人工牛黄超细粉及制备方法

专利名称：：人工牛黄超细粉及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种矿物中药粉术，更具体涉及一种人工牛黄超细粉，同时还涉及一种人工牛黄超细粉的制备方法。牛黄系传统名贵中药材，多为中药复方制剂组方的成分，临床应用广泛。许多常用中成药含有牛黄成分，如安宫牛黄丸、牛黄解毒片、六神丸等。
背景技术：
：纳米技术(Nanotechnology)是在0.1IOOnm空间尺度内操纵原子和分子，对材料进行加工制造具有特定功能的产品，或对某物质进行研究，掌握其原子和分子的运动规律和特性的一门崭新的高科技学科。纳米技术已逐步运用于中药制剂领域。现代医学认为，生物机体对药物的吸收、代谢是一个复杂的过程，中药制剂产生的药理效应不能仅仅归之于药物特有的化学组成，还与该制剂的物理状态密切相关。一般认为，药物的吸收度常常受到药物在吸收部位的溶出速度所支配，而减小粒径可以增大暴露在介质中的表面积促进溶解，进而提高药物的吸收度。利用脂质体、纳米颗粒等纳米技术可有效地改善难溶或不溶性中药的溶解度和溶出度；纳米级矿物类中药材如钙、铁、锌制剂内服吸收率大幅提高，可达98%。其次，利用纳米技术将中药制成1IOOOnm级的微粒，可有效提高其稳定性和有效性，降低给药剂量和毒副作用，改善病人用药的顺应性。此外，由于纳米技术对物质超微粒化作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，从而提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄为牛科动物牛胆囊、胆管及肝管中的结石。据《神农本草经》、《本草纲目》等中药典籍记载，牛黄味苦、甘，性凉。归心、肝经。具有清心解毒、凉肝息风、豁痰开窍等功效，主治热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮等症。由于天然牛黄资源少，价格昂贵，国内很多含有牛黄的中药制剂多采用人工牛黄代替天然牛黄入药。人工牛黄为贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成，具有清热、解毒、祛痰、定惊之功效，用于热痰谵狂、神昏不语、小儿急热惊风、咽喉肿痛、外用治疗疔疽、口疮等。人工牛黄临床疗效与天然牛黄大体相似，但人工牛黄在水中难溶，传统工艺制备的人工牛黄吸收度低、起效缓慢，药效难以得到充分发挥。
发明内容本发明的目的在于提供了一种人工牛黄超细粉，配方合理，更易于人体吸收，本发明显著提高了人工牛黄的吸收度，人工牛黄超细粉其粒径尺度为101000纳米。本发明的另一个目的是在于提供了一种人工牛黄超细粉的制备方法，该方法工艺简单、易于操作，适宜于工业化生产。本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。一种人工牛黄超细粉，该矿物中药是由下列组分制成的，用量为重量份<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明矿物中药是由下列组分制成用量为重量份(较好范围)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明矿物中药是由下列组分制成用量为重量份(优选范围)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>一种人工牛黄超细粉，该矿物中药是由下列组分制成的，用量为重量份(较好)原料重量份人工牛黄1十二烷基硫酸钠2.5蒸馏水96.5。一种人工牛黄超细粉，该矿物中药是由下列组分制成的，用量为重量份(最好)原料重量份人工牛黄1十二烷基硫酸钠5蒸馏水94。人工牛黄在水中难溶，传统工艺制备的人工牛黄粒径较大，吸收度低、起效缓慢，药效难以得到充分发挥。为了增加人工牛黄的吸收，增强其中药制剂的临床疗效，必须减小人工牛黄的粒径。本发明工艺采用现代化的中药精制提取技术对人工牛黄进行制备，一种人工牛黄超细粉的制备方法(其粒径尺度为50500纳米)，其步骤包括A、将人工牛黄、十二烷基硫酸钠和蒸馏水混勻，配制成人工牛黄混悬液，用高速分散机(IOOOOrpm)分散二次，每次8_12分钟；B、将分散后的混悬液经过高压均质机(150300Bar)均质22_28分钟；C、将上述均质混悬液，用高压均质机(10002000Bar)均质循环次数为12_18次，每次28-32分钟，收集人工牛黄混悬液；D、将人工牛黄混悬液预冻至18_22°C以下，预冻降温速率为_2V/min；E、将预冻好的人工牛黄混悬液移到干燥室内，然后抽真空至0.8-1.2Pa,开始加热温度至23-27°C，升华干燥，在23-27°C、0.8-1.2Pa条件下维持100-140分钟，收集冻干粉。操作高压均质机时只用一级阀加压(请解释一级阀加压)，工作压力为1400bar。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果1、本发明的人工牛黄超细粉粒径较小，分布均勻，工艺简单，易于工业化生产。2、本发明的人工牛黄超细粉可克服传统工艺制备的人工牛黄粒径较大、吸收度低、起效缓慢，药效难以得到充分发挥的问题，可明显提高其在体内的生物利用度，增强其中药制剂的临床疗效，药理作用效果显著高于传统工艺制备的人工牛黄中药制剂。3、药理学研究结果表明以本发明配制的一种痔疮药具有明显的抑菌、抗炎、促进溃疡愈合和止痛、止血作用。体外抑菌试验显示，该种痔疮药对外科感染常见致病菌(尤其表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、变形杆菌和绿脓杆菌)有明显抑、杀菌作用，最低抑菌浓度、最低杀菌浓度明显低于传统痔疮药；对醋酸致大鼠肛周溃疡有明显促进溃疡愈合作用，对二甲苯所致急性炎症早期的渗出和肿胀以及对醋酸所致急性炎症早期的毛细血管通透性亢进渗出有明显抑制作用，且能明显抑制大鼠棉球肉芽肿形成；该痔疮药640、1280和2560mg/kg·bw明显减少醋酸所致小鼠疼痛扭体反应，减少率分别可达42.7%、50.2%和40.2%；该痔疮药320、640和1280mg/kg·bw能明显缩短小鼠尾出血时间，缩短率分别为21.0%,31.8%和37.5%，止痛、止血作用较传统痔疮药显著增强。毒理学研究结果显示，以本发明配制的一种痔疮药毒性极低、用药安全。过敏性、刺激性试验和急性毒性试验表明，该痔疮药无致敏性和刺激性，未见明显的急性毒性作用。长期毒性试验显示，该痔疮药0.17,0.38,0.92g/kg(分别相当于0.26,0.60、1.44克生药/kg·bw,为人临床拟用量的16、36、86倍)连续用药4周未发现明显毒副作用。具体实施例方式本发明药物实施例用量如下(重量份)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>一种人工牛黄超细粉的制备方法，其步骤是A、首先，将人工牛黄、十二烷基硫酸钠和蒸馏水混勻，配制成人工牛黄混悬液，用高速分散机(IOOOOrpm)分散二次，每次8或9或10或11或12分钟；B、将分散后的混悬液经过高压均质机(150300Bar)均质22或23或24或25或26或27或28分钟；C、将上述均质混悬液，用高压均质机(10002000Bar)均质循环十二或十三或十四或十五或十六或十七或十八次，每次28或29或30或31或32分钟，收集人工牛黄混悬液；D、将人工牛黄混悬液预冻18或19或20或21或22°C以下，预冻降温速率为-2V/min；E、将预冻好的人工牛黄混悬液移到干燥室内，然后抽真空至0.8或0.9或1或1.1或1.2Pa,开始加热温度至23或24或25或26或27°C，升华干燥，在23或24或25或26或27°C、0.8或0.9或1或1.1或1.2Pa条件下维持100或110或120或130或140分钟，收集冻干粉。以本发明配制的一种痔疮药疗效显著、毒性极低、用药安全，现将药理毒理学研究结果报告如下表1以本发明配制的一种痔疮药对外科感染常见致病菌的最低抑菌浓度(接种菌量103CFU/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2以本发明配制的一种痔疮药对外科感染常见致病菌的最低杀菌浓度(接种菌量103CFU/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3以本发明配制的一种痔疮药对醋酸致大鼠肛周溃疡的影响(X±SD,n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白基质对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。表4以本发明配制的一种痔疮药对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(X±SD,n=13)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白基质对照组比较，*P<0.05，**P<0.01o表5以本发明配制的一种痔疮药对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(X士SD，η=13)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白基质对照组比较，*P<0.05，**P<0.01o表6以本发明配制的一种痔疮药对大鼠棉球肉芽肿形成的影响(X土SD,η=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注与空白基质对照组比较，*Ρ<0.05，**Ρ<0.01ο表7以本发明配制的一种痔疮药对醋酸致小鼠扭体反应的影响(I士SD,η=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注与空白基质对照组比较，**P<0.01。表8以本发明配制的一种痔疮药对小鼠尾出血时间的影响(I±SD，n=13)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注与空白基质对照组比较，*P<0.05，**P<0.01表9以本发明配制的一种痔疮药皮肤过敏反应致敏率<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注致敏率=(红斑例数+水肿例数)/动物数X100%。权利要求一种人工牛黄超细粉，它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄0.5～5十二烷基硫酸钠1～15蒸馏水85～120。2.根据权利要求1所述的一种人工牛黄超细粉，其特征在于它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄0.64十二烷基硫酸钠210蒸馏水90110。3.根据权利要求1所述的一种人工牛黄超细粉，其特征在于它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄12十二烷基硫酸钠48蒸馏水98106。4.根据权利要求1所述的人工牛黄超细粉，其特征在于它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄0.8十二烷基硫酸钠8蒸馏水105。5.根据权利要求1所述的人工牛黄超细粉，其特征在于它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄1十二烷基硫酸钠2.5蒸馏水96.5。6.根据权利要求1所述的人工牛黄超细粉，其特征在于它由下述重量份的原料制成原料重量份人工牛黄1十二烷基硫酸钠5蒸馏水94。7.一种实现权利要求1所述的人工牛黄超细粉的制备方法，其步骤是A、将人工牛黄、十二烷基硫酸钠和蒸馏水混勻，配制成人工牛黄混悬液，用高速分散机分散二次，每次8-12分钟；B、将分散后的混悬液经过高压均质机均质22-28分钟；C、将上述均质混悬液，用高压均质机均质循环为12-18次，每次28-32分钟，收集人工牛黄混悬液；D、将人工牛黄混悬液预冻至18-22°C以下，预冻降温速率为_2°C/min；E、将预冻好的人工牛黄混悬液移到干燥室内，然后抽真空至0.8-1.2Pa,开始加热温度至23-27°C，升华干燥，在23-27°C、0.8-1.2Pa条件下维持100-140分钟，收集冻干粉。8.根据权利要求7所述的一种人工牛黄超细粉的制备方法，其特征在于所述的高压均质机时用一级阀加压，工作压力为1400bar。全文摘要本发明公开了一种人工牛黄超细粉及制备方法，该药物由人工牛黄、十二烷基硫酸钠和蒸馏水按一定重量配比制备而成。其步骤是，A、将人工牛黄、十二烷基硫酸钠和蒸馏水混匀，配制成人工牛黄混悬液，用高速分散机分散；B、将分散后的混悬液经过高压均质机均质；C、将上述均质混悬液，用高压均质机均质循环，收集人工牛黄混悬液；D、将人工牛黄混悬液预冻；E、将预冻好的人工牛黄混悬液移到干燥室内，然后抽真空，开始加热，收集冻干粉。该方法工艺简单、易于操作，本发明显著提高了人工牛黄的吸收度，适宜于工业化生产。文档编号A61P1/02GK101804072SQ20101015319公开日2010年8月18日申请日期2010年4月16日优先权日2010年4月16日发明者严常开,陈平申请人:马应龙药业集团股份有限公司