一种修饰内吗啡肽-1化合物及其在镇痛方面的应用的制作方法
专利名称：一种修饰内吗啡肽-1化合物及其在镇痛方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的内吗啡肽-1 (Endomorphin-1, EM-1)类似物及其制备方法和在治疗疼痛方面的应用。
背景技术：
疼痛是一种与实际上或潜在的组织损伤相关联的，或基于这种损伤的，可叙述的不愉快的感觉和情绪经验。然而，疼痛特别是长期疼痛给患者带来痛苦和不安，剧痛还可以引起失眠或其他生物功能紊乱，影响患者的生活质量。阿片类镇痛药是最古老的镇痛药， 也是迄今为止最有效的镇痛药物，因其止痛作用强，在缓解重度疼痛具有无可取代的地位。 但是，由于其诸如呼吸抑制、心搏过缓、耐受、成瘾等方面的副作用，对病人产生了很大的危害，很大程度上限制了其在镇痛方面的应用。从而，另辟蹊径，发现新型的低副作用的阿片类镇痛药物是目前科学研究的热点。阿片类镇痛药物主要是通过μ阿片受体发挥镇痛作用，所以自从μ阿片受体的内源性配体内吗啡肽(见 Zadina，J. Ε. ；Hackler，L. ；Ge, L. J. ；Kastin, A. J. A potent and selective endogenous agonist for the μ -opiatereceptor.Nature.1997, 386 :499-502)被发现后，科学家们对其进行了广泛而深入的研究。研究表明内吗啡肽通过与G蛋白偶联的μ阿片受体结合，可参与对痛觉、心血管、呼吸、胃肠、运动、行为、内分泌及免疫等诸多功能的调节，但其主要药用作用为镇痛功能。同时发现，在中枢给药情况下，内吗啡肽可产生强度与吗啡相当而副作用较少的镇痛作用。其中内吗啡肽-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)具有优于内吗啡肽-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)的治疗学特性， 如奖赏行为与镇痛作用的分离，耐受的形成较内吗啡肽-2发展更慢一些，镇痛剂量明显低于引起呼吸抑制及心血管作用的剂量等，因此推测内吗啡肽-1比内吗啡肽-2更适于作为新的安全阿片类镇痛药物先导化合物。内吗啡肽-1具有酶解稳定性差，血脑屏障通透能力弱的缺点，从而限制其在临床上的应用。因此，通过对内吗啡肽-1进行结构改造，在尽量不降低或提高其亲和活力的前提下，提高酶解稳定性和血脑屏障通透能力；从而得到外周给药产生高效镇痛活性的内吗啡肽-1类似物成为近年研究的方向。
发明内容
本发明以内吗啡肽-1为母体对其进行改造，旨在设计和合成一种修饰内吗啡肽-1化合物，具有亲和能力高、酶解稳定性好，血脑屏障通透能力强的低副作用的类似物， 通过动物实验预示该类似物可成为外周给药具有强效镇痛活性低副作用的药物。一种修饰内吗啡肽-1化合物，其结构式为
权利要求
1. 一种修饰内吗啡肽-1 化合物[GAGPC]-EM-I，[GAGFC]-EM-1，[GA⑶C]-EM-1， [HAGPC]-EM-1，结构式为
2.如权利要求1所述类似物[GAGPC]-EM-I，[GAGFC]-EM-I，[GAGDC]-EM-I在镇痛方面的应用。
全文摘要
本发明通过液相合成法合成了内吗啡肽-1的四个新型类似物[GAGPC]-EM-1，[GAGFC]-EM-1，[GAGDC]-EM-1，[HAGPC]-EM-1。本发明通过放射配体受体结合实验，离体器官生物活性鉴定实验，离体酶解稳定性实验，温浴甩尾镇痛实验和药物耐受实验对四个类似物进行了一系列的生理学和药理学活性鉴定；本发明的类似物显示出了高亲和活性，高酶解稳定性，高镇痛活性及低耐药性。
文档编号A61K38/08GK102234315SQ201010161768
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者刘星, 王一青, 王锐 申请人:兰州大学
技术领域：
本发明涉及一类新的内吗啡肽-1 (Endomorphin-1, EM-1)类似物及其制备方法和在治疗疼痛方面的应用。
背景技术：
疼痛是一种与实际上或潜在的组织损伤相关联的，或基于这种损伤的，可叙述的不愉快的感觉和情绪经验。然而，疼痛特别是长期疼痛给患者带来痛苦和不安，剧痛还可以引起失眠或其他生物功能紊乱，影响患者的生活质量。阿片类镇痛药是最古老的镇痛药， 也是迄今为止最有效的镇痛药物，因其止痛作用强，在缓解重度疼痛具有无可取代的地位。 但是，由于其诸如呼吸抑制、心搏过缓、耐受、成瘾等方面的副作用，对病人产生了很大的危害，很大程度上限制了其在镇痛方面的应用。从而，另辟蹊径，发现新型的低副作用的阿片类镇痛药物是目前科学研究的热点。阿片类镇痛药物主要是通过μ阿片受体发挥镇痛作用，所以自从μ阿片受体的内源性配体内吗啡肽(见 Zadina，J. Ε. ；Hackler，L. ；Ge, L. J. ；Kastin, A. J. A potent and selective endogenous agonist for the μ -opiatereceptor.Nature.1997, 386 :499-502)被发现后，科学家们对其进行了广泛而深入的研究。研究表明内吗啡肽通过与G蛋白偶联的μ阿片受体结合，可参与对痛觉、心血管、呼吸、胃肠、运动、行为、内分泌及免疫等诸多功能的调节，但其主要药用作用为镇痛功能。同时发现，在中枢给药情况下，内吗啡肽可产生强度与吗啡相当而副作用较少的镇痛作用。其中内吗啡肽-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)具有优于内吗啡肽-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)的治疗学特性， 如奖赏行为与镇痛作用的分离，耐受的形成较内吗啡肽-2发展更慢一些，镇痛剂量明显低于引起呼吸抑制及心血管作用的剂量等，因此推测内吗啡肽-1比内吗啡肽-2更适于作为新的安全阿片类镇痛药物先导化合物。内吗啡肽-1具有酶解稳定性差，血脑屏障通透能力弱的缺点，从而限制其在临床上的应用。因此，通过对内吗啡肽-1进行结构改造，在尽量不降低或提高其亲和活力的前提下，提高酶解稳定性和血脑屏障通透能力；从而得到外周给药产生高效镇痛活性的内吗啡肽-1类似物成为近年研究的方向。
发明内容
本发明以内吗啡肽-1为母体对其进行改造，旨在设计和合成一种修饰内吗啡肽-1化合物，具有亲和能力高、酶解稳定性好，血脑屏障通透能力强的低副作用的类似物， 通过动物实验预示该类似物可成为外周给药具有强效镇痛活性低副作用的药物。一种修饰内吗啡肽-1化合物，其结构式为
权利要求
1. 一种修饰内吗啡肽-1 化合物[GAGPC]-EM-I，[GAGFC]-EM-1，[GA⑶C]-EM-1， [HAGPC]-EM-1，结构式为
2.如权利要求1所述类似物[GAGPC]-EM-I，[GAGFC]-EM-I，[GAGDC]-EM-I在镇痛方面的应用。
全文摘要
本发明通过液相合成法合成了内吗啡肽-1的四个新型类似物[GAGPC]-EM-1，[GAGFC]-EM-1，[GAGDC]-EM-1，[HAGPC]-EM-1。本发明通过放射配体受体结合实验，离体器官生物活性鉴定实验，离体酶解稳定性实验，温浴甩尾镇痛实验和药物耐受实验对四个类似物进行了一系列的生理学和药理学活性鉴定；本发明的类似物显示出了高亲和活性，高酶解稳定性，高镇痛活性及低耐药性。
文档编号A61K38/08GK102234315SQ201010161768
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者刘星, 王一青, 王锐 申请人:兰州大学
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