一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂及其制备方法
专利名称：一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗股骨头坏死的中药(芪参健骨)颗粒剂及 其制备方法，属于中药制药技术领域。背景技术：
股骨头坏死(Osteonecrosis of the Femoral Head，0NFH)是 指由于长期使用激素、创伤、酗酒、脂肪肝等原因，造成股骨头血液供应不足从而导致缺血 性坏死的一种骨科常见病和疑难病，其病程长致残率高，股骨头坏死临床上分为创伤性股 骨头坏死和非创伤性股骨头坏死二大类，其中以非创伤性股骨头坏死(激素、酒精等引起) 最常见。20世纪50年代以来，随着激素类药物在临床的广泛应用，由激素所致的激素性股 骨头坏死快速递增，已成为股骨头坏死病因的首位，近年来股骨头坏死发病率逐渐上升，发 病年龄有逐渐下降的趋势。股骨头坏死的主要临床表现为髋部疼痛、跛行、关节功能障碍， 继而进一步发展为股骨头塌陷、变形、骨性关节炎，最终导致关节残废，造成患者终生残疾， 严重影响了病人正常的工作和生活，给病人及其家庭在精神上和经济上都造成了极大的负 担。目前，股骨头坏死的治疗方法有药物治疗、介入疗法、髓芯减压术、骨移植术、全髋关 节置换等。临床上通常采用的全髋关节置换手术，虽成功率较高，但费用高昂(2 5万/ 人)，且人工髋关节的平均寿命只有10 15年，需作定期更换，置换的髋关节还可能会产生 感染、松动、脱位等并发症，造成了手术的后期效果不够理想。而其他手术治疗仅在一定时 间内缓解疼痛，但不能阻止病程发展、恶化的过程。药物治疗至今尚无理想的化学药物，目 前临床应用的药物主要有降脂药物、抗凝药物、细胞调节因子，仅缓解、改善症状，但不能根 治。综上所述，国内外对于股骨头坏死的治疗尚未找到特效药物和方法，因此，研究开发防 治股骨头坏死的方法和药物具有重要的临床价值和现实意义，日本、美国等国都将该病列 为未解决的难治性疾病，投入巨资进行药物的研究开发。中医认为，股骨头坏死属于“骨痹”、“骨蚀”，对本病的医治以“补益肝肾、活血化 瘀、理气止痛”为基本治则，早期强调活血化瘀，后期注重补肾壮骨，通过改善股骨头的血液 微循环、抑制毛细血管通透性、促进成骨细胞的增殖、降低骨内压，以逐步恢复股骨头的正 常生理机能，从而达到标本兼治的目的。但目前有批准文号的制剂仅有丹郁骨康丸、生脉成 骨胶囊，临床大多采用自拟复方制剂，如健骨活血汤、活骨汤、骨复活汤等，这些方剂虽对 早、中期股骨头坏死具有预防和治疗作用，但大多限于实验阶段，在临床使用中存在着剂型 落后、质量不可控、疗效不稳定、服用不方便及应用的局限性等问题。目前，国内外尚无特效 的防治股骨头坏死的药物。基于中医药治疗本病疗效确切、无创伤、无化学药物的毒副作用 等优势，从中药和天然药物中寻找和开发具有自主知识产权、安全有效、工艺先进、质量稳 定可控的治疗股骨头坏死的中药新药已经成为研究开发的重点。
发明内容
本发明的任务是提供一种有效治疗股骨头坏死的中药颗粒剂；本 发明的另一个任务是提供这种中药颗粒剂的制备方法，该方法能较大限度提取原料药物有 效成分，提高药效。本发明由黄芪、丹参、杜仲、当归、菟丝子、延胡索等中药原料组成，方中重用黄芪 益气补中，取气血相生互动之理，益气以生血行滞，为君药；丹参活血祛瘀，杜仲补肾壮骨， 为臣药；佐以当归活血养血、通络止痛，菟丝子补益肝肾；延胡索活血行气，直达病所，化瘀以止痛。诸药合用，共奏益气补肾、活血化瘀、通络止痛之功效。本发明治疗股骨头坏死的中药(芪参健骨)颗粒制剂，各原料药重量比为黄 芪 1000-1200、丹参 1000-1200、杜仲 500-600、当归 1000-1200、延胡索 1000-1200、菟丝子 350-400。该中药(芪参健骨)颗粒制剂的各原料药最优选重量配比为黄芪1100，丹参 1100，杜仲550，当归1100，延胡索1100，菟丝子370。本发明中药(芪参健骨)颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤 1.原料选择对处方中黄芪、丹参、当归、延胡索等饮片进行薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定， 以符合2005版《中国药典》(一部)药材项下要求的为合格饮片，投料；2、提取工艺各原料药混合用6-15倍水浸泡0. 5-2小时，提取1_4次，每次0. 5-2小时，过滤， 合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10 (降至室温条件下检测相对密度值，一般为 20-25°C，以下同)；3、纯化工艺(醇沉)对步骤2获得的提取液，加入95%乙醇使含醇量为50-70%，醇沉6_24h，回收乙醇 至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度为1. 05 1. 15 ；4、干燥工艺对步骤3获得的药液，加热至60°C，加入1-5%糊精，在进风口温度140_180°C，出 风口温度70-90°C，进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；喷雾干燥优化条件进风口温度为160°C、出风口温度80°C、进料速度为40kg/h ；5、成型工艺将步骤4获得的干浸膏粉与辅料混合，干浸膏粉与辅料的混合比例为 1:1-4: 1，以85-95%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量的30%的润湿剂和1-2%甜菊 素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得成品。本发明所述的辅料为糊精和 乳糖的混合料，其重量比为2 1。在产品研究中，申请人发现，若制成口服液存在携带不便、易变质、加糖后糖尿病 等患者不宜服用等问题，使其适用群体减少，临床使用受影响。故本发明将其制成颗粒剂， 具有携带、服用方便，有利于分剂量，质量稳定；且加入甜菊素作为矫味剂，不仅改善了口 感，而且扩大了适用群体。为此，申请人对本发明的制备工艺进行了系统的实验考察，以方 中君药黄芪的有效成分黄芪甲苷、臣药丹参的有效成分丹酚酸B的转移率为评价指标，通 过单因素试验和正交试验考察药材粒度、浸泡时间、加水量、提取时间和提取次数的影响， 采用综合加权评分法(权重系数为黄芪甲苷丹酚酸B = 0.6 0.4)，确定芪参健骨颗粒 的最佳提取工艺，并对最佳工艺进行3批验证试验。考察乙醇浓度、药液相对密度、醇沉时 间对纯化工艺的影响，确定最佳纯化工艺；比较喷雾干燥、微波干燥和减压干燥三种干燥方 法，确定采用喷雾干燥法，以得粉率、指标成分转移率和外观性状为评价指标，进一步考察 药液密度、进风口温度、出风口温度、进料速度及糊精用量等因素的影响，确定喷雾干燥最 佳工艺参数；在成型工艺研究中，以单因素试验筛选各单一辅料、不同辅料组成混合辅料的 配比、辅料与浸膏粉的比例、润湿剂和矫味剂等因素，在单因素试验的基础上，采用L9(34)正交试验考察辅料与浸膏的比例、润湿剂的浓度和用量，以成型率、溶解性、休止角、制粒难 易程度及口感等为评价指标，确定芪参健骨颗粒的成型工艺条件，并按照所确定的制备工 艺，生产3批芪参健骨颗粒中试样品，进行质量标准和初步稳定性研究。为此，申请人对本发明制剂的制备工艺和辅料选择进行了相关的试验研究，具体 如下试验1 提取工艺考察在产品研究过程中申请人发现，本发明制剂的加水量、提取时间、提取次数影响有 效成分的提取率，故对提取条件进行考察。1、采用正交试验进行优选，考察加水量、提取时间和提取次数的影响，按4因素3 水平L9 (34)表进行正交试验。
提取工艺因素水平表 取处方比例药材，在平行操作条件下，分别按L9 (34)正交表排列的9个试验条件进 行，以各因素水平下君药黄芪的有效成分黄芪甲苷、臣药丹参的有效成分丹酚酸B的转移 率为评价指标，以综合加权评分法(权重系数为黄芪甲苷丹酚酸B = 0.6 0. 4)确定芪 参健骨颗粒的最佳提取工艺，进行方差分析，结合大生产实际情况和能耗考虑，得出最佳提 取工艺。2、试验方法称取处方量下工艺考察用量的饮片9份，每份145g，浸泡1. 0h，按上述试验设计， 进行试验，考察加水量、提取时间、提取次数的影响，确定最佳提取工艺。提取工艺L9 (34)正交试验结果 提取工艺L9 (34)正交试验设计及统计处理 F0.。5 (2，2) = 19 ；F0.01, (2,2) = 99直观分析显示，各因素作用主次为C (提取次数)> A(加水量)>B (提取时间)， 即提取次数影响最显著，其次是加水量，提取时间影响最小，最佳提取工艺为C3A3B3。方差 分析显示提取次数有显著性影响，而加水量和提取时间无统计学显著差异。因B1和B3相差 很小，从大生产实际情况和能耗考虑，确定的最佳水提工艺为C3A3B1，即以12倍水量，提取3 次，每次0.5h。上述提取液减压浓缩至相对密度1.05-1. 10，进行纯化。试验2:纯化工艺考察1、正交试验优选，采用乙醇沉淀法，考察乙醇浓度(含醇量)、醇沉时间和药液密 度的影响，按4因素3水平L9(34)表进行正交试验。纯化工艺因素水平表 取处方比例药材，在平行操作条件下，按确定的最佳提取工艺条件提取，将提取液 平均分为9份，分别按L9 (34)正交表排列的9个试验条件进行，以各因素水平下黄芪甲苷、 丹酚酸B的转移率为评价指标，参考浸膏得率，对结果进行分析，确定最佳纯化工艺。
2、试验方法称取处方量下工艺考察用量的饮片9份，共1305g，按确定的最佳提取工艺提取 (即饮片加12倍量水，浸泡lh，回流提取3次，每次0. 5h)，提取液平均分为9份，分别减 压浓缩至一定密度，釆用上述试验设计，进行试验，考察乙醇浓度(含醇量)、醇沉时间和药 液密度的影响，确定最佳纯化工艺。纯化工艺L9 (34)正交试验结果 纯化工艺L9 (34)正交试验设计及统计处理
Faci5, (2，2) = 19 ；F0.01, (2,2) =99直观分析显示，各因素的作用主次为C(药液密度)> Α(乙醇浓度)> Β(醇沉时间)，即药液相对密度影响最显著，其次是乙醇浓度(含醇量)，醇沉时间影响最小。方差 分析显示 因素C(药液密度)有显著性差异，因素A(醇沉时间)和因素B (药液相对密度) 无显著性差异；确定最佳纯化工艺为C1A1B3，即减压浓缩至药液相对密度为1. 05 1. 10，力口 95%乙醇使含醇量为50%，醇沉2处。纯化所得的药液回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药 液相对密度为1. 05 1. 15，进行喷雾干燥。试验3 成型工艺合适辅料的选择是制得高质量颗粒的关键，应充分考虑辅料对制剂的影响，包括 成型性、吸湿性和稳定性等，辅料应以最小应用量和无不良影响为原则，并考虑成本，在充 分满足制剂工艺要求、保证产品质量的前提下，尽可能使辅料的用量减到最少。本发明在考 察辅料种类的时候，发现乳糖和糊精的吸湿率和成型率明显优于淀粉和羧甲基淀粉钠；乳 糖的成型率优于糊精，但吸湿率不及糊精，且乳糖吸湿后易液化，颗粒粘连，再者乳糖价格 较高。因此，单一辅料不能完全解决颗粒的成型率、吸湿率、溶化性等问题，故选择乳糖和糊 精按照不同比例混合组成混合辅料，进一步考察其对颗粒成型率、吸湿率和溶化性的影响， 确定最佳混合辅料的组成。1、以单因素试验筛选各单一辅料、不同辅料组成混合辅料的配比、辅料与浸膏粉 的比例、润湿剂和矫味剂等因素；在单因素试验的基础上，采用正交试验优选，考察辅料与 浸膏的比例、润湿剂的浓度和用量，按4因素3水平L9(34)表进行正交试验。成型工艺因素水平表 以成型率、溶解性、休止角、制粒难易程度及口感等为评价指标，确定芪参健骨颗 粒的成型工艺条件。2、试验方法以乙醇为润湿剂，采用L9 (34)正交试验进行成型工艺条件的优化，考察浸膏与辅 料的比例、润湿剂的浓度和用量，对其成型率、制粒情况和溶化性进行考察。 成型工艺L9 (34)正交试验结果
F0 05, (2, 2) = 19 ；F0 01, (2,2) = 99正交试验制粒情况和溶化性结果 从直观分析看，浸膏与辅料的比例、润湿剂的浓度和用量对成型率影响显著，影响 顺序为A > B > C，即浸膏与辅料的比例影响最显著，其次是润湿剂的浓度，润湿剂的用量影 响最小，最佳成型工艺为A2B3C3。方差分析结果显示，浸膏与辅料的比例和润湿剂的浓度对 成型工艺的成型率的影响有显著差异，所以确定最佳成型工艺为A2B3C3，即浸膏与辅料的比 例4 1，润湿剂乙醇的浓度为90%，用量为30%。通过系统实验研究，确定芪参健骨颗粒的最佳制备工艺为饮片浸泡lh，以12倍 水量提取3次，每次0. 5h ；提取液减压浓缩至相对密度1. 05-1. 10，加95%乙醇至含醇量为 50%，醇沉24h，回收乙醇至药液相对密度为1. 10 ；加热药液至60°C加入2. 5%糊精，在进风 口温度为160°C、出风口温度80°C、进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干燥；干燥后的浸 膏粉按照浸膏与辅料(糊精乳糖=2 1)为4 1的比例混合，加甜菊素，以90% 乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整 粒，分装即得。本发明制备的芪参健骨颗粒剂，为棕褐色的颗粒，气微香，味甜，微苦，具有补益肝 肾、益气活血、通络止痛之功效，临床用于治疗早、中期缺血性股骨头坏死。药效学实验结果表明芪参健骨颗粒剂能使股骨头坏死大鼠的骨小梁、骨细胞以 及骨髓腔结构、形态得到改善；能降低骨髓腔内脂肪细胞肥大、增生的病变程度；能够改善 异常的血液流变和血脂异常增高状态，提高骨密度值，增加骨组织的强度，改善骨组织的生 物力学性能，对激素性股骨头坏死具有较好的治疗作用。表明所确定的芪参健骨颗粒制备 工艺合理，能较完全的提取药物的药效成分，保证药效。
(四)具体实施方案以下通过实施例来进一步阐述本发明，应该指出的是，这些实施例仅为本发明实 施中的较佳例子，并不构成对本发明范围的任何限制。实施例1 原料药组成黄芪llOOg，丹参llOOg，杜仲550g，当归llOOg，延胡索1100，菟丝子 370g；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药材浸泡lh， 以12倍量水量提取3次，每次0. 5h ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10 (温度降 至室温条件下检测相对密度值，一般为20-25°C，以下同)，加入95%乙醇使含醇量为50%， 醇沉24h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度为1. 10 ；加热药液至60°C，加入 2. 5%糊精，在进风口温度160°C，出风口温度80°C，进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干 燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1的混合辅料)为4 1的比例 混合，以90%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂和甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。实施例2 原料药组成黄芪lOOOg，丹参lOOOg，杜仲500g，当归lOOOg，延胡索lOOOg，菟丝 子 350g ；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药 材浸泡0. 5h，以8倍量水量提取2次，每次Ih ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10， 加入95%乙醇使含醇量为60%，醇沉6h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度 为1. 10 ；加热药液至60°C，加入2%糊精，在进风口温度180°C，出风口温度90°C，进料速度 为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1 的混合辅料)为1. 5 1的比例混合，以85%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的 润湿剂和2%甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。实施例3:原料药组成黄芪1200g，丹参1200g，杜仲600g，当归1200g，延胡索1200，菟丝子 400g；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药 材浸泡2h，以12倍量水量提取3次，每次Ih ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10， 加入95%乙醇使含醇量为50%，醇沉12h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度 为1. 10 ；加热药液至60°C，加入3%糊精，在进风口温度160°C，出风口温度80°C，进料速度 为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1 的混合辅料)为3 1的比例混合，以90%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润 湿剂和甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。
权利要求
一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂，其原料药组成为黄芪、丹参、杜仲、当归、延胡索、菟丝子，各原料药配比为黄芪1000-1200、丹参1000-1200、杜仲500-600、当归1000-1200、延胡索1000-1200、菟丝子350-400，上述的各原料药均为重量比。
2.根据权利要求1所述治疗股骨头坏死的中药颗粒剂，其特征是所述各原料药配比 为黄芪1100，丹参1100，杜仲550，当归1100，延胡索1100，菟丝子370，上述的各原料药均 为重量比。
3.根据权利要求1或2所述的治疗股骨头坏死的中药颗粒剂的制备方法，其特征 是按配比将原料药混合，用6-15倍水浸泡0. 5-2小时，提取1-4次，每次0. 5-2小时， 过滤，合并滤液，减压浓缩至室温条件下相对密度为1.05 1. 10，加入95%乙醇使含醇 量为50-70%，醇沉6-24h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液室温条件下相对密度为 1.05 1. 15，加1-5%糊精，喷雾干燥，得到干浸膏粉，加辅料、润湿剂和矫味剂，过筛、烘 干，整粒，分装，即得芪参健骨颗粒剂；其中辅料为糊精和乳糖，糊精乳糖重量比为2 1，干浸膏粉与辅料重量比为 4:1-1: 1，矫味剂为甜菊素，矫味剂的用量为颗粒剂总重量的1_2%，润湿剂为85-95% 乙醇。
4.根据权利要求3所述的治疗股骨头坏死的中药颗粒剂的制备方法，其特征是各原 料药混合，加8-12倍量水浸泡1小时，提取3次，每次0. 5小时；过滤，合并滤液，减压浓缩至 室温条件下相对密度为1. 05 1. 10，加入95%乙醇使含醇量为50%，醇沉24h，回收乙醇 至药液室温条件下相对密度为1. 05 1. 15 ；加热药液至60°C加入2. 5%糊精，喷雾干燥； 干燥后的浸膏粉按照浸膏与辅料的重量比为4 1的比例混合，加甜菊素，以85-90% 乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整 粒，分装即得。
全文摘要
本发明提供了一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂及其制备方法，各原料药重量比为黄芪1000-1200、丹参1000-1200、杜仲500-600、当归1000-1200、延胡索1000-1200、菟丝子350-400。本发明具有补益肝肾、益气活血、通络止痛之功效，临床用于治疗早、中期缺血性股骨头坏死。本发明颗粒剂具有吸湿性小，携带、服用方便，质量稳定，辅料用量少等特点，加入的矫味剂可以改善药物的口感，且为无糖型颗粒剂，便于广大患者(包括糖尿病、肥胖及中老年患者)长期服用。
文档编号A61K36/66GK101843668SQ201010161388
公开日2010年9月29日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者尹华, 张春霞, 李昌煜, 李雯, 王知青, 石森林, 章建华, 童培健, 肖鲁伟, 董晓烨, 邹莉 申请人:浙江中医药大学
技术领域：
本发明涉及一种治疗股骨头坏死的中药(芪参健骨)颗粒剂及 其制备方法，属于中药制药技术领域。背景技术：
股骨头坏死(Osteonecrosis of the Femoral Head，0NFH)是 指由于长期使用激素、创伤、酗酒、脂肪肝等原因，造成股骨头血液供应不足从而导致缺血 性坏死的一种骨科常见病和疑难病，其病程长致残率高，股骨头坏死临床上分为创伤性股 骨头坏死和非创伤性股骨头坏死二大类，其中以非创伤性股骨头坏死(激素、酒精等引起) 最常见。20世纪50年代以来，随着激素类药物在临床的广泛应用，由激素所致的激素性股 骨头坏死快速递增，已成为股骨头坏死病因的首位，近年来股骨头坏死发病率逐渐上升，发 病年龄有逐渐下降的趋势。股骨头坏死的主要临床表现为髋部疼痛、跛行、关节功能障碍， 继而进一步发展为股骨头塌陷、变形、骨性关节炎，最终导致关节残废，造成患者终生残疾， 严重影响了病人正常的工作和生活，给病人及其家庭在精神上和经济上都造成了极大的负 担。目前，股骨头坏死的治疗方法有药物治疗、介入疗法、髓芯减压术、骨移植术、全髋关 节置换等。临床上通常采用的全髋关节置换手术，虽成功率较高，但费用高昂(2 5万/ 人)，且人工髋关节的平均寿命只有10 15年，需作定期更换，置换的髋关节还可能会产生 感染、松动、脱位等并发症，造成了手术的后期效果不够理想。而其他手术治疗仅在一定时 间内缓解疼痛，但不能阻止病程发展、恶化的过程。药物治疗至今尚无理想的化学药物，目 前临床应用的药物主要有降脂药物、抗凝药物、细胞调节因子，仅缓解、改善症状，但不能根 治。综上所述，国内外对于股骨头坏死的治疗尚未找到特效药物和方法，因此，研究开发防 治股骨头坏死的方法和药物具有重要的临床价值和现实意义，日本、美国等国都将该病列 为未解决的难治性疾病，投入巨资进行药物的研究开发。中医认为，股骨头坏死属于“骨痹”、“骨蚀”，对本病的医治以“补益肝肾、活血化 瘀、理气止痛”为基本治则，早期强调活血化瘀，后期注重补肾壮骨，通过改善股骨头的血液 微循环、抑制毛细血管通透性、促进成骨细胞的增殖、降低骨内压，以逐步恢复股骨头的正 常生理机能，从而达到标本兼治的目的。但目前有批准文号的制剂仅有丹郁骨康丸、生脉成 骨胶囊，临床大多采用自拟复方制剂，如健骨活血汤、活骨汤、骨复活汤等，这些方剂虽对 早、中期股骨头坏死具有预防和治疗作用，但大多限于实验阶段，在临床使用中存在着剂型 落后、质量不可控、疗效不稳定、服用不方便及应用的局限性等问题。目前，国内外尚无特效 的防治股骨头坏死的药物。基于中医药治疗本病疗效确切、无创伤、无化学药物的毒副作用 等优势，从中药和天然药物中寻找和开发具有自主知识产权、安全有效、工艺先进、质量稳 定可控的治疗股骨头坏死的中药新药已经成为研究开发的重点。
发明内容
本发明的任务是提供一种有效治疗股骨头坏死的中药颗粒剂；本 发明的另一个任务是提供这种中药颗粒剂的制备方法，该方法能较大限度提取原料药物有 效成分，提高药效。本发明由黄芪、丹参、杜仲、当归、菟丝子、延胡索等中药原料组成，方中重用黄芪 益气补中，取气血相生互动之理，益气以生血行滞，为君药；丹参活血祛瘀，杜仲补肾壮骨， 为臣药；佐以当归活血养血、通络止痛，菟丝子补益肝肾；延胡索活血行气，直达病所，化瘀以止痛。诸药合用，共奏益气补肾、活血化瘀、通络止痛之功效。本发明治疗股骨头坏死的中药(芪参健骨)颗粒制剂，各原料药重量比为黄 芪 1000-1200、丹参 1000-1200、杜仲 500-600、当归 1000-1200、延胡索 1000-1200、菟丝子 350-400。该中药(芪参健骨)颗粒制剂的各原料药最优选重量配比为黄芪1100，丹参 1100，杜仲550，当归1100，延胡索1100，菟丝子370。本发明中药(芪参健骨)颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤 1.原料选择对处方中黄芪、丹参、当归、延胡索等饮片进行薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定， 以符合2005版《中国药典》(一部)药材项下要求的为合格饮片，投料；2、提取工艺各原料药混合用6-15倍水浸泡0. 5-2小时，提取1_4次，每次0. 5-2小时，过滤， 合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10 (降至室温条件下检测相对密度值，一般为 20-25°C，以下同)；3、纯化工艺(醇沉)对步骤2获得的提取液，加入95%乙醇使含醇量为50-70%，醇沉6_24h，回收乙醇 至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度为1. 05 1. 15 ；4、干燥工艺对步骤3获得的药液，加热至60°C，加入1-5%糊精，在进风口温度140_180°C，出 风口温度70-90°C，进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；喷雾干燥优化条件进风口温度为160°C、出风口温度80°C、进料速度为40kg/h ；5、成型工艺将步骤4获得的干浸膏粉与辅料混合，干浸膏粉与辅料的混合比例为 1:1-4: 1，以85-95%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量的30%的润湿剂和1-2%甜菊 素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得成品。本发明所述的辅料为糊精和 乳糖的混合料，其重量比为2 1。在产品研究中，申请人发现，若制成口服液存在携带不便、易变质、加糖后糖尿病 等患者不宜服用等问题，使其适用群体减少，临床使用受影响。故本发明将其制成颗粒剂， 具有携带、服用方便，有利于分剂量，质量稳定；且加入甜菊素作为矫味剂，不仅改善了口 感，而且扩大了适用群体。为此，申请人对本发明的制备工艺进行了系统的实验考察，以方 中君药黄芪的有效成分黄芪甲苷、臣药丹参的有效成分丹酚酸B的转移率为评价指标，通 过单因素试验和正交试验考察药材粒度、浸泡时间、加水量、提取时间和提取次数的影响， 采用综合加权评分法(权重系数为黄芪甲苷丹酚酸B = 0.6 0.4)，确定芪参健骨颗粒 的最佳提取工艺，并对最佳工艺进行3批验证试验。考察乙醇浓度、药液相对密度、醇沉时 间对纯化工艺的影响，确定最佳纯化工艺；比较喷雾干燥、微波干燥和减压干燥三种干燥方 法，确定采用喷雾干燥法，以得粉率、指标成分转移率和外观性状为评价指标，进一步考察 药液密度、进风口温度、出风口温度、进料速度及糊精用量等因素的影响，确定喷雾干燥最 佳工艺参数；在成型工艺研究中，以单因素试验筛选各单一辅料、不同辅料组成混合辅料的 配比、辅料与浸膏粉的比例、润湿剂和矫味剂等因素，在单因素试验的基础上，采用L9(34)正交试验考察辅料与浸膏的比例、润湿剂的浓度和用量，以成型率、溶解性、休止角、制粒难 易程度及口感等为评价指标，确定芪参健骨颗粒的成型工艺条件，并按照所确定的制备工 艺，生产3批芪参健骨颗粒中试样品，进行质量标准和初步稳定性研究。为此，申请人对本发明制剂的制备工艺和辅料选择进行了相关的试验研究，具体 如下试验1 提取工艺考察在产品研究过程中申请人发现，本发明制剂的加水量、提取时间、提取次数影响有 效成分的提取率，故对提取条件进行考察。1、采用正交试验进行优选，考察加水量、提取时间和提取次数的影响，按4因素3 水平L9 (34)表进行正交试验。
提取工艺因素水平表 取处方比例药材，在平行操作条件下，分别按L9 (34)正交表排列的9个试验条件进 行，以各因素水平下君药黄芪的有效成分黄芪甲苷、臣药丹参的有效成分丹酚酸B的转移 率为评价指标，以综合加权评分法(权重系数为黄芪甲苷丹酚酸B = 0.6 0. 4)确定芪 参健骨颗粒的最佳提取工艺，进行方差分析，结合大生产实际情况和能耗考虑，得出最佳提 取工艺。2、试验方法称取处方量下工艺考察用量的饮片9份，每份145g，浸泡1. 0h，按上述试验设计， 进行试验，考察加水量、提取时间、提取次数的影响，确定最佳提取工艺。提取工艺L9 (34)正交试验结果 提取工艺L9 (34)正交试验设计及统计处理 F0.。5 (2，2) = 19 ；F0.01, (2,2) = 99直观分析显示，各因素作用主次为C (提取次数)> A(加水量)>B (提取时间)， 即提取次数影响最显著，其次是加水量，提取时间影响最小，最佳提取工艺为C3A3B3。方差 分析显示提取次数有显著性影响，而加水量和提取时间无统计学显著差异。因B1和B3相差 很小，从大生产实际情况和能耗考虑，确定的最佳水提工艺为C3A3B1，即以12倍水量，提取3 次，每次0.5h。上述提取液减压浓缩至相对密度1.05-1. 10，进行纯化。试验2:纯化工艺考察1、正交试验优选，采用乙醇沉淀法，考察乙醇浓度(含醇量)、醇沉时间和药液密 度的影响，按4因素3水平L9(34)表进行正交试验。纯化工艺因素水平表 取处方比例药材，在平行操作条件下，按确定的最佳提取工艺条件提取，将提取液 平均分为9份，分别按L9 (34)正交表排列的9个试验条件进行，以各因素水平下黄芪甲苷、 丹酚酸B的转移率为评价指标，参考浸膏得率，对结果进行分析，确定最佳纯化工艺。
2、试验方法称取处方量下工艺考察用量的饮片9份，共1305g，按确定的最佳提取工艺提取 (即饮片加12倍量水，浸泡lh，回流提取3次，每次0. 5h)，提取液平均分为9份，分别减 压浓缩至一定密度，釆用上述试验设计，进行试验，考察乙醇浓度(含醇量)、醇沉时间和药 液密度的影响，确定最佳纯化工艺。纯化工艺L9 (34)正交试验结果 纯化工艺L9 (34)正交试验设计及统计处理
Faci5, (2，2) = 19 ；F0.01, (2,2) =99直观分析显示，各因素的作用主次为C(药液密度)> Α(乙醇浓度)> Β(醇沉时间)，即药液相对密度影响最显著，其次是乙醇浓度(含醇量)，醇沉时间影响最小。方差 分析显示 因素C(药液密度)有显著性差异，因素A(醇沉时间)和因素B (药液相对密度) 无显著性差异；确定最佳纯化工艺为C1A1B3，即减压浓缩至药液相对密度为1. 05 1. 10，力口 95%乙醇使含醇量为50%，醇沉2处。纯化所得的药液回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药 液相对密度为1. 05 1. 15，进行喷雾干燥。试验3 成型工艺合适辅料的选择是制得高质量颗粒的关键，应充分考虑辅料对制剂的影响，包括 成型性、吸湿性和稳定性等，辅料应以最小应用量和无不良影响为原则，并考虑成本，在充 分满足制剂工艺要求、保证产品质量的前提下，尽可能使辅料的用量减到最少。本发明在考 察辅料种类的时候，发现乳糖和糊精的吸湿率和成型率明显优于淀粉和羧甲基淀粉钠；乳 糖的成型率优于糊精，但吸湿率不及糊精，且乳糖吸湿后易液化，颗粒粘连，再者乳糖价格 较高。因此，单一辅料不能完全解决颗粒的成型率、吸湿率、溶化性等问题，故选择乳糖和糊 精按照不同比例混合组成混合辅料，进一步考察其对颗粒成型率、吸湿率和溶化性的影响， 确定最佳混合辅料的组成。1、以单因素试验筛选各单一辅料、不同辅料组成混合辅料的配比、辅料与浸膏粉 的比例、润湿剂和矫味剂等因素；在单因素试验的基础上，采用正交试验优选，考察辅料与 浸膏的比例、润湿剂的浓度和用量，按4因素3水平L9(34)表进行正交试验。成型工艺因素水平表 以成型率、溶解性、休止角、制粒难易程度及口感等为评价指标，确定芪参健骨颗 粒的成型工艺条件。2、试验方法以乙醇为润湿剂，采用L9 (34)正交试验进行成型工艺条件的优化，考察浸膏与辅 料的比例、润湿剂的浓度和用量，对其成型率、制粒情况和溶化性进行考察。 成型工艺L9 (34)正交试验结果
F0 05, (2, 2) = 19 ；F0 01, (2,2) = 99正交试验制粒情况和溶化性结果 从直观分析看，浸膏与辅料的比例、润湿剂的浓度和用量对成型率影响显著，影响 顺序为A > B > C，即浸膏与辅料的比例影响最显著，其次是润湿剂的浓度，润湿剂的用量影 响最小，最佳成型工艺为A2B3C3。方差分析结果显示，浸膏与辅料的比例和润湿剂的浓度对 成型工艺的成型率的影响有显著差异，所以确定最佳成型工艺为A2B3C3，即浸膏与辅料的比 例4 1，润湿剂乙醇的浓度为90%，用量为30%。通过系统实验研究，确定芪参健骨颗粒的最佳制备工艺为饮片浸泡lh，以12倍 水量提取3次，每次0. 5h ；提取液减压浓缩至相对密度1. 05-1. 10，加95%乙醇至含醇量为 50%，醇沉24h，回收乙醇至药液相对密度为1. 10 ；加热药液至60°C加入2. 5%糊精，在进风 口温度为160°C、出风口温度80°C、进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干燥；干燥后的浸 膏粉按照浸膏与辅料(糊精乳糖=2 1)为4 1的比例混合，加甜菊素，以90% 乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整 粒，分装即得。本发明制备的芪参健骨颗粒剂，为棕褐色的颗粒，气微香，味甜，微苦，具有补益肝 肾、益气活血、通络止痛之功效，临床用于治疗早、中期缺血性股骨头坏死。药效学实验结果表明芪参健骨颗粒剂能使股骨头坏死大鼠的骨小梁、骨细胞以 及骨髓腔结构、形态得到改善；能降低骨髓腔内脂肪细胞肥大、增生的病变程度；能够改善 异常的血液流变和血脂异常增高状态，提高骨密度值，增加骨组织的强度，改善骨组织的生 物力学性能，对激素性股骨头坏死具有较好的治疗作用。表明所确定的芪参健骨颗粒制备 工艺合理，能较完全的提取药物的药效成分，保证药效。
(四)具体实施方案以下通过实施例来进一步阐述本发明，应该指出的是，这些实施例仅为本发明实 施中的较佳例子，并不构成对本发明范围的任何限制。实施例1 原料药组成黄芪llOOg，丹参llOOg，杜仲550g，当归llOOg，延胡索1100，菟丝子 370g；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药材浸泡lh， 以12倍量水量提取3次，每次0. 5h ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10 (温度降 至室温条件下检测相对密度值，一般为20-25°C，以下同)，加入95%乙醇使含醇量为50%， 醇沉24h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度为1. 10 ；加热药液至60°C，加入 2. 5%糊精，在进风口温度160°C，出风口温度80°C，进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干 燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1的混合辅料)为4 1的比例 混合，以90%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂和甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。实施例2 原料药组成黄芪lOOOg，丹参lOOOg，杜仲500g，当归lOOOg，延胡索lOOOg，菟丝 子 350g ；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药 材浸泡0. 5h，以8倍量水量提取2次，每次Ih ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10， 加入95%乙醇使含醇量为60%，醇沉6h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度 为1. 10 ；加热药液至60°C，加入2%糊精，在进风口温度180°C，出风口温度90°C，进料速度 为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1 的混合辅料)为1. 5 1的比例混合，以85%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的 润湿剂和2%甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。实施例3:原料药组成黄芪1200g，丹参1200g，杜仲600g，当归1200g，延胡索1200，菟丝子 400g；制备方法用薄层鉴别(TLC)和HPLC含量测定方法优选原料药，将优选的原料药 材浸泡2h，以12倍量水量提取3次，每次Ih ；提取液减压浓缩至相对密度为1. 05 1. 10， 加入95%乙醇使含醇量为50%，醇沉12h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液相对密度 为1. 10 ；加热药液至60°C，加入3%糊精，在进风口温度160°C，出风口温度80°C，进料速度 为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到干浸膏粉；按照干浸膏粉与辅料(糊精-乳糖2 1 的混合辅料)为3 1的比例混合，以90%乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润 湿剂和甜菊素制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整粒，分装即得芪参健骨颗粒。
权利要求
一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂，其原料药组成为黄芪、丹参、杜仲、当归、延胡索、菟丝子，各原料药配比为黄芪1000-1200、丹参1000-1200、杜仲500-600、当归1000-1200、延胡索1000-1200、菟丝子350-400，上述的各原料药均为重量比。
2.根据权利要求1所述治疗股骨头坏死的中药颗粒剂，其特征是所述各原料药配比 为黄芪1100，丹参1100，杜仲550，当归1100，延胡索1100，菟丝子370，上述的各原料药均 为重量比。
3.根据权利要求1或2所述的治疗股骨头坏死的中药颗粒剂的制备方法，其特征 是按配比将原料药混合，用6-15倍水浸泡0. 5-2小时，提取1-4次，每次0. 5-2小时， 过滤，合并滤液，减压浓缩至室温条件下相对密度为1.05 1. 10，加入95%乙醇使含醇 量为50-70%，醇沉6-24h，回收乙醇至无醇味，并减压浓缩至药液室温条件下相对密度为 1.05 1. 15，加1-5%糊精，喷雾干燥，得到干浸膏粉，加辅料、润湿剂和矫味剂，过筛、烘 干，整粒，分装，即得芪参健骨颗粒剂；其中辅料为糊精和乳糖，糊精乳糖重量比为2 1，干浸膏粉与辅料重量比为 4:1-1: 1，矫味剂为甜菊素，矫味剂的用量为颗粒剂总重量的1_2%，润湿剂为85-95% 乙醇。
4.根据权利要求3所述的治疗股骨头坏死的中药颗粒剂的制备方法，其特征是各原 料药混合，加8-12倍量水浸泡1小时，提取3次，每次0. 5小时；过滤，合并滤液，减压浓缩至 室温条件下相对密度为1. 05 1. 10，加入95%乙醇使含醇量为50%，醇沉24h，回收乙醇 至药液室温条件下相对密度为1. 05 1. 15 ；加热药液至60°C加入2. 5%糊精，喷雾干燥； 干燥后的浸膏粉按照浸膏与辅料的重量比为4 1的比例混合，加甜菊素，以85-90% 乙醇为润湿剂，加入辅料与浸膏总量30%的润湿剂制成软材，过10目筛制粒，55°C烘干，整 粒，分装即得。
全文摘要
本发明提供了一种治疗股骨头坏死的中药颗粒剂及其制备方法，各原料药重量比为黄芪1000-1200、丹参1000-1200、杜仲500-600、当归1000-1200、延胡索1000-1200、菟丝子350-400。本发明具有补益肝肾、益气活血、通络止痛之功效，临床用于治疗早、中期缺血性股骨头坏死。本发明颗粒剂具有吸湿性小，携带、服用方便，质量稳定，辅料用量少等特点，加入的矫味剂可以改善药物的口感，且为无糖型颗粒剂，便于广大患者(包括糖尿病、肥胖及中老年患者)长期服用。
文档编号A61K36/66GK101843668SQ201010161388
公开日2010年9月29日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者尹华, 张春霞, 李昌煜, 李雯, 王知青, 石森林, 章建华, 童培健, 肖鲁伟, 董晓烨, 邹莉 申请人:浙江中医药大学
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