盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法

专利名称：：盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及其制备方法，属于药物
技术领域：
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背景技术：
：糖尿病是一种由多病因引起的原发的碳水化合物代谢紊乱，具有异质性的综合症。通常存在绝对的或相对的胰岛素缺乏或/和胰岛素抵抗。所有病因最终导致高血糖为这一综合症的基本特点。糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病。胰岛素信赖型糖尿病人(IDDM，I型)的患病率在世界各国为0.073.4/1000。非胰岛素信赖型糖尿病患者(IDDM，II型)的患病率在发达国家为24%，占糖尿病患者总人数的90%以上，在40岁以上的人群中约为510%。2000年全球II型糖尿病患病数为1.5亿。糖尿病会引起多种致命性的并发症。比如对于2074岁的新失明患者来说，糖尿病是其最主要的原因。它每年导致12，00024，000人失明。糖尿病还是致命性肾脏疾患的最主要原因，约占所以新发病例的40%。在糖尿病患者中，约有6070%的人都有轻度或严重的神经损害。这种损害还会导致肢体下端截除。糖尿病患者发生心脏病的危险性是其他人的24倍。在所有死于糖尿病的患者中，有75%同时患有心脏病。与此相似，糖尿病患者发生中风的危险性也是其他人群的24倍。45岁以上的人具有罹患糖尿病的危险性，而且随着年龄的上升，这种危险性也不断增加，在全美6574岁的人群中，有18%以上的人患有糖尿病。与一般人群相比，非洲裔美国人中患有糖尿病的人的比例要高出1.7倍，而西班牙裔美国人中的发生率则是一般人群的2倍。老龄化社会的形成，不健康的饮食习惯，更加紧张的生活，越来越多的久坐少动的生活模式......这些危险因素均导致了糖尿病的发病率迅猛增长，肆虐全球。无论在发达国家还是发展中国家，糖尿病的发病率都在增加。据世界卫生组织公布的资料，1985年全世界有3000万糖尿病患者，到1997年已增至1.3亿人，据文献报道，至1999年已增至1.43亿人。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病人数将达2.4亿，2025年会增至3亿人。复方盐酸吡格列酮格列美脲片是由武田制药开发，继葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发的马来酸罗格列酮+格列美脲复方制剂后第二个被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病的由噻唑烷二酮类药物和磺酰脲类药物组成的复方制剂。本品中吡格列酮是继罗格列酮之后上市较晚的噻烷二酮类药物，一种胰岛素增敏剂，在肝脏中可降低胰岛素周围的阻力，加强胰岛素的利用，激发抗糖尿病作用。临床研究表明，吡格列酮具有安全性好、药物作用强，作用时间长的特点，每日服用一次即可。本品中格列美脲是20世纪开发的继第二代磺酰脲类药物之后的新一代药物，口服后吸收迅速而完全，2-3小时血浓度达峰，作用时间持久，每天服用1-2次即可。2006年9月份FDA正式批准日本武田制药复方盐酸吡格列酮格列美脲片的上市申请，国内临床上也普遍将该两种药物合用，并已有企业进行该复方制剂的临床试验。但是，目前的格列美脲与盐酸吡格列酮组成的复方制剂存在如下问题(1)即格列美脲的溶出度不够理想，也就是说，溶出度低于单方格列美脲片；(2)稳定性差，有效期内有关物质(主要是格列美脲杂质)容易超标。日本武田制药申请的专利(W02005041962)中描述该产品采用了双层压片工艺，并通过配方中加入吐温80和喷酒制粒工艺来解决格列美脲溶出度差的问题，但由于格列美脲对热较敏感，高温状态下易分解，上述制粒和干燥过程会对格列美脲的稳定性产生较大影响，且该方法制备工艺过程复杂、周期过长、收率低、产业化难度大。
发明内容本发明的目的在于提供了一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法，产品含水量低，稳定性好，溶解性好；制备方法工艺简单，易于操作，更适合工业化生产。本发明所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于含有十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料，其中盐酸吡格列酮可为含水物或无水物；格列美脲与盐酸吡格列酮的重量比为1433；十二烷基硫酸钠的重量含量为0.15%，最佳0.52%，吸湿性差的辅料的重量含量为2095%。吸湿性差的辅料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、无水磷酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或两种或多种任意比例的混合，辅料重量含量为4090%。还包含如下任何一种或多种任意比例混合的辅料，淀粉、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、维生素E、乙二胺四乙酸盐和环糊精。盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂的制备方法，制备单层片，包括如下步骤(1)将格列美脲原料与十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料混合后粉碎，格列美脲与混合粉碎辅料重量比为1120，优选1110;粉碎后粉末粒径不大于150um(即全部通过100目)；(2)将步骤⑴制备的混合粉末与盐酸吡格列酮原料及填充剂、崩解剂、润滑剂混合均勻，压片。还可以制备双层片，包括如下步骤将格列美脲原料与十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料混合后粉碎得混合粉末，格列美脲与混合粉碎辅料重量比为1120;格列美脲层将混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、十二烷基硫酸钠混合均勻，备用；吡格列酮层将吡格列酮原料与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂、助流剂在常温下混合均勻，备用；压片采用直接压片工艺压双层片。本发明的有效效果是(1)组成中加入吸湿性差的辅料，可有效降低产品的含水量，增加产品的稳定性，解决长期放置过程有关物质(特别是格列美脲杂质)超标的问题；(2)组成中加入十二烷基硫酸钠，大大提高了难溶性药物溶解性能；选用格列美脲与十二烷基硫酸钠、甘露醇及其他吸湿性能差的辅料进行混合粉碎，使辅料充分包附于格列美脲表面，增加格列美脲原料表面积，可显著提高格列美脲的溶解性能；联合采用上述两法，可极大地提高复方制剂中格列美脲的溶出度，解决了复方制剂中格列美脲溶出度差的问题；(3)采用直接压片工艺，可避免湿法制粒或喷雾制粒过程和烘干过程对格列美脲稳定性的影响，防止主药分解，从而有效控制片剂有关物质，提高产品稳定性；(4)直接压片法制备工艺简单，易操作，更适合工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例1以1000片计格列美脲与十二烷基硫酸钠混合粉末4.Og盐酸吡格列酮33.Og甘露醇280g交联羧甲基纤维素钠5.5g硬脂酸镁5.5g制备方法第一步将格列美脲与十二烷基硫酸钠按11混合粉碎过200目，备用。第二步称取第一步制备格列美脲与十二烷基硫酸钠混合粉末于混合器中，加入配方量的盐酸吡格列酮、甘露醇、交联羧甲基纤维钠、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均勻后测颗粒含量，采用直接压片法，即得。实施例2以1000片计格列美脲与甘露醇混合粉末8.Og盐酸吡格列酮33.Og甘露醇125g羧甲基淀粉钠10.Og十二烷基硫酸钠8.Og硬脂酸镁0.5g制备方法第一步将格列美脲与甘露醇按11混合粉碎过200目，备用。第二步称取第一步制备格列美脲与甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的盐酸吡格列酮、甘露醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均勻后测颗粒含量，采用直接压片法，即得。实施例3以1000片计格列美脲与十二烷基硫酸钠混合粉末8.Og盐酸吡格列酮33.Og甘露醇70g维晶纤维素PH10275g乳糖80g羧甲基淀粉钠10.Og硬脂酸镁5.5g制备方法第一步将格列美脲与十二烷基硫酸钠按11混合粉碎过200目，备用。第二步称取第一步制备格列美脲与甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的盐酸吡格列酮、甘露醇、羧甲基淀粉钠、维晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均勻后测颗粒含量，采用直接压片法，即得。实施案例4以1000片计格列美脲与甘露醇混合粉末4.Og甘露醇125g磷酸氢钙100格列美脲层羧甲基淀粉钠10.Og十二烷基硫酸钠2.5g硬脂酸镁5.5g_盐酸吡格列酮33.Og微晶纤维素PHl02125g盐酸吡格列酮层交联羧甲基纤维素钠5.Og可压性乳糖30.Og硬脂酸镁5.5g_制备方法第一步将格列美脲与甘露醇按11混合粉碎过200目筛，备用。第二步称取第一步制备的格列美脲与甘露醇混合粉末于混合器中，加入甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均勻后测颗粒含量，做为格列美脲层颗粒，备用。第三步按配方称取盐酸吡格列酮、微晶纤维素PH102、可压性乳糖、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁于混合器中，混合均勻后测颗粒含量，做为盐酸吡格列酮层颗粒，备用。第四步压双层片，采用直接压片法，即得。实施例5以1000片计格列美脲与甘露醇混合粉末4.Og甘露醇300g格列美脲层交联羧甲基纤维素钠2.Og十二烷基硫酸钠3.Og硬脂酸镁3.Og_盐酸吡格列酮层盐酸吡格列酮33.Og甘露醇300g交联羧甲基纤维素钠5.Og十二烷基硫酸钠2.5g硬脂酸镁3.5g_制备方法第一步将格列美脲与甘露醇按11混合粉碎过100目筛，备用。第二步称取第一步制备的格列美脲与甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均勻后测颗粒含量，做为格列美脲层颗粒，备用。第三步按配方称取盐酸吡格列酮、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁于混合器中，混合均勻后测颗粒含量，做为盐酸吡格列酮层颗粒，备用。第四步压双层片，采用直接压片法，即得。实例比较1:按照实施例1制备复方盐酸吡格列酮格列美脲片样品并与市售格列美脲片进行溶出度比较。溶出度测定方法为浆法，以250ml0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液(37°C)为介质，转速为75转/分钟，分别于10、20、30分钟取样测定，实验结果如下表。表1、自制品与市售格列美脲片溶出度比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>如表1所示，本发明改善了格列美脲的溶出度。按照实施例1制备复方盐酸吡格列酮格列美脲片样品并进行溶出度测定。溶出度测定方法为浆法，以900mlPHI.0盐酸溶液(37°C)为介质，转速为50转/分钟，分别于10,20,30分钟取样测定，实验结果如下表2。表2、自制品盐酸吡格列酮溶出度比较表取样时间盐酸吡格列酮溶出度10分钟67%20分钟96%30分钟101%如表2所示，盐酸吡格列酮的溶出度良好。实例比较2:按照实施案例1进行中试放大并制备样品三批(10000片/批)，采用塑料瓶包装并在温度40士2°C，相对湿度RH75士5%条件下放置，于第1、2、3、6个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见横表。考察结果显示加速六个月含量、溶出度无明显变化，有关物质项除杂质2(苯磺酰胺)略有增长外，其他杂质项及总杂质均无明显变化，表明本品质量稳定。实施例结果情况对比表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>横表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于含有十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料，其中格列美脲与盐酸吡格列酮的重量比为1～4∶33；十二烷基硫酸钠的重量含量为0.1～5％，吸湿性差的辅料的重量含量为20～95％。2.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于十二烷基硫酸钠重量含量为0.52%。3.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于吸湿性差的辅料为甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、无水磷酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或两种或多种任意比例的混合。4.根据权利要求3所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于辅料重量含量为4090%。5.根据权利要求1、2、3或4所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂，其特征在于还包含如下任何一种或多种任意比例混合的辅料，淀粉、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、维生素E、乙二胺四乙酸盐和环糊精。6.一种权利要求1所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将格列美脲原料与十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料混合后粉碎，格列美脲与混合粉碎辅料重量比为1120;(2)将步骤(1)制备的混合粉末与盐酸吡格列酮原料及填充剂、崩解剂、润滑剂混合均勻，压片。7.根据权利要求6所述的盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂的制备方法，其特征在于制备双层片，包括如下步骤将格列美脲原料与十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料混合后粉碎得混合粉末，格列美脲与混合粉碎辅料重量比为1120；格列美脲层将混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、十二烷基硫酸钠混合均勻，备用；吡格列酮层将吡格列酮原料与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂、助流剂在常温下混合均勻，备用；压片采用直接压片工艺压双层片。全文摘要本发明涉及一种盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及其制备方法，含有十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料，其中格列美脲与盐酸吡格列酮的重量比为1～4∶33；十二烷基硫酸钠的重量含量为0.1～5％，吸湿性差的辅料的重量含量为20～95％。将格列美脲原料与十二烷基硫酸钠、吸湿性差的辅料混合后粉碎的混合粉末，将混合粉末与盐酸吡格列酮原料及填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片。解决了格列美脲溶出度不理想、稳定性差及产业化难度大的问题。本发明制备工艺简单，易操作，更适合工业化生产。文档编号A61K31/4439GK101804056SQ20101015185公开日2010年8月18日申请日期2010年4月16日优先权日2010年4月16日发明者张春华,张红贞,陈延祥,鲁凤莉申请人:山东新华制药股份有限公司