吲哚-3-甲醇的合成方法
专利名称：吲哚-3-甲醇的合成方法
技术领域：
本发明属于精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种有机化工中间 体吲哚-3-甲醇的合成方法。
背景技术：
吲哚-3-甲醇(I3C)作为十字科蔬菜的自然食物成分，对机体许多器官 的肿瘤发生具有抑制作用，对癌具有一定的化学预防作用，并可使肿瘤多药耐药性逆转。Π引哚-3-甲醇是通过对十字花科蔬菜中的活性成分研究，发现其活性成分3-吲哚 甲基芸苔葡糖硫苷在一些内源性酶(特别是黑芥子硫苷酸酶)的作用下水解转化为吲哚衍 生物而逐渐被科研人员所认识的。1978年，Wattenberg和Loub首次报道了吲哚_3_甲醇 可以抑制多环芳烃诱导的大鼠肿瘤，为此人们从食物中寻求抗癌成分有了新的方法，对食 物抗癌剂的研究越来越受到重视。通过不同的动物实验，证实了十字花科蔬菜中活性成分吲哚-3-甲醇具有抑制自 发形成的或由化学物质诱导的癌症的作用，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、结肠癌、 胰腺癌和肝癌等癌症。研究表明，吲哚-3-甲醇可抑制苯并芘诱导的雌性ICR/Ha小鼠胃 癌，抑制7，12- 二甲基苯并蒽诱导的雌性Sprague-Dawley大鼠的乳腺癌及抑制黄曲霉素 afIatoxinB(AFBl)两导的红鳟鱼肝癌。以吲哚_3_甲醇喂养Donryu大鼠可抑制其自发形 成的子宫内膜癌，还可以防止子宫内膜的增生，降低子宫内膜损害程度。由于吲哚_3甲醇来源于食物，几乎无副作用，又具有多方面的抗癌活性，因而 具有极大的发展前途，可望成为新一代食物防癌剂而广泛应用。作为食品添加剂用，吲 哚-3-甲醇已经通过了美国FDA认证。同时，以吲哚-3-甲醇为母核进行结构改造引入一 些不同的取代基团，有望寻求到疗效更高的化学抗癌剂。总之，随着人们生活水平的日益提高，防范意识的日益加强，从动植物中的有效成 分研发新的抗癌剂越来越受到重视。以吲哚-3-甲醇作为先导化合物进行结构改造，可以 寻求疗效更高的化学抗癌剂。目前，吲哚-3-甲醇合成方法大多以吲哚-3-甲醛为原料，在不同的反应体系中 (甲醇、乙醇、热水)以不同的还原剂(氢化锂铝、硼氢化钠、氢气等)还原吲哚-3-甲醛得 到吲哚-3-甲醇，其分离过程大多需要经过溶剂(如乙酸乙酯)萃取才能得分离。
发明内容
本发明的目的是提出一种在还原吲哚-3-甲醇的过程中，不经溶剂萃 取而直接浓缩再水解得到吲哚-3-甲醇的技术，操作简便，可大大降低生产成本，产率较 高。本方法是一种便于实现工业化生产的改进的吲哚-3-甲醇合成方法。本发明是以吲哚为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应首先合成吲哚-3-甲醛， 再选择甲醇反应体系，用硼氢化钠还原，再经浓缩和水解得吲哚-3-甲醇。主要反应如下 本发明的特征是以吲哚为起始原料，先合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体 系，用硼氢化钠还原，再经浓缩和水解得到目标化合物吲哚-3-甲醇。具体地说，本发明合成方法包括以下三个步骤卩引哚-3-甲醛的制备将三氯氧磷加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后再将吲 哚-DMF溶液滴入，B引哚、三氯氧磷和DMF总用量的摩尔比为1.0 1. 0 1. 5 4. 5 8.0， 其中以1.0 1. 1 6.0为最佳，滴入温度是0°C 20°C，其中以0°C 10°C为最佳；然后 升温至25°C 40°C，并于此温度下维持30 120min，再加水，用碱溶液调节到pH8 11， 过滤，水洗，干燥，所得吲哚-3-甲醛用于下一步还原反应。吲哚-3-甲醇粗品的制备将吲哚-3-甲醛加入溶剂中，分次加入硼氢化钠，吲 哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1.0 0.3 1.0，其中以1.0 0.6为佳，溶剂包括甲 醇、苯和甲苯，溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的4.0 10.0倍，其中以6.0倍为最佳，还原温 度为0°C 10°C ；加完后于还原反应温度下维持0. 5 8h，然后加入300 600mL水，再加 热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过50°C 90°C，再加水得到粗品目标化合物。吲哚-3-甲醇的精制是选用苯或甲苯作为溶剂。用苯精制，苯的用量为300 600mL ；用甲苯精制，甲苯用量为600 900mL。本发明合成方法的优点在于工艺简单，操作简便，可大大降低生产成本，产品收率 有明显提高，便于实现工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明加以详细描述。实施例1 1.吲哚-3-甲醛的制备将321g(4. 4mol)DMF置于3000mL三口烧瓶中，冷却至 0°C，于10°C以下滴入由170g(l. lmol)三氯氧磷，瓶内液体变为粉红色；将117g(1.0mol) 吲哚溶于117g(1.6mol)DMF中，然后将此溶液于10°C以下滴入上述粉红色溶液中；滴加结 束后，升温至35°C，并于此温度下搅拌维持SOmin ；冷却下慢慢加入500mL水，溶液变为透明 的鲜红色，温度控制在40°C以下；滴入预先由440g(llmol)氢氧化钠和1200mL水配制并冷 却的氢氧化钠溶液，此时PH为10，温度控制在50°C以下；冷却至室温，过滤，水洗至滤液呈 中性，干燥。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三口 烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氢化钠；加完后，于 0°C 5°C下继续搅拌反应3h;加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过75°C ；加入 约360mL水；冷却至15°C以下，过滤，水洗。3.精制用苯精制，苯用量300mL。收率72.0%。
实施例2 本实施例合成方法前两步骤与实施例相同，采用甲苯精制，甲苯用量600mL。收率 70. 9%。实施例3 1.吲哚-3-甲醛的制备同实例1。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三口 烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入11. 3g(0. 3mol)硼氢化钠；加完后，于 0°C 5°C下继续搅拌反应3h;加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过75°C ；加入 约360mL水；冷却至15°C以下，过滤，水洗。3.精制用苯精制，苯用量300mL。收率62.5%。实施例4 本实施例合成方法前两步骤与实施例3相同，采用甲苯精制，甲苯用量900mL。收 率 71. 3%。对比例(现有技术)1.吲哚-3-甲醛的制备同实例1。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三 口烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氢化钠；加完 后，于0°C 5°C下继续搅拌反应3h;反应结束后，将反应物料加入2000mL三口烧瓶中，加 入600mL乙酸乙酯和360mL水，加热至60°C，趁热萃取；有机层减压蒸馏，控制液温不超过 75°C，将乙酸乙酯蒸干。3.精制将上述蒸馏残渣用苯精制，苯用量450mL左右。收率58.0%。从上面对比可以看出，本发明合成方法比现有方法，产品的收率有明显的提高。
权利要求
一种吲哚 3 甲醇的合成方法，其特征是以吲哚为起始原料，先合成吲哚 3 甲醛，再选择甲醇反应体系，用硼氢化钠还原，再经浓缩、水解和精制得到吲哚 3 甲醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是包括以下合成步骤A.吲哚-3-甲醛的制备将三氯氧磷加入N，N-二甲基甲酰胺DMF中，然后再加入吲 哚-DMF溶液，吲哚、三氯氧磷和DMF总用量的摩尔比为1. 0 1. 0 1. 5 4. 5 8. 0，加 入温度是0°C 20°C ；然后升温至25°C 40°C，并于此温度下维持30 120min，再加水， 用碱溶液调节PH 8 11，过滤，水洗，干燥，所得吲哚-3-甲醛用于下一步还原反应；B.吲哚-3-甲醇粗品的制备将步骤A得到的吲哚-3-甲醛加入溶剂中，分次加入硼 氢化钠，吲哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1.0 0.3 1.0，溶剂包括甲醇、苯和甲苯， 溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的4. 0 10. 0倍，还原温度为0°C 10°C ；加完后于还原反 应温度下维持0. 5 8h，然后加入300 600mL水，再加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制 液温不超过50°C 90°C ；再加水得到吲哚-3-甲醇粗品；C.吲哚-3-甲醇的精制选用苯或甲苯作为溶剂精制步骤B得到的粗品；用苯精制，苯 的用量为300 600mL ；用甲苯精制，甲苯用量为600 900mL。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤A中，吲哚、三氯氧磷和DMF总用量 的摩尔比为1.0 1. 1 6.0 ；加入温度是0°C 10°C。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤B中，吲哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩 尔比为1.0 0.6，；溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的6.0倍。
全文摘要
本发明属于有机合成技术领域，涉及有机化工中间体吲哚-3-甲醇的合成方法。以吲哚、三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺为原料，通过Vilsmeier-Haack反应合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体系，将反应、萃取、重结晶一次性完成，用硼氢化钠还原得吲哚-3-甲醇。本发明方法反应条件温和，操作简便，可大大降低生产成本，产率较高，便于实现工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101921223SQ20101016542
公开日2010年12月22日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者薛志仁 申请人:南京锐马精细化工有限公司
技术领域：
本发明属于精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种有机化工中间 体吲哚-3-甲醇的合成方法。
背景技术：
吲哚-3-甲醇(I3C)作为十字科蔬菜的自然食物成分，对机体许多器官 的肿瘤发生具有抑制作用，对癌具有一定的化学预防作用，并可使肿瘤多药耐药性逆转。Π引哚-3-甲醇是通过对十字花科蔬菜中的活性成分研究，发现其活性成分3-吲哚 甲基芸苔葡糖硫苷在一些内源性酶(特别是黑芥子硫苷酸酶)的作用下水解转化为吲哚衍 生物而逐渐被科研人员所认识的。1978年，Wattenberg和Loub首次报道了吲哚_3_甲醇 可以抑制多环芳烃诱导的大鼠肿瘤，为此人们从食物中寻求抗癌成分有了新的方法，对食 物抗癌剂的研究越来越受到重视。通过不同的动物实验，证实了十字花科蔬菜中活性成分吲哚-3-甲醇具有抑制自 发形成的或由化学物质诱导的癌症的作用，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、结肠癌、 胰腺癌和肝癌等癌症。研究表明，吲哚-3-甲醇可抑制苯并芘诱导的雌性ICR/Ha小鼠胃 癌，抑制7，12- 二甲基苯并蒽诱导的雌性Sprague-Dawley大鼠的乳腺癌及抑制黄曲霉素 afIatoxinB(AFBl)两导的红鳟鱼肝癌。以吲哚_3_甲醇喂养Donryu大鼠可抑制其自发形 成的子宫内膜癌，还可以防止子宫内膜的增生，降低子宫内膜损害程度。由于吲哚_3甲醇来源于食物，几乎无副作用，又具有多方面的抗癌活性，因而 具有极大的发展前途，可望成为新一代食物防癌剂而广泛应用。作为食品添加剂用，吲 哚-3-甲醇已经通过了美国FDA认证。同时，以吲哚-3-甲醇为母核进行结构改造引入一 些不同的取代基团，有望寻求到疗效更高的化学抗癌剂。总之，随着人们生活水平的日益提高，防范意识的日益加强，从动植物中的有效成 分研发新的抗癌剂越来越受到重视。以吲哚-3-甲醇作为先导化合物进行结构改造，可以 寻求疗效更高的化学抗癌剂。目前，吲哚-3-甲醇合成方法大多以吲哚-3-甲醛为原料，在不同的反应体系中 (甲醇、乙醇、热水)以不同的还原剂(氢化锂铝、硼氢化钠、氢气等)还原吲哚-3-甲醛得 到吲哚-3-甲醇，其分离过程大多需要经过溶剂(如乙酸乙酯)萃取才能得分离。
发明内容
本发明的目的是提出一种在还原吲哚-3-甲醇的过程中，不经溶剂萃 取而直接浓缩再水解得到吲哚-3-甲醇的技术，操作简便，可大大降低生产成本，产率较 高。本方法是一种便于实现工业化生产的改进的吲哚-3-甲醇合成方法。本发明是以吲哚为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应首先合成吲哚-3-甲醛， 再选择甲醇反应体系，用硼氢化钠还原，再经浓缩和水解得吲哚-3-甲醇。主要反应如下 本发明的特征是以吲哚为起始原料，先合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体 系，用硼氢化钠还原，再经浓缩和水解得到目标化合物吲哚-3-甲醇。具体地说，本发明合成方法包括以下三个步骤卩引哚-3-甲醛的制备将三氯氧磷加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后再将吲 哚-DMF溶液滴入，B引哚、三氯氧磷和DMF总用量的摩尔比为1.0 1. 0 1. 5 4. 5 8.0， 其中以1.0 1. 1 6.0为最佳，滴入温度是0°C 20°C，其中以0°C 10°C为最佳；然后 升温至25°C 40°C，并于此温度下维持30 120min，再加水，用碱溶液调节到pH8 11， 过滤，水洗，干燥，所得吲哚-3-甲醛用于下一步还原反应。吲哚-3-甲醇粗品的制备将吲哚-3-甲醛加入溶剂中，分次加入硼氢化钠，吲 哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1.0 0.3 1.0，其中以1.0 0.6为佳，溶剂包括甲 醇、苯和甲苯，溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的4.0 10.0倍，其中以6.0倍为最佳，还原温 度为0°C 10°C ；加完后于还原反应温度下维持0. 5 8h，然后加入300 600mL水，再加 热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过50°C 90°C，再加水得到粗品目标化合物。吲哚-3-甲醇的精制是选用苯或甲苯作为溶剂。用苯精制，苯的用量为300 600mL ；用甲苯精制，甲苯用量为600 900mL。本发明合成方法的优点在于工艺简单，操作简便，可大大降低生产成本，产品收率 有明显提高，便于实现工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明加以详细描述。实施例1 1.吲哚-3-甲醛的制备将321g(4. 4mol)DMF置于3000mL三口烧瓶中，冷却至 0°C，于10°C以下滴入由170g(l. lmol)三氯氧磷，瓶内液体变为粉红色；将117g(1.0mol) 吲哚溶于117g(1.6mol)DMF中，然后将此溶液于10°C以下滴入上述粉红色溶液中；滴加结 束后，升温至35°C，并于此温度下搅拌维持SOmin ；冷却下慢慢加入500mL水，溶液变为透明 的鲜红色，温度控制在40°C以下；滴入预先由440g(llmol)氢氧化钠和1200mL水配制并冷 却的氢氧化钠溶液，此时PH为10，温度控制在50°C以下；冷却至室温，过滤，水洗至滤液呈 中性，干燥。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三口 烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氢化钠；加完后，于 0°C 5°C下继续搅拌反应3h;加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过75°C ；加入 约360mL水；冷却至15°C以下，过滤，水洗。3.精制用苯精制，苯用量300mL。收率72.0%。
实施例2 本实施例合成方法前两步骤与实施例相同，采用甲苯精制，甲苯用量600mL。收率 70. 9%。实施例3 1.吲哚-3-甲醛的制备同实例1。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三口 烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入11. 3g(0. 3mol)硼氢化钠；加完后，于 0°C 5°C下继续搅拌反应3h;加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制液温不超过75°C ；加入 约360mL水；冷却至15°C以下，过滤，水洗。3.精制用苯精制，苯用量300mL。收率62.5%。实施例4 本实施例合成方法前两步骤与实施例3相同，采用甲苯精制，甲苯用量900mL。收 率 71. 3%。对比例(现有技术)1.吲哚-3-甲醛的制备同实例1。2.粗品制备将43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL无水甲醇置于500mL三 口烧瓶中，降温至0°c 5°C ；于0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氢化钠；加完 后，于0°C 5°C下继续搅拌反应3h;反应结束后，将反应物料加入2000mL三口烧瓶中，加 入600mL乙酸乙酯和360mL水，加热至60°C，趁热萃取；有机层减压蒸馏，控制液温不超过 75°C，将乙酸乙酯蒸干。3.精制将上述蒸馏残渣用苯精制，苯用量450mL左右。收率58.0%。从上面对比可以看出，本发明合成方法比现有方法，产品的收率有明显的提高。
权利要求
一种吲哚 3 甲醇的合成方法，其特征是以吲哚为起始原料，先合成吲哚 3 甲醛，再选择甲醇反应体系，用硼氢化钠还原，再经浓缩、水解和精制得到吲哚 3 甲醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是包括以下合成步骤A.吲哚-3-甲醛的制备将三氯氧磷加入N，N-二甲基甲酰胺DMF中，然后再加入吲 哚-DMF溶液，吲哚、三氯氧磷和DMF总用量的摩尔比为1. 0 1. 0 1. 5 4. 5 8. 0，加 入温度是0°C 20°C ；然后升温至25°C 40°C，并于此温度下维持30 120min，再加水， 用碱溶液调节PH 8 11，过滤，水洗，干燥，所得吲哚-3-甲醛用于下一步还原反应；B.吲哚-3-甲醇粗品的制备将步骤A得到的吲哚-3-甲醛加入溶剂中，分次加入硼 氢化钠，吲哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1.0 0.3 1.0，溶剂包括甲醇、苯和甲苯， 溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的4. 0 10. 0倍，还原温度为0°C 10°C ；加完后于还原反 应温度下维持0. 5 8h，然后加入300 600mL水，再加热，开始减压蒸馏，除去溶剂，控制 液温不超过50°C 90°C ；再加水得到吲哚-3-甲醇粗品；C.吲哚-3-甲醇的精制选用苯或甲苯作为溶剂精制步骤B得到的粗品；用苯精制，苯 的用量为300 600mL ；用甲苯精制，甲苯用量为600 900mL。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤A中，吲哚、三氯氧磷和DMF总用量 的摩尔比为1.0 1. 1 6.0 ；加入温度是0°C 10°C。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤B中，吲哚-3-甲醛和硼氢化钠的摩 尔比为1.0 0.6，；溶剂用量为吲哚-3-甲醛质量的6.0倍。
全文摘要
本发明属于有机合成技术领域，涉及有机化工中间体吲哚-3-甲醇的合成方法。以吲哚、三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺为原料，通过Vilsmeier-Haack反应合成吲哚-3-甲醛，再选择甲醇反应体系，将反应、萃取、重结晶一次性完成，用硼氢化钠还原得吲哚-3-甲醇。本发明方法反应条件温和，操作简便，可大大降低生产成本，产率较高，便于实现工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101921223SQ20101016542
公开日2010年12月22日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者薛志仁 申请人:南京锐马精细化工有限公司
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