提高药物溶出度的组合物及其制备方法
专利名称：提高药物溶出度的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，尤其涉及通过采用固体分散体技术、包合物技术或表面活性剂技术提高了普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度的组合物及其制备方法。
背景技术：
普拉格雷(prasugrel)，其化学名为 5_ (2-cyclopropyl-l-(2-f IuoroPHenyl) _2_ oxoethyl)_4，5,6,7-tetrahydrothieno[3,2~c]pyridin-2-yl acetate.分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44。普拉格雷(prasugrel)是一种口服的血小板抑制剂，抗凝血药物。本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置人术的患者。研究结果显示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，明显降低支架内血栓风险。礼来公司于2006年申请了普拉格雷盐酸盐的相关专利(US20080166893)，并在专利中提出了给药方案。目前，盐酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在欧洲，美国上市，其规格为5mg、10mg，菱形片，在PH 1 4中微溶，PH 5中极微溶，PH 6 7中不溶， 单次负荷剂量60mg，IOmg维持剂量，同时每天还应服用75 325mg阿司匹林。盐酸普拉格雷在较高的胃内PH下同碱基相比，有较高的生物利用度。根据FDA-review相关报道，单独服用盐酸普拉格雷或普拉格雷碱基时，生物利用度相近；当同服PPI或吐受体拮抗剂合用时，胃内PH升高，普拉格雷碱基的生物利用度明显低于盐酸盐。由盐酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH 1 7中溶解性均比盐酸盐差，而脂溶性碱基较盐酸盐较强。所以如果提高碱基的生物利用度，可以提高碱基在不同PH下的溶出度。固体分散体是指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均勻分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。采用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性，通过改善药物的润湿性，防止药物粒子聚结，以及胶束增溶作用，可提高疏水性药物的溶出度，从而提高药物的生物利用度。表活剂的种类大体可以分为四类，阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，两性表面活性剂以及非离子型表面活性剂。包合物是指一种药物分子结构被全部或部分包合入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。包合作用主要是一物理过程，形成条件取决于两分子间的范德华力，分散力，偶极子间引力。制备包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法等。具有包合性能的物质主要有环糊精、环糊精衍生物和尿素等。环糊精常见的为α、β和Y三种。环糊精包合技术在药剂学中的应用日益广泛，主要用于有效增加难溶性药物溶解度，增加不稳定性药物的稳定性，掩蔽药物刺激性气味等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中，其中所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度；所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高；所述的PH范围为1.0 < PH彡7.0 ；所述的组合物含有表面活性剂；所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在，所述的包合物含有环糊精及其衍生物，所述的环糊精选自⑶或HP-β-⑶，优选⑶，其中普拉格雷及其盐同⑶的质量比为1 0. 5 1 30，优选1 1 1 15，更优选1 1 1 5。所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料，该亲水性载体材料选自聚维酮(PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物，优选PVP类、纤维素类和/或甘露醇，更优选PVP类，最优选PVP-K12或 PVP-K30;其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自1 1 1 20，优选1 1 1 10，更优选1 3 1 5 ；所述的药物组合物为固体制剂，其特征为(1)药物的粒径范围90%的药物粒径小于等于75 μ m ；(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。其中所述的粒径范围小于等于50 μ m ；所述的粒径范围小于等于10 μ m，优选小于等于5 μ m ；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，优选十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠；其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1 20，优选小于等于1 10，更优选小于等于1 2;所述的固体制剂包可含填充剂，所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物；所述的固体制剂包含润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物；按固体制剂的重量为100%计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0% 5(%，优选0(% 3%，更优选0% 2%;按固体制剂的重量为 100%计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% ；本发明的另目的在于提供一种制备所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、 捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法优选共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法，更优选共沉淀法或捏合法；其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物，优选β-CD及其衍生物，最优选 β -CD ；本发明的另一目的在于提供一种制备所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法，优选溶剂法或研磨法，更优选溶剂法；其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，优选丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更优选丙酮或/和乙醇。单纯的采用药物微粉化处理后发现，药物在ΡΗ4. 5，ΡΗ6. 8条件下溶出度有所提高，但是与盐酸盐微粉化制剂相比仍有差距，故需采用其他的方法。本发明目的通过以下技术方案实现的1、固体分散体制备本发明所提及的亲水性载体材料包括PVP类，聚乙二醇类，表面活性剂，甘露醇， 纤维素类和环糊精及其衍生物。PVP类材料，按照粘度不同，分为PVP-K12，PVP-K-17， PVP-K25, PVP-K29/32, PVP-K90, PVPP以及共聚维酮。被用作固体分散体的聚乙二醇，按照分子量的不同，分为PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性剂，按照所带电荷分为阳离子型、阴离子型、两性离子表面活性剂。其中，阴离子型号表面活性剂包含十二烷基硫酸钠，硬脂酸钠，十六醇硫酸钠，二乙基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠以及胆盐。非离子型表面活性剂包含司盘类，吐温类，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。由于药物溶解性差，制备固体分散体需采用非水溶剂。本发明对常用有机溶剂如 丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚进行了研究。(1)溶剂法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，溶液混合均勻，旋转蒸发，水浴25-65°C，蒸发0. l_5h，真空干燥 5-30h，温度为25-60°C，干燥后研磨过60目-120目筛。( 喷雾干燥法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，将溶解后的有机溶剂混合均勻后喷雾干燥。(3)研磨法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，混勻， 置于研钵，球磨机或胶体磨中，共研磨，取出，过80-100目筛。所得的固体分散体可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，其中制备片剂或胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，包括滑石粉，聚乙二醇，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠的混合物，用量为片重或胶囊的0. 5%，可加入崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，可加入填充剂包括淀粉、改性淀粉、甘露醇、微晶纤维素。2、处方中加入表面活性剂单纯的采用原料微粉化处理后发现，同盐酸普拉格雷制剂溶出度进行比较，溶出度提高较明显，而在PH6. 8条件下溶出度低于盐酸普拉格雷，通过加入一定比例的表面活性剂，使微粉化原料的溶出度在高PH值下，能达到同盐酸盐微粉化制剂相同或是更高的溶出度。表面活性剂为本领域技术人所熟知的，分为阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠、 胆盐；非离子型表面活性剂吐温类、司盘、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本发明在筛选过程中发现所用的表活剂中，对于普拉格雷增溶的效果优选十二烷基硫酸钠、胆盐、泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠和胆盐，最优选十二烷基硫酸钠。
对于药物粒径，本发明亦进行了研究。药物粒径发现药物粒径越小，越有利于药物的溶出。药物粒径范围小于等于75 μ m,优选小于等于50 μ m,更优选小于等于10 μ m,最优选小于等于5 μ m。关于表面活性剂用量，本发明亦进行了筛选，实验发现药物同表面活性剂用量比例范小于等于1 20，对药物的增溶效果比较好，该范围内优选小于等于1 10，更优选小于等于1 2。填充剂为甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种的组合物，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物。润滑剂为硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或几种的组合物，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。所述的微粉硅胶的重量百分比为 0% 5%，优选0% 3%，更优选0 2%。硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% -1%。该方法的制备工艺可以为干法制粒技术，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，预先混合在一起，然后通过用筛选、压缩、筛分颗粒大小，加入润滑剂，再通过压片或直接填充胶囊。如果表面活性剂为油状，半固体可以先用微晶纤维素或用微粉硅胶混合，过筛后再同药物混合，干法制粒。制备工艺也可以为湿法制粒。通过湿法制粒，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起，用纯化水进行润湿、干燥，亦可以将表面活性剂加入纯化水中，以其作为润湿剂，制粒干燥。润滑剂混合后，压片或添装胶囊。还可以采用直接进行压片法混合除了润滑剂外的所有成分，进行过筛混合均勻后，加入润滑剂，最后直接压片或直接添装入胶囊中。3、包合物制备(1)饱和水溶液法制备包合物配置包合材料的饱和溶液，控制溶液温度为40°C， 将药物溶于丙酮，搅拌下，滴入到饱和溶液中，恒温搅拌他，冷却析固，将混浊液用布氏漏斗过滤，选用乙醚作为良溶剂，洗涤滤饼后，减压干燥除去水分及有机溶剂。(2)研磨法制备包合物包合材料置于研钵中，加入适量水，先将研磨均勻后，将微粉化药物置于研钵中共研磨，研磨成糊状，干燥，洗涤，减压干燥。其中所述包合材料为β -环糊精(β -⑶)及其β -环糊精的衍生物，优选β -环糊精。所述溶剂为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。同时，本发明也研究了采用非均相体系包合，但结果发现包合效果较差。通过本发明制备得到的普拉格雷固体分散体及包合物，均为制剂中间体，亦可制备成相应的胶囊剂或片剂。将固体分散体或包合物作为制剂中间体，制备的胶囊剂或片剂可含有填充剂，选用甘露醇，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，山梨糖醇，蔗糖。除活性成分和填充剂以外，药用固体单元剂型可以含有多种其他常规的赋形剂，如崩解剂和少量的润滑剂。润滑剂包括硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化蓖麻油，滑石粉和胶质二氧化硅。崩解剂包括羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉、预胶化淀粉和天然淀粉。普拉格雷固体分散体及包合物的制剂工艺，可以采用粉末直接压片工艺，或干法制粒工艺进行制备。
本发明是以普拉格雷和亲水性载体材料为材料，分别采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术以及包合物技术，提高普拉格雷碱基及其盐制剂在高PH值中的溶出度，从而提高普拉格雷碱基在高PH值的生物利用度，该发明具有以下优点(1)采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术及包合技术制备普拉格雷碱基制剂，可以提高普拉格雷碱基在较高PH值中的生物利用度，可以提高到和普拉格雷盐酸盐在较高PH值中的将近或更高的溶出度，从而提高生物利用度。(2)制备的普拉格雷固体分散体及包合物为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。
具体实施例方式以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例1处方药物十二烷基硫酸钠甘露醇微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠羟丙甲基纤维素硬脂酸镁工艺将药物微粉化处理，同十二烷基硫酸钠同药物混合，加入处方量微粉硅胶，等量递增依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲基纤维素混合，过60目筛5 次，最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均勻，压片。实施例2 处方药物5g十二烷基硫酸钠5g甘露醇71. 5g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠7.5g羟丙甲基纤维素3g微粉硅胶1. 5g硬脂酸镁1. 5g工艺 将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均勻。将处方量十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。
实施例3 处方药物5g泊洛沙姆5g甘露醇70g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠7.5g羟丙甲基纤维素3g微粉硅胶3g硬脂酸镁1. 5g工艺将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均勻。将处方量泊洛沙姆溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。实施例4处方
权利要求
1.一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、 晶体、或无定型的形式存在于组合物中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的PH范围为1.0 < PH彡7. 0。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的组合物含有表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的包合物含有环糊精及其衍生物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自β-CD或HP-β-CD。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的环糊精为β-CD。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为 1 0. 5 1 30。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为 1 1 1 15，优选 1 1 1 5。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自聚维酮 (PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类、纤维素类和/或甘露醇。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP-K12或 PVP-K30。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自 1 1 1 20。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1 1 1 10。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1 3 1 5。
22.—种制备如权利要求13所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法选自溶剂法或研磨法。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法选自溶剂法。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮或/和乙醇。
28.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为固体制剂。
29.根据权利要求观所述的药物组合物，其中所述的固体制剂特征为(1)药物的粒径范围90%的药物粒径小于等于75μπι;(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。
30.根据权利要求四所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于50μ m。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于10μ m。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于5μ m。
33.根据权利要求四所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
36.根据权利要求四所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1 20。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述的质量比小于等于1 10。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中药物同表面活性剂的质量比小于等于 1 2。
39.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含填充剂。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合物。
42.根据权利要求观所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含润滑剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述的润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100%计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为Ο^-δ^ 。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0% 3%。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0% 2%。
48.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100%计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% 1%。
49.一种制备如权利要求7所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法或捏合法。
52.根据权利要求49所述的方法，其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物；优选 β -⑶及其衍生物；最优选β -⑶。
全文摘要
本发明涉及提高药物溶出度的组合物及其制备方法，特别是一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，该药物组合物通过采用固体分散体技术、包合物技术或加入表面活性剂提高了普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。
文档编号A61P7/02GK102232949SQ201010158669
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者吕爱锋, 岑均达, 张春红, 张起 申请人:孙远
技术领域：
本发明涉及一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，尤其涉及通过采用固体分散体技术、包合物技术或表面活性剂技术提高了普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度的组合物及其制备方法。
背景技术：
普拉格雷(prasugrel)，其化学名为 5_ (2-cyclopropyl-l-(2-f IuoroPHenyl) _2_ oxoethyl)_4，5,6,7-tetrahydrothieno[3,2~c]pyridin-2-yl acetate.分子式C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44。普拉格雷(prasugrel)是一种口服的血小板抑制剂，抗凝血药物。本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置人术的患者。研究结果显示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，明显降低支架内血栓风险。礼来公司于2006年申请了普拉格雷盐酸盐的相关专利(US20080166893)，并在专利中提出了给药方案。目前，盐酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在欧洲，美国上市，其规格为5mg、10mg，菱形片，在PH 1 4中微溶，PH 5中极微溶，PH 6 7中不溶， 单次负荷剂量60mg，IOmg维持剂量，同时每天还应服用75 325mg阿司匹林。盐酸普拉格雷在较高的胃内PH下同碱基相比，有较高的生物利用度。根据FDA-review相关报道，单独服用盐酸普拉格雷或普拉格雷碱基时，生物利用度相近；当同服PPI或吐受体拮抗剂合用时，胃内PH升高，普拉格雷碱基的生物利用度明显低于盐酸盐。由盐酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH 1 7中溶解性均比盐酸盐差，而脂溶性碱基较盐酸盐较强。所以如果提高碱基的生物利用度，可以提高碱基在不同PH下的溶出度。固体分散体是指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均勻分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。采用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性，通过改善药物的润湿性，防止药物粒子聚结，以及胶束增溶作用，可提高疏水性药物的溶出度，从而提高药物的生物利用度。表活剂的种类大体可以分为四类，阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，两性表面活性剂以及非离子型表面活性剂。包合物是指一种药物分子结构被全部或部分包合入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。包合作用主要是一物理过程，形成条件取决于两分子间的范德华力，分散力，偶极子间引力。制备包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法等。具有包合性能的物质主要有环糊精、环糊精衍生物和尿素等。环糊精常见的为α、β和Y三种。环糊精包合技术在药剂学中的应用日益广泛，主要用于有效增加难溶性药物溶解度，增加不稳定性药物的稳定性，掩蔽药物刺激性气味等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中，其中所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度；所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高；所述的PH范围为1.0 < PH彡7.0 ；所述的组合物含有表面活性剂；所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在，所述的包合物含有环糊精及其衍生物，所述的环糊精选自⑶或HP-β-⑶，优选⑶，其中普拉格雷及其盐同⑶的质量比为1 0. 5 1 30，优选1 1 1 15，更优选1 1 1 5。所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料，该亲水性载体材料选自聚维酮(PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物，优选PVP类、纤维素类和/或甘露醇，更优选PVP类，最优选PVP-K12或 PVP-K30;其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自1 1 1 20，优选1 1 1 10，更优选1 3 1 5 ；所述的药物组合物为固体制剂，其特征为(1)药物的粒径范围90%的药物粒径小于等于75 μ m ；(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。其中所述的粒径范围小于等于50 μ m ；所述的粒径范围小于等于10 μ m，优选小于等于5 μ m ；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，优选十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠；其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1 20，优选小于等于1 10，更优选小于等于1 2;所述的固体制剂包可含填充剂，所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物；所述的固体制剂包含润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物；按固体制剂的重量为100%计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0% 5(%，优选0(% 3%，更优选0% 2%;按固体制剂的重量为 100%计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% ；本发明的另目的在于提供一种制备所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、 捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法优选共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法，更优选共沉淀法或捏合法；其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物，优选β-CD及其衍生物，最优选 β -CD ；本发明的另一目的在于提供一种制备所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法，优选溶剂法或研磨法，更优选溶剂法；其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，优选丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更优选丙酮或/和乙醇。单纯的采用药物微粉化处理后发现，药物在ΡΗ4. 5，ΡΗ6. 8条件下溶出度有所提高，但是与盐酸盐微粉化制剂相比仍有差距，故需采用其他的方法。本发明目的通过以下技术方案实现的1、固体分散体制备本发明所提及的亲水性载体材料包括PVP类，聚乙二醇类，表面活性剂，甘露醇， 纤维素类和环糊精及其衍生物。PVP类材料，按照粘度不同，分为PVP-K12，PVP-K-17， PVP-K25, PVP-K29/32, PVP-K90, PVPP以及共聚维酮。被用作固体分散体的聚乙二醇，按照分子量的不同，分为PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性剂，按照所带电荷分为阳离子型、阴离子型、两性离子表面活性剂。其中，阴离子型号表面活性剂包含十二烷基硫酸钠，硬脂酸钠，十六醇硫酸钠，二乙基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠以及胆盐。非离子型表面活性剂包含司盘类，吐温类，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。由于药物溶解性差，制备固体分散体需采用非水溶剂。本发明对常用有机溶剂如 丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚进行了研究。(1)溶剂法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，溶液混合均勻，旋转蒸发，水浴25-65°C，蒸发0. l_5h，真空干燥 5-30h，温度为25-60°C，干燥后研磨过60目-120目筛。( 喷雾干燥法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，分别加入适当有机溶剂搅拌溶解，将溶解后的有机溶剂混合均勻后喷雾干燥。(3)研磨法制备固体分散体取载体材料和药物投料比为1 1 1 20，混勻， 置于研钵，球磨机或胶体磨中，共研磨，取出，过80-100目筛。所得的固体分散体可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，其中制备片剂或胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，包括滑石粉，聚乙二醇，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠的混合物，用量为片重或胶囊的0. 5%，可加入崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，可加入填充剂包括淀粉、改性淀粉、甘露醇、微晶纤维素。2、处方中加入表面活性剂单纯的采用原料微粉化处理后发现，同盐酸普拉格雷制剂溶出度进行比较，溶出度提高较明显，而在PH6. 8条件下溶出度低于盐酸普拉格雷，通过加入一定比例的表面活性剂，使微粉化原料的溶出度在高PH值下，能达到同盐酸盐微粉化制剂相同或是更高的溶出度。表面活性剂为本领域技术人所熟知的，分为阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠、 胆盐；非离子型表面活性剂吐温类、司盘、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本发明在筛选过程中发现所用的表活剂中，对于普拉格雷增溶的效果优选十二烷基硫酸钠、胆盐、泊洛沙姆，更优选十二烷基硫酸钠和胆盐，最优选十二烷基硫酸钠。
对于药物粒径，本发明亦进行了研究。药物粒径发现药物粒径越小，越有利于药物的溶出。药物粒径范围小于等于75 μ m,优选小于等于50 μ m,更优选小于等于10 μ m,最优选小于等于5 μ m。关于表面活性剂用量，本发明亦进行了筛选，实验发现药物同表面活性剂用量比例范小于等于1 20，对药物的增溶效果比较好，该范围内优选小于等于1 10，更优选小于等于1 2。填充剂为甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种的组合物，优选甘露醇与微晶纤维素的组合物。润滑剂为硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或几种的组合物，优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。所述的微粉硅胶的重量百分比为 0% 5%，优选0% 3%，更优选0 2%。硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% -1%。该方法的制备工艺可以为干法制粒技术，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，预先混合在一起，然后通过用筛选、压缩、筛分颗粒大小，加入润滑剂，再通过压片或直接填充胶囊。如果表面活性剂为油状，半固体可以先用微晶纤维素或用微粉硅胶混合，过筛后再同药物混合，干法制粒。制备工艺也可以为湿法制粒。通过湿法制粒，把除润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起，用纯化水进行润湿、干燥，亦可以将表面活性剂加入纯化水中，以其作为润湿剂，制粒干燥。润滑剂混合后，压片或添装胶囊。还可以采用直接进行压片法混合除了润滑剂外的所有成分，进行过筛混合均勻后，加入润滑剂，最后直接压片或直接添装入胶囊中。3、包合物制备(1)饱和水溶液法制备包合物配置包合材料的饱和溶液，控制溶液温度为40°C， 将药物溶于丙酮，搅拌下，滴入到饱和溶液中，恒温搅拌他，冷却析固，将混浊液用布氏漏斗过滤，选用乙醚作为良溶剂，洗涤滤饼后，减压干燥除去水分及有机溶剂。(2)研磨法制备包合物包合材料置于研钵中，加入适量水，先将研磨均勻后，将微粉化药物置于研钵中共研磨，研磨成糊状，干燥，洗涤，减压干燥。其中所述包合材料为β -环糊精(β -⑶)及其β -环糊精的衍生物，优选β -环糊精。所述溶剂为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。同时，本发明也研究了采用非均相体系包合，但结果发现包合效果较差。通过本发明制备得到的普拉格雷固体分散体及包合物，均为制剂中间体，亦可制备成相应的胶囊剂或片剂。将固体分散体或包合物作为制剂中间体，制备的胶囊剂或片剂可含有填充剂，选用甘露醇，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，山梨糖醇，蔗糖。除活性成分和填充剂以外，药用固体单元剂型可以含有多种其他常规的赋形剂，如崩解剂和少量的润滑剂。润滑剂包括硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化蓖麻油，滑石粉和胶质二氧化硅。崩解剂包括羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉、预胶化淀粉和天然淀粉。普拉格雷固体分散体及包合物的制剂工艺，可以采用粉末直接压片工艺，或干法制粒工艺进行制备。
本发明是以普拉格雷和亲水性载体材料为材料，分别采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术以及包合物技术，提高普拉格雷碱基及其盐制剂在高PH值中的溶出度，从而提高普拉格雷碱基在高PH值的生物利用度，该发明具有以下优点(1)采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术及包合技术制备普拉格雷碱基制剂，可以提高普拉格雷碱基在较高PH值中的生物利用度，可以提高到和普拉格雷盐酸盐在较高PH值中的将近或更高的溶出度，从而提高生物利用度。(2)制备的普拉格雷固体分散体及包合物为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等，有利于药物制剂的进一步工业化生产。
具体实施例方式以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例1处方药物十二烷基硫酸钠甘露醇微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠羟丙甲基纤维素硬脂酸镁工艺将药物微粉化处理，同十二烷基硫酸钠同药物混合，加入处方量微粉硅胶，等量递增依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲基纤维素混合，过60目筛5 次，最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均勻，压片。实施例2 处方药物5g十二烷基硫酸钠5g甘露醇71. 5g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠7.5g羟丙甲基纤维素3g微粉硅胶1. 5g硬脂酸镁1. 5g工艺 将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均勻。将处方量十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。
实施例3 处方药物5g泊洛沙姆5g甘露醇70g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠7.5g羟丙甲基纤维素3g微粉硅胶3g硬脂酸镁1. 5g工艺将药物微粉化处理，同除表活剂、润滑剂外其它辅料混合均勻。将处方量泊洛沙姆溶解于适量纯化水中，以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中，制备软材，过30目筛制粒，烘干，40目整粒后混入硬脂酸镁，压片。实施例4处方
权利要求
1.一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、 晶体、或无定型的形式存在于组合物中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高PH值条件下的溶出度。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的PH范围为1.0 < PH彡7. 0。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的组合物含有表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的包合物含有环糊精及其衍生物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自β-CD或HP-β-CD。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的环糊精为β-CD。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为 1 0. 5 1 30。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为 1 1 1 15，优选 1 1 1 5。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述的组合物还含有亲水性载体材料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自聚维酮 (PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类、纤维素类和/或甘露醇。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP类。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的亲水性载体材料选自PVP-K12或 PVP-K30。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自 1 1 1 20。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1 1 1 10。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述的的重量比选自1 3 1 5。
22.—种制备如权利要求13所述固体分散体的方法，其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法选自溶剂法或研磨法。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法选自溶剂法。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮或/和乙醇。
28.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为固体制剂。
29.根据权利要求观所述的药物组合物，其中所述的固体制剂特征为(1)药物的粒径范围90%的药物粒径小于等于75μπι;(2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。
30.根据权利要求四所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于50μ m。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于10μ m。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述的粒径范围小于等于5μ m。
33.根据权利要求四所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐，吐温类、司盘、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐或\和泊洛沙姆。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
36.根据权利要求四所述的药物组合物，其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1 20。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述的质量比小于等于1 10。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中药物同表面活性剂的质量比小于等于 1 2。
39.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含填充剂。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或\和磷酸氢钙。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合物。
42.根据权利要求观所述的药物组合物，其中所述的固体制剂包含润滑剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或\和胶态二氧化硅。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述的润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100%计，所述的胶态二氧化硅的重量百分比为Ο^-δ^ 。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0% 3%。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述的重量百分比为0% 2%。
48.根据权利要求44所述的药物组合物，其中按固体制剂的重量为100%计，所述的硬脂酸镁的重量百分比为0. 5% 1%。
49.一种制备如权利要求7所述的包合物的方法，该方法选自共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的方法选自共沉淀法或捏合法。
52.根据权利要求49所述的方法，其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物；优选 β -⑶及其衍生物；最优选β -⑶。
全文摘要
本发明涉及提高药物溶出度的组合物及其制备方法，特别是一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法，该药物组合物通过采用固体分散体技术、包合物技术或加入表面活性剂提高了普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。
文档编号A61P7/02GK102232949SQ201010158669
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者吕爱锋, 岑均达, 张春红, 张起 申请人:孙远
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