一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法
专利名称：一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法，用于治疗周围神经病或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病，属于药物制剂领域。
背景技术：
甲钴胺(Mecobalamin)是日本卫材株式会社开发研制的内源性辅酶维生素B12 衍生物制剂。其化学名称为0-(5，6-二甲基苯并咪唑基)-0)-甲钴酰胺，英文化学名为 α -(5,6-dinethylbenzimidazolyl)-Co-methyl-cobamide,分子式为 C63H91CoN13O14P 分子量1344. 38，化学式为
H2N-^i-0O
Vnh2
作碎
HAV-LXo
、i \ W^NH2 / 1 \ \ 0 OH \ /""Q. O. Λ
I
HCiw' υ D-、 \临床研究表明，甲钴胺对治疗糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞性贫血等疾病有很好的疗效，并在可以治疗以下一些疾病1.周围性面瘫(PFP)。采用维生素B12及类固醇激素治疗PFP能够取得一定的疗效，但部分患者仍会留有不同程度的后遗症。2.冠心病(CHD)高同型半胱氨酸(Hcy)血症。对于CHD合并高Hcy血症患者，应用甲钴胺可降低其血浆Hcy水平。3.肘管综合征。甲钴胺可以改善术后症状，疗效优于维生素B1，表明甲钴胺对肘管综合征具有一定的促进术后恢复作用。4.下腰椎疾患。甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转的神经功能，在用药短期内可迅速恢复，甲钴胺可安全有效地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状。5.外伤性上睑提肌麻痹。甲钴胺治疗外伤性上睑提肌麻痹有较好的效果，早期采用此药治疗对恢复正常的上睑提肌功能是很有帮助的。目前市售的甲钴胺为可分的片剂/胶囊(剂量0.5mg)，每次0.5mg，每日3次；注射液(剂量0.5mg)，肌注或静注，成人一次0.5mg，一日1次，一周3次。十天一疗程或者需要长期服用。一般甲钴胺制剂常需一日数3次服药，我们发明的甲钴胺缓释片，只用每日给药1次，使用方便。缓释片较一般制剂作用徐缓，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低，因此的毒副作用较一普通制剂小，适合长期使用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制甲钴胺的缓释片，研究甲钴胺与缓释材料的较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的患者。我们发明的新型甲钴胺口服缓释片，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释片，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。本发明提供的甲钴胺缓释片的制造方法采用了先进的缓释控技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成1. 5mg/片的低剂量型抗高血压缓释片，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。本发明提供的甲钴胺缓释片的制造方法可生产低剂量型甲钴胺缓释片，该缓释片包括素片和包衣层，整个制备过程需要在避光环境下；素片由甲钴胺、缓释基质、致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的按1 5-500 10-200 10-500 l_50g 1_10的比例组成; 包衣层由成膜材料、抗粘剂、遮光剂、增塑剂组成，按1-20 1-20 1-25 1-10的比例，溶于50-95%乙醇中，包衣进风温度为30-60°C，喷液速度为5-25ml/min，素片增重为1_20%。致孔剂为乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇和微晶纤维素中的任意一种或两种；填充剂为山梨醇、甘露醇、淀粉、糊精和糖粉中的任意一种或两种；粘合剂为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素中的任一种；润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉中的任一种；成膜材料为羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的任一种； 抗粘剂为滑石粉和碳酸钙中的任一种；遮光剂为遮光色锭和二氧化钛中的任一种；增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600和甘油中的任一种。本发明制剂体外溶出测定试验测定本发明(样品取自实施例1制备的制剂)的释放度，其释放度测定法(附录 X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下， 以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液aiil，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105°C干燥至恒重的甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每Iml中约含5μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出百分量。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪色谱柱Kromasil C18 150X4. 6mm, 5 μ m色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；理论板数按甲钴胺峰计算，应不低于2000。
4
得到如下结果15-45%甲钴胺1小时后释放45-80 %的甲钴胺2小时后释放80 %的甲钴胺4小时后释放甲钴胺缓释片药物动力学特性比较研究试验为证明本发明的制剂优于现有技术中甲钴胺制剂的优点和价值，测定了市售甲钴胺普通片和甲钴胺缓释片的主要药物动力学参数，采用日本卫材株式会社生产的弥可保 (甲钴胺片，0. 5mg/片)为标准参比制剂，进行生物利用度和生物等效性评价(样品取自实施例2制备的制剂)。健康受试者6人，随机分为两组，分别一次性口服甲钴胺标准参比制剂3片(1. 5mg)和甲钴胺缓释片1片(1.5mg)，取血测定浓度，结果如下:口服给药弥可保3片(1. 5mg)，血消达峰时间Tmax为3. 11 士0. 66小时，峰值血清浓度Cmax为0. 37士0. 07ng/mL, t1/2为7. 2士 1. 21h健康人一次口服实施例2甲钴胺缓释片 1. 5mg，血清达峰时间Tmax为10. 77士 1. 42小时，峰值血清浓度Cmax为0. 19士0. llng/mL, t1/2 为 19. 9 士 1. 14h。体内在生物利用度结果说明，本实施例2缓释片体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，具有良好的缓释作用。实施例权利要求
1.一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于含有按重量比1 5 500的甲钴胺和缓释基质，该缓释基质为选自遇水或水溶液有高溶胀度并具有凝胶性的聚合材料，包括高粘度和低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素，果胶、海藻酸钠、甲壳素、山嵛酸甘油酯和丙烯酸树脂中的一种或几种。
2.根据权利要求1，其特征在于甲钴胺缓释片中甲钴胺、缓释基质、致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的加入比例为1 5-500 10-200 10-500 1-50 1-10 ；优选为1 1 00-200 100-200 100-200 10-20 5-10。
3.根据权利要求2，一种口服的甲钴胺缓释片的制造方法，其特征在于制备方法如下整个制备过程需要在避光环境下，先按照权利要求2所述的比例称取原辅料，将甲钴胺与粘合剂溶于50-95%乙醇中，得粘合剂浓度为3-30%，备用；将处方量的缓释基质、致孔剂、填充剂、混合均勻，加入上述溶液中，搅拌均勻，用18-30目筛网制粒，制成软材，在 60士20°C干燥4小时；干燥后用18-30目筛网整粒，加入处方量的润滑剂，混勻，压片得素片；用80%乙醇将包衣材料配制成1-10%的包衣液，在包衣锅内对素片进行包衣，即得。
4.根据权利要求3，一种口服的甲钴胺缓释片的制造方法，其特征在于所述的包衣进风温度为40°C，喷液速度为15ml/min，素片增重为1-10%。
5.根据权利要求1，一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于释放度要求，按照释放度测定法(附录X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，测定用高效液相色谱法，以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；释放度应符合以下要求1)1小时后释放了15-45%的甲钴胺；2)2小时后释放了45-80%的甲钴胺；3)4小时后释放了80%的以上甲钴胺。
6.根据权利要求1，一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于每一剂量单位含1 3mg甲钴胺。
全文摘要
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法，用于治疗周围神经病或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病。本发明的甲钴胺缓释片的释放度在1小时、2小时和4小时的释放百分量分别为15％～45％、45％～80％和80％以上；同时缓释片的药效持久、稳定，避免“峰、谷”现象，且副作用小，服用方便，适合需要长期服用的病患者；处方中使用常规缓释片辅料，具有实用性，便于工业化生产，适合需要长期服用的病患者。
文档编号A61K47/38GK102232935SQ20101015623
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者禹巧玲 申请人:广州艾格生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法，用于治疗周围神经病或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病，属于药物制剂领域。
背景技术：
甲钴胺(Mecobalamin)是日本卫材株式会社开发研制的内源性辅酶维生素B12 衍生物制剂。其化学名称为0-(5，6-二甲基苯并咪唑基)-0)-甲钴酰胺，英文化学名为 α -(5,6-dinethylbenzimidazolyl)-Co-methyl-cobamide,分子式为 C63H91CoN13O14P 分子量1344. 38，化学式为
H2N-^i-0O
Vnh2
作碎
HAV-LXo
、i \ W^NH2 / 1 \ \ 0 OH \ /""Q. O. Λ
I
HCiw' υ D-、 \临床研究表明，甲钴胺对治疗糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞性贫血等疾病有很好的疗效，并在可以治疗以下一些疾病1.周围性面瘫(PFP)。采用维生素B12及类固醇激素治疗PFP能够取得一定的疗效，但部分患者仍会留有不同程度的后遗症。2.冠心病(CHD)高同型半胱氨酸(Hcy)血症。对于CHD合并高Hcy血症患者，应用甲钴胺可降低其血浆Hcy水平。3.肘管综合征。甲钴胺可以改善术后症状，疗效优于维生素B1，表明甲钴胺对肘管综合征具有一定的促进术后恢复作用。4.下腰椎疾患。甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转的神经功能，在用药短期内可迅速恢复，甲钴胺可安全有效地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状。5.外伤性上睑提肌麻痹。甲钴胺治疗外伤性上睑提肌麻痹有较好的效果，早期采用此药治疗对恢复正常的上睑提肌功能是很有帮助的。目前市售的甲钴胺为可分的片剂/胶囊(剂量0.5mg)，每次0.5mg，每日3次；注射液(剂量0.5mg)，肌注或静注，成人一次0.5mg，一日1次，一周3次。十天一疗程或者需要长期服用。一般甲钴胺制剂常需一日数3次服药，我们发明的甲钴胺缓释片，只用每日给药1次，使用方便。缓释片较一般制剂作用徐缓，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低，因此的毒副作用较一普通制剂小，适合长期使用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制甲钴胺的缓释片，研究甲钴胺与缓释材料的较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的患者。我们发明的新型甲钴胺口服缓释片，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释片，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。本发明提供的甲钴胺缓释片的制造方法采用了先进的缓释控技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成1. 5mg/片的低剂量型抗高血压缓释片，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。本发明提供的甲钴胺缓释片的制造方法可生产低剂量型甲钴胺缓释片，该缓释片包括素片和包衣层，整个制备过程需要在避光环境下；素片由甲钴胺、缓释基质、致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的按1 5-500 10-200 10-500 l_50g 1_10的比例组成; 包衣层由成膜材料、抗粘剂、遮光剂、增塑剂组成，按1-20 1-20 1-25 1-10的比例，溶于50-95%乙醇中，包衣进风温度为30-60°C，喷液速度为5-25ml/min，素片增重为1_20%。致孔剂为乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇和微晶纤维素中的任意一种或两种；填充剂为山梨醇、甘露醇、淀粉、糊精和糖粉中的任意一种或两种；粘合剂为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素中的任一种；润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉中的任一种；成膜材料为羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的任一种； 抗粘剂为滑石粉和碳酸钙中的任一种；遮光剂为遮光色锭和二氧化钛中的任一种；增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600和甘油中的任一种。本发明制剂体外溶出测定试验测定本发明(样品取自实施例1制备的制剂)的释放度，其释放度测定法(附录 X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下， 以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液aiil，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105°C干燥至恒重的甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每Iml中约含5μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出百分量。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪色谱柱Kromasil C18 150X4. 6mm, 5 μ m色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；理论板数按甲钴胺峰计算，应不低于2000。
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得到如下结果15-45%甲钴胺1小时后释放45-80 %的甲钴胺2小时后释放80 %的甲钴胺4小时后释放甲钴胺缓释片药物动力学特性比较研究试验为证明本发明的制剂优于现有技术中甲钴胺制剂的优点和价值，测定了市售甲钴胺普通片和甲钴胺缓释片的主要药物动力学参数，采用日本卫材株式会社生产的弥可保 (甲钴胺片，0. 5mg/片)为标准参比制剂，进行生物利用度和生物等效性评价(样品取自实施例2制备的制剂)。健康受试者6人，随机分为两组，分别一次性口服甲钴胺标准参比制剂3片(1. 5mg)和甲钴胺缓释片1片(1.5mg)，取血测定浓度，结果如下:口服给药弥可保3片(1. 5mg)，血消达峰时间Tmax为3. 11 士0. 66小时，峰值血清浓度Cmax为0. 37士0. 07ng/mL, t1/2为7. 2士 1. 21h健康人一次口服实施例2甲钴胺缓释片 1. 5mg，血清达峰时间Tmax为10. 77士 1. 42小时，峰值血清浓度Cmax为0. 19士0. llng/mL, t1/2 为 19. 9 士 1. 14h。体内在生物利用度结果说明，本实施例2缓释片体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，具有良好的缓释作用。实施例权利要求
1.一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于含有按重量比1 5 500的甲钴胺和缓释基质，该缓释基质为选自遇水或水溶液有高溶胀度并具有凝胶性的聚合材料，包括高粘度和低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素，果胶、海藻酸钠、甲壳素、山嵛酸甘油酯和丙烯酸树脂中的一种或几种。
2.根据权利要求1，其特征在于甲钴胺缓释片中甲钴胺、缓释基质、致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的加入比例为1 5-500 10-200 10-500 1-50 1-10 ；优选为1 1 00-200 100-200 100-200 10-20 5-10。
3.根据权利要求2，一种口服的甲钴胺缓释片的制造方法，其特征在于制备方法如下整个制备过程需要在避光环境下，先按照权利要求2所述的比例称取原辅料，将甲钴胺与粘合剂溶于50-95%乙醇中，得粘合剂浓度为3-30%，备用；将处方量的缓释基质、致孔剂、填充剂、混合均勻，加入上述溶液中，搅拌均勻，用18-30目筛网制粒，制成软材，在 60士20°C干燥4小时；干燥后用18-30目筛网整粒，加入处方量的润滑剂，混勻，压片得素片；用80%乙醇将包衣材料配制成1-10%的包衣液，在包衣锅内对素片进行包衣，即得。
4.根据权利要求3，一种口服的甲钴胺缓释片的制造方法，其特征在于所述的包衣进风温度为40°C，喷液速度为15ml/min，素片增重为1-10%。
5.根据权利要求1，一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于释放度要求，按照释放度测定法(附录X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，测定用高效液相色谱法，以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；释放度应符合以下要求1)1小时后释放了15-45%的甲钴胺；2)2小时后释放了45-80%的甲钴胺；3)4小时后释放了80%的以上甲钴胺。
6.根据权利要求1，一种口服的甲钴胺缓释片，其特征在于每一剂量单位含1 3mg甲钴胺。
全文摘要
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释片及其制备方法，用于治疗周围神经病或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病。本发明的甲钴胺缓释片的释放度在1小时、2小时和4小时的释放百分量分别为15％～45％、45％～80％和80％以上；同时缓释片的药效持久、稳定，避免“峰、谷”现象，且副作用小，服用方便，适合需要长期服用的病患者；处方中使用常规缓释片辅料，具有实用性，便于工业化生产，适合需要长期服用的病患者。
文档编号A61K47/38GK102232935SQ20101015623
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者禹巧玲 申请人:广州艾格生物科技有限公司
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