低剂量经注射给药的泰诺福韦组合物及其应用的制作方法
专利名称：低剂量经注射给药的泰诺福韦组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种低剂量的经注射给药的泰诺福韦组合物及其制备方法。
背景技术：
泰诺福韦，英文名Tenofovir，分子式C9H14N5O4P,化学名(R) _9_ (2_磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，(R) -9- (2-phosphonomethoxypropyL) adenine,简称(R) -PMPA,是 Gilead 公
司研制开发的第一个核苷酸类逆转录酶抑制剂，其结构如下所示
权利要求
1.一种低剂量泰诺福韦药用盐的注射制剂，其特征在于所述制剂是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg IOOmg加辅料制备而成。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂为一种安全且有效的可用于预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染的药物组合物
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的泰诺福韦药用盐结构如下其中，HA是酸，包括无机酸和有机酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸;M1包括钠盐、钾盐、锂盐或NX4+(其中X是H或C1 C4烷基)，M2可以为M1或氢；HA优选盐酸、氢溴酸、硫酸或谷氨酸、乳酸、马来酸、草酸、甲磺酸讽或M2优选钠盐或钾盐；
4.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐制备方法如下(1)当与酸成盐时，以无机酸或有机酸与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦HA=LO 0.5 4.0，优选摩尔比为0.8 1. 5 ；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30V 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。(2)当与碱成单盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦碱=1.0 0.5 1.0，优选摩尔比为0.8 1.0 ；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30°C 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。(3)当与碱成二盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦碱=1.0 1.5 3.0，优选摩尔比为1.8 2.0;溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30°C 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。
5.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐包括消旋体或单一构型异构体。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂包括小容量注射液、大容量灭菌注射液、冻干无菌粉针剂，辅料包括但不限于注射用溶媒，PH调节剂、抗氧剂、增溶剂、等张调节剂、填充剂、填充支架剂。
7.根据权利要求6所述的制剂其特征在于所述的小容量注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为PH调节剂O 10%、抗氧剂O 10%、增溶剂O 60%。
8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述大容量灭菌注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 20mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比是PH调节剂约O 10%、抗氧剂O 10%、等张调节剂约 0% 20%、增溶剂O 60%。
9.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述冻干无菌粉针剂是由泰诺福韦药用盐加辅料制备成溶液，分装，冷冻干燥而成，分装前溶液中主药泰诺福韦药用盐浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为PH调节剂约O 10%、填充剂0. 1 20%、填充支架剂0. 20%、 抗氧剂O 10%。
全文摘要
本发明涉及一种低剂量的含有泰诺福韦盐的经注射给药的制剂，本发明还涉及泰诺福韦盐的制备方法、经注射给药的制剂的制备方法以及在预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染中的应用。所述的制剂其特征在于是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg～100mg加辅料制备而成，剂量更低、生物利用度更高、毒性更低。
文档编号A61K31/675GK102232923SQ20101016485
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者丁百莲, 张华 , 李亚玲, 李铁英, 杨吉宁, 赵永清, 马占芝 申请人:沈阳双鼎制药有限公司, 许硕远
技术领域：
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种低剂量的经注射给药的泰诺福韦组合物及其制备方法。
背景技术：
泰诺福韦，英文名Tenofovir，分子式C9H14N5O4P,化学名(R) _9_ (2_磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，(R) -9- (2-phosphonomethoxypropyL) adenine,简称(R) -PMPA,是 Gilead 公
司研制开发的第一个核苷酸类逆转录酶抑制剂，其结构如下所示
权利要求
1.一种低剂量泰诺福韦药用盐的注射制剂，其特征在于所述制剂是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg IOOmg加辅料制备而成。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂为一种安全且有效的可用于预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染的药物组合物
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的泰诺福韦药用盐结构如下其中，HA是酸，包括无机酸和有机酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸;M1包括钠盐、钾盐、锂盐或NX4+(其中X是H或C1 C4烷基)，M2可以为M1或氢；HA优选盐酸、氢溴酸、硫酸或谷氨酸、乳酸、马来酸、草酸、甲磺酸讽或M2优选钠盐或钾盐；
4.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐制备方法如下(1)当与酸成盐时，以无机酸或有机酸与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦HA=LO 0.5 4.0，优选摩尔比为0.8 1. 5 ；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30V 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。(2)当与碱成单盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦碱=1.0 0.5 1.0，优选摩尔比为0.8 1.0 ；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30°C 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。(3)当与碱成二盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦碱=1.0 1.5 3.0，优选摩尔比为1.8 2.0;溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30°C 至溶剂回流温度，反应时间为5. Omin 48h。
5.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐包括消旋体或单一构型异构体。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂包括小容量注射液、大容量灭菌注射液、冻干无菌粉针剂，辅料包括但不限于注射用溶媒，PH调节剂、抗氧剂、增溶剂、等张调节剂、填充剂、填充支架剂。
7.根据权利要求6所述的制剂其特征在于所述的小容量注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为PH调节剂O 10%、抗氧剂O 10%、增溶剂O 60%。
8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述大容量灭菌注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 20mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比是PH调节剂约O 10%、抗氧剂O 10%、等张调节剂约 0% 20%、增溶剂O 60%。
9.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述冻干无菌粉针剂是由泰诺福韦药用盐加辅料制备成溶液，分装，冷冻干燥而成，分装前溶液中主药泰诺福韦药用盐浓度以泰诺福韦计为0. lmg/mL 100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为PH调节剂约O 10%、填充剂0. 1 20%、填充支架剂0. 20%、 抗氧剂O 10%。
全文摘要
本发明涉及一种低剂量的含有泰诺福韦盐的经注射给药的制剂，本发明还涉及泰诺福韦盐的制备方法、经注射给药的制剂的制备方法以及在预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染中的应用。所述的制剂其特征在于是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg～100mg加辅料制备而成，剂量更低、生物利用度更高、毒性更低。
文档编号A61K31/675GK102232923SQ20101016485
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者丁百莲, 张华 , 李亚玲, 李铁英, 杨吉宁, 赵永清, 马占芝 申请人:沈阳双鼎制药有限公司, 许硕远
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