氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及血液凝固的领域，具体地说本发明涉及新的氨基苯甲酸类衍生物、其制备方法和其作为药物中生物活性物质的用途。
背景技术：
在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质 块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于 血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗 凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产 生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活 了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞 噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始 终保证了血液的流体状态。然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝 血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓或肺栓塞 等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第 一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致 残率更是逐年增加。现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药 物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。 以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等 缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风 险等缺点。研究表明，凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉 及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形 式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直 接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因 子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催 化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物可以选择性高效抑制 Xa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。
特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避 免现有技术的不足，提供了具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐。本发明另一个目的是提供具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有通式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效 成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在制备预 防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构 其中队选自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基；R2选自2-噻吩基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；2-呋喃基，其5位 上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；苯基，其可被选自氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、氨基、 三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团单取代。本发明涉及通式(I)结构中优选的化合物及其编号为1-1 5-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺；1-2 2-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-3 3-(4-氯苯甲酰胺基)-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺；1-4:5-氯4-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)_5_ (三氟甲基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-5 :5_氯-N_(2-甲氧基_5_(4_(3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-6 5-氯-N- (2-甲基_3_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-7 5-氯-N- (2-甲基_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-8 5-氯-N- (2-氟_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-9 5-氯-N- (2-氯_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-10 :5_氯-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-11 :5-氯4-(4-氯-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；
1-12 5-溴-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺；1-13 :5_溴-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲 酰胺；1-14 3-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-15 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲 酸甲酯；1-16 3-氨基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-17 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸。本发明所述通式(I)的化合物可以立体异构的形式存在，取决于取代基的类型， 其为对映异构体或非对映异构体。本发明既涉及这些对映异构体和非对映异构体，又涉及 其各自的混合物。外消旋形式同样可按已知方式被分离成单一的立体异构成分。本发明所述通式(I)的某些化合物可以互变异构形式存在，同样包含在本发明范 围内。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是本发明化合物 与各种无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙 酸、丙酸、三氟乙酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸 等，但不仅限于此)生成的盐。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，还可以是本发明 化合物与各种碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，它们包括， 但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等)生成的盐，如相应的钠盐、钾盐或钙 盐等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺或葡甲胺等生成盐。本发明所述通式(I)的化合物可以通过与水水合形成固态或液态的分子化合物， 既“水合物(溶剂化物)”，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等。同样适用本发 明化合物的盐的水合物。本发明所述通式(I)的化合物通过以下步骤合成 其中礼、R2的定义同上文所述。4-(4_氨基苯基)-3_吗啉酮(化合物(V))与通式(VI)的化合物在溶剂中反应制备通式(IV)的化合物，可以加入碱作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4-二 甲氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶剂中经还原反应制备通式(III)的化合物；通 式(III)的化合物与通式(II)的化合物在溶剂中反应生成通式(I)的化合物，可以加入碱 作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。其中，通式(II)、(V)和(VI)的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备。其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂。优选的是醚，如四氢呋喃、 乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四 氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲 苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、 水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。溶剂还可以是上述溶剂的混合物。反应中合适的碱可以是常规的无机碱或有机碱，优选的是碱金属的氢氧化物，如 氢氧化钾或氢氧化钠等，但不仅限于此；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等，但不仅限 于此；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等，但不仅限于此；胺，如甲胺、 水合胼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，但不仅限于此。碱的用量基于1摩尔反应底物为1 5摩尔，优选1 2摩尔。反应中合适的酰化催化剂是指可催化酰化反应进行的常规催化剂，优选的是 4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)。反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。反应一般在_78°C至回流温度的温度下进行，优选0°C至回流温度的范围进行。本发明的通式⑴结构的化合物或其可药用盐可以通过抑制Xa而起到抗凝作用， 因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性 疾病的概念对本领域人员是已知的。此外，本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例 如用于阻止含Xa因子生物样品的凝固。本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐，可以与一种或多种药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体 口服制剂或注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆 剂、颗粒剂和口服溶液剂。采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶、甲基纤维素、羟丙甲 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、 低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸 甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤将活性成分与载体以及崩解添加 剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备 中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制 剂。本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选注射剂给药，包括注射用水针、注射用粉针和小输液。本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在 1 lOOOmg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生 根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、 对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。原料IV制备实施例IV-1 3-硝基-N- (4- (3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入10. 0g4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(V)，10. 0g碳酸钾，60ml四氢呋 喃，搅拌加入10. 6g间硝基苯甲酰氯(VI-1)，升温回流，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂， 加入200ml水搅拌过滤，滤饼用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得13. 5g白色固体。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 727 (t，2H)，3. 974 (t，2H)，4. 195 (s，2H)，7. 400 (m， 2H)，7. 785 7. 863 (m, 3H)，8. 395 8. 450 (m, 2H)，8. 788 (d, 1H)，10. 631 (s, 1H)。类似的，合成下列化合物IV-2 :2_甲基-3-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 423 (s，3H)，3. 699 (t，2H)，3. 959 (t，2H)，4. 179 (s， 2H)，7. 350 8. 001 (m, 7H)，10. 603 (s, 1H)。IV-3 :2-甲基-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 701 (t，2H)，3. 956 (t，2H)，4. 178 (s， 2H)，7. 362 (d, 2H)，7. 606 (d, 1H)，7. 724 (d, 2H) ,8. 231 (m, 1H)，8. 286 (d, 1H)，10. 587 (s, 1H)。
IV-4 3-硝基-4-甲基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 721 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 191 (s， 2H)，7. 392 (m, 2H)，7. 673 7. 793 (m, 3H)，8. 200 (m, 1H)，8. 567 (d, 1H)，10. 512 (s，1H)。IV-5 3-硝基-N- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，7. 376 (d， 2H)，7. 567 (d, 2H)，7. 761 7. 971 (m, 3H)，10. 103 (s, 1H)。IV-6 3-硝基-4-甲氧基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 013 (s，3H)，4. 190 (s， 2H)，7. 365 7. 387 (m, 2H) ,7. 521 (d, 1H)，7. 756 7. 779 (m, 2H)，8. 282 (m, 1H)，8. 523 (d, 1H), 10. 391(s，lH)。IV-7 3-硝基-4-氟-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 193 (s，2H)，7. 385 7. 415 (m, 2H)，7. 752 7. 801 (m, 3H)，8. 387 (m, 1H)，8. 739 (m, 1H)，10. 593 (s, 1H)。IV-8 3-硝基-4-氯-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 722 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 386 7. 408 (m, 2H)，7. 758 7. 786 (m, 2H)，7. 968 (d, 1H)，8. 260 (m, 1H)，8. 628 (d, 1H)，10. 587 (s,
1H)。IV-9 2-氯-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 400 (d， 2H)，7. 644 (d, 2H)，7. 843 (m, 1H)，8. 238 (m, 1H) ,8. 461 (m, 1H)，10. 711 (s，1H)。IV-10 3-硝基-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 733 (t，2H)，3. 970 (m，5H)，4. 198 (s，2H)，7. 409 (m， 2H)，7. 810 (t，2H) ,8. 781 (t, 1H)，8. 915 (t，1H)，9. 040 (t, 1H)，10. 819 (s，1H)。原料III制备实施例III-l 3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入10. 0g化合物(IV_l)，250ml甲醇，1. 0gl0%钯炭，搅拌，30°C常压氢 化，点板控制反应完全，过滤，滤饼用DMF洗(50ml X 2)，合并滤液，减压蒸尽溶剂，得浅灰色 固体8. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 287 (s， 2H)，6. 739 (d, 1H)，7. 040 7. 156 (m, 3H) ,7. 316 7. 346 (m, 2H)，7. 755 7. 784 (m, 2H)， 10. 115 (s，1H)。类似的，合成下列化合物III-2 2-甲基-3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 057 (s，3H)，3. 694 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，5. 026 (s, 2H)，6. 611 (d，1H)，6. 708 (d, 1H)，6. 969 (t, 1H)，7. 324 (t,2H)，7. 731 (d, 2H)， 10. 229 (s,1H)。III-3 2-甲基-5-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 176 (s，3H)，3. 693 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s， 2H), 5. 052(s，2H)，6. 566 (m, 1H)，6. 647 (d, 1H) ,6. 915 (d，1H) ,7. 311 (d，2H)，7. 736 (d，2H)， 10. 220 (s,1H)。111-4 3-氨基-4-甲基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 107 (s，3H)，3. 702 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 182 (s， 2H)，5. 050(s，2H)，7. 028 7. 082 (m，3H)，7. 311 7. 333 (m，2H)，7. 756 7. 778 (m, 2H)， 10. 048 (s,1H)。III-5 :3_氨基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，5. 052 (s， 2H)，6. 825 7. 694 (m, 7H)，10. 554 (s, 1H)。III-6 :3_氨基-4-甲氧基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 701 (t，2H)，3. 830 (s，3H)，3. 962 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，4. 907 (s, 2H)，6. 887 (d, 1H)，7. 200 7. 328 (m, 4H)，7. 753 (m, 2H)，10. 001 (s, 2H)。111-7:3-氨基-4-氟-N-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 354 (d， 2H)，7. 100 7. 125 (m, 2H)，7. 321 7. 343 (m, 3H)，7. 731 7. 767 (m, 2H)，10. 143 (s, 1H)。III-8 :3_氨基-4-氯-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 183 (s，2H)，5. 295 (s， 2H)，6. 742 (d, 1H)，7. 042 7. 138(m，2H)，7. 316 7. 339(d，2H)，7. 766 (d, 2H)，10. 115 (s， 1H)。III-9 :2-氯-5-氨基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 967 (t，2H)，4. 187 (s，2H)，5. 188 (s， 2H)，7. 038 7. 786 (m, 7H)，10. 305 (m, 1H)。111-10:3-氨基-5-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 847 (s，3H)，3. 966 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，5. 642 (s, 2H)，7. 318 7. 362 (m, 4H)，7. 642 (s, 1H)，7. 767 (d, 2H)，10. 342 (s, 1H)。化合物制备实施例实施例15-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 反应瓶中加入2. 0g化合物(III-l)，1.33g碳酸钾，20ml四氢呋喃，搅拌加入 1.53g5-氯噻吩-2-甲酰氯(11-1)，升温60°C，保温反应，点板控制反应完全，减压蒸尽溶 剂，加入50ml水搅拌，过滤，滤饼用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得2. 0g白色固体。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 719 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 274 7. 986 (m, 9H)，8. 211 (s，1H)，10. 399 (s, 1H)，10. 492 (s, 1H)。类似的，合成下列化合物实施例22-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) 3. 717 (t, 2H), 3. 968 (t, 2H), 4. 189 (s, 2H), 7. 351 7. 924 (m, 11H)，8. 250 (s, 1H)，10. 354 (s, 1H)，10. 688 (s, 1H)。实施例33-(4-氯苯甲酰胺基)-N_ (4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 353 8. 031 (m, 11H)，8. 293 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 501 (s, 1H)。实施例45-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)_5_(三氟甲基)苯基)噻
吩-2-甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 713 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s，2H)，7. 004 7. 952 (m, 8H)，8. 210 (s，1H)，10. 389 (s, 1H)，10. 482 (s, 1H)。实施例55-氯-N- (2-甲氧基-5- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 723 (t，2H)，3. 918 (s，3H)，3. 975 (t，2H)，4. 196 (s， 2H)，7. 239 7. 369 (m, 4H)，7. 775 7. 936 (m, 4H)，8. 200 (s, 1H)，9. 876 (s, 1H)，10. 190 (s, 1H)。实施例65-氯-N-(2-甲基-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 251 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 195 (s， 2H)，7. 273 7. 435 (m, 6H)，7. 770 (d, 2H)，7. 897 (s, 1H)，10. 120 (s, 1H)，10. 496 (s, 1H)。实施例75-氯-N_(2-甲基-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 293 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，7. 276 7. 454 (m, 4H)，7. 774 7. 889 (m, 4H)，7. 928 (s, 1H)，10. 177 (s, 1H)，10. 261 (s, 1H)。实施例85-氯-N_(2-氟-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 188 (s，2H)，7. 283 7. 511 (m, 4H)，7. 740 7. 928 (m, 4H)，8. 177 (s, 1H)，10. 345 (s, 1H)，10. 429 (s, 1H)。实施例95-氯-N_(2-氯-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 969 (t，2H)，4. 190 (s，2H)，7. 275 7. 986 (m, 8H)，8. 209 (s, 1H)，10. 343 (s, 1H)，10. 491 (s, 1H)。实施例105-氯-N_(4-甲基-3-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰
胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 338 (s，3H)，3. 707 (t，2H)，3. 968 (t，2H)，4. 187 (s， 2H)，7. 260 7. 358 (m, 4H)，7. 733 7. 771 (m, 4H)，7. 911 (s，1H)，10. 387 (d, 2H)。实施例115-氯-N-(4-氯-3-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 207 7. 539 (m, 4H)，7. 702 7. 986 (m, 4H)，8. 209 (s, 1H)，10. 493 (s, 1H)，10. 606 (s, 1H)。实施例125-溴-N- (3- (4- (3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 728 (t，2H)，3. 981 (t，2H)，4. 201 (s，2H)，6. 853 (d， 1H)，7. 363 8. 013 (m, 8H)，8. 242 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 405 (s, 1H)。
实施例135-溴-N- (4-甲基-3- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 343 (s，3H)，3. 717 (t，2H)，3. 978 (t，2H)，4. 197 (s， 2H)，6. 836 (d, 1H)，7. 276 7. 379 (m, 4H)，7. 746 7. 813 (m, 4H)，10. 293 (s, 1H)，10. 403 (s, 1H)。实施例143-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 591 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 317 7. 878 (m, 7H) ,8. 062 (d，1H) ,8. 305 8. 466 (m，3H) ,8. 843 (s, 1H)，10. 358 (s, 1H)， 10. 776 (s,1H)。实施例153-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 924 (s，3H)，3. 969 (t，2H)，4. 194 (s， 2H)，7. 292 7. 392 (m, 3H)，7. 779 (d, 2H)，7. 984 (d, 1H)，8. 295 (s, 1H)，8. 534 (s, 1H)， 8. 608 (s, 1H)，10. 578 (s, 1H)，10. 691 (s, 1H)。实施例163-氨基-N-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入4. 0g化合物(I_14)，50mlDMF，搅拌溶解，加入0.8g钯炭(5 % ), 25°C常压氢化，点板控制反应完全，过滤，减压蒸尽溶剂，得浅灰色固体2. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，5. 300 (s， 2H)，6. 744 (t, 1H)，7. 062 7. 989 (m, 10H) ,8. 301 (s, 1H)，10. 247 (s, 1H)，10. 320 (s, 1H)。
实施例173-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸 反应瓶中加入l.Og化合物(1-15)，10ml四氢呋喃，搅拌加入0. 4g氢氧化钠的 10ml水溶液，25 40°C搅拌，点板控制反应完全，减压蒸尽四氢呋喃，过滤，取滤液，冷 却，0 5°C下用稀盐酸调节pH至3 5，出现固体，过滤，滤饼用水洗(10ml X 2)，乙醇洗 (10ml X 2)，干燥，得黄色固体0. 8g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 291 (t，2H)，3. 896 (t，2H)，4. 071 (s，2H)，6. 758 (d， 2H)，7. 363 (d, 1H)，7. 572 (d, 2H)，8. 009 (d, 1H)，8. 255 (s, 1H)，8. 591 (s，1H)，8. 698 (s, 1H)， 10. 303 (s, 1H)，10. 707 (s, 1H)，11. 507 (s, 1H)。实施例18本发明的通式⑴结构的化合物或其可药用盐对因子Xa的抑制作用通过以下方 式测定将待测化合物按不同浓度溶于DMS0中，并与人类的Xa因子及Tri s缓冲液在 37°C温浴2分钟。然后加入生色底物，37°C温浴50分钟后用酶标仪于405nm激发测定。用 纯的DMS0作对照。将含有测试物质的测试混合物的激发和不含测试物质的对照混合物的 比较，并由这些数据计算得到IC5(I值，结果见表1。表1化合物抑制FXa活性的IC5。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、 而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。实施例19
片剂的制备
处方1000片用量
1-180g
微晶纤维素30g
预胶化淀粉40g
乳糖120g
羟丙甲纤维素8g
羧甲基淀粉钠12g硬脂酸镁qs二氧化硅qs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀 粉钠)充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60°C 烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均勻，整 粒，测定中间体含量，用异型冲压片。实施例20胶囊的制备处方1-5微晶纤维素乳糖低取代羟丙纤维素 6g10% 淀粉浆qs硬脂酸镁qs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入 聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60°C烘箱中干燥约2-3小时，将硬 脂酸镁与颗粒混合均勻，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
1000粒胶囊用量 100g 20g 120g实施例21注射液的制备(1000支量)1-102. 0g磷酸二氢钠l.Og柠檬酸0. 5g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶 解，加入样品搅拌溶解，调节PH值为4. 0-7. 0，加入0. 1 %的活性炭吸附20分钟。先用 0. 45 iim滤膜滤过，补加水至全量，再用0.22iim精滤。按每安剖2毫升灌装，105°C高温灭 菌30分钟得注射液。实施例22冻干粉针的制备(1000支量)1-174. 0g甘露醇150g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的甘露醇、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅 拌溶解，调节PH值为3. 0-6. 0，加入0. 15%的活性炭吸附20分钟。先用0. 45 u m滤膜滤过， 补加水至全量，再用0. 22 pm精滤。按每安剖2毫升灌装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。
权利要求
式(I)结构的化合物或其可药用盐其中R1选自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2选自2-噻吩基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；2-呋喃基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；苯基，其可被选自氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团单取代。FDA0000020667790000011.tif
2.权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐，选自 5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；2-氯-N-(3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-氯苯甲酰胺基)-N- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺；5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)-5-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲 酰胺；5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺5-氯-N--(2-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-甲基--5-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-氟"5"-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(2-氯-5--(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(4-氯-3--(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-溴-N-(3-(4-(3--氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-溴-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃--2-甲酰胺；3-硝基-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯； 3-氨基-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸。 3.制备权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐的方法， 包括以下步骤 其中&、&具有权利要求1中给出的含义；
3. 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(化合物(V))与通式(VI)的化合物在溶剂中反应制备 通式(IV)的化合物，可以加入碱作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4-二甲 氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶剂中经还原反应制备通式(III)的化合物；通式 (III)的化合物与通式(II)的化合物在溶剂中反应生成通式(I)的化合物，可以加入碱作 催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐用于制备预防 和/或治疗血栓栓塞性疾病药物或药物组合物的用途。
5.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构 的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求5，其所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂，其 中，固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂 和口服溶液剂；注射剂包括注射用水针、注射用粉针和小输液。
全文摘要
本发明涉及血液凝固领域。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构新的氨基苯甲酸衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。其中，各基团定义如说明书所述。
文档编号A61K31/5377GK101875655SQ201010150229
公开日2010年11月3日 申请日期2010年4月19日 优先权日2009年4月28日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 张士俊, 徐为人, 袁静, 黄长江, 龚珉 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明涉及血液凝固的领域，具体地说本发明涉及新的氨基苯甲酸类衍生物、其制备方法和其作为药物中生物活性物质的用途。
背景技术：
在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质 块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于 血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗 凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产 生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活 了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞 噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始 终保证了血液的流体状态。然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝 血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓或肺栓塞 等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第 一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致 残率更是逐年增加。现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药 物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。 以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等 缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风 险等缺点。研究表明，凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉 及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形 式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直 接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因 子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催 化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物可以选择性高效抑制 Xa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。
特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避 免现有技术的不足，提供了具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐。本发明另一个目的是提供具有通式(I)结构的化合物或其可药用盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有通式(I)结构的化合物或其可药用盐作为有效 成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在制备预 防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构 其中队选自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基；R2选自2-噻吩基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；2-呋喃基，其5位 上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；苯基，其可被选自氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、氨基、 三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团单取代。本发明涉及通式(I)结构中优选的化合物及其编号为1-1 5-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺；1-2 2-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-3 3-(4-氯苯甲酰胺基)-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺；1-4:5-氯4-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)_5_ (三氟甲基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-5 :5_氯-N_(2-甲氧基_5_(4_(3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-6 5-氯-N- (2-甲基_3_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-7 5-氯-N- (2-甲基_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-8 5-氯-N- (2-氟_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-9 5-氯-N- (2-氯_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-10 :5_氯-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-11 :5-氯4-(4-氯-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；
1-12 5-溴-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺；1-13 :5_溴-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲 酰胺；1-14 3-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-15 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲 酸甲酯；1-16 3-氨基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-17 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸。本发明所述通式(I)的化合物可以立体异构的形式存在，取决于取代基的类型， 其为对映异构体或非对映异构体。本发明既涉及这些对映异构体和非对映异构体，又涉及 其各自的混合物。外消旋形式同样可按已知方式被分离成单一的立体异构成分。本发明所述通式(I)的某些化合物可以互变异构形式存在，同样包含在本发明范 围内。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是本发明化合物 与各种无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙 酸、丙酸、三氟乙酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸 等，但不仅限于此)生成的盐。本发明所述通式(I)的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，还可以是本发明 化合物与各种碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，它们包括， 但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等)生成的盐，如相应的钠盐、钾盐或钙 盐等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺或葡甲胺等生成盐。本发明所述通式(I)的化合物可以通过与水水合形成固态或液态的分子化合物， 既“水合物(溶剂化物)”，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等。同样适用本发 明化合物的盐的水合物。本发明所述通式(I)的化合物通过以下步骤合成 其中礼、R2的定义同上文所述。4-(4_氨基苯基)-3_吗啉酮(化合物(V))与通式(VI)的化合物在溶剂中反应制备通式(IV)的化合物，可以加入碱作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4-二 甲氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶剂中经还原反应制备通式(III)的化合物；通 式(III)的化合物与通式(II)的化合物在溶剂中反应生成通式(I)的化合物，可以加入碱 作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。其中，通式(II)、(V)和(VI)的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备。其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂。优选的是醚，如四氢呋喃、 乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四 氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲 苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、 水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。溶剂还可以是上述溶剂的混合物。反应中合适的碱可以是常规的无机碱或有机碱，优选的是碱金属的氢氧化物，如 氢氧化钾或氢氧化钠等，但不仅限于此；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等，但不仅限 于此；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等，但不仅限于此；胺，如甲胺、 水合胼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，但不仅限于此。碱的用量基于1摩尔反应底物为1 5摩尔，优选1 2摩尔。反应中合适的酰化催化剂是指可催化酰化反应进行的常规催化剂，优选的是 4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)。反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。反应一般在_78°C至回流温度的温度下进行，优选0°C至回流温度的范围进行。本发明的通式⑴结构的化合物或其可药用盐可以通过抑制Xa而起到抗凝作用， 因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性 疾病的概念对本领域人员是已知的。此外，本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例 如用于阻止含Xa因子生物样品的凝固。本发明的通式(I)结构的化合物或其可药用盐，可以与一种或多种药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体 口服制剂或注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆 剂、颗粒剂和口服溶液剂。采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶、甲基纤维素、羟丙甲 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、 低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸 甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤将活性成分与载体以及崩解添加 剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备 中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制 剂。本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选注射剂给药，包括注射用水针、注射用粉针和小输液。本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在 1 lOOOmg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生 根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、 对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。原料IV制备实施例IV-1 3-硝基-N- (4- (3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入10. 0g4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(V)，10. 0g碳酸钾，60ml四氢呋 喃，搅拌加入10. 6g间硝基苯甲酰氯(VI-1)，升温回流，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂， 加入200ml水搅拌过滤，滤饼用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得13. 5g白色固体。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 727 (t，2H)，3. 974 (t，2H)，4. 195 (s，2H)，7. 400 (m， 2H)，7. 785 7. 863 (m, 3H)，8. 395 8. 450 (m, 2H)，8. 788 (d, 1H)，10. 631 (s, 1H)。类似的，合成下列化合物IV-2 :2_甲基-3-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 423 (s，3H)，3. 699 (t，2H)，3. 959 (t，2H)，4. 179 (s， 2H)，7. 350 8. 001 (m, 7H)，10. 603 (s, 1H)。IV-3 :2-甲基-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 701 (t，2H)，3. 956 (t，2H)，4. 178 (s， 2H)，7. 362 (d, 2H)，7. 606 (d, 1H)，7. 724 (d, 2H) ,8. 231 (m, 1H)，8. 286 (d, 1H)，10. 587 (s, 1H)。
IV-4 3-硝基-4-甲基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 721 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 191 (s， 2H)，7. 392 (m, 2H)，7. 673 7. 793 (m, 3H)，8. 200 (m, 1H)，8. 567 (d, 1H)，10. 512 (s，1H)。IV-5 3-硝基-N- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，7. 376 (d， 2H)，7. 567 (d, 2H)，7. 761 7. 971 (m, 3H)，10. 103 (s, 1H)。IV-6 3-硝基-4-甲氧基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 013 (s，3H)，4. 190 (s， 2H)，7. 365 7. 387 (m, 2H) ,7. 521 (d, 1H)，7. 756 7. 779 (m, 2H)，8. 282 (m, 1H)，8. 523 (d, 1H), 10. 391(s，lH)。IV-7 3-硝基-4-氟-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 193 (s，2H)，7. 385 7. 415 (m, 2H)，7. 752 7. 801 (m, 3H)，8. 387 (m, 1H)，8. 739 (m, 1H)，10. 593 (s, 1H)。IV-8 3-硝基-4-氯-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 722 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 386 7. 408 (m, 2H)，7. 758 7. 786 (m, 2H)，7. 968 (d, 1H)，8. 260 (m, 1H)，8. 628 (d, 1H)，10. 587 (s,
1H)。IV-9 2-氯-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 400 (d， 2H)，7. 644 (d, 2H)，7. 843 (m, 1H)，8. 238 (m, 1H) ,8. 461 (m, 1H)，10. 711 (s，1H)。IV-10 3-硝基-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 733 (t，2H)，3. 970 (m，5H)，4. 198 (s，2H)，7. 409 (m， 2H)，7. 810 (t，2H) ,8. 781 (t, 1H)，8. 915 (t，1H)，9. 040 (t, 1H)，10. 819 (s，1H)。原料III制备实施例III-l 3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入10. 0g化合物(IV_l)，250ml甲醇，1. 0gl0%钯炭，搅拌，30°C常压氢 化，点板控制反应完全，过滤，滤饼用DMF洗(50ml X 2)，合并滤液，减压蒸尽溶剂，得浅灰色 固体8. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 287 (s， 2H)，6. 739 (d, 1H)，7. 040 7. 156 (m, 3H) ,7. 316 7. 346 (m, 2H)，7. 755 7. 784 (m, 2H)， 10. 115 (s，1H)。类似的，合成下列化合物III-2 2-甲基-3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 057 (s，3H)，3. 694 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，5. 026 (s, 2H)，6. 611 (d，1H)，6. 708 (d, 1H)，6. 969 (t, 1H)，7. 324 (t,2H)，7. 731 (d, 2H)， 10. 229 (s,1H)。III-3 2-甲基-5-氨基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 176 (s，3H)，3. 693 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s， 2H), 5. 052(s，2H)，6. 566 (m, 1H)，6. 647 (d, 1H) ,6. 915 (d，1H) ,7. 311 (d，2H)，7. 736 (d，2H)， 10. 220 (s,1H)。111-4 3-氨基-4-甲基-N-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 107 (s，3H)，3. 702 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 182 (s， 2H)，5. 050(s，2H)，7. 028 7. 082 (m，3H)，7. 311 7. 333 (m，2H)，7. 756 7. 778 (m, 2H)， 10. 048 (s,1H)。III-5 :3_氨基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，5. 052 (s， 2H)，6. 825 7. 694 (m, 7H)，10. 554 (s, 1H)。III-6 :3_氨基-4-甲氧基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 701 (t，2H)，3. 830 (s，3H)，3. 962 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，4. 907 (s, 2H)，6. 887 (d, 1H)，7. 200 7. 328 (m, 4H)，7. 753 (m, 2H)，10. 001 (s, 2H)。111-7:3-氨基-4-氟-N-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 354 (d， 2H)，7. 100 7. 125 (m, 2H)，7. 321 7. 343 (m, 3H)，7. 731 7. 767 (m, 2H)，10. 143 (s, 1H)。III-8 :3_氨基-4-氯-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 183 (s，2H)，5. 295 (s， 2H)，6. 742 (d, 1H)，7. 042 7. 138(m，2H)，7. 316 7. 339(d，2H)，7. 766 (d, 2H)，10. 115 (s， 1H)。III-9 :2-氯-5-氨基-N-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 967 (t，2H)，4. 187 (s，2H)，5. 188 (s， 2H)，7. 038 7. 786 (m, 7H)，10. 305 (m, 1H)。111-10:3-氨基-5-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 847 (s，3H)，3. 966 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，5. 642 (s, 2H)，7. 318 7. 362 (m, 4H)，7. 642 (s, 1H)，7. 767 (d, 2H)，10. 342 (s, 1H)。化合物制备实施例实施例15-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 反应瓶中加入2. 0g化合物(III-l)，1.33g碳酸钾，20ml四氢呋喃，搅拌加入 1.53g5-氯噻吩-2-甲酰氯(11-1)，升温60°C，保温反应，点板控制反应完全，减压蒸尽溶 剂，加入50ml水搅拌，过滤，滤饼用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得2. 0g白色固体。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 719 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 274 7. 986 (m, 9H)，8. 211 (s，1H)，10. 399 (s, 1H)，10. 492 (s, 1H)。类似的，合成下列化合物实施例22-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) 3. 717 (t, 2H), 3. 968 (t, 2H), 4. 189 (s, 2H), 7. 351 7. 924 (m, 11H)，8. 250 (s, 1H)，10. 354 (s, 1H)，10. 688 (s, 1H)。实施例33-(4-氯苯甲酰胺基)-N_ (4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 353 8. 031 (m, 11H)，8. 293 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 501 (s, 1H)。实施例45-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)_5_(三氟甲基)苯基)噻
吩-2-甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 713 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s，2H)，7. 004 7. 952 (m, 8H)，8. 210 (s，1H)，10. 389 (s, 1H)，10. 482 (s, 1H)。实施例55-氯-N- (2-甲氧基-5- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 723 (t，2H)，3. 918 (s，3H)，3. 975 (t，2H)，4. 196 (s， 2H)，7. 239 7. 369 (m, 4H)，7. 775 7. 936 (m, 4H)，8. 200 (s, 1H)，9. 876 (s, 1H)，10. 190 (s, 1H)。实施例65-氯-N-(2-甲基-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 251 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 195 (s， 2H)，7. 273 7. 435 (m, 6H)，7. 770 (d, 2H)，7. 897 (s, 1H)，10. 120 (s, 1H)，10. 496 (s, 1H)。实施例75-氯-N_(2-甲基-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 293 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，7. 276 7. 454 (m, 4H)，7. 774 7. 889 (m, 4H)，7. 928 (s, 1H)，10. 177 (s, 1H)，10. 261 (s, 1H)。实施例85-氯-N_(2-氟-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 188 (s，2H)，7. 283 7. 511 (m, 4H)，7. 740 7. 928 (m, 4H)，8. 177 (s, 1H)，10. 345 (s, 1H)，10. 429 (s, 1H)。实施例95-氯-N_(2-氯-5-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 969 (t，2H)，4. 190 (s，2H)，7. 275 7. 986 (m, 8H)，8. 209 (s, 1H)，10. 343 (s, 1H)，10. 491 (s, 1H)。实施例105-氯-N_(4-甲基-3-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰
胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 338 (s，3H)，3. 707 (t，2H)，3. 968 (t，2H)，4. 187 (s， 2H)，7. 260 7. 358 (m, 4H)，7. 733 7. 771 (m, 4H)，7. 911 (s，1H)，10. 387 (d, 2H)。实施例115-氯-N-(4-氯-3-(4-(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 207 7. 539 (m, 4H)，7. 702 7. 986 (m, 4H)，8. 209 (s, 1H)，10. 493 (s, 1H)，10. 606 (s, 1H)。实施例125-溴-N- (3- (4- (3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 728 (t，2H)，3. 981 (t，2H)，4. 201 (s，2H)，6. 853 (d， 1H)，7. 363 8. 013 (m, 8H)，8. 242 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 405 (s, 1H)。
实施例135-溴-N- (4-甲基-3- (4- (3_氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 343 (s，3H)，3. 717 (t，2H)，3. 978 (t，2H)，4. 197 (s， 2H)，6. 836 (d, 1H)，7. 276 7. 379 (m, 4H)，7. 746 7. 813 (m, 4H)，10. 293 (s, 1H)，10. 403 (s, 1H)。实施例143-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 591 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 317 7. 878 (m, 7H) ,8. 062 (d，1H) ,8. 305 8. 466 (m，3H) ,8. 843 (s, 1H)，10. 358 (s, 1H)， 10. 776 (s,1H)。实施例153-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 924 (s，3H)，3. 969 (t，2H)，4. 194 (s， 2H)，7. 292 7. 392 (m, 3H)，7. 779 (d, 2H)，7. 984 (d, 1H)，8. 295 (s, 1H)，8. 534 (s, 1H)， 8. 608 (s, 1H)，10. 578 (s, 1H)，10. 691 (s, 1H)。实施例163-氨基-N-(3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 反应瓶中加入4. 0g化合物(I_14)，50mlDMF，搅拌溶解，加入0.8g钯炭(5 % ), 25°C常压氢化，点板控制反应完全，过滤，减压蒸尽溶剂，得浅灰色固体2. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，5. 300 (s， 2H)，6. 744 (t, 1H)，7. 062 7. 989 (m, 10H) ,8. 301 (s, 1H)，10. 247 (s, 1H)，10. 320 (s, 1H)。
实施例173-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸 反应瓶中加入l.Og化合物(1-15)，10ml四氢呋喃，搅拌加入0. 4g氢氧化钠的 10ml水溶液，25 40°C搅拌，点板控制反应完全，减压蒸尽四氢呋喃，过滤，取滤液，冷 却，0 5°C下用稀盐酸调节pH至3 5，出现固体，过滤，滤饼用水洗(10ml X 2)，乙醇洗 (10ml X 2)，干燥，得黄色固体0. 8g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 291 (t，2H)，3. 896 (t，2H)，4. 071 (s，2H)，6. 758 (d， 2H)，7. 363 (d, 1H)，7. 572 (d, 2H)，8. 009 (d, 1H)，8. 255 (s, 1H)，8. 591 (s，1H)，8. 698 (s, 1H)， 10. 303 (s, 1H)，10. 707 (s, 1H)，11. 507 (s, 1H)。实施例18本发明的通式⑴结构的化合物或其可药用盐对因子Xa的抑制作用通过以下方 式测定将待测化合物按不同浓度溶于DMS0中，并与人类的Xa因子及Tri s缓冲液在 37°C温浴2分钟。然后加入生色底物，37°C温浴50分钟后用酶标仪于405nm激发测定。用 纯的DMS0作对照。将含有测试物质的测试混合物的激发和不含测试物质的对照混合物的 比较，并由这些数据计算得到IC5(I值，结果见表1。表1化合物抑制FXa活性的IC5。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、 而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。实施例19
片剂的制备
处方1000片用量
1-180g
微晶纤维素30g
预胶化淀粉40g
乳糖120g
羟丙甲纤维素8g
羧甲基淀粉钠12g硬脂酸镁qs二氧化硅qs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀 粉钠)充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60°C 烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均勻，整 粒，测定中间体含量，用异型冲压片。实施例20胶囊的制备处方1-5微晶纤维素乳糖低取代羟丙纤维素 6g10% 淀粉浆qs硬脂酸镁qs工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入 聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60°C烘箱中干燥约2-3小时，将硬 脂酸镁与颗粒混合均勻，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
1000粒胶囊用量 100g 20g 120g实施例21注射液的制备(1000支量)1-102. 0g磷酸二氢钠l.Og柠檬酸0. 5g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶 解，加入样品搅拌溶解，调节PH值为4. 0-7. 0，加入0. 1 %的活性炭吸附20分钟。先用 0. 45 iim滤膜滤过，补加水至全量，再用0.22iim精滤。按每安剖2毫升灌装，105°C高温灭 菌30分钟得注射液。实施例22冻干粉针的制备(1000支量)1-174. 0g甘露醇150g氯化钠18g注射用水2000ml工艺取注射用水1000ml，称取处方量的甘露醇、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅 拌溶解，调节PH值为3. 0-6. 0，加入0. 15%的活性炭吸附20分钟。先用0. 45 u m滤膜滤过， 补加水至全量，再用0. 22 pm精滤。按每安剖2毫升灌装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。
权利要求
式(I)结构的化合物或其可药用盐其中R1选自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2选自2-噻吩基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；2-呋喃基，其5位上被选自甲基、氯或溴的基团单取代；苯基，其可被选自氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团单取代。FDA0000020667790000011.tif
2.权利要求1要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐，选自 5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；2-氯-N-(3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-氯苯甲酰胺基)-N- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基)苯甲酰胺；5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)-5-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲 酰胺；5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺5-氯-N--(2-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-甲基--5-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-氟"5"-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(2-氯-5--(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(4-氯-3--(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-溴-N-(3-(4-(3--氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-溴-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃--2-甲酰胺；3-硝基-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯； 3-氨基-N- (3- (4- (3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺羰基)苯甲酸。 3.制备权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐的方法， 包括以下步骤 其中&、&具有权利要求1中给出的含义；
3. 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(化合物(V))与通式(VI)的化合物在溶剂中反应制备 通式(IV)的化合物，可以加入碱作催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4-二甲 氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶剂中经还原反应制备通式(III)的化合物；通式 (III)的化合物与通式(II)的化合物在溶剂中反应生成通式(I)的化合物，可以加入碱作 催化剂和/或缚酸剂，可加入酰化催化剂，优选4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构的化合物或其可药用盐用于制备预防 和/或治疗血栓栓塞性疾病药物或药物组合物的用途。
5.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1或2任一项要求保护的式(I)结构 的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求5，其所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂，其 中，固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂 和口服溶液剂；注射剂包括注射用水针、注射用粉针和小输液。
全文摘要
本发明涉及血液凝固领域。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构新的氨基苯甲酸衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。其中，各基团定义如说明书所述。
文档编号A61K31/5377GK101875655SQ201010150229
公开日2010年11月3日 申请日期2010年4月19日 优先权日2009年4月28日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 张士俊, 徐为人, 袁静, 黄长江, 龚珉 申请人:天津药物研究院
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