一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法
专利名称：一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释胶囊及其制备方法，用于治疗周围神经病变或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病，属于药物制剂领域。
背景技术：
甲钴胺(Mecobalamin)是日本卫材株式会社开发研制的内源性辅酶维生素B12 衍生物制剂。其化学名称为0-(5，6-二甲基苯并咪唑基)-0)-甲钴酰胺，英文化学名为 a- (5,6-dinethylbenzimidazolyl) -Co~methy 1 -cobamide,分子式为 C63H91CoN13O14P,分子量 1344. 38。临床研究表明，甲钴胺对治疗糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞性贫血等疾病有很好的疗效，并在可以治疗以下一些疾病1.周围性面瘫(PFP)。采用维生素B12及类固醇激素治疗PFP能够取得一定的疗效，但部分患者仍会留有不同程度的后遗症。2.冠心病(CHD)高同型半胱氨酸(Hcy)血症。对于CHD合并高Hcy血症患者，应用甲钴胺可降低其血浆Hcy水平。3.肘管综合征。甲钴胺可以改善术后症状，疗效优于维生素B1，表明甲钴胺对肘管综合征具有一定的促进术后恢复作用。4.下腰椎疾患。甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转的神经功能，在用药短期内可迅速恢复，甲钴胺可安全有效地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状。5.外伤性上睑提肌麻痹。甲钴胺治疗外伤性上睑提肌麻痹有较好的效果，早期采用此药治疗对恢复正常的上睑提肌功能是很有帮助的。目前市售的甲钴胺为可分的片剂/胶囊(剂量0.5mg)，每次0.5mg，每日3次；注射液(剂量0.5mg)，肌注或静注，成人一次0.5mg，一日1次，一周3次。十天一疗程或者需要长期服用。我们发明的缓释胶囊，在胃内胶囊溶解破裂，释放出微丸，但此时微丸包衣溶解开始释放药物，药物缓慢释放，有利于在维持较长时间释放和吸收，能够在长时间发挥疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制甲钴胺的缓释胶囊，研究甲钴胺与缓释材料的较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的患者。我们发明的新型甲钴胺口服缓释胶囊，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释胶囊，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。然而，在制药技术中已知延长疗效会显著降低最大血浆浓度并延迟达到治疗量范围。本发明提供的甲钴胺缓释胶囊的制造方法采用了先进的缓释控技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成1. 5mg的低剂量型缓释胶囊，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。优选地，将甲钴胺缓释微丸置于一个胶囊中，使其有可能达到预定的溶解速率。本发明提供的甲钴胺缓释胶囊的制造方法可生产低剂量型甲钴胺缓释胶囊，包括以下步骤(1)将聚维酮和甲钴胺在避光的条件下加入到的50-95%乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；(2)避光的条件下，使用雾化喷枪将上述溶液喷射到直径为75-1000 μ m的空白丸芯上，干燥后制得甲钴胺含药小丸。(3)将Eudragit，EC用适量的溶剂溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料将柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛或色锭加入适量的溶剂中成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均勻而制成缓释包衣液；(4)使用雾化喷枪将步骤(3)制得的包衣液喷射到步骤(2)制得的甲钴胺含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得甲钴胺缓释小丸；(5)将步骤(4)制得的甲钴胺缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入胶囊，制得的甲钴胺缓释胶囊。体外溶解曲线的测定本发明如实施例1制备的制剂的释放度，其释放度测定法(附录X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液anl，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105°C干燥至恒重的甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每Iml中约含 5 μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪色谱柱Kromasil C18 150X4. 6mm, 5 μ m色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；理论板数按甲钴胺峰计算，应不低于2000。得到如下结果15-45%甲钴胺1小时后释放45-80 %的甲钴胺2小时后释放80 %的甲钴胺4小时后释放按照中国药典缓释制剂释放度要求，必须在三个时间点的释放符合以上要求，因此本品的释放参照药典要求，具体规定了在l，2，4h内的释放度范围。说明本品具有良好的缓释作用，符合要求。甲钴胺缓释胶囊药物动力学特性比较研究
为证明本发明的制剂优于现有技术中甲钴胺制剂的优点和价值，测定了下列2个配方的主要药物动力学特性选用市售的甲钴胺胶囊(0. 5mg/粒)为标准参比制剂，与实施例2制得的胶囊进行生物利用度研究，健康人一次性口服给药市售甲钴胺胶囊3粒(1. 5mg)，血清达峰时间 Tmax 为 3. 31 士0. 77 小时，峰值血清浓度 Cmax 为 0. 31 士0. 12ng/mL, t1/2 为 6. 1 士 1. 65h 健康人一次口服实施例2甲钴胺缓释胶囊1粒(1. 5mg)，血清达峰时间Tmax为9. 13 士 1. 15小时,峰值血清浓度 Cmax 为 0. 11 士0. 05ng/mL, t1/2 为 18. 1 士 1.03 小时。体内在生物利用度结果说明，本实施例2缓释胶囊体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，具有良好的缓释作用。
实施例实施例1 (该缓释胶囊在避光条件下制备)
缓释微丸辅料_处方量缓释包衣液处方量
权利要求
1.一种甲钴胺缓释胶囊，其特征在于它的组成包括甲钴胺和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料配制成的缓释微丸，缓释材料为聚维酮、尤特奇(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、柠檬酸三乙酯中任意一种或两种以上；其他辅料为空自丸芯、聚维酮、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、乳糖、淀粉、二氧化钛、色锭。
2.根据权利要求1所述的甲钴胺微丸缓释胶囊，其特征在于所述的甲钴胺缓释胶囊每粒胶囊中内装内装缓释微丸甲钴胺Hmg，缓释微丸主要由空心丸芯、包覆在丸芯外的含药层和包覆在主药层外的缓释包衣层组成。
3.按照权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的甲钴胺的百分含量为 0. 5-3.0% 所述的聚维酮的百分含量为1.0-6.0% ；所述的尤特奇(Eudragit)的百分含量为2-20%，空白丸芯的百分含量为75-95%，柠檬酸三乙酯的百分含量为0-3.0%，其它辅料乙基纤维素(EC) 0-5.0%，滑石粉的百分含量为0-5.0%，硬脂酸镁的百分含量为 0-1. 5 %，二氧化钛的百分含量为0-3. 0%、色锭的百分含量为0-3. 0%。
4.按照权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于它的组成优选为甲钴胺 0. 5-3. 0%、聚维酮 1. 0-3. 0%、尤特奇(Eudragit) 2. 0-6. 0%、空白丸芯 75-95%、乙基纤维素(EC) 0-5. 0%、柠檬酸三乙酯0. 1-1. 0%、滑石粉0. 5-3. 0%、硬脂酸镁0. 01-0. 5%，二氧化钛 0. 01-0. 5%、色锭 0. 01-0. 5%。
5.按照权利要求1-4所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的选用的尤特奇 (Eudragit)型号为 RL100、RLPO, RL30D、RS100、RSPO, RS30D ；NE30D、RD100 其中一种。
6.按照权利要求1-4所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的聚维酮平均分子量为 10，000-70，000。
7.权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于它经过下述步骤(1)将聚维酮和甲钴胺在避光的条件下加入到的无水乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；(2)避光的条件下，使用雾化喷枪将上述溶液喷射到直径为75-1000μ m的空白丸芯上，干燥后制得甲钴胺含药小丸。(3)将Eudragit，EC用适量的溶剂溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料将柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛或色锭加入适量的溶剂中成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均勻而制成缓释包衣液；(4)使用雾化喷枪将步骤C3)制得的包衣液喷射到步骤( 制得的甲钴胺含药小丸上， 包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得甲钴胺缓释小丸；(5)将步骤(4)制得的甲钴胺缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入胶囊，制得的甲钴胺缓释胶囊。
8.根据权利要求7所述的甲钴胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于包衣时的料床温度控制在15-45°C。
全文摘要
本发明一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法。它包括甲钴胺、聚维酮、Eudragit及其它常用辅料。其制备方法是经过下述步骤包括含药包膜液的制备、包覆含药缓释膜、药层外缓释包膜液的制备、包覆药层外缓释膜、制备缓释小丸及胶囊灌装。本发明口服后可以实现长久和平稳的血药浓度。
文档编号A61K47/38GK102232939SQ20101015624
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者禹巧玲 申请人:广州艾格生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型甲钴胺口服缓释胶囊及其制备方法，用于治疗周围神经病变或缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血等疾病，属于药物制剂领域。
背景技术：
甲钴胺(Mecobalamin)是日本卫材株式会社开发研制的内源性辅酶维生素B12 衍生物制剂。其化学名称为0-(5，6-二甲基苯并咪唑基)-0)-甲钴酰胺，英文化学名为 a- (5,6-dinethylbenzimidazolyl) -Co~methy 1 -cobamide,分子式为 C63H91CoN13O14P,分子量 1344. 38。临床研究表明，甲钴胺对治疗糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞性贫血等疾病有很好的疗效，并在可以治疗以下一些疾病1.周围性面瘫(PFP)。采用维生素B12及类固醇激素治疗PFP能够取得一定的疗效，但部分患者仍会留有不同程度的后遗症。2.冠心病(CHD)高同型半胱氨酸(Hcy)血症。对于CHD合并高Hcy血症患者，应用甲钴胺可降低其血浆Hcy水平。3.肘管综合征。甲钴胺可以改善术后症状，疗效优于维生素B1，表明甲钴胺对肘管综合征具有一定的促进术后恢复作用。4.下腰椎疾患。甲钴胺对损伤的神经组织修复作用很快，能够逆转的神经功能，在用药短期内可迅速恢复，甲钴胺可安全有效地改善与下腰椎疾患相关的疼痛、麻木和其他神经症状。5.外伤性上睑提肌麻痹。甲钴胺治疗外伤性上睑提肌麻痹有较好的效果，早期采用此药治疗对恢复正常的上睑提肌功能是很有帮助的。目前市售的甲钴胺为可分的片剂/胶囊(剂量0.5mg)，每次0.5mg，每日3次；注射液(剂量0.5mg)，肌注或静注，成人一次0.5mg，一日1次，一周3次。十天一疗程或者需要长期服用。我们发明的缓释胶囊，在胃内胶囊溶解破裂，释放出微丸，但此时微丸包衣溶解开始释放药物，药物缓慢释放，有利于在维持较长时间释放和吸收，能够在长时间发挥疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制甲钴胺的缓释胶囊，研究甲钴胺与缓释材料的较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的患者。我们发明的新型甲钴胺口服缓释胶囊，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释胶囊，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。然而，在制药技术中已知延长疗效会显著降低最大血浆浓度并延迟达到治疗量范围。本发明提供的甲钴胺缓释胶囊的制造方法采用了先进的缓释控技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成1. 5mg的低剂量型缓释胶囊，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。优选地，将甲钴胺缓释微丸置于一个胶囊中，使其有可能达到预定的溶解速率。本发明提供的甲钴胺缓释胶囊的制造方法可生产低剂量型甲钴胺缓释胶囊，包括以下步骤(1)将聚维酮和甲钴胺在避光的条件下加入到的50-95%乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；(2)避光的条件下，使用雾化喷枪将上述溶液喷射到直径为75-1000 μ m的空白丸芯上，干燥后制得甲钴胺含药小丸。(3)将Eudragit，EC用适量的溶剂溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料将柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛或色锭加入适量的溶剂中成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均勻而制成缓释包衣液；(4)使用雾化喷枪将步骤(3)制得的包衣液喷射到步骤(2)制得的甲钴胺含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得甲钴胺缓释小丸；(5)将步骤(4)制得的甲钴胺缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入胶囊，制得的甲钴胺缓释胶囊。体外溶解曲线的测定本发明如实施例1制备的制剂的释放度，其释放度测定法(附录X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，在避光条件下，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液anl，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105°C干燥至恒重的甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每Iml中约含 5 μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪色谱柱Kromasil C18 150X4. 6mm, 5 μ m色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺缓冲液05 85 400)为流动相；检测波长为；理论板数按甲钴胺峰计算，应不低于2000。得到如下结果15-45%甲钴胺1小时后释放45-80 %的甲钴胺2小时后释放80 %的甲钴胺4小时后释放按照中国药典缓释制剂释放度要求，必须在三个时间点的释放符合以上要求，因此本品的释放参照药典要求，具体规定了在l，2，4h内的释放度范围。说明本品具有良好的缓释作用，符合要求。甲钴胺缓释胶囊药物动力学特性比较研究
为证明本发明的制剂优于现有技术中甲钴胺制剂的优点和价值，测定了下列2个配方的主要药物动力学特性选用市售的甲钴胺胶囊(0. 5mg/粒)为标准参比制剂，与实施例2制得的胶囊进行生物利用度研究，健康人一次性口服给药市售甲钴胺胶囊3粒(1. 5mg)，血清达峰时间 Tmax 为 3. 31 士0. 77 小时，峰值血清浓度 Cmax 为 0. 31 士0. 12ng/mL, t1/2 为 6. 1 士 1. 65h 健康人一次口服实施例2甲钴胺缓释胶囊1粒(1. 5mg)，血清达峰时间Tmax为9. 13 士 1. 15小时,峰值血清浓度 Cmax 为 0. 11 士0. 05ng/mL, t1/2 为 18. 1 士 1.03 小时。体内在生物利用度结果说明，本实施例2缓释胶囊体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，具有良好的缓释作用。
实施例实施例1 (该缓释胶囊在避光条件下制备)
缓释微丸辅料_处方量缓释包衣液处方量
权利要求
1.一种甲钴胺缓释胶囊，其特征在于它的组成包括甲钴胺和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料配制成的缓释微丸，缓释材料为聚维酮、尤特奇(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、柠檬酸三乙酯中任意一种或两种以上；其他辅料为空自丸芯、聚维酮、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁、乳糖、淀粉、二氧化钛、色锭。
2.根据权利要求1所述的甲钴胺微丸缓释胶囊，其特征在于所述的甲钴胺缓释胶囊每粒胶囊中内装内装缓释微丸甲钴胺Hmg，缓释微丸主要由空心丸芯、包覆在丸芯外的含药层和包覆在主药层外的缓释包衣层组成。
3.按照权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的甲钴胺的百分含量为 0. 5-3.0% 所述的聚维酮的百分含量为1.0-6.0% ；所述的尤特奇(Eudragit)的百分含量为2-20%，空白丸芯的百分含量为75-95%，柠檬酸三乙酯的百分含量为0-3.0%，其它辅料乙基纤维素(EC) 0-5.0%，滑石粉的百分含量为0-5.0%，硬脂酸镁的百分含量为 0-1. 5 %，二氧化钛的百分含量为0-3. 0%、色锭的百分含量为0-3. 0%。
4.按照权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于它的组成优选为甲钴胺 0. 5-3. 0%、聚维酮 1. 0-3. 0%、尤特奇(Eudragit) 2. 0-6. 0%、空白丸芯 75-95%、乙基纤维素(EC) 0-5. 0%、柠檬酸三乙酯0. 1-1. 0%、滑石粉0. 5-3. 0%、硬脂酸镁0. 01-0. 5%，二氧化钛 0. 01-0. 5%、色锭 0. 01-0. 5%。
5.按照权利要求1-4所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的选用的尤特奇 (Eudragit)型号为 RL100、RLPO, RL30D、RS100、RSPO, RS30D ；NE30D、RD100 其中一种。
6.按照权利要求1-4所述的甲钴胺缓释胶囊，其特征在于所述的聚维酮平均分子量为 10，000-70，000。
7.权利要求1所述的甲钴胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于它经过下述步骤(1)将聚维酮和甲钴胺在避光的条件下加入到的无水乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；(2)避光的条件下，使用雾化喷枪将上述溶液喷射到直径为75-1000μ m的空白丸芯上，干燥后制得甲钴胺含药小丸。(3)将Eudragit，EC用适量的溶剂溶解缓释材料，同时另将包衣用辅料将柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛或色锭加入适量的溶剂中成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均勻而制成缓释包衣液；(4)使用雾化喷枪将步骤C3)制得的包衣液喷射到步骤( 制得的甲钴胺含药小丸上， 包衣过程中应持续搅拌包衣液，干燥后制得甲钴胺缓释小丸；(5)将步骤(4)制得的甲钴胺缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入胶囊，制得的甲钴胺缓释胶囊。
8.根据权利要求7所述的甲钴胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于包衣时的料床温度控制在15-45°C。
全文摘要
本发明一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法。它包括甲钴胺、聚维酮、Eudragit及其它常用辅料。其制备方法是经过下述步骤包括含药包膜液的制备、包覆含药缓释膜、药层外缓释包膜液的制备、包覆药层外缓释膜、制备缓释小丸及胶囊灌装。本发明口服后可以实现长久和平稳的血药浓度。
文档编号A61K47/38GK102232939SQ20101015624
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者禹巧玲 申请人:广州艾格生物科技有限公司
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