任选组分。可以含有例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、乙酸生育酚酯、天然维生素E、二丁 基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等等，胺-酮抗老化剂(anti-aging agents)例如2，6_叔丁 基-4-甲基苯酚等等，芳香族仲胺抗老化剂例如N，N’ - 二 -2-萘基-对苯二胺等等，一元 酚抗老化剂例如2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉聚合物等等，双酚抗老化剂例如2，2’ -亚甲 基-二(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等等，多元酚抗老化剂例如2，5-叔丁基氢醌等等，填料 例如高岭土、水合二氧化硅、氧化锌、丙烯酸淀粉1000等等，柔软剂例如丙二醇、聚丁烯、聚 乙二醇(macrogol) 1500等等，防腐剂例如苯甲酸、苯甲酸钠、盐酸氯己定、山梨酸、对羟基 苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等等，着色剂例如氧化铁黄、三氧化二铁黄、三氧化二铁、黑 氧化铁、炭黑、胭脂红、β-胡萝卜素、叶绿素铜、食用色素蓝No. 1 (Food Color blue No. 1)、 食用色素黄No. 4、食用色素红No. 2、甘草提取物等等，清凉剂例如小茴香油、d-樟脑、dl-樟 脑、薄荷油、d-冰片、1-薄荷醇等等，香精例如留兰香油(spearmint oil)、丁香油、香草醛、 香柠檬油、薰衣草油等，以及等等。本发明的贴剂和贴剂制剂通常可以如下制备。也就是说，在溶剂的存在下(如果 需要的话)将上述液态橡胶和有机液态组分混合，向其中添加交联剂和催化剂，如果需要 的话用有机溶剂调节粘度，并且将混合物施加到至少载体的至少一个表面。然后，在合适的 温度蒸发溶剂，以在液态橡胶中形成交联，由此在载体上提供粘合层。如果需要的话，将所 述粘合层熟化(aged)。此外，也可以压力粘合下面描述的防粘衬里来得到层合物。此外，可 以在防粘衬里上形成粘合层，并且可以将载体压力粘合到粘合层的粘合面。虽然对用于本发明的载体没有特别限制，但是优选基本上不允许粘合层中含有的 组分透过的载体，即不允许粘合层中含有的组分穿透载体并从载体背面失去的载体。作 为上述载体，优选采用柔韧性材料，这是因为它是作为贴剂施加到皮肤。所述材料的例子 包括由合成树脂制成的膜或片材，所述合成树脂例如增塑的柔韧性聚氯乙烯、未增塑的柔 韧性聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯-丙烯橡胶、聚酰胺、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚偏二氯乙烯 (polyvinyldene chloride)、聚乙烯醇等等。此外，也可以采用无纺布、发泡塑料片材、纤维素、乙酰纤维素等等的柔韧性膜和片材。此外，也可以采用由这些材料制成的防粘衬里。可用在本发明中的防粘衬里的例子包括玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(对苯 二甲酸乙二醇酯)、聚苯乙烯、铝膜、发泡聚乙烯膜、发泡聚丙烯膜等等，或选自它们的成员 的层合物，或具有硅酮处理、压花处理等的以上提及的那些，等等。在本发明的贴剂和贴剂制剂中，可以在载体上形成具有一定厚度的粘合层。结果， 可以改善保护皮肤病变和受伤表面免受对皮肤的冲击的效果等，并且粘合层可以含有大量 的药物等等。因此，在本发明的贴剂和贴剂制剂中，粘合层的厚度优选不小于40 μ m，更优 选不小于100 μ m。另一方面，粘合层的厚度应不超过约400 μ m，优选300 μ m。当厚度超过 400 μ m时，施加的贴剂或贴剂制剂可能发生偏移，使得发生粘合剂组分突出或在皮肤产生 粘合剂残留物。本发明的贴剂可以作为片状贴剂、膜状贴剂、垫状贴剂等形式的医学材料或卫生 材料提供，并且可以用作橡皮膏(adhesive plaster)中纱布的替代物，伤口覆盖敷料中无 纺布的替代物等等，用于保护皮肤的病变和受伤部分。此外，本发明的贴剂制剂在载体上形 成的粘合层中含有药物，并且可以作为骨架型(matrix-type)贴剂制剂、储库型贴剂制剂、 贴剂型经皮制剂等来提供。 用于本发明贴剂制剂的药物优选是可以经皮给予哺乳动物例如人体等等的 药物。可以提及的药物的具体例子包括全身麻醉药、局部麻醉药、抗精神病药、抗抑郁 药、情绪稳定药物、精神振奋药物、睡眠诱导药物、抗焦虑药物、抗癫痫药物、帕金森病治 疗药物、偏头痛-流产药物、大脑循环和新陈代谢改进剂、抗痴呆药物、麻醉剂、抗眩晕 药物、自主神经药物(autonomic drug)、止痉挛药物、肌肉松弛剂、抗组胺药物、强心剂 (cardiac stimulant)、抗心律失常药、利尿剂、降压药物、血管收缩药、冠状血管扩张药、 末梢血管扩张药(peripheralvasodilator)、高脂血症药物、循环器官药物、呼吸促进药物 (anapnoic)、止咳化痰剂、消化性溃疡治疗药物、荷尔蒙药物、退热止痛消炎药物、止痒药 物、收敛剂药物、止血剂、痛风(gout)治疗药物、糖尿病药物、抗恶性肿瘤药物、抗生素、化 疗药物、抗寄生虫药物、戒烟辅助剂等。对上述一种或多种药物在粘合层中的含量没有特别 限制，只要是当经皮吸收时能够显示出功效的有效量，并且不损害本发明的贴剂制剂的粘 合层的性能，并且优选为0. 01wt% -60wt%。实施例下面将参照实施例更详细地说明本发明。(实施例1-7和对比例1-3)本发明实施例1-7的贴剂，和对比例1-3的贴剂的配方示于表1中。在实施例和 对比例的各贴剂中，采用羧基化的液态聚异戊二烯(重均分子量=25，000，分子中羧基基 团的数目=10)作为在分子中具有可交联官能团的液态橡胶，肉豆蔻酸异丙酯作为有机液 态组分，和脂环族烃树脂(软化点=IOO0C )作为增粘剂。采用下面所示的那些作为交联 齐U，和采用环烷酸锌作为催化剂。<交联剂>实施例1-7和对比例3 三羟甲基丙烷多缩水甘油基醚(三官能的)对比例1和2:1，3_ 二(N，N-二缩水甘油基氨基甲基)环己烷(四官能的)如下制备实施例和对比例的贴剂。首先，在有机溶剂的存在下，将在分子中具有可交联官能团的液态橡胶、有机液态组分和增粘剂混合，然后添加交联剂和催化剂，得到用于 形成粘合层的液体。表1显示出除有机溶剂之外的组分的量。将所述液体施加到硅酮处 理过的聚对苯二甲酸乙二醇酯的防粘衬里，使得除实施例4之外的实施例干燥后的厚度为 200 μ m，并且实施例4的干燥后厚度为100 μ m，并且通过干燥去除有机溶剂。然后，将聚对 苯二甲酸乙二醇酯载体压力粘合到粘合层的粘合面，并且将层合物在60°C熟化3天，得到 贴剂。采用甲苯作为所述有机溶剂，并且采用Japanese Industrial Standards (JIS) B7503 中规定的指示表(dial gauge)，测量实施例和对比例的各测试片(宽度30mmX长度50mm) 的粘合层的厚度。表 1 各组分相对于粘合层总重量的含量)、采用的交联剂的种类和官能团比例 示于表2中。表 2
被粘物上<评价标准>Θ;小于 200mm/h〇；不小于 200mm/h，小于 300mm/hX ；不小于 300mm/h(3)球粘着性值根据japanese Industrial Standards (JIS) Z0237 测量球粘着性值，作为在贴剂 粘合到皮肤时，当向载体的暴露表面施加外界载荷时，显示贴剂从皮肤脱落的容易性的指 标。在该测试中，为了方便，将实施例和对比例的各贴剂冲切为宽度50mmX长度50mm并且 用作测试片。为了精确，在23°C，相对湿度65%的条件下，以30的倾斜角将测试片置于球 滚动仪器上，使得粘合面被暴露并固定，以避免测试片与引道(approach)之间表面水平的 差异。然后，使具有不同直径的球在测试片上滚动，并将在测试片上静止停止5秒或更长时 间的最大球的直径(球编号)作为测试片的球粘着性，并且根据以下评价标准评价。〈评价标准〉Θ ；不小于 17〇；不小于16并小于17X ；小于 16(4)皮肤刺激性将实施例和对比例的各贴剂粘合到人受试者的背部24hr，然后分离。观察和根据 以下评价标准评价分离后皮肤的情况。〈评价标准〉Θ ；与粘附前相比没有变化〇；与粘附前相比没有变化，但是在分离时感觉到轻微的异质感X ；在分离之后观察到发红和浮肿，并且在分离时感觉到刺激未评价以上评价结果示于表3中。表权利要求
贴剂，该贴剂包含载体和在该载体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合层包含在其分子中具有可交联官能团的液态橡胶并且在催化剂和具有3或更小的官能团数的交联剂的存在下被交联。
2.根据权利要求1的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于所述 液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。
3.根据权利要求1的贴剂，其中所述液态橡胶是在分子中具有可交联官能团的液态异 戊二烯橡胶。
4.根据权利要求3的贴剂，其中所述交联在使得所述交联剂的官能团总数相对于所述 液态橡胶的官能团总数的比例为30% -100%的条件下进行。
5.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层在有机液态组分的存在下被交联。
6.根据权利要求5的贴剂，其中所述有机液态组分是选自脂肪、油、烃、脂肪酸酯和高 级脂肪酸的一种或多种。
7.根据权利要求6的贴剂，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯。
8.根据权利要求7的贴剂，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸 异丙酯的一种或两种。
9.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层在增粘剂的存在下被交联。
10.根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层具有不小于40μ m的厚度。
11.贴剂制剂，其包含根据权利要求1-4任一项的贴剂，其中所述粘合层包含药物。
全文摘要
本发明涉及贴剂和贴剂制剂。本发明提供具有粘合层的贴剂和贴剂制剂，所述粘合层具有足够的厚度，以及合适的皮肤粘合性和柔韧性，其抗从皮肤上脱落，即使是当向贴剂或贴剂制剂待粘附到皮肤的表面的相对侧，即，贴剂或贴剂制剂的载体的暴露的表面施加载荷时，并且显示出低的对皮肤的刺激性；在载体的至少一个表面上的粘合层，所述粘合层通过在催化剂和具有3或更小的官能团数的交联剂的存在下交联在分子中具有可交联官能团的液态橡胶得到；和贴剂制剂，所述贴剂制剂具有含有药剂的粘合层。
文档编号A61K47/44GK101843602SQ20101014954
公开日2010年9月29日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月25日
发明者滨田昌志, 石仓准, 笠原刚, 船越慈生 申请人:日东电工株式会社
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