芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途的制作方法
专利名称：芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素在葡萄糖和脂类代谢中有着重要作用，血液循环中糖皮质激素长期持续水平过高可导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、脂质代谢异常和高血压等。11 β -羟类固醇脱氢酶(11 β "hydroxysteroid dehydrogenase, 11 β -HSD)是糖皮质激素的重要代谢酶，其功能是催化糖皮质激素在其活性形式与非活性形式间的转化。它有两种亚型lli3_HSDl 和11 β -HSD2。11 β -HSDl主要高表达于肝脏和脂肪组织中，它在体内主要起还原酶作用， 催化糖皮质激素向活性形式的转化，调节糖皮质激素到达其受体的量及循环中的浓度。而 11 β -HSD2是一个活性很强的脱氢酶，起着与11 β -HSDl相反的作用，能使糖皮质激素迅速失活。糖尿病及代谢综合征患者其局部组织中尤其是肝脏和脂肪中11 β _羟类固醇脱氢酶 l(110-hydroxysteroid dehydrogenase Ι,ΙΙβ-HSDl)的高表达或活性异常可导致局部组织细胞内糖皮质激素水平的升高，由此诱导肝糖输出增加，外周脂肪和肌肉组织胰岛素抵抗。因此，通过选择性地抑制11 β -HSDl活性，而对11 β -HSD2无影响，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，进而增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病或代谢综合征的发生和发展。目前11 β -HSDl选择性抑制剂已经成为国外糖尿病创新药物研究的新热点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的在于提供通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物的制备方法。本发明的另一目的在于提供通式(1)所示的芳基甲酰胺类化合物在制备11 羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途，从而在制备用于预防或治疗由 11 β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病如II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其他疾病。本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。根据本发明，提供了一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.-类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，X1 = X2 = C ；或 X1 = C、X2 = N ；或 X1 = N、X2 = C。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R1为氢，R2为卤素。
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R3为氢或者甲基。
5.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R4为氢、C1-C5直链或支链烷基或C3-C5环烷基；R5为未取代或卤代的 环烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具体为
7. —种权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下两种方法中的任意一种 方法1(1) R1和R2取代的2-氨基苯磺酰胺与原甲酸酯加热回流，冷却至室温后过滤得化合物
8.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备11 羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗由11 β -羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病包括II型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。
11.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位剂型，且每剂包含0. 01mg-200mg的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物的0. 1-99. 9重量％。
15.一种预防或治疗II型糖尿病的方法，其特征在于，给予需要预防或治疗II型糖尿病的对象治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P3/00GK102219759SQ201010149848
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月16日 优先权日2010年4月16日
发明者冷颖, 张立明, 沈建华 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素在葡萄糖和脂类代谢中有着重要作用，血液循环中糖皮质激素长期持续水平过高可导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、脂质代谢异常和高血压等。11 β -羟类固醇脱氢酶(11 β "hydroxysteroid dehydrogenase, 11 β -HSD)是糖皮质激素的重要代谢酶，其功能是催化糖皮质激素在其活性形式与非活性形式间的转化。它有两种亚型lli3_HSDl 和11 β -HSD2。11 β -HSDl主要高表达于肝脏和脂肪组织中，它在体内主要起还原酶作用， 催化糖皮质激素向活性形式的转化，调节糖皮质激素到达其受体的量及循环中的浓度。而 11 β -HSD2是一个活性很强的脱氢酶，起着与11 β -HSDl相反的作用，能使糖皮质激素迅速失活。糖尿病及代谢综合征患者其局部组织中尤其是肝脏和脂肪中11 β _羟类固醇脱氢酶 l(110-hydroxysteroid dehydrogenase Ι,ΙΙβ-HSDl)的高表达或活性异常可导致局部组织细胞内糖皮质激素水平的升高，由此诱导肝糖输出增加，外周脂肪和肌肉组织胰岛素抵抗。因此，通过选择性地抑制11 β -HSDl活性，而对11 β -HSD2无影响，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，进而增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病或代谢综合征的发生和发展。目前11 β -HSDl选择性抑制剂已经成为国外糖尿病创新药物研究的新热点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的在于提供通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物的制备方法。本发明的另一目的在于提供通式(1)所示的芳基甲酰胺类化合物在制备11 羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途，从而在制备用于预防或治疗由 11 β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病如II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其他疾病。本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。根据本发明，提供了一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.-类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，X1 = X2 = C ；或 X1 = C、X2 = N ；或 X1 = N、X2 = C。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R1为氢，R2为卤素。
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R3为氢或者甲基。
5.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R4为氢、C1-C5直链或支链烷基或C3-C5环烷基；R5为未取代或卤代的 环烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具体为
7. —种权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下两种方法中的任意一种 方法1(1) R1和R2取代的2-氨基苯磺酰胺与原甲酸酯加热回流，冷却至室温后过滤得化合物
8.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备11 羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗由11 β -羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病包括II型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。
11.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位剂型，且每剂包含0. 01mg-200mg的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物的0. 1-99. 9重量％。
15.一种预防或治疗II型糖尿病的方法，其特征在于，给予需要预防或治疗II型糖尿病的对象治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P3/00GK102219759SQ201010149848
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月16日 优先权日2010年4月16日
发明者冷颖, 张立明, 沈建华 申请人:中国科学院上海药物研究所
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