头孢类抗菌药物组合物及其药物制剂的制作方法
专利名称：头孢类抗菌药物组合物及其药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及第三代头孢类抗生素头孢他美(Cefetamet)的抗菌药物组合物及其药物制剂。
背景技术：
头孢他美为第三代头孢类抗生素，对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等 革兰阳性菌；以及大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟 氏球菌等革兰阴性菌都有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳 性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性更为明显。同时，该抗生素对细菌产生的
内酰胺酶也很稳定。但对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌等耐药性微生物却无效。迄今为止，头孢他美仅以其前体盐酸头孢他美酯形式作为口服抗生素使用。口服 后，主要经过肠壁酯酶脱酯而释放出具有抗菌活性的游离酸——头孢他美而发挥作用。随 着临床应用时间的延长，一些原来对其敏感的细菌逐渐产生耐药性。研究表明，在大多数情 况下，细菌耐药是由于其产生的内酰胺酶对抗生素的水解作用所致。因此，研发一种新 的头孢他美抗菌药物非常必要
发明内容
本发明的目的就是针对含单一成分的头孢他美抗菌药物，对头孢他美耐药菌及产 β _内酰胺酶菌不敏感，疗效欠佳的缺陷，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢他美 抗菌药物组合物及其药物制剂。本发明药物组合物由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他美与 β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1 1 1 0. 1。所述药物组合物中还可加入必要的附加剂，如L-精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠；其 中头孢他美与L-精氨酸或碳酸氢钠的摩尔比为1 0.8 1 1.2，头孢他美与碳酸钠的 摩尔比为1 0. 4 1 0. 6。所述药物组合物按粉针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。所述头孢他美可以是头孢他美碱金属盐、或头孢他美内盐、或头孢他美盐酸盐、或 头孢他美盐酸盐水合物。所述β -内酰胺酶抑制剂可以是舒巴坦(Sulbactam)及其衍生物，或他唑巴坦 (Tazobactam)及其衍生物，或克拉维酸(Clavulanic acid)及其衍生物。所述舒巴坦衍生物可以是舒巴坦碱金属盐，例如舒巴坦钠；他唑巴坦衍生物可以 是他唑巴坦的碱金属盐，例如他唑巴坦钠；克拉维酸衍生物可以是克拉维酸的碱金属盐，例 如克拉维酸钾。本发明药物组合物制剂通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射。头 孢他美每日适当的总剂量为1500 6000mg，每日二或三次给药。临床用药应注意的是，对青霉素或头孢类抗生素或β -内酰胺酶抑制剂有过敏史者禁用本品。由有效成分抗生素头孢他美与β -内酰胺酶抑制剂混合而成的本发明药物组合 物，不但特别适用于对内酰胺类抗生素敏感的微生物感染的治疗，而且相对于含单一 成分的头孢他美抗菌药物也具有更强的抗菌活性、抗菌谱更广。如可用于敏感菌引起的呼 吸道感染(包括肺炎和支气管炎)，耳、鼻、喉部感染(如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎 等)，泌尿道感染[包括非复杂性尿路感染、复杂性尿路感染(如肾盂肾炎)、男性急性淋球 菌性尿道炎等]，皮肤及皮肤软组织感染，腹腔感染(包括腹膜炎及胆道感染)，妇产科感染等。下面通过体外试验(最低抑菌浓度的测定)，对本发明药物组合物的药理药效性 作进一步说明。药物组合物最低抑菌浓度MIC的测定采用平皿二倍稀释法。将过夜培养的菌液 稀释，用多点接种仪接种到含系列受试样品的琼脂平皿上，接种浓度为105CFU/ml，37°C过 夜培养，观察抑制细菌产生情况，以肉眼未见细菌菌落生长的受试样品浓度为MIC。结果见 表1、2和3。表1头孢他美及头孢他美/舒巴坦对G_菌的MIC ( μ g/mL) CFT 头孢他美；SBT 舒巴坦。 表2头孢他美及头孢他美/舒巴坦对G+菌的MIC ( μ g/mL)
CFT 头孢他美；SBT 舒巴坦；MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA 甲氧西
林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCN 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCN 凝固酶阴性葡萄 球菌。表3头孢他美及头孢他美/他唑巴坦对G_菌的MIC ( μ g/mL) CFT 头孢他美；TAZ 他唑巴坦。——由此可见，本发明突出的优点表现在由于本发明药物组合物中的β -内酰胺酶抑制剂与头孢他美混合具有显著的协 同作用，因而能有效抑制内酰胺酶的活性，有利于头孢他美稳定发挥其抗菌作用，能明 显增强头孢他美的抗菌活性和抗菌谱，从而有效地解决了目前越来越多的细菌对头孢他美 产生的耐药性问题，增强了药物头孢他美的临床疗效。
具体实施例方式实施例1 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例2 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例3 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例4 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例5 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例6 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例7 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例8 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例9 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例10 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例11 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例12 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例13 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例14 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例15 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例16 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例17 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠0. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例18 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游 离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠1. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例19 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠2. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例20 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例21 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾0. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例22 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾1. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例23 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾2. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例24 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例25 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例26 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例27 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例28 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例29 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例30 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例31 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例32 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例33 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例34 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例35 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例36 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例37 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg(按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例38 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例39 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例40 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例41 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例42 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例43 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例44 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例45 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例46 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例47 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例48 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例49 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg(按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例50 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例51 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例52 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例53 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例54 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例55 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例56 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例57 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例58 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例59 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例60 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
权利要求
一种头孢类抗菌药物组合物，其特征在于由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他美与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶1～1∶0.1。
2.根据权利要求1所述的头孢类药物组合物，其特征在于该药物组合物中还加有L-精 氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠，其中头孢他美与L-精氨酸或碳酸氢钠的摩尔比为1 0.8 1 1.2，头孢他美与碳酸钠的摩尔比为1 0.4 1 0.6。
3.根据权利要求1所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述头孢他美具体为头 孢他美碱金属盐、头孢他美内盐、头孢他美盐酸盐或头孢他美盐酸盐水合物。
4.根据权利要求1所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述内酰胺酶抑制 剂选自舒巴坦及其衍生物，他唑巴坦及其衍生物，或克拉维酸及其衍生物。
5.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述舒巴坦衍生物 为舒巴坦碱金属盐。
6.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述他唑巴坦衍生 物为他唑巴坦碱金属盐。
7.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述克拉维酸衍生 物为克拉维酸碱金属盐。
8.根据权利要求1或2所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于该药物组合物按粉 针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种头孢类抗菌药物组合物及其药物制剂，它由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，所述药物组合物中还可加入必要的附加剂，如L-精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠等，并按粉针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。本发明不但特别适用于对敏感菌引起的感染性治疗，而且相对于含单一成分的头孢他美抗菌药物也具有更强的抗菌活性、抗菌谱更广。同时由于β-内酰胺酶抑制剂与头孢他美组合具有显著的协同抗菌作用有效解决了临床致病菌对头孢他美产生的耐药性问题。
文档编号A61K31/424GK101837126SQ201010158968
公开日2010年9月22日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者余安国, 刘文武, 朱晓茂, 莫兆明 申请人:四川方向药业有限责任公司
技术领域：
本发明涉及第三代头孢类抗生素头孢他美(Cefetamet)的抗菌药物组合物及其药物制剂。
背景技术：
头孢他美为第三代头孢类抗生素，对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等 革兰阳性菌；以及大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟 氏球菌等革兰阴性菌都有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳 性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性更为明显。同时，该抗生素对细菌产生的
内酰胺酶也很稳定。但对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌等耐药性微生物却无效。迄今为止，头孢他美仅以其前体盐酸头孢他美酯形式作为口服抗生素使用。口服 后，主要经过肠壁酯酶脱酯而释放出具有抗菌活性的游离酸——头孢他美而发挥作用。随 着临床应用时间的延长，一些原来对其敏感的细菌逐渐产生耐药性。研究表明，在大多数情 况下，细菌耐药是由于其产生的内酰胺酶对抗生素的水解作用所致。因此，研发一种新 的头孢他美抗菌药物非常必要
发明内容
本发明的目的就是针对含单一成分的头孢他美抗菌药物，对头孢他美耐药菌及产 β _内酰胺酶菌不敏感，疗效欠佳的缺陷，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢他美 抗菌药物组合物及其药物制剂。本发明药物组合物由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他美与 β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1 1 1 0. 1。所述药物组合物中还可加入必要的附加剂，如L-精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠；其 中头孢他美与L-精氨酸或碳酸氢钠的摩尔比为1 0.8 1 1.2，头孢他美与碳酸钠的 摩尔比为1 0. 4 1 0. 6。所述药物组合物按粉针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。所述头孢他美可以是头孢他美碱金属盐、或头孢他美内盐、或头孢他美盐酸盐、或 头孢他美盐酸盐水合物。所述β -内酰胺酶抑制剂可以是舒巴坦(Sulbactam)及其衍生物，或他唑巴坦 (Tazobactam)及其衍生物，或克拉维酸(Clavulanic acid)及其衍生物。所述舒巴坦衍生物可以是舒巴坦碱金属盐，例如舒巴坦钠；他唑巴坦衍生物可以 是他唑巴坦的碱金属盐，例如他唑巴坦钠；克拉维酸衍生物可以是克拉维酸的碱金属盐，例 如克拉维酸钾。本发明药物组合物制剂通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射。头 孢他美每日适当的总剂量为1500 6000mg，每日二或三次给药。临床用药应注意的是，对青霉素或头孢类抗生素或β -内酰胺酶抑制剂有过敏史者禁用本品。由有效成分抗生素头孢他美与β -内酰胺酶抑制剂混合而成的本发明药物组合 物，不但特别适用于对内酰胺类抗生素敏感的微生物感染的治疗，而且相对于含单一 成分的头孢他美抗菌药物也具有更强的抗菌活性、抗菌谱更广。如可用于敏感菌引起的呼 吸道感染(包括肺炎和支气管炎)，耳、鼻、喉部感染(如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎 等)，泌尿道感染[包括非复杂性尿路感染、复杂性尿路感染(如肾盂肾炎)、男性急性淋球 菌性尿道炎等]，皮肤及皮肤软组织感染，腹腔感染(包括腹膜炎及胆道感染)，妇产科感染等。下面通过体外试验(最低抑菌浓度的测定)，对本发明药物组合物的药理药效性 作进一步说明。药物组合物最低抑菌浓度MIC的测定采用平皿二倍稀释法。将过夜培养的菌液 稀释，用多点接种仪接种到含系列受试样品的琼脂平皿上，接种浓度为105CFU/ml，37°C过 夜培养，观察抑制细菌产生情况，以肉眼未见细菌菌落生长的受试样品浓度为MIC。结果见 表1、2和3。表1头孢他美及头孢他美/舒巴坦对G_菌的MIC ( μ g/mL) CFT 头孢他美；SBT 舒巴坦。 表2头孢他美及头孢他美/舒巴坦对G+菌的MIC ( μ g/mL)
CFT 头孢他美；SBT 舒巴坦；MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA 甲氧西
林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCN 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCN 凝固酶阴性葡萄 球菌。表3头孢他美及头孢他美/他唑巴坦对G_菌的MIC ( μ g/mL) CFT 头孢他美；TAZ 他唑巴坦。——由此可见，本发明突出的优点表现在由于本发明药物组合物中的β -内酰胺酶抑制剂与头孢他美混合具有显著的协 同作用，因而能有效抑制内酰胺酶的活性，有利于头孢他美稳定发挥其抗菌作用，能明 显增强头孢他美的抗菌活性和抗菌谱，从而有效地解决了目前越来越多的细菌对头孢他美 产生的耐药性问题，增强了药物头孢他美的临床疗效。
具体实施例方式实施例1 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例2 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例3 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例4 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例5 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例6 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例7 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例8 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例9 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例10 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例11 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例12 在无菌洁净条件下，将头孢他美钠(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸钾 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例13 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
0.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例14 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
1.25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例15 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠
2.5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例16 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与舒巴坦钠 0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例17 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠0. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例18 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游 离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠1. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例19 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠2. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例20 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与他唑巴坦 钠0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例21 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾0. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例22 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾1. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例23 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾2. 5kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例24 在无菌洁净条件下，将盐酸头孢他美(按游离酸计)2. 5kg与克拉维酸 钾0. 25kg (按游离酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例25 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例26 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例27 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例28 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例29 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例30 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例31 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例32 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例33 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例34 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例35 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例36 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和L-精氨酸1. 09kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例37 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg(按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例38 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例39 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例40 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例41 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例42 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例43 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例44 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例45 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例46 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例47 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例48 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸钠0. 33kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例49 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 5kg(按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例50 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠1. 25kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例51 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠2. 5kg(按游离酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例52 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与舒巴坦钠0. 25kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例53 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例54 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例55 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例56 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与他唑巴坦钠0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例57 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例58 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾1. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例59 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾2. 5kg (按游离酸 计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。实施例60 在无菌洁净条件下，将头孢他美2. 5kg与克拉维酸钾0. 25kg (按游离 酸计)和碳酸氢钠0. 52kg混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
权利要求
一种头孢类抗菌药物组合物，其特征在于由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他美与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶1～1∶0.1。
2.根据权利要求1所述的头孢类药物组合物，其特征在于该药物组合物中还加有L-精 氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠，其中头孢他美与L-精氨酸或碳酸氢钠的摩尔比为1 0.8 1 1.2，头孢他美与碳酸钠的摩尔比为1 0.4 1 0.6。
3.根据权利要求1所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述头孢他美具体为头 孢他美碱金属盐、头孢他美内盐、头孢他美盐酸盐或头孢他美盐酸盐水合物。
4.根据权利要求1所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述内酰胺酶抑制 剂选自舒巴坦及其衍生物，他唑巴坦及其衍生物，或克拉维酸及其衍生物。
5.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述舒巴坦衍生物 为舒巴坦碱金属盐。
6.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述他唑巴坦衍生 物为他唑巴坦碱金属盐。
7.根据权利要求1或4所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于所述克拉维酸衍生 物为克拉维酸碱金属盐。
8.根据权利要求1或2所述的头孢类抗菌药物组合物，其特征在于该药物组合物按粉 针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种头孢类抗菌药物组合物及其药物制剂，它由头孢他美和β-内酰胺酶抑制剂混合而成，所述药物组合物中还可加入必要的附加剂，如L-精氨酸、碳酸钠或碳酸氢钠等，并按粉针剂或冻干粉针剂的常规制备工艺得到复方药物制剂。本发明不但特别适用于对敏感菌引起的感染性治疗，而且相对于含单一成分的头孢他美抗菌药物也具有更强的抗菌活性、抗菌谱更广。同时由于β-内酰胺酶抑制剂与头孢他美组合具有显著的协同抗菌作用有效解决了临床致病菌对头孢他美产生的耐药性问题。
文档编号A61K31/424GK101837126SQ201010158968
公开日2010年9月22日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者余安国, 刘文武, 朱晓茂, 莫兆明 申请人:四川方向药业有限责任公司
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