外用组合物的制作方法
专利名称：外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能保持皮肤角质层的正常屏障功能和改善其水保持能力的化合物，因此显示皮肤粗糙度减少等效果，并且涉及含有这些化合物的外用组合物。
考虑到以上这些，本申请人发现了作为具有基本改善(保持，增强)角质层屏障功能效果的外涂皮肤病制剂的外涂皮肤病制剂，其含有由下述通式(2)表示的酰胺衍生物并申请了专利(日本公开特许公报Hei4-12825)。 (其中Ra表示直链或支链、饱和或未饱和的C10-40烃基，Rb表示直链或支链、二价C3-39烃基，和Rc表示氢原子、直链或支链、饱和或未饱和C10-40烃基或酰基)。
尽管这样的酰胺衍生物带来如上所述的优异效果，它们在基础成分中的溶解性或与之有关的稳定性并不总是足够的。因此需要改善要引入到外涂皮肤病制剂中的衍生物的可溶混性或混合稳定性。这些酰胺衍生物还有另一个问题是制备时需要的多段反应不可避免地导致生产成本的增加。
本发明的目的是提供一种外用组合物，它能够基本改善角质层的水保持能力和屏障功能，具有优异的溶混性和混合稳定性，并且可以在较低的成本下有效获得。
在本发明中，因此提供一种外用组合物，每种物质含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并且每个表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并且每个表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并且每个表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)；提供一种外用组合物，每种物质含有所述二酰胺衍生物和角质层的细胞内脂质体组分；并提供湿润剂和皮肤屏障功能增强剂，每种物质含有作为有效成分的二酰胺衍生物。
在本发明中，也提供一种增强角质层水保持能力的方法和一种增强皮肤屏障功能的方法，每种方法包含将有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
在本发明中，还提供减轻头发过度干燥或改善头发触感的方法，它包含将有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到头发上。
在本发明中，还提供该二酰胺衍生物用于制备外用组合物的用途。
在本发明中，还提供由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并且每个表示支链C4-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并且每个表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并且每个表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。实施本发明的最好方式在本发明的二酰胺衍生物(1)中，作为由R1a和R1b表示的C1-23烃基，优选的是直链或支链C5-17烷基或链烯基，更优选为其中R1a和R1b表示相同基团的情况。烃基的特别优选的例子包括戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、1-乙基庚基、2，4，4-三甲基戊基、1-庚基癸基、异十七烷基、甲基-支链的异十七烷基、8-十七碳烯基以及8，11-十七碳二烯基(heptadecadienyl)。
由通式(1’)表示的化合物是新颖的化合物，其中R1a和R1b每个表示含有至少4个碳原子的支链烃基。
作为由R2a和R2b表示的二价C1-6烃基，优选的是直链或支链的C2-6亚烷基，更优选为其中R2a和R2b表示相同基团的情况。二价烃基的特别优选的例子包括亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基，其中更优选为1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基。
作为由R3表示的二价C2-6烃基，优选的是直链或支链的C2-6亚烷基。其中，优选为亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基和2，2-二甲基三亚甲基，特别优选为亚乙基、1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基。
优选，n代表1-50，更优选1-10，特别优选为小于4的数字。
作为二酰胺衍生物(1)，优选分别以结合方式，含有以上示例优选基团如R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n的通式(1)化合物。在它们中，其中一些或所有烃基如R1a，R1b，R2a，R2b和R3为支链的化合物优于它的所有烃基都为直链的那些化合物，这是由于前面的化合物具有较低的熔点和因此具有优异的溶混性。
可以通过已知的酰胺合成方法来制备要用于本发明外用组合物的二酰胺衍生物(1)。它可以有效地在低成本下、例如通过下述方法制备。 (其中，R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n具有如上所述的相同意义)。
通过使相应的二胺(3)和羧酸(4a)和/或(4b)或其反应衍生物(酯、酰卤、酸酐或其它类似物反应)，可以有效地得到目标二酰胺衍生物(1)。
反应优选在室温-300℃下、在1.3Pa-常压的减压下、在脱水剂如二环己基碳二亚胺或如下所列碱存在或不存在的情况下进行例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱土金属碳酸盐，如碳酸钙，碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾、或叔胺，如三乙胺或吡啶。在进行此反应时，羧酸(4a)和/或(4b)或其反应衍生物优选过量使用，即，相对于二胺(3)，至少为2倍当量。优选在反应的同时将产生的水从系统中除去，这是由于它可使反应快速进行。因此可以将得到的二酰胺衍生物(1)通过如下的已知方法精制如以水洗涤、液-液萃取、柱色谱、蒸馏、结晶、重结晶或粉碎。
二胺(3)的例子包括聚氧乙烯二胺、聚氧丙烯二胺和聚氧乙烯-氧丙烯二胺，更具体地为聚氧化烯二胺“JEFFAMINE”(商标，HUNTSMANCORPORATION的产品)。
这样得到的本发明的二酰胺衍生物(1)具有保持和改善皮肤角质层屏障功能和改善角质层水保持能力的效果，使得它们可用作湿润剂或皮肤屏障功能增强剂。含有它们的外用组合物对于皮肤麻烦如皮肤皲裂的治疗效果是有效的。
在本发明中，与选自多元醇、有机酸或其盐、或其衍生物和植物提取物的水溶性湿润剂的结合使用，可以协同地提高角质层的水保持能力。
多元醇的例子包括聚甘油，如甘油、二甘油、三甘油和四甘油、乙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨醇、麦芽三糖、苏糖醇、赤藓醇、淀粉降解和还原醇、山梨醇、聚氧化烯烷基葡糖苷。其中，优选为甘油、1，3-丁二醇、丙二醇和二丙二醇。
可以结合使用两种或多种这些多元醇。当将它们以0.001-50wt％(其后它简称为“％”)、优选0.01-40％、特别是0.1-30％的量引入本发明外用组合物时，可以协同地提高角质层的水保持能力。
有机酸和有机酸衍生物的例子包括C2-28氧羧酸，如乙醇酸(glycolicacid)、乳酸、柠檬酸和2-羟基辛酸，C2-12二羧酸，如琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸和1，3-丙烷二羧酸，氨基酸及其衍生物，如天门冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、精氨酸、半胱氨酸和丙氨酸；二羧酸单酯，如琥珀酸辛酯和马来酸甲酯，烟酸或其盐，或其衍生物，如烟酸、烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸苄酯、烟酰胺、烟酸生育酚酯、喹啉酸、吡啶-3，5-二羧酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、烟酸单核苷酸；烟醇(nicotinyl alcohol)和酒石酸烟醇酯及由如下通式(5)表示的孟德立胺(sterine)衍生物 [其中，R4表示-(CH2)l(l代表2-10)， (其中R6表示直链或支链的C6-20烷基或链烯基)，并且R5表示天然孟德立胺或通过从天然孟德立胺的氢化产品除去羟基质子获得的残基]。
作为孟德立胺衍生物，优选为具有通式(5)的那些其中l代表2-5，R6表示十六碳烯基或十八碳烯基并且R5表示胆甾烯基或谷甾烯基(sitosteryl)的衍生物。
作为有机酸或有机酸衍生物，优选的是α-羟基羧酸、氨基酸和烟酸及其衍生物，特别优选是乙醇酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、天门冬氨酸、甘氨酸、精氨酸、烟酰胺、烟酸生育酚酯和甘氨酸甜菜碱。
有机酸盐的例子包括钾盐、镁盐、钙盐、铝盐和乳酸、柠檬酸和琥珀酸的碱性氨基酸盐。当有机酸含有碱性基团时，例子包括盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的酸加成盐。
可以结合使用至少两种有机酸或其盐，或其衍生物。它们优选以0.0001-10％、特别是0.001-5％的量引入本发明外用组合物中。
作为植物提取物，在日本公开特许公报Hei 9-165313中描述的那些可以提及作为例子。其中，特别优选的是桉树、蛇麻草、生姜、balloonflower、GANPIRUNOKI、野玫瑰、当归、百合、薏米仁(adlay)、香蒲、枇杷、栀子、人参、肥皂草、桦树、绣球花、丁香、红花、地榆、鸢尾或Sophora flavewscens的萃取物、蒸汽馏出物或压缩产物。作为萃取溶剂，可以使用水、乙醇、1，3-丁二醇或其它类似物质。
可以结合使用两种或多种这些植物提取物。它们优选以0.0001-10％、特别是0.0001-5％的量(以干燥固体含量计)引入本发明组合物中。
在本发明中，与选自如下物质的角质层细胞间脂质成份结合使用，可以协同地提高角质层的屏障功能神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂(sphingophospholipids)、鞘氨醇及其衍生物、二氢鞘氨醇(sphinganines)及其衍生物、高级脂肪酸、胆固醇及其衍生物。
神经酰胺包括从脑或皮肤中提取的、随后进行精制的天然神经酰胺，以及通过微生物学方法或化学方法合成的合成神经酰胺。
天然神经酰胺的例子包括类型I到VII的神经酰胺、N-油酰-鞘氨醇、N-(12-羟基十八烷酰基)鞘氨醇、N-(16-羟基十六烷酰基)鞘氨醇和牛脑神经酰胺。
作为合成神经酰胺的合成方法，可以采用例如在日本公开特许公报Sho 59-7118、日本公开特许公报Hei 4-342553或WO93/22281中描述的那些。
可以根据例如在日本公开特许公报Sho 62-228048或日本公开特许公报Sho 63-216852中描述的方法制备假神经酰胺。假神经酰胺特别优选的例子包括由如下通式(6)表示的化合物 (其中，R7表示C9-17烷基并且R8表示C10-18烷基)。
和上述神经酰胺类似，鞘糖脂和鞘磷脂包括天然和合成的那些。鞘糖脂的例子包括这样的物质，它们含有作为组成糖的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸和葡糖胺。它们也包括selebroside及其硫酸酯。作为鞘磷脂，神经鞘髓磷脂可以作为示例。
作为优选结合使用的鞘氨醇以及神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂和鞘磷脂，优选是在日本公开特许公报Hei 5-85924中公开的鞘氨醇、在日本公开特许公报Hei 6-271446中公开和由通式(7)表示的化合物、在日本公开特许公报Hei 5-194185中公开和由通式(8)表示的化合物。
在日本公开特许公报Hei 5-85924中公开的鞘氨醇的例子包括鞘氨醇(sphingenine)、二氢鞘氨醇(sphinganine)、植物鞘氨醇、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇以及sphingadienine及其N-甲基衍生物或其N，N-二甲基衍生物。这些化合物的烃基优选含有12-24个碳原子并且它可以是直链的或支链的、饱和的或未饱和的。
在日本公开特许公报Hei 6-271446中公开的化合物(7)由如下通式表示 (其中，R9表示含有羟基的C1-40烃基，Z表示-CH2OH、-CO2H或 并且W表示-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-N+(CH3)3)。
在日本公开特许公报Hei 5-194185中公开的化合物(8)由如下通式表示 (其中，R10表示直链、支链或环状的饱和或未饱和C4-40烃基，R11，R12，R13，R14和R15各自独立地表示氢原子或可被至少一个羟基取代的C1-10烃基)。
作为高级脂肪酸，优选为含有12或更多个碳原子的那些，特别优选为含有12-24个碳原子的那些。具体的例子包括豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和山嵛酸。可以在这样的高级脂肪酸中引入单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。
作为胆固醇酯，优选为由含12或更多个碳原子、特别为12-24个碳原子的高级脂肪酸组成的那些。具体的例子包括棕榈酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(胆固醇，2-辛基十二烷基)酯、羊毛脂脂肪酸胆固醇和澳大利亚坚果油脂肪酸胆固醇。
可以结合使用两种或多种这些角质层的细胞间脂质组分。它们可以按0.001-20％、特别是0.005-10％的量引入本发明组合物中。
当组合物是用于局部的乳液类型皮肤病制剂时，二酰胺衍生物(1)在本发明组合物中的含量优选为整个组合物的0.001-50％。当组合物是含有液态烃如角鲨烷作为基础成分的油性类型皮肤病外用制剂时，它优选为整个组合物的0.01-50％。在以上两种情况下，0.01-20％的加入量是特别优选的。特别对于皮肤粗糙的预防或治疗，0.1-20％的加入量是优选的。
从它的使用类型出发，可以大致将本发明的外用组合物分成医疗皮肤病外用制剂和化妆品组合物。它优选用作化妆品组合物，特别是作为皮肤的化妆品。
作为医疗皮肤病外用制剂，可以通过实施例提及含有制药有效成分的各种软膏剂。作为软膏，可以使用含有油性基质或油包水的软膏、或含有水包油乳液基质的软膏之中的一种。油性基质的例子包括植物油、动物油、合成油、脂肪酸、天然和合成甘油酯等。作为制药有效成分，如需要，例如可以使用止痛抗炎剂、止痒剂、消毒剂、防腐剂、收敛剂、皮肤软化剂、激素或其它类似物质。
另一方面，当用作化妆品组合物(包括皮肤化妆品组合物和头发化妆品组合物)时，一般采用的化妆品成分，如油性成分、表面活性剂、湿润剂、紫外线吸收剂、增白剂、皱纹治疗剂、醇、螯合剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂和香料可以按任何结合方式加入到必须成分二酰胺衍生物(1)中。
作为化妆品组合物，其可以按如下各种形式使用如油包水或水包油乳化化妆品组合物、乳膏、乳状洗液、皮肤洗液、油性化妆品组合物、唇膏、粉底、洗浴剂、皮肤清洁剂、指甲护理剂和头发化妆品组合物。头发化妆品组合物的具体例子包括；头发滋补剂、头发梳理剂、头发润丝、头发护理剂、头发调节剂、头发定型剂、香波、秃发治疗剂和头发生长促进剂。
在本发明外用组合物的医疗皮肤病外用组合物或皮肤化妆品组合物中，可以引入表面活性剂，如阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和两性表面活性剂。其中，非离子表面活性剂，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯和甘油醚是优选的。表面活性剂优选以基于组合物0.01-20％、特别是0.1-10％的量加入。
当本发明组合物用作头发化妆品组合物时，对于香波或其它类似物质，优选以0.001-5％的量加入二酰胺衍生物(1)，对于漂洗剂、护理剂、调节剂、定型剂或其它类似物质，优选以0.1-20％的量加入，对于头发液、头发滋补剂或其它类似物质，优选以0.01-5％的量加入。
在头发化妆品组合物中，可以引入表面活性剂，如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂，并且可以引入头发化妆品组合物通常采用的成分。当头发化妆品组合物是香波时，可以引入阴离子表面活性剂，如烷基醚硫酸盐、硫酸烷基酯或烯烃磺酸盐(olefin sulfonate salt)作为主要的表面活性剂。在组合物中，它的含量优选为5-30％，特别优选为10-20％。
当本发明化妆品组合物是头发润丝、调节剂、头发护理剂或头发定型剂时，可以引入阳离子表面活性剂，如单-或二-(长链)烷基季铵盐、非离子表面活性剂，如聚氧乙烯烷基或链烯基醚、或油或脂肪，如液体石蜡，以赋予头发良好的触感。在组合物中，阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂优选以0.1-50％的量加入，特别是以0.5-20％的量加入。
当头发化妆品组合物是头发液、头发滋补剂或其它类似物质时，可以将非离子表面活性剂，如聚氧乙烯引入其中。在整个组合物中，优选以0.01-20％的量加入非离子表面活性剂，特别是以0.1-5％的量加入。
实施例制备实施例1化合物(A)的制备 平均n＝1.7在装配有搅拌器、氮气入口管和蒸馏设备的烧瓶中，加入317g辛酸(“LUNAC 8-98(E)”，Kao Corp.的产品)，随后在220℃并且在搅拌条件下，在氮气流中，在2.5小时内滴加228g“JEFFAMINE D-230”(HuntsmanCorp.的产品)。在相同的条件下，将反应混合物熟化5小时。滴加和熟化均在氮气流中进行，这样可以在它们进行的同时蒸馏掉伴随生成的水。在反应完成之后，将反应混合物进行分子蒸馏(160-210℃，0.5Pa)，因此获得262g标题化合物(A)。获得的化合物(A)的物理性能如下无色油1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.00(m)，1.00-1.50(m)，1.50-1.80(m)，
2.13(t，J＝7.5Hz)，3.00-3.75(m)，4.00-4.30(m)，5.60-6.10(m).
制备实施例2-11除了使用表1所示的化合物替代二胺(3)和羧酸(4a)或(4b)，以与制备实施例1相似的方式，制备下述化合物(B)-(K)。每个二酰胺衍生物的物理性能也见表1和表2。
表1
表2
试验1制备含有在制备实施例1-11中制得的二酰胺衍生物和具有如表3-5所示组成的本发明外用组合物(本发明产品)，并且通过下述方法测量和评价它们的经皮水蒸腾量及经皮吸收量。(试验方法)仅使用基本不含脂肪酸的饲料饲养雄性Wister鼠。将这些显示基本缺乏脂肪酸症状的大鼠用于试验。在将每只基本缺乏脂肪酸的大鼠的背部毛完全剃光之后，将外用组合物涂敷到剃光毛的部分，每天一次，共12天。对于每种要评价的组合物，由五只大鼠组成的组进行试验。在完成涂敷三天之后，测量和评价组合物的下述项目。(1)经皮水蒸腾通过TEVAMETER测量从每只大鼠背部皮肤的水蒸腾量，并且通过下述公式得到对经皮水蒸腾的抑制效果本发明产品对经皮水蒸腾抑制的程度＝涂敷对比产品1的大鼠的经皮水蒸腾量-涂敷本发明产品的大鼠的经皮水蒸腾量(g/m2/hr)。(2)经皮吸收将试验大鼠的背部皮肤切下并固定在经皮吸收室中，使表皮一侧朝上。低处的接收器(lower receiver)中填充有磷酸盐缓冲剂溶液。在表皮上加上含有37KBq的14C-水杨酸的磷酸盐缓冲剂溶液，然后使它静置。十九小时之后，从低处的接收器中抽出固定量的磷酸盐缓冲剂溶液，测量穿透入溶液中的14C-水杨酸的放射性。根据下述公式，确定经皮吸收抑制效果。
本发明产品对经皮吸收抑制的程度＝涂敷对比产品1的大鼠的经皮吸收量-涂敷本发明产品的大鼠的经皮吸收量(dpm)。
表3
表4
表5
表6
已经发现，在抑制经皮水蒸腾和抑制经皮吸收效果方面以及在皮肤粗糙度减少效果方面，本发明产品1-11优于对比产品1。试验2制备本发明外用组合物(本发明产品)，这些组合物含有二酰胺衍生物并具有如表7和8所示的组成，并且通过下述方法测量和评价它们的经皮水蒸腾量及皮肤电导。为了进行对比，对含有凡士林的外用组合物(对比产品2)进行相似的测量和评价，已知该组合物含有高的皮肤闭塞性能并因此用作医疗用途的外用皮肤病制剂或皮肤化妆品组合物。结果见表9。(试验方法)洗涤十名正常志愿者的前臂(双臂)内侧，随后进行丙酮/乙醚(1/1)处理以除去角质层的细胞间脂质使他们的皮肤粗糙。将外用组合物涂敷到试验部位，一天两次，共三天。在完成涂敷的次日，洗涤该部位。在20℃的室温和30％的湿度下休息20分钟之后，测量和评价下述项目。(1)经皮水蒸腾通过TEVAMETER测量经皮水蒸腾量。根据下述公式，确定对经皮水蒸腾的抑制效果本发明产品对经皮水蒸腾抑制的程度＝涂敷基础成分的部位的经皮水蒸腾量-涂敷本发明产品的部位的经皮水蒸腾量(g/m2/hr)。(2)角质层中的水含量通过皮肤电导计测量角质层中的水含量。电导越高，角质层中的水含量越大。根据下述公式，确定改善角质层水保持能力的效果。
本发明产品改善水保持能力的程度＝涂敷本发明产品的部位的电导-涂敷基础成分的部位的电导(μS)。
表7
表8
表9
已经发现，在增加角质层中水含量效果、经皮水蒸腾抑制效果和皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品12-17优于对比产品2。试验3制备本发明的外用组合物(本发明产品)，这些组合物含有如表10-12所示的组成，并且评价它们的经皮水蒸腾、皮肤电导和皮肤粗糙度。为了进行对比，对包含有凡士林的外用组合物(对比产品2)进行相似的评价。结果见表11和13。(试验方法)(1)经皮水蒸腾用和试验2中相似的方式进行评价。(2)角质层中的水含量用和试验2中相似的方式进行评价。(3)皮肤粗糙度的评分目测皮肤粗糙度并根据下述标准排定等级。由平均值表示评分。
0没观察到皮肤粗糙度。
1观察到轻微的皮肤粗糙度。
2观察到皮肤粗糙度。
3观察到相当严重的皮肤粗糙度。
表10
表11
在抑制从角质层经皮水蒸腾效果方面和在皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品13和18-26优于对比产品2。
表12
表13
在增加角质层中水含量效果方面和在皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品13和27-33优于对比产品2。试验4制备本发明的头发润丝(本发明产品)，这些头发润丝含有二酰胺衍生物并具有如表14和15所示的组成，在用获得的头发润丝处理头发之后，由5人专家组根据下述标准评价头发的过度干燥和触感。结果见表16和17。
-2差-1略差0不好不坏+1略好+2好表14
表15
表16
表17
在减轻过度头发干燥和在改善头发的触感效果方面，本发明产品34-38优于对比产品3。
表18
实施例2以常规方式，制备具有如表19所示组成的O/W乳膏。获得的O/W乳膏显示预防或治疗皮肤粗糙的优异效果。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表19
实施例3以常规方式，制备具有如表20所示组成的香波。此香波可改善头发的触感并预防·治疗头皮的皮肤粗糙。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表20
实施例4以常规方式，制备具有如表21所示组成的头发液组合物。获得的头发液组合物赋予头发优异的定型性和易处理性以及良好的触感。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表21
实施例5制备具有如下所述组成的夜用乳膏。获得的夜用乳膏可有效恢复皮肤角质层屏障功能的退化并增强该功能，提高角质层的水保持能力并显示皮肤粗糙预防.治疗效果。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表22
实施例6制备具有如下所述组成的防晒乳液。这样获得的防晒乳液可有效恢复皮肤角质层屏障功能的退化并增强该功能，提高角质层的水保持能力并显示皮肤粗糙预防.治疗效果。每个化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表23
工业实用性本发明的二酰胺衍生物(I)渗透入角质细胞之间的脂质层，因此显示改善(保持·增强)角质层的水保留能力和屏障功能，或渗透入头发中，因此提高了头发保护效果，与此同时，它们在基础成分中具有良好的溶解性和优异的稳定性。因此，本发明的外用组合物、湿润剂和皮肤屏障功能增强剂显示皮肤皲裂的预防·治疗效果、皮肤抗老化效果、头发触感改善的效果以及头皮皲裂的预防和治疗，并且可用作稳定性优异的药物、化妆品或准药物。可以在较低的成本下有效地制备本发明的外用组合物。
权利要求
1.外用组合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
2.外用组合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)以及角质层细胞间脂质组分。
3.权利要求2所述的外用组合物，其中角质层细胞间脂质组分是选自如下物质中的至少一种神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂、鞘氨醇及其衍生物、二氢鞘氨醇及其衍生物、高级脂肪酸以及胆固醇及其衍生物。
4.权利要求1-3任意一项所述的外用组合物，它是化妆品组合物。
5.湿润剂，它包括作为有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
6.皮肤屏障功能增强剂，它包括作为有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
7.增强角质层水保持能力的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
8.增强皮肤屏障功能的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
9.治疗头发过度干燥或改善头发触感的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物施用到头发上。
10.权利要求1所述的二酰胺衍生物用于制备外用组合物的用途。
11.权利要求10所述的用途，其中外用组合物作为化妆品。
12.一种由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并各自表示支链的C4-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
13.权利要求12所述的二酰胺衍生物，其中R1a’和R1b’各自表示支链的C5-17烷基，R2a和R2b各自表示C2-6亚烷基，R3表示C2-6亚烷基并且n代表1-10。
14.权利要求12所述的二酰胺衍生物，它由如下通式(C)表示
全文摘要
本发明涉及外用组合物、湿润剂和皮肤屏障功能增强剂,每种物质含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物,其中,R
文档编号A61K8/42GK1374078SQ0210684
公开日2002年10月16日 申请日期2002年3月6日 优先权日2001年3月6日
发明者星野匡秀, 齐藤裕映, 菅井由也, 杉山充, 西泽义则, 片山靖 申请人:花王株式会社
技术领域：
本发明涉及能保持皮肤角质层的正常屏障功能和改善其水保持能力的化合物，因此显示皮肤粗糙度减少等效果，并且涉及含有这些化合物的外用组合物。
考虑到以上这些，本申请人发现了作为具有基本改善(保持，增强)角质层屏障功能效果的外涂皮肤病制剂的外涂皮肤病制剂，其含有由下述通式(2)表示的酰胺衍生物并申请了专利(日本公开特许公报Hei4-12825)。 (其中Ra表示直链或支链、饱和或未饱和的C10-40烃基，Rb表示直链或支链、二价C3-39烃基，和Rc表示氢原子、直链或支链、饱和或未饱和C10-40烃基或酰基)。
尽管这样的酰胺衍生物带来如上所述的优异效果，它们在基础成分中的溶解性或与之有关的稳定性并不总是足够的。因此需要改善要引入到外涂皮肤病制剂中的衍生物的可溶混性或混合稳定性。这些酰胺衍生物还有另一个问题是制备时需要的多段反应不可避免地导致生产成本的增加。
本发明的目的是提供一种外用组合物，它能够基本改善角质层的水保持能力和屏障功能，具有优异的溶混性和混合稳定性，并且可以在较低的成本下有效获得。
在本发明中，因此提供一种外用组合物，每种物质含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并且每个表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并且每个表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并且每个表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)；提供一种外用组合物，每种物质含有所述二酰胺衍生物和角质层的细胞内脂质体组分；并提供湿润剂和皮肤屏障功能增强剂，每种物质含有作为有效成分的二酰胺衍生物。
在本发明中，也提供一种增强角质层水保持能力的方法和一种增强皮肤屏障功能的方法，每种方法包含将有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
在本发明中，还提供减轻头发过度干燥或改善头发触感的方法，它包含将有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到头发上。
在本发明中，还提供该二酰胺衍生物用于制备外用组合物的用途。
在本发明中，还提供由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并且每个表示支链C4-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并且每个表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并且每个表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。实施本发明的最好方式在本发明的二酰胺衍生物(1)中，作为由R1a和R1b表示的C1-23烃基，优选的是直链或支链C5-17烷基或链烯基，更优选为其中R1a和R1b表示相同基团的情况。烃基的特别优选的例子包括戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、1-乙基庚基、2，4，4-三甲基戊基、1-庚基癸基、异十七烷基、甲基-支链的异十七烷基、8-十七碳烯基以及8，11-十七碳二烯基(heptadecadienyl)。
由通式(1’)表示的化合物是新颖的化合物，其中R1a和R1b每个表示含有至少4个碳原子的支链烃基。
作为由R2a和R2b表示的二价C1-6烃基，优选的是直链或支链的C2-6亚烷基，更优选为其中R2a和R2b表示相同基团的情况。二价烃基的特别优选的例子包括亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基，其中更优选为1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基。
作为由R3表示的二价C2-6烃基，优选的是直链或支链的C2-6亚烷基。其中，优选为亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基和2，2-二甲基三亚甲基，特别优选为亚乙基、1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基。
优选，n代表1-50，更优选1-10，特别优选为小于4的数字。
作为二酰胺衍生物(1)，优选分别以结合方式，含有以上示例优选基团如R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n的通式(1)化合物。在它们中，其中一些或所有烃基如R1a，R1b，R2a，R2b和R3为支链的化合物优于它的所有烃基都为直链的那些化合物，这是由于前面的化合物具有较低的熔点和因此具有优异的溶混性。
可以通过已知的酰胺合成方法来制备要用于本发明外用组合物的二酰胺衍生物(1)。它可以有效地在低成本下、例如通过下述方法制备。 (其中，R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n具有如上所述的相同意义)。
通过使相应的二胺(3)和羧酸(4a)和/或(4b)或其反应衍生物(酯、酰卤、酸酐或其它类似物反应)，可以有效地得到目标二酰胺衍生物(1)。
反应优选在室温-300℃下、在1.3Pa-常压的减压下、在脱水剂如二环己基碳二亚胺或如下所列碱存在或不存在的情况下进行例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱土金属碳酸盐，如碳酸钙，碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾、或叔胺，如三乙胺或吡啶。在进行此反应时，羧酸(4a)和/或(4b)或其反应衍生物优选过量使用，即，相对于二胺(3)，至少为2倍当量。优选在反应的同时将产生的水从系统中除去，这是由于它可使反应快速进行。因此可以将得到的二酰胺衍生物(1)通过如下的已知方法精制如以水洗涤、液-液萃取、柱色谱、蒸馏、结晶、重结晶或粉碎。
二胺(3)的例子包括聚氧乙烯二胺、聚氧丙烯二胺和聚氧乙烯-氧丙烯二胺，更具体地为聚氧化烯二胺“JEFFAMINE”(商标，HUNTSMANCORPORATION的产品)。
这样得到的本发明的二酰胺衍生物(1)具有保持和改善皮肤角质层屏障功能和改善角质层水保持能力的效果，使得它们可用作湿润剂或皮肤屏障功能增强剂。含有它们的外用组合物对于皮肤麻烦如皮肤皲裂的治疗效果是有效的。
在本发明中，与选自多元醇、有机酸或其盐、或其衍生物和植物提取物的水溶性湿润剂的结合使用，可以协同地提高角质层的水保持能力。
多元醇的例子包括聚甘油，如甘油、二甘油、三甘油和四甘油、乙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨醇、麦芽三糖、苏糖醇、赤藓醇、淀粉降解和还原醇、山梨醇、聚氧化烯烷基葡糖苷。其中，优选为甘油、1，3-丁二醇、丙二醇和二丙二醇。
可以结合使用两种或多种这些多元醇。当将它们以0.001-50wt％(其后它简称为“％”)、优选0.01-40％、特别是0.1-30％的量引入本发明外用组合物时，可以协同地提高角质层的水保持能力。
有机酸和有机酸衍生物的例子包括C2-28氧羧酸，如乙醇酸(glycolicacid)、乳酸、柠檬酸和2-羟基辛酸，C2-12二羧酸，如琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸和1，3-丙烷二羧酸，氨基酸及其衍生物，如天门冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、精氨酸、半胱氨酸和丙氨酸；二羧酸单酯，如琥珀酸辛酯和马来酸甲酯，烟酸或其盐，或其衍生物，如烟酸、烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸苄酯、烟酰胺、烟酸生育酚酯、喹啉酸、吡啶-3，5-二羧酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、烟酸单核苷酸；烟醇(nicotinyl alcohol)和酒石酸烟醇酯及由如下通式(5)表示的孟德立胺(sterine)衍生物 [其中，R4表示-(CH2)l(l代表2-10)， (其中R6表示直链或支链的C6-20烷基或链烯基)，并且R5表示天然孟德立胺或通过从天然孟德立胺的氢化产品除去羟基质子获得的残基]。
作为孟德立胺衍生物，优选为具有通式(5)的那些其中l代表2-5，R6表示十六碳烯基或十八碳烯基并且R5表示胆甾烯基或谷甾烯基(sitosteryl)的衍生物。
作为有机酸或有机酸衍生物，优选的是α-羟基羧酸、氨基酸和烟酸及其衍生物，特别优选是乙醇酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、天门冬氨酸、甘氨酸、精氨酸、烟酰胺、烟酸生育酚酯和甘氨酸甜菜碱。
有机酸盐的例子包括钾盐、镁盐、钙盐、铝盐和乳酸、柠檬酸和琥珀酸的碱性氨基酸盐。当有机酸含有碱性基团时，例子包括盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的酸加成盐。
可以结合使用至少两种有机酸或其盐，或其衍生物。它们优选以0.0001-10％、特别是0.001-5％的量引入本发明外用组合物中。
作为植物提取物，在日本公开特许公报Hei 9-165313中描述的那些可以提及作为例子。其中，特别优选的是桉树、蛇麻草、生姜、balloonflower、GANPIRUNOKI、野玫瑰、当归、百合、薏米仁(adlay)、香蒲、枇杷、栀子、人参、肥皂草、桦树、绣球花、丁香、红花、地榆、鸢尾或Sophora flavewscens的萃取物、蒸汽馏出物或压缩产物。作为萃取溶剂，可以使用水、乙醇、1，3-丁二醇或其它类似物质。
可以结合使用两种或多种这些植物提取物。它们优选以0.0001-10％、特别是0.0001-5％的量(以干燥固体含量计)引入本发明组合物中。
在本发明中，与选自如下物质的角质层细胞间脂质成份结合使用，可以协同地提高角质层的屏障功能神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂(sphingophospholipids)、鞘氨醇及其衍生物、二氢鞘氨醇(sphinganines)及其衍生物、高级脂肪酸、胆固醇及其衍生物。
神经酰胺包括从脑或皮肤中提取的、随后进行精制的天然神经酰胺，以及通过微生物学方法或化学方法合成的合成神经酰胺。
天然神经酰胺的例子包括类型I到VII的神经酰胺、N-油酰-鞘氨醇、N-(12-羟基十八烷酰基)鞘氨醇、N-(16-羟基十六烷酰基)鞘氨醇和牛脑神经酰胺。
作为合成神经酰胺的合成方法，可以采用例如在日本公开特许公报Sho 59-7118、日本公开特许公报Hei 4-342553或WO93/22281中描述的那些。
可以根据例如在日本公开特许公报Sho 62-228048或日本公开特许公报Sho 63-216852中描述的方法制备假神经酰胺。假神经酰胺特别优选的例子包括由如下通式(6)表示的化合物 (其中，R7表示C9-17烷基并且R8表示C10-18烷基)。
和上述神经酰胺类似，鞘糖脂和鞘磷脂包括天然和合成的那些。鞘糖脂的例子包括这样的物质，它们含有作为组成糖的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸和葡糖胺。它们也包括selebroside及其硫酸酯。作为鞘磷脂，神经鞘髓磷脂可以作为示例。
作为优选结合使用的鞘氨醇以及神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂和鞘磷脂，优选是在日本公开特许公报Hei 5-85924中公开的鞘氨醇、在日本公开特许公报Hei 6-271446中公开和由通式(7)表示的化合物、在日本公开特许公报Hei 5-194185中公开和由通式(8)表示的化合物。
在日本公开特许公报Hei 5-85924中公开的鞘氨醇的例子包括鞘氨醇(sphingenine)、二氢鞘氨醇(sphinganine)、植物鞘氨醇、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇以及sphingadienine及其N-甲基衍生物或其N，N-二甲基衍生物。这些化合物的烃基优选含有12-24个碳原子并且它可以是直链的或支链的、饱和的或未饱和的。
在日本公开特许公报Hei 6-271446中公开的化合物(7)由如下通式表示 (其中，R9表示含有羟基的C1-40烃基，Z表示-CH2OH、-CO2H或 并且W表示-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-N+(CH3)3)。
在日本公开特许公报Hei 5-194185中公开的化合物(8)由如下通式表示 (其中，R10表示直链、支链或环状的饱和或未饱和C4-40烃基，R11，R12，R13，R14和R15各自独立地表示氢原子或可被至少一个羟基取代的C1-10烃基)。
作为高级脂肪酸，优选为含有12或更多个碳原子的那些，特别优选为含有12-24个碳原子的那些。具体的例子包括豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和山嵛酸。可以在这样的高级脂肪酸中引入单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。
作为胆固醇酯，优选为由含12或更多个碳原子、特别为12-24个碳原子的高级脂肪酸组成的那些。具体的例子包括棕榈酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(胆固醇，2-辛基十二烷基)酯、羊毛脂脂肪酸胆固醇和澳大利亚坚果油脂肪酸胆固醇。
可以结合使用两种或多种这些角质层的细胞间脂质组分。它们可以按0.001-20％、特别是0.005-10％的量引入本发明组合物中。
当组合物是用于局部的乳液类型皮肤病制剂时，二酰胺衍生物(1)在本发明组合物中的含量优选为整个组合物的0.001-50％。当组合物是含有液态烃如角鲨烷作为基础成分的油性类型皮肤病外用制剂时，它优选为整个组合物的0.01-50％。在以上两种情况下，0.01-20％的加入量是特别优选的。特别对于皮肤粗糙的预防或治疗，0.1-20％的加入量是优选的。
从它的使用类型出发，可以大致将本发明的外用组合物分成医疗皮肤病外用制剂和化妆品组合物。它优选用作化妆品组合物，特别是作为皮肤的化妆品。
作为医疗皮肤病外用制剂，可以通过实施例提及含有制药有效成分的各种软膏剂。作为软膏，可以使用含有油性基质或油包水的软膏、或含有水包油乳液基质的软膏之中的一种。油性基质的例子包括植物油、动物油、合成油、脂肪酸、天然和合成甘油酯等。作为制药有效成分，如需要，例如可以使用止痛抗炎剂、止痒剂、消毒剂、防腐剂、收敛剂、皮肤软化剂、激素或其它类似物质。
另一方面，当用作化妆品组合物(包括皮肤化妆品组合物和头发化妆品组合物)时，一般采用的化妆品成分，如油性成分、表面活性剂、湿润剂、紫外线吸收剂、增白剂、皱纹治疗剂、醇、螯合剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂和香料可以按任何结合方式加入到必须成分二酰胺衍生物(1)中。
作为化妆品组合物，其可以按如下各种形式使用如油包水或水包油乳化化妆品组合物、乳膏、乳状洗液、皮肤洗液、油性化妆品组合物、唇膏、粉底、洗浴剂、皮肤清洁剂、指甲护理剂和头发化妆品组合物。头发化妆品组合物的具体例子包括；头发滋补剂、头发梳理剂、头发润丝、头发护理剂、头发调节剂、头发定型剂、香波、秃发治疗剂和头发生长促进剂。
在本发明外用组合物的医疗皮肤病外用组合物或皮肤化妆品组合物中，可以引入表面活性剂，如阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和两性表面活性剂。其中，非离子表面活性剂，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯和甘油醚是优选的。表面活性剂优选以基于组合物0.01-20％、特别是0.1-10％的量加入。
当本发明组合物用作头发化妆品组合物时，对于香波或其它类似物质，优选以0.001-5％的量加入二酰胺衍生物(1)，对于漂洗剂、护理剂、调节剂、定型剂或其它类似物质，优选以0.1-20％的量加入，对于头发液、头发滋补剂或其它类似物质，优选以0.01-5％的量加入。
在头发化妆品组合物中，可以引入表面活性剂，如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂，并且可以引入头发化妆品组合物通常采用的成分。当头发化妆品组合物是香波时，可以引入阴离子表面活性剂，如烷基醚硫酸盐、硫酸烷基酯或烯烃磺酸盐(olefin sulfonate salt)作为主要的表面活性剂。在组合物中，它的含量优选为5-30％，特别优选为10-20％。
当本发明化妆品组合物是头发润丝、调节剂、头发护理剂或头发定型剂时，可以引入阳离子表面活性剂，如单-或二-(长链)烷基季铵盐、非离子表面活性剂，如聚氧乙烯烷基或链烯基醚、或油或脂肪，如液体石蜡，以赋予头发良好的触感。在组合物中，阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂优选以0.1-50％的量加入，特别是以0.5-20％的量加入。
当头发化妆品组合物是头发液、头发滋补剂或其它类似物质时，可以将非离子表面活性剂，如聚氧乙烯引入其中。在整个组合物中，优选以0.01-20％的量加入非离子表面活性剂，特别是以0.1-5％的量加入。
实施例制备实施例1化合物(A)的制备 平均n＝1.7在装配有搅拌器、氮气入口管和蒸馏设备的烧瓶中，加入317g辛酸(“LUNAC 8-98(E)”，Kao Corp.的产品)，随后在220℃并且在搅拌条件下，在氮气流中，在2.5小时内滴加228g“JEFFAMINE D-230”(HuntsmanCorp.的产品)。在相同的条件下，将反应混合物熟化5小时。滴加和熟化均在氮气流中进行，这样可以在它们进行的同时蒸馏掉伴随生成的水。在反应完成之后，将反应混合物进行分子蒸馏(160-210℃，0.5Pa)，因此获得262g标题化合物(A)。获得的化合物(A)的物理性能如下无色油1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.00(m)，1.00-1.50(m)，1.50-1.80(m)，
2.13(t，J＝7.5Hz)，3.00-3.75(m)，4.00-4.30(m)，5.60-6.10(m).
制备实施例2-11除了使用表1所示的化合物替代二胺(3)和羧酸(4a)或(4b)，以与制备实施例1相似的方式，制备下述化合物(B)-(K)。每个二酰胺衍生物的物理性能也见表1和表2。
表1
表2
试验1制备含有在制备实施例1-11中制得的二酰胺衍生物和具有如表3-5所示组成的本发明外用组合物(本发明产品)，并且通过下述方法测量和评价它们的经皮水蒸腾量及经皮吸收量。(试验方法)仅使用基本不含脂肪酸的饲料饲养雄性Wister鼠。将这些显示基本缺乏脂肪酸症状的大鼠用于试验。在将每只基本缺乏脂肪酸的大鼠的背部毛完全剃光之后，将外用组合物涂敷到剃光毛的部分，每天一次，共12天。对于每种要评价的组合物，由五只大鼠组成的组进行试验。在完成涂敷三天之后，测量和评价组合物的下述项目。(1)经皮水蒸腾通过TEVAMETER测量从每只大鼠背部皮肤的水蒸腾量，并且通过下述公式得到对经皮水蒸腾的抑制效果本发明产品对经皮水蒸腾抑制的程度＝涂敷对比产品1的大鼠的经皮水蒸腾量-涂敷本发明产品的大鼠的经皮水蒸腾量(g/m2/hr)。(2)经皮吸收将试验大鼠的背部皮肤切下并固定在经皮吸收室中，使表皮一侧朝上。低处的接收器(lower receiver)中填充有磷酸盐缓冲剂溶液。在表皮上加上含有37KBq的14C-水杨酸的磷酸盐缓冲剂溶液，然后使它静置。十九小时之后，从低处的接收器中抽出固定量的磷酸盐缓冲剂溶液，测量穿透入溶液中的14C-水杨酸的放射性。根据下述公式，确定经皮吸收抑制效果。
本发明产品对经皮吸收抑制的程度＝涂敷对比产品1的大鼠的经皮吸收量-涂敷本发明产品的大鼠的经皮吸收量(dpm)。
表3
表4
表5
表6
已经发现，在抑制经皮水蒸腾和抑制经皮吸收效果方面以及在皮肤粗糙度减少效果方面，本发明产品1-11优于对比产品1。试验2制备本发明外用组合物(本发明产品)，这些组合物含有二酰胺衍生物并具有如表7和8所示的组成，并且通过下述方法测量和评价它们的经皮水蒸腾量及皮肤电导。为了进行对比，对含有凡士林的外用组合物(对比产品2)进行相似的测量和评价，已知该组合物含有高的皮肤闭塞性能并因此用作医疗用途的外用皮肤病制剂或皮肤化妆品组合物。结果见表9。(试验方法)洗涤十名正常志愿者的前臂(双臂)内侧，随后进行丙酮/乙醚(1/1)处理以除去角质层的细胞间脂质使他们的皮肤粗糙。将外用组合物涂敷到试验部位，一天两次，共三天。在完成涂敷的次日，洗涤该部位。在20℃的室温和30％的湿度下休息20分钟之后，测量和评价下述项目。(1)经皮水蒸腾通过TEVAMETER测量经皮水蒸腾量。根据下述公式，确定对经皮水蒸腾的抑制效果本发明产品对经皮水蒸腾抑制的程度＝涂敷基础成分的部位的经皮水蒸腾量-涂敷本发明产品的部位的经皮水蒸腾量(g/m2/hr)。(2)角质层中的水含量通过皮肤电导计测量角质层中的水含量。电导越高，角质层中的水含量越大。根据下述公式，确定改善角质层水保持能力的效果。
本发明产品改善水保持能力的程度＝涂敷本发明产品的部位的电导-涂敷基础成分的部位的电导(μS)。
表7
表8
表9
已经发现，在增加角质层中水含量效果、经皮水蒸腾抑制效果和皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品12-17优于对比产品2。试验3制备本发明的外用组合物(本发明产品)，这些组合物含有如表10-12所示的组成，并且评价它们的经皮水蒸腾、皮肤电导和皮肤粗糙度。为了进行对比，对包含有凡士林的外用组合物(对比产品2)进行相似的评价。结果见表11和13。(试验方法)(1)经皮水蒸腾用和试验2中相似的方式进行评价。(2)角质层中的水含量用和试验2中相似的方式进行评价。(3)皮肤粗糙度的评分目测皮肤粗糙度并根据下述标准排定等级。由平均值表示评分。
0没观察到皮肤粗糙度。
1观察到轻微的皮肤粗糙度。
2观察到皮肤粗糙度。
3观察到相当严重的皮肤粗糙度。
表10
表11
在抑制从角质层经皮水蒸腾效果方面和在皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品13和18-26优于对比产品2。
表12
表13
在增加角质层中水含量效果方面和在皮肤粗糙度治疗效果方面，本发明产品13和27-33优于对比产品2。试验4制备本发明的头发润丝(本发明产品)，这些头发润丝含有二酰胺衍生物并具有如表14和15所示的组成，在用获得的头发润丝处理头发之后，由5人专家组根据下述标准评价头发的过度干燥和触感。结果见表16和17。
-2差-1略差0不好不坏+1略好+2好表14
表15
表16
表17
在减轻过度头发干燥和在改善头发的触感效果方面，本发明产品34-38优于对比产品3。
表18
实施例2以常规方式，制备具有如表19所示组成的O/W乳膏。获得的O/W乳膏显示预防或治疗皮肤粗糙的优异效果。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表19
实施例3以常规方式，制备具有如表20所示组成的香波。此香波可改善头发的触感并预防·治疗头皮的皮肤粗糙。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表20
实施例4以常规方式，制备具有如表21所示组成的头发液组合物。获得的头发液组合物赋予头发优异的定型性和易处理性以及良好的触感。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表21
实施例5制备具有如下所述组成的夜用乳膏。获得的夜用乳膏可有效恢复皮肤角质层屏障功能的退化并增强该功能，提高角质层的水保持能力并显示皮肤粗糙预防.治疗效果。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表22
实施例6制备具有如下所述组成的防晒乳液。这样获得的防晒乳液可有效恢复皮肤角质层屏障功能的退化并增强该功能，提高角质层的水保持能力并显示皮肤粗糙预防.治疗效果。每个化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合稳定性优异。
表23
工业实用性本发明的二酰胺衍生物(I)渗透入角质细胞之间的脂质层，因此显示改善(保持·增强)角质层的水保留能力和屏障功能，或渗透入头发中，因此提高了头发保护效果，与此同时，它们在基础成分中具有良好的溶解性和优异的稳定性。因此，本发明的外用组合物、湿润剂和皮肤屏障功能增强剂显示皮肤皲裂的预防·治疗效果、皮肤抗老化效果、头发触感改善的效果以及头皮皲裂的预防和治疗，并且可用作稳定性优异的药物、化妆品或准药物。可以在较低的成本下有效地制备本发明的外用组合物。
权利要求
1.外用组合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
2.外用组合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)以及角质层细胞间脂质组分。
3.权利要求2所述的外用组合物，其中角质层细胞间脂质组分是选自如下物质中的至少一种神经酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂、鞘氨醇及其衍生物、二氢鞘氨醇及其衍生物、高级脂肪酸以及胆固醇及其衍生物。
4.权利要求1-3任意一项所述的外用组合物，它是化妆品组合物。
5.湿润剂，它包括作为有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
6.皮肤屏障功能增强剂，它包括作为有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
7.增强角质层水保持能力的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
8.增强皮肤屏障功能的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮肤上。
9.治疗头发过度干燥或改善头发触感的方法，其包含将有效量的权利要求1所述的二酰胺衍生物施用到头发上。
10.权利要求1所述的二酰胺衍生物用于制备外用组合物的用途。
11.权利要求10所述的用途，其中外用组合物作为化妆品。
12.一种由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并各自表示支链的C4-23烃基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二价C1-6烃基，各个R3相同或不同，并各自表示二价C2-6烃基，并且n代表1-100)。
13.权利要求12所述的二酰胺衍生物，其中R1a’和R1b’各自表示支链的C5-17烷基，R2a和R2b各自表示C2-6亚烷基，R3表示C2-6亚烷基并且n代表1-10。
14.权利要求12所述的二酰胺衍生物，它由如下通式(C)表示
全文摘要
本发明涉及外用组合物、湿润剂和皮肤屏障功能增强剂,每种物质含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物,其中,R
文档编号A61K8/42GK1374078SQ0210684
公开日2002年10月16日 申请日期2002年3月6日 优先权日2001年3月6日
发明者星野匡秀, 齐藤裕映, 菅井由也, 杉山充, 西泽义则, 片山靖 申请人:花王株式会社
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