一种挥发油β-环糊精包合的制备方法
专利名称：一种挥发油β-环糊精包合的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种挥发油β-环糊精包合的制备方法。
背景技术：
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)系淀粉经酶解环合后得到的由α-1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，是良好的包合材料。其主要成分是6个、7个、8个葡萄糖环合分别称为α-CD，β-CD，γ-CD。由于受产酶细菌及分离技术等的限制，目前国内工业生产和应用的仅为β-CD一种，环糊精具有环形中空的筒状结构，使得它能与其它化合物分子形成“超微囊”物质，从而改变客体的理化性质，在药物制剂中发挥了积极作用。环糊精不但对化学药物具有良好的包合性能，在医药领域也有广泛的研究和应用。
目前，环糊精在中药制剂中应用最多的是包封挥发性成分。当挥发性成分被环糊精包封后，可防止其逸散，提高制剂的稳定性。如丹皮酚具有很强的挥发性，在40℃放置10d后，其残留率仅有27％；而制成丹皮酚-β-CD后，在相同条件下其残留率仍在95％以上。大蒜油-β-CD在40℃放置3个月的残留率为93％，而大蒜油混合物在此条件下其残留率仅剩6％。尿塞通片有小茴香、陈皮等多种挥发油成分，原制备工艺是将挥发油直接喷入干颗粒后压片，制得的片剂表面常有油斑，时间稍长即成黑片，制剂质量不稳定。新工艺将挥发油实行β-CD包封，克服了片剂渗油现象，大大提高了制剂质量。香附丸是中国药典收载的制剂，其成分多为含油量较多的中药原粉组成。由于该丸剂服用量较大，崩解缓慢，其挥发油在制剂和储存过程损失较大，影响其制剂质量和使用。宋庆军等将香附丸原料中的挥发油提取出，用β-CD进行包合，进而制成了香附胶囊，使该制剂的崩解时限快了0.5h，并减少挥发油的散失，提高了疗效。用环糊精包封挥发油，以提高制剂稳定性的实例还有愈创木酚、莪术油、桂皮醛及桂皮酸甲酯、乙酯、蟾毒内酯、陈皮挥发油、阿魏油、生姜挥发油等。
发明内容
基于上述原因，本院的科研人员在脂肝宁新药制剂研究中，对茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取得到的挥发油进行研究，经过多次试验确定了β-CD的包合方法，该方法对5种中药的挥发油具有很好包结率。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用饱和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，搅拌包合60-120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
其优选的挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例。
脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备工艺研究 初步动物药理学试验证明，挥发油具有一定的药理活性。挥发油在提取、贮存过程中易挥发散失、氧化变质。为了尽可能地保留挥发油成分，用β-环糊精包合挥发油，可减少挥发油在制剂生产、贮存过程中的挥发散失、氧化变质，从而提高制剂的稳定性。为了适应生产，参考有关文献，采用操作简单，设备要求不高的饱和水溶液法，并以油与β-环糊精配比、包合温度、搅拌时间为因素，各取三个水平，以挥发油的包结率(权重系数0.8)和包合物的收得率(权重系数0.2)为评价指标，进行L9(34)正交试验，筛选最佳包结条件。
(1)正交试验设计 ①评价指标
②因素水平表见表1 表1脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备因素水平表
(2)试验方法 ①包合物制备按L9(34)正交试验安排表中油与β-环糊精配比，精密称取适量β-环糊精，于恒温水浴中制成饱和水溶液，在电动搅拌下，将适量挥发油的乙醇溶液(50％V/V)滴加到β-环糊精饱和溶液中，恒温搅拌一定时间，停止加热及搅拌，放至室温，于2-4℃冷藏24h，抽滤，滤饼用石油醚(30-60℃沸程)洗至无芳香味，置40℃烘箱中，干燥。
②包合物中挥发油的含量测定照《中国药典》2000年版一部附录XD挥发油测定法甲法测定。
(3)试验安排及结果，见表2、3 表2脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备正交实验安排及结果
包结率评分＝包结率/最大包结率×0.8×100 收得率评分＝收得率/最大收得率×0.2×100 表3脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备方差分析
F0.05(2，2)＝19.00 由表2，3可见，影响包结工艺的因素依次为A＞B＞C，即油与β-环糊精的配比及包合温度对包合工艺影响显著，而搅拌时间影响甚微，故最佳包合条件为A2B2C2，即以6倍于挥发油量的β-环糊精包合，包合温度为40℃，包合时间为90min.。
(4)验证试验以最佳工艺条件A2B2C2，取药材进行验证试验，结果见表3 表3三批验证实验结果
验证结果表明，选定的工艺条件稳定，可靠，可作为脂肝宁挥发油β-环糊精包合物的制备工艺。
注上述试验所述脂肝宁挥发油为茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取的挥发油。
制备实施例 实施例1 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5∶4∶15的比例，采用饱和水溶液法，于30℃水浴中，搅拌包合120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例2 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1.5∶8∶25的比例，采用饱和水溶液法，于50℃水浴中，搅拌包合60分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例3 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.8∶5∶16的比例，采用饱和水溶液法，于35℃水浴中，搅拌包合110分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例4 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1.2∶7∶23的比例，采用饱和水溶液法，于45℃水浴中，搅拌包合75分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例5 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例，采用饱和水溶液法，于40℃水浴中，搅拌包合90分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
权利要求
1.一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，其特征在于取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用饱和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，搅拌包合60-120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例。
全文摘要
本发明公开了一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，其特征在于取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取的挥发油，采用β-环糊精的包合的方法制备得到包合物，本发明方法得到挥发油β-环糊精包合具有很好的包结率。
文档编号A61K36/752GK101810864SQ20101015296
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月22日 优先权日2010年4月22日
发明者王爱民, 安晓雪 申请人:北京卓越同创药物研究院
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种挥发油β-环糊精包合的制备方法。
背景技术：
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)系淀粉经酶解环合后得到的由α-1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，是良好的包合材料。其主要成分是6个、7个、8个葡萄糖环合分别称为α-CD，β-CD，γ-CD。由于受产酶细菌及分离技术等的限制，目前国内工业生产和应用的仅为β-CD一种，环糊精具有环形中空的筒状结构，使得它能与其它化合物分子形成“超微囊”物质，从而改变客体的理化性质，在药物制剂中发挥了积极作用。环糊精不但对化学药物具有良好的包合性能，在医药领域也有广泛的研究和应用。
目前，环糊精在中药制剂中应用最多的是包封挥发性成分。当挥发性成分被环糊精包封后，可防止其逸散，提高制剂的稳定性。如丹皮酚具有很强的挥发性，在40℃放置10d后，其残留率仅有27％；而制成丹皮酚-β-CD后，在相同条件下其残留率仍在95％以上。大蒜油-β-CD在40℃放置3个月的残留率为93％，而大蒜油混合物在此条件下其残留率仅剩6％。尿塞通片有小茴香、陈皮等多种挥发油成分，原制备工艺是将挥发油直接喷入干颗粒后压片，制得的片剂表面常有油斑，时间稍长即成黑片，制剂质量不稳定。新工艺将挥发油实行β-CD包封，克服了片剂渗油现象，大大提高了制剂质量。香附丸是中国药典收载的制剂，其成分多为含油量较多的中药原粉组成。由于该丸剂服用量较大，崩解缓慢，其挥发油在制剂和储存过程损失较大，影响其制剂质量和使用。宋庆军等将香附丸原料中的挥发油提取出，用β-CD进行包合，进而制成了香附胶囊，使该制剂的崩解时限快了0.5h，并减少挥发油的散失，提高了疗效。用环糊精包封挥发油，以提高制剂稳定性的实例还有愈创木酚、莪术油、桂皮醛及桂皮酸甲酯、乙酯、蟾毒内酯、陈皮挥发油、阿魏油、生姜挥发油等。
发明内容
基于上述原因，本院的科研人员在脂肝宁新药制剂研究中，对茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取得到的挥发油进行研究，经过多次试验确定了β-CD的包合方法，该方法对5种中药的挥发油具有很好包结率。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用饱和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，搅拌包合60-120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
其优选的挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例。
脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备工艺研究 初步动物药理学试验证明，挥发油具有一定的药理活性。挥发油在提取、贮存过程中易挥发散失、氧化变质。为了尽可能地保留挥发油成分，用β-环糊精包合挥发油，可减少挥发油在制剂生产、贮存过程中的挥发散失、氧化变质，从而提高制剂的稳定性。为了适应生产，参考有关文献，采用操作简单，设备要求不高的饱和水溶液法，并以油与β-环糊精配比、包合温度、搅拌时间为因素，各取三个水平，以挥发油的包结率(权重系数0.8)和包合物的收得率(权重系数0.2)为评价指标，进行L9(34)正交试验，筛选最佳包结条件。
(1)正交试验设计 ①评价指标
②因素水平表见表1 表1脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备因素水平表
(2)试验方法 ①包合物制备按L9(34)正交试验安排表中油与β-环糊精配比，精密称取适量β-环糊精，于恒温水浴中制成饱和水溶液，在电动搅拌下，将适量挥发油的乙醇溶液(50％V/V)滴加到β-环糊精饱和溶液中，恒温搅拌一定时间，停止加热及搅拌，放至室温，于2-4℃冷藏24h，抽滤，滤饼用石油醚(30-60℃沸程)洗至无芳香味，置40℃烘箱中，干燥。
②包合物中挥发油的含量测定照《中国药典》2000年版一部附录XD挥发油测定法甲法测定。
(3)试验安排及结果，见表2、3 表2脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备正交实验安排及结果
包结率评分＝包结率/最大包结率×0.8×100 收得率评分＝收得率/最大收得率×0.2×100 表3脂肝宁挥发油β-环糊精包合物制备方差分析
F0.05(2，2)＝19.00 由表2，3可见，影响包结工艺的因素依次为A＞B＞C，即油与β-环糊精的配比及包合温度对包合工艺影响显著，而搅拌时间影响甚微，故最佳包合条件为A2B2C2，即以6倍于挥发油量的β-环糊精包合，包合温度为40℃，包合时间为90min.。
(4)验证试验以最佳工艺条件A2B2C2，取药材进行验证试验，结果见表3 表3三批验证实验结果
验证结果表明，选定的工艺条件稳定，可靠，可作为脂肝宁挥发油β-环糊精包合物的制备工艺。
注上述试验所述脂肝宁挥发油为茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取的挥发油。
制备实施例 实施例1 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5∶4∶15的比例，采用饱和水溶液法，于30℃水浴中，搅拌包合120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例2 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1.5∶8∶25的比例，采用饱和水溶液法，于50℃水浴中，搅拌包合60分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例3 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.8∶5∶16的比例，采用饱和水溶液法，于35℃水浴中，搅拌包合110分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例4 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1.2∶7∶23的比例，采用饱和水溶液法，于45℃水浴中，搅拌包合75分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
实施例5 取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例，采用饱和水溶液法，于40℃水浴中，搅拌包合90分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
权利要求
1.一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，其特征在于取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，用蒸馏法提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得挥发油，挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用饱和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，搅拌包合60-120分钟，放冷至室温，于2-4℃放置，抽滤，用石油醚洗滤饼至无芳香味，置烘箱中，干燥，得挥发油β-环糊精包合物，分取洗涤液中醚层，加无水Na2SO4脱水，回收石油醚，得到挥发油，同法包合，合并两次所得包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其挥发油体积与β-环糊精的重量及水体积以1∶6∶20的比例。
全文摘要
本发明公开了一种挥发油β-环糊精包合的制备方法，其特征在于取茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻提取的挥发油，采用β-环糊精的包合的方法制备得到包合物，本发明方法得到挥发油β-环糊精包合具有很好的包结率。
文档编号A61K36/752GK101810864SQ20101015296
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月22日 优先权日2010年4月22日
发明者王爱民, 安晓雪 申请人:北京卓越同创药物研究院
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