伏立康唑干混悬剂及其制备方法
专利名称：伏立康唑干混悬剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗真菌的药物制剂，尤其涉及一种伏立康唑干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
伏立康唑已在欧洲专利EP0440372被公开，并且可有效治疗真菌感染。伏立康唑(Voriconazole)是一种新合成的三唑类药物，为第二代合成的氟康唑衍生物。作为一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。据《国外医学》报道，目前该药物在国外已被较多地应用于临床，并取得了满意的疗效。大量的实验研究和体外试验表明，伏立康唑作为一种新合成的化合物比起目前的抗真菌药具有更广的抗菌谱和更强的功效。用于念珠菌属时，无论是对氟康唑敏感的还是对氟康唑耐药的菌株，伏立康唑均具有优于其他抗真菌剂的抗菌活性，仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显。其抗新生隐球菌能力和活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。伏立康唑与氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B对19个真菌菌种作用的体外研究显示，伊曲康唑对曲霉菌、大多数丝状菌和酶母菌具有一定的抗菌优势，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性，具有潜在的临床应用价值。但它对部分红酵母、茄病镰刀霉、 申克孢子丝菌和宛氏拟青霉作用欠佳。对19种不同的皮肤癣菌的药敏试验结果提示，伏立康唑比酮康唑、氟康唑敏感性高，但比伊曲康唑和特比萘芬略低。目前，临床主要用伏立康唑抑制和杀灭隐球菌属、曲霉属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念球菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B 耐药的土霉菌感染等，为临床治疗真菌病提供了一种新的有效药物。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14 α-甾醇去甲基化， 从而抑制麦角留醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。伏立康唑上市剂型有冻干粉针、片剂，可以口服以及静脉给药。由于伏立康唑在水中的溶解度较低(pH = 7时几乎不溶，pH = 3时溶解度0. 2mg/ml)，并且不稳定(由水解逆羟醛产物重组为一种不活泼的对映体)。冻干粉针解决了水溶性问题，但其使用不方便， 病人顺应性差；而片剂，由于伏立康唑水溶性差，其溶出度较低，且批间差异较大，治疗反应欠佳
发明内容
本发明的目的在于解决现有口服剂型药物溶出低，生物利用度低的问题，提供一种吸收快、生物利用度高且适合老人小孩服用的伊曲康唑干混悬剂。本发明提供的是伏立康唑干混悬剂，干混悬剂是一种比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。它不仅改变了普通片剂口服吸收慢，不利于老人、儿童和吞咽困难者服用的缺点， 而且通过药物易服速溶的特点，使之在体内能更快更佳的发挥药物疗效。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案伏立康唑干混悬剂，包括伏立康唑5% 15%、助悬剂3% 20%、填充剂30% 60 %、甜味剂20 % 50 %、pH调节剂0. 1 % 10 %、润滑剂0. 2 % 2 %、矫味剂0. 1 % 2%和遮光剂 5%。本发明伏立康唑干混悬剂还可以包括5 20%絮凝剂、0. 05 0. 5%防腐剂。所述的助悬剂为黄原胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种混合。所述的填充剂为乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种混
I=I O所述的PH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸醋酸中的一种或多种混合。所述的絮凝剂为柠檬酸酸钠或酒石酸钾。所述的遮光剂为二氧化钛。本发明还公开了伏立康唑干混悬剂的制备方法，包括如下步骤(1)、将所述配比的已粉碎的伏立康唑、助悬剂、填充剂、絮凝剂、甜味剂、pH调节剂干燥混勻后，过80 200目筛；(2)、将步骤(1)的混合物料加入所述配比的粘合剂，制软材，然后用18 30目筛制粒，烘干成为干燥颗粒；(3)、将步骤⑵得到的干燥颗粒与遮光剂、润滑剂、矫味剂和防腐剂混勻后，分装即可。本发明伏立康唑干混悬剂，比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1处方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2006黄原胶216.76.5
蔗糖2516.775.
柠檬酸33. 31
柠檬酸钠253. 37. 6
苯甲酸钠3. 30. 1
微粉硅胶33. 31
橙味香精100. 3
二氧化钛66. 72制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、黄原胶、蔗糖、柠檬酸钠、柠檬酸干燥混勻后， 过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用30目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤O)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、橙味香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。实施例2
处方
成分重量(g)比例(% )
伏立康唑20010
羧甲基纤维素30015
蔗糖125062. 5
柠檬酸422. 1
柠檬酸钠1608
苯甲酸钠20. 1
微粉硅胶201
奶油香精60. 3
二氧化钛402制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、羧甲基纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、柠檬酸干燥混勻后，过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用18目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤(2)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、奶油香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。实施例3 处方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2008
黄原胶25010
微晶纤维素87034.
蔗糖110044
酒石酸251
酒石酸钾2459. 8
苯甲酸钠2. 50. 1
微粉硅胶251
苹果香精7. 50. 3
二氧化钛52制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、黄原胶、微晶纤维素、蔗糖、酒石酸钾、酒石酸酸干燥混勻后，过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用30目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤O)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、苹果香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。
权利要求
1.伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括伏立康唑5% 15%、助悬剂3% 20%、填充剂30 % 60 %、甜味剂20 % 50 %、pH调节剂0. 1 % 10 %、润滑剂0. 2 % 2 %、矫味剂 0. 2%和遮光剂 5%。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括5 20%絮凝剂、 0. 05 0. 5%防腐剂。
3.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为黄原胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、蔗糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种混合。
5.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬，其特征在于所述的PH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸醋酸中的一种或多种混合。
6.根据权利要求2所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的絮凝剂为柠檬酸酸钠或酒石酸钾。
7.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的遮光剂为二氧化钛。
8.根据权利要求1 7所述的伏立康唑干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、将所述配比的已粉碎的伏立康唑、助悬剂、填充剂、絮凝剂、甜味剂、PH调节剂干燥混勻后，过80 200目筛；O)、将步骤(1)的混合物料加入所述配比的粘合剂，制软材，然后用18 30目筛制粒，烘干成为干燥颗粒；(3)、将步骤(2)得到的干燥颗粒与遮光剂、润滑剂、矫味剂和防腐剂混勻后，分装即可。
全文摘要
本发明涉及伏立康唑干混悬剂，包括伏立康唑5％～15％、助悬剂3％～20％、填充剂30％～60％、甜味剂20％～50％、pH调节剂0.1％～10％、润滑剂0.2％～2％、矫味剂0.1％～2％和遮光剂1％～5％。本发明伏立康唑干混悬剂，比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。
文档编号A61P31/10GK102232929SQ20101016428
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者刘华, 姜新东, 范敏华 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 浙江瑞达药业有限公司, 海南普利制药有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗真菌的药物制剂，尤其涉及一种伏立康唑干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
伏立康唑已在欧洲专利EP0440372被公开，并且可有效治疗真菌感染。伏立康唑(Voriconazole)是一种新合成的三唑类药物，为第二代合成的氟康唑衍生物。作为一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。据《国外医学》报道，目前该药物在国外已被较多地应用于临床，并取得了满意的疗效。大量的实验研究和体外试验表明，伏立康唑作为一种新合成的化合物比起目前的抗真菌药具有更广的抗菌谱和更强的功效。用于念珠菌属时，无论是对氟康唑敏感的还是对氟康唑耐药的菌株，伏立康唑均具有优于其他抗真菌剂的抗菌活性，仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显。其抗新生隐球菌能力和活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。伏立康唑与氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B对19个真菌菌种作用的体外研究显示，伊曲康唑对曲霉菌、大多数丝状菌和酶母菌具有一定的抗菌优势，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性，具有潜在的临床应用价值。但它对部分红酵母、茄病镰刀霉、 申克孢子丝菌和宛氏拟青霉作用欠佳。对19种不同的皮肤癣菌的药敏试验结果提示，伏立康唑比酮康唑、氟康唑敏感性高，但比伊曲康唑和特比萘芬略低。目前，临床主要用伏立康唑抑制和杀灭隐球菌属、曲霉属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念球菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B 耐药的土霉菌感染等，为临床治疗真菌病提供了一种新的有效药物。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14 α-甾醇去甲基化， 从而抑制麦角留醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。伏立康唑上市剂型有冻干粉针、片剂，可以口服以及静脉给药。由于伏立康唑在水中的溶解度较低(pH = 7时几乎不溶，pH = 3时溶解度0. 2mg/ml)，并且不稳定(由水解逆羟醛产物重组为一种不活泼的对映体)。冻干粉针解决了水溶性问题，但其使用不方便， 病人顺应性差；而片剂，由于伏立康唑水溶性差，其溶出度较低，且批间差异较大，治疗反应欠佳
发明内容
本发明的目的在于解决现有口服剂型药物溶出低，生物利用度低的问题，提供一种吸收快、生物利用度高且适合老人小孩服用的伊曲康唑干混悬剂。本发明提供的是伏立康唑干混悬剂，干混悬剂是一种比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。它不仅改变了普通片剂口服吸收慢，不利于老人、儿童和吞咽困难者服用的缺点， 而且通过药物易服速溶的特点，使之在体内能更快更佳的发挥药物疗效。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案伏立康唑干混悬剂，包括伏立康唑5% 15%、助悬剂3% 20%、填充剂30% 60 %、甜味剂20 % 50 %、pH调节剂0. 1 % 10 %、润滑剂0. 2 % 2 %、矫味剂0. 1 % 2%和遮光剂 5%。本发明伏立康唑干混悬剂还可以包括5 20%絮凝剂、0. 05 0. 5%防腐剂。所述的助悬剂为黄原胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种混合。所述的填充剂为乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种混
I=I O所述的PH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸醋酸中的一种或多种混合。所述的絮凝剂为柠檬酸酸钠或酒石酸钾。所述的遮光剂为二氧化钛。本发明还公开了伏立康唑干混悬剂的制备方法，包括如下步骤(1)、将所述配比的已粉碎的伏立康唑、助悬剂、填充剂、絮凝剂、甜味剂、pH调节剂干燥混勻后，过80 200目筛；(2)、将步骤(1)的混合物料加入所述配比的粘合剂，制软材，然后用18 30目筛制粒，烘干成为干燥颗粒；(3)、将步骤⑵得到的干燥颗粒与遮光剂、润滑剂、矫味剂和防腐剂混勻后，分装即可。本发明伏立康唑干混悬剂，比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1处方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2006黄原胶216.76.5
蔗糖2516.775.
柠檬酸33. 31
柠檬酸钠253. 37. 6
苯甲酸钠3. 30. 1
微粉硅胶33. 31
橙味香精100. 3
二氧化钛66. 72制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、黄原胶、蔗糖、柠檬酸钠、柠檬酸干燥混勻后， 过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用30目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤O)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、橙味香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。实施例2
处方
成分重量(g)比例(% )
伏立康唑20010
羧甲基纤维素30015
蔗糖125062. 5
柠檬酸422. 1
柠檬酸钠1608
苯甲酸钠20. 1
微粉硅胶201
奶油香精60. 3
二氧化钛402制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、羧甲基纤维素、蔗糖、柠檬酸钠、柠檬酸干燥混勻后，过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用18目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤(2)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、奶油香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。实施例3 处方成分重量(g)比例(％ )伏立康唑2008
黄原胶25010
微晶纤维素87034.
蔗糖110044
酒石酸251
酒石酸钾2459. 8
苯甲酸钠2. 50. 1
微粉硅胶251
苹果香精7. 50. 3
二氧化钛52制成1000 袋。制备方法(1)、将处方量的已粉碎的伏立康唑、黄原胶、微晶纤维素、蔗糖、酒石酸钾、酒石酸酸干燥混勻后，过100目筛。(2)、将步骤(1)的混合物料加入适量水，制软材，然后用30目筛制粒，烘干成为干
燥颗粒。(3)、将步骤O)的干燥颗粒再与处方量的二氧化钛、微粉硅胶、苹果香精和苯甲酸钠混勻后，分装即可。
权利要求
1.伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括伏立康唑5% 15%、助悬剂3% 20%、填充剂30 % 60 %、甜味剂20 % 50 %、pH调节剂0. 1 % 10 %、润滑剂0. 2 % 2 %、矫味剂 0. 2%和遮光剂 5%。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括5 20%絮凝剂、 0. 05 0. 5%防腐剂。
3.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为黄原胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、蔗糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种混合。
5.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬，其特征在于所述的PH调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸醋酸中的一种或多种混合。
6.根据权利要求2所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的絮凝剂为柠檬酸酸钠或酒石酸钾。
7.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的遮光剂为二氧化钛。
8.根据权利要求1 7所述的伏立康唑干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、将所述配比的已粉碎的伏立康唑、助悬剂、填充剂、絮凝剂、甜味剂、PH调节剂干燥混勻后，过80 200目筛；O)、将步骤(1)的混合物料加入所述配比的粘合剂，制软材，然后用18 30目筛制粒，烘干成为干燥颗粒；(3)、将步骤(2)得到的干燥颗粒与遮光剂、润滑剂、矫味剂和防腐剂混勻后，分装即可。
全文摘要
本发明涉及伏立康唑干混悬剂，包括伏立康唑5％～15％、助悬剂3％～20％、填充剂30％～60％、甜味剂20％～50％、pH调节剂0.1％～10％、润滑剂0.2％～2％、矫味剂0.1％～2％和遮光剂1％～5％。本发明伏立康唑干混悬剂，比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，因此特别适于对水不稳定的药物；干混悬剂可适用于儿童、老人和部分有吞咽困难的患者。
文档编号A61P31/10GK102232929SQ20101016428
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者刘华, 姜新东, 范敏华 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 浙江瑞达药业有限公司, 海南普利制药有限公司
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