用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物的制作方法
用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物
背景技术：
本发明涉及某些a 2 6配体在治疗纤维肌痛和其它中枢神经系统疾病中的应用。 纤维肌痛(FM)是一种慢性综合征，其特征主要在于广泛扩散的疼痛、精神不振性睡眠、情 绪障碍和疲劳。纤维肌痛的主要症状包括疼痛、睡眠、情绪障碍和疲劳。通常与纤维肌痛相 关的综合征包括过敏性肠综合征和偏头痛等。将使用单一活性药剂治疗纤维肌痛的成功描 述为适当的，而临床试验结果则令人失望。基于目前对纤维肌痛涉及的机制和途经的理解， 认为需要多种活性剂，目的在于疼痛、睡眠紊乱、情绪障碍和疲劳的主要症状。纤维肌痛患 者通常对药物的副作用敏感，这是一种可能涉及该病的病理生理学的特征(BarkhuizenA， “纤维肌痛合理禾口革巴向的药物疗法”(Rational and Targetedpharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美国国家临床风湿病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；28 261-290 ； Leventhal LJ. “纤维肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《国际药物年鉴》(Ann Intern Med) 1999 ；131 :850_8)。尽管纤维肌痛是具有多个方面的复杂疾病，但是这种复杂性可以得到充分评价 (Yunus MB，“纤维肌痛综合征患者的综合医疗评价”(Acomprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgiasyndrome)-《美国国家临床风湿病》(Rheum Dis Clin N Am)2002 ;28 :201-217)。FM的诊断通常基于1990年美国风湿病学会分类标准的建议 (Bennett 冊，“纤维肌痛患者的合理控制，，(The rationalmanagement of fibromyalgia patients.)-《美国国家临床风湿病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；28 181-199 ；Wolfe F, Smythe HA, YunusMB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL 等“美国风湿病学 会对纤维肌痛分类的1990年标准多中心标准委员会报告”(TheAmerican College of Rheumatology 1990 criteria for theclassification of fibromyalgia :Report of the MulticenterCriteria Committee.)-《风湿性关节炎》(Arthritis Rheum) 1990 ； 33:160-72)。已经综述了对纤维肌痛的评价、控制和药物疗法(Barkhuizen A，“纤维 肌痛合理禾口革巴向的药物疗法”(Rational andTargeted pharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美国国家临床风湿病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；Buskila D, “纤维肌痛、慢性疲劳综合征和肌筋膜痛综合征”(Fibromyalgia，chronicfatigue syndrome and myofacial pain syndrome)-〈〈最新风、SI病学观；€〉〉(Current opinions in Rheumatology) 2001 ； 13 117-127 ；Leventhal LJ. “纤维肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《国际药物年鉴》(Ann Intern Med) 1999 ； 131 850-8 ；Bennett 冊，“纤 维肌痛患者的合理控制，，(The rational management offibromyalgia patients.)-《美 国国家临床风湿病》(Rheum Dis ClinN Am) 2002 ；28 181-199 ；Yunus MB，“纤维肌痛
if (A comprehensive medical evaluation of patients withfibromyalgia syndrome)-《美国国家临床风湿病》(Rheum Dis ClinN Am) 2002 ；28 201-217)。不宁腿综合征(RLS)以如下最低诊断标准为特征(a)需要运动到极限，通常与 感觉异常/感觉迟钝有关；(b)运动性坐立不安；(c)在因活动至少暂时减少的静止状态下症状恶化；和(d)傍晚或夜间症状恶化。在RLS中通常观察到的其它特征包括睡眠障碍、 睡眠中周期性的肢体运动和在醒来时类似的不随意运动、特发性形式的正常神经学检查结 果、在中年到老年中恶化的症状趋势和在某些情况中的染色体显性遗传方式的家族史暗 示。参见Walters AS ；“对不宁腿综合征的较好定义-国际对不宁腿综合征研究组”(Toward a betterdefinition of the restless legs syndrome—The InternationalRestless Legs Syndrome Study Group)-《运动障碍》(Mov Disord.) (1995) 10 (5) :634_42。另 外，参见Bhatia M和Bhowmik D ；“维持血液透析患者中的对不宁腿综合征”(Restless legs syndrome inmaintenance haemodialysis patients)- ((W^ljf^'IS)) (NephrolDial Transplant) (2003) 18 :217。不宁腿综合征可以为原发性疾病，也可以为与例如肾功能不 全、遗传、妊娠、脊髓灰质炎、感染性疾病、维生素缺乏、不同类型的贫血、糖尿病和某些药物 (例如丙氯拉嗪、锂和米安色林)相关的继发性疾病。加巴喷丁、普加巴林和其它a 2 S配体、包括4H_[1，2，4]噁二唑_5_酮、 C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊 基)-乙酸、(la，3a, 5a) (3-氨基-甲基-双环[3. 2. 0]庚_3_基)-乙酸和(3S，5R) -3-氨 基甲基-5-甲基-庚酸及其药物上可接受的盐和溶剂合物参见美国专利US 4，024，175、US 4，087，544、US 6，306，910、W09921824、W00190052、W00128978、EP0641330、W09817627 和 W00076958。将上述专利和申请的全部内容引入本文作为参考。本发明方法中所用的化合物为一-和二取代的3-丙基氨基丁酸。2001年 12月10日提交的美国专利申请US10/009，938和2002年12月20日提交的美国专利申请 US10/324, 929中涉及下述本发明方法中所用的化合物且公开了它们的不同应用。将申请 US 10/009，938和US 10/324，929的全部内容引入本文作为参考。发明概述本发明涉及治疗哺乳动物、包括人的疾病的方法，包括给予所述的哺乳动物治疗 有效量的通式1的化合物或其药物上可接受的盐的步骤 其中R1为氢、1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；R2为4-8个碳原子的直链或支链烷基、2-8个碳原子的直链或支链链烯基、3_7个 碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、_烷基环烷基、_烷基烷氧基、_烷基0H、-烷基苯 基、-烷基苯氧基或-取代的苯基；且其中所述的疾病选自0CD、恐怖症、PTSD、不宁腿综合 征、月经前期焦虑症、热潮红和纤维肌痛。该方法在下文中也称作"本发明方法"。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人的疾病的方法，包括给予所述的哺乳动物治 疗有效量的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其药物上可接受的盐的步骤，其 中所述的疾病选自0CD、恐怖症、PTSD、不宁腿综合征、月经前期焦虑症、热潮红和纤维肌痛。化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸在下文中也称作〃化合物A"。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人的纤维肌痛和伴随疾病的方法，包括给予所 述的哺乳动物治疗有效量的如上所述的通式1的化合物的步骤，其中所述的伴随疾病选自 偏头痛、颞下颂关节功能障碍、自主神经功能异常、内分泌机能障碍、头晕、不耐寒冷、化学 品敏感性、干燥症状、认知机能障碍、一般焦虑症、月经前期焦虑症、过敏性肠综合征、功能 性腹痛、神经病性疼痛、躯体形式障碍、0CD、恐怖症和PTSD。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人的纤维肌痛和伴随疾病的方法，包括对所述 的哺乳动物给予治疗有效量的化合物A或其药物上可接受的盐的步骤，其中所述的伴随疾 病选自上述伴随疾病。本发明还涉及增加用减少慢波睡眠的活性药剂治疗的人体受试者慢波睡眠的方 法，包括给予需要这类治疗的人体受试者(a)如上所述的通式1的化合物或其药物上可接受的盐；和(b)人生长激素或人生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐；其中选择活性剂"a"和"b"的用量，使得该组合可有效增加慢波睡眠。本发明还涉及增加用减少慢波睡眠的活性药剂治疗的人体受试者慢波睡眠的方 法，包括给予需要这类治疗的人体受试者(a)化合物A ；和(b)人生长激素或人生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐；其中选择活性剂"a"和"b"的用量，使得该组合可有效增加慢波睡眠。本发明还涉及增加人体受试者慢波睡眠的方法，包括给予需要这类治疗的人体受 试者(a)如上所述的通式1的化合物或其药物上可接受的盐；和(b)人生长激素或人生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐；其中选择活性剂"a"和"b"的用量，使得该组合可有效增加慢波睡眠。本发明还涉及增加人体受试者慢波睡眠的方法，包括给予需要这类治疗的人体受
试者(a)化合物A或其药物上可接受的盐；和(b)人生长激素或人生长激素促分泌素或其药物上可接受的盐；其中选择活性剂"a"和"b"的用量，使得该组合可有效增加慢波睡眠。本发明更具体的实施方案涉及用于增加慢波睡眠的上述方法中的任意一种，其中 所用的人生长激素促分泌素为2-氨基-N-[2- (3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6， 7-六氢-吡唑[4，3-c]吡啶-5-基)-1-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。本发明还涉及增加用减少慢波睡眠的活性药剂治疗的人体受试者慢波睡眠的上 述方法中的任意一种，包括给予这类人体受试者有效增加慢波睡眠用量的如上所述的通式 1的化合物或其药物上可接受的盐的步骤。本发明在一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所治疗的疾病为选自 旷野恐怖、无惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖和社交恐怖症的恐怖症。本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所给予的化合物为 化合物A或其药物上可接受的盐且其中所治疗的疾病为OCD、PTSD或恐怖症。
本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所给予的化合物为 化合物A或其药物上可接受的盐且其中所治疗的疾病为选自旷野恐怖和特异恐怖的恐怖
症。 本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所给予的化合物为 化合物A或其药物上可接受的盐且其中所治疗的疾病为纤维肌痛。本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所给予的化合物选 自3_氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲 基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸； (3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP ；3-氨基甲基-4-异丙基-己酸；3-氨基甲 基-4-异丙基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)_3_氨基甲 基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基庚酸；(3S，5R) -3-氨 基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3R，4R， 5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；和(3札4札510-3-氨基甲基-4，5-二甲基-辛酸； 或其药物上可接受的盐；且其中所述的疾病选自0CD、旷野恐怖、无惊恐性障碍史的旷野恐 怖、特异恐怖、社交恐怖症、PTSD和纤维肌痛。上述方法中直接列举的化合物在下文中也称 作"A组化合物"。本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所治疗的疾病为 0⑶或PTSD且所给予的化合物为A组化合物或其药物上可接受的盐。本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所治疗的疾病为纤 维肌痛且所给予的化合物或盐为A组化合物或其药物上可接受的盐。本发明在另一个实施方案中涉及上述方法中的任意一种，其中所治疗的疾病为纤 维肌痛和且其中所给予的化合物为化合物A或其药物上可接受的盐。本发明的另一个实施方案涉及治疗纤维肌痛和伴随疾病的上述方法中的任意一 种，其中所述的伴随疾病为一般焦虑症、焦虑性心境恶劣、过敏性肠综合征、功能性腹痛、神 经病性疼痛、躯体形式障碍或偏头痛。本发明还涉及治疗哺乳动物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自急性痛、 慢性痛、软组织和外周损伤、诸如急性创伤导致的疼痛；又称作反射交感性营养不良的复合 性区域性疼痛综合征；带状疱疹后的神经痛、枕神经痛、三叉神经痛、节段或肋间神经痛和 其它神经痛；与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛；肌肉骨骼痛，诸如与劳损、扭伤和 创伤相关的疼痛，诸如骨折；脊柱痛、中枢神经系统疼痛，诸如因脊髓或脑干损伤导致的疼 痛；腰背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌筋膜痛综合征、外阴切开术痛、痛风性痛和因灼伤导致的 疼痛；深部痛和内脏痛，诸如心脏痛；肌肉痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛，例如牙痛；腹痛； 和妇科痛，例如痛经、分娩痛和与子宫内膜异位症相关的疼痛；躯体原性痛；与神经和神经 根损伤相关的疼痛，诸如与外周神经障碍相关的疼痛，例如神经受累和臂丛撕脱；与截肢术 相关的疼痛、三叉神经痛、神经瘤或脉管炎；糖尿病性神经病、化疗诱发的神经病、急性疱疹 和带状疱疹神经痛；非典型颜面疼痛、神经病性腰背痛和蛛网膜炎、三叉神经痛、枕神经痛、 节段或肋间神经痛、与HIV相关的神经痛、与癌症相关的神经病性疼痛、与糖尿病相关的神 经病性疼痛和蛛网膜炎、三叉神经痛、枕神经痛、节段或肋间神经痛、与HIV相关的神经痛 和与AIDS相关的神经痛和其它神经痛；异常性疼痛、痛觉过敏、灼痛、特发性疼痛、化疗导
6致的疼痛；枕神经痛、精神性疼痛、臂神经丛撕脱、与不宁腿综合征相关的疼痛；与胆石相 关的疼痛；慢性醇中毒或甲状腺功能减退症或尿毒症或维生素缺乏导致的疼痛；通常称作 癌痛的与癌相关的神经病性和非神经病性疼痛；假性肢痛、功能性腹痛、头痛，包括有先兆 的偏头痛、无先兆的偏头痛和其它血管性头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦性头痛和丛集性 头痛；颞下颂痛和上颂窦痛；因强直性脊柱炎和痛风导致的疼痛；因膀胱收缩增加导致的 疼痛 ’与胃肠(GI)病相关的疼痛，幽门螺旋菌导致的疾病和G I道疾病，诸如胃炎、直肠炎、 胃十二指肠溃疡、消化性溃疡、消化不良、与内脏的神经元控制相关的疾病、溃疡性结肠炎、 慢性胰腺炎、克罗恩病和呕吐；术后痛、瘢痕痛和慢性非神经病性疼痛，诸如与HIV相关的 疼痛、anthralgia和肌痛；脉管炎；和纤维肌痛；该方法包括给予需要这类治疗的哺乳动物 治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐的步骤。本发明还涉及治疗哺乳动物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自情感障 碍，诸如抑郁症，或更具体地说为抑郁症，例如严重的抑郁性障碍、重度单相性复发性严重 抑郁发作、心境恶劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁症性抑郁症，包括食欲缺乏、 体重减轻、失眠症、早晨很早步行或精神运动性阻抑、非典型抑郁症(或反应性抑郁症)，包 括食欲增加、睡眠过度、精神运动激越或易怒；抗治疗抑郁症；季节性情感障碍和儿科抑郁 症；月经前期综合征、月经前期心境恶劣障碍、热潮红、双极性精神障碍或躁狂性抑郁症，例 如双极性I型精神障碍、双极性II型精神障碍和环胸腺疾病；季节性情感障碍、品行障碍和 分裂性行为障碍；与压力相关的躯体障碍和焦虑病，诸如儿童焦虑症、具有或不具有旷野恐 怖的惊恐性障碍、恐怖症，包括无惊恐性障碍史的旷野恐怖和特异恐怖(例如特定动物恐 怖症)、社交焦虑症、社交恐怖症、强迫观念与行为障碍(0CD)、孤独症和相关的疾病，包括 综合性精神发育迟缓、与精神病性精神障碍相关的情感障碍，诸如急性躁狂症和与双极性 精神障碍相关的抑郁症、与精神分裂症相关的情感障碍、与精神发育迟缓相关的行为障碍、 孤独症、行为障碍和分裂性行为障碍、边缘性人格障碍、焦虑性精神病发作和与精神病相关 的焦虑；紧张性障碍，包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD)和急性精神紧张性障碍；和一般 焦虑症；该方法包括给予需要这类治疗的哺乳动物治疗有效量的通式1的化合物、化合物A 或其药物上可接受的盐的步骤。可以理解为了治疗抑郁症或焦虑，可以将本发明方法中所用的化合物与其它抗 抑郁药或抗焦虑药联用。合适类型的抗抑郁药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性 5_羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂 (RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF)拮抗剂、a-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。合适的去甲肾上腺素再摄取 抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。合适的叔胺三环类的实例包括阿米替林、氯米帕明、 多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其药物上可接受的盐。合适的仲胺三环类的实例包括阿莫沙 平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林及其药物上可接受的盐。合适的选择性5-羟 色胺再摄取抑制药包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林及其药物上可接受的盐。合适 的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波胼、苯乙胼、反苯环丙胺和司来吉兰及其药物上可接受的 盐。合适的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺及其药物上可接受的盐。本发明中所用的 合适的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛及其药物上可接受的盐。合 适的CRF拮抗剂包括那些描述在国际专利申请W0 94/13643、W0 94/13644、W0 94/13661、W0 94/13676和WO 94/13677中的化合物。合适的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂、奈法 唑酮、曲唑酮和维洛沙秦及其药物上可接受的盐。合适类型的抗焦虑药包括苯二氮革类和 5-HTIA激动剂或拮抗剂，尤其是5-HTIA部分激动药和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮 抗剂。合适的苯二氮革类包括阿普唑仑、氯氮革、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、劳 拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮及其药物上可接受的盐。合适的5-HTIA受体激动剂或拮抗剂 特别包括5-HTIA受体部分激动药丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和依沙匹隆及其药物上可接 受的盐。本发明还涉及治疗哺乳动物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自睡眠障 碍，诸如失眠症(例如原发性失眠症，包括精神生理性和特发性失眠症；继发性失眠症， 包括不宁腿综合征继发性失眠症、与绝经前和/或绝经后相关的失眠症、帕金森病或另一 种慢性疾病和暂时性失眠症)；梦行症、睡眠剥夺、REM睡眠障碍、睡眠性呼吸暂停、睡眠过 度、深眠状态、睡醒周期障碍、飞行时差、发作性睡病、与轮班工作或不规则工作时间表相关 的睡眠障碍、因药物或其它原因导致的慢波睡眠减少所致缺乏睡眠质量；和其它睡眠障碍； 该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其 药物上可接受的盐的步骤。本发明还涉及对哺乳动物中的人体受试者增加慢波睡眠和增加生长激素分泌方 法，包括给予需要这类治疗的人体受试者治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物 上可接受的盐的步骤。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人的疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选 自呼吸性疾病，特别是与粘液分泌过度相关的那些呼吸性疾病，诸如慢性气道阻塞性疾 病、支气管肺炎、慢性支气管炎、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；咳嗽、百 日咳、血管紧张肽转化酶(ACE)诱发的咳嗽、肺结核、变态反应，诸如湿疹和鼻炎；接触性皮 炎、特应性皮炎、荨麻疹和湿疹样皮炎；瘙痒、与血液透析相关的瘙痒；炎性疾病，诸如炎性 肠病、牛皮癣、骨关节炎、软骨损伤(例如因身体活动或骨关节炎导致的软骨损伤)、类风湿 性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘、瘙痒症和晒斑；和超敏反应性疾病，诸如毒漆；包括对需 要这类治疗的人体受试者给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受 的盐的步骤。本发明的其它更具体的实施方案包括任意上述方法，其中将通式1的化合物、化 合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗任意两种或多种合并的疾病或疾患，所述的 疾病或疾患选自上述任意方法所涉及的那些疾病或疾患。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述治疗纤维肌痛的方法，其中将通 式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的一般焦虑症。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的过敏性肠综 合征。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的功能性腹痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的神经病性疼痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的月经前期焦虑症。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的精神抑郁症。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的纤维肌痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗精神抑郁症和伴随的纤维肌痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗精神抑郁症和伴随的躯体形式障碍，所述 的躯体形式障碍选自躯体化障碍、转换形式障碍、身体变形性精神障碍、疑病、躯体病样疼 痛症、未分化的躯体形式障碍和未另外具体说明的躯体形式障碍。参见《精神病诊断和统 计指南》(Diagnostic and Statistical manual of MentalDisorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C. , May 1194，pp.435—436。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的过敏性肠综合征。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的功能性腹痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的神经病性疼痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般焦虑症和伴随的月经前期焦虑症。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般焦虑症和伴随的精神抑郁症。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般焦虑症和伴随的纤维肌痛。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般焦虑症和伴随的躯体形式障碍，所述 的躯体形式障碍选自躯体化障碍、转换形式障碍、疑病、躯体病样疼痛症(或简单地称作" 痛性障碍")、身体变形性精神障碍、未分化的躯体形式障碍和未另外具体说明的躯体形式 障碍。参见《精神病诊断和统计指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV),American Psychiatric Association,Washington,D. C. ,May 1194，pp.435-436。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗纤维肌痛和伴随的躯体形式障碍，所述 的躯体形式障碍选自躯体化障碍、转换性障碍、疑病、躯体病样疼痛症(或简单地称作"痛 性障碍")、身体变形性精神障碍、未分化的躯体形式障碍和未另外具体说明的躯体形式障碍。参见《精神病诊断和统计指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington,D. C. ,May 1194，pp.435-436。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的一种或多种 躯体症状，所述的症状选自食欲不振、睡眠失调(例如失眠症、中断性睡眠、很早觉醒、疲劳 性唤醒)、性欲不振、坐立不安、疲劳、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如头痛、颈痛、背 痛、肢体痛、关节痛、腹痛)、头晕、恶心、胃灼热、神经质、震颤、灼觉和麻刺感、晨僵、腹部症 状(例如腹痛、腹胀、咕噜声、腹泻)和与一般焦虑症相关的症状(例如发生多日而不是至 少6个月的过度焦虑和烦恼(焦虑不安性期待)、有关的大量情况和活动、难以控制烦恼 等)。参见《精神病诊断和统计指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV),American Psychiatric Association,Washington,D. C. ,May 1194，pp. 435-436和445-469。将该对比文件的全部内容引入本文作为参考。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗严重的抑郁性障碍和伴随的一种或多种 躯体症状，所述的症状选自疲劳、头痛、颈痛、背痛、肢体痛、关节痛、腹痛、腹胀、咕噜声、神 经质性腹泻和与一般焦虑症相关的症状(例如发生多日而不是至少6个月的过度焦虑和 烦恼(焦虑不安性期待)。参见《精神病诊断和统计指南》(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C.，May 1194，pp.435-436 和 445-469。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般性焦虑症和伴随的一种或多种躯体 症状，所述的症状选自食欲不振、睡眠失调(例如失眠症、中断性睡眠、很早觉醒、疲劳性唤 醒)、性欲不振、坐立不安、疲劳、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如头痛、颈痛、背痛、肢 体痛、关节痛、腹痛)、头晕、恶心、胃灼热、神经质、震颤、灼觉和麻刺感、晨僵、腹部症状(例 如腹痛、腹胀、咕噜声、腹泻)和与重症焦虑相关的症状(例如悲哀、流泪、兴趣缺失、害怕、 无助、绝望、疲劳、自尊低下、强迫观念、自杀想法、疲劳、记忆力和集中力缺损、动力丧失、意 志麻痹、食欲下降、食欲增加)。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中将通式1的化合物、 化合物A或其药物上可接受的盐对人给药以治疗一般性焦虑症和伴随的一种或多种躯体 症状，所述的症状选自食欲不振、睡眠失调(例如失眠症、中断性睡眠、很早觉醒、疲劳性唤 醒)、性欲不振、坐立不安、疲劳、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如头痛、颈痛、背痛、肢 体痛、关节痛、腹痛)、头晕、恶心、胃灼热、神经质、震颤、灼觉和麻刺感、晨僵、腹部症状(例 如腹痛、腹胀、咕噜声、腹泻)和与重症焦虑相关的症状(例如悲哀、流泪、兴趣缺失、害怕、 无助、绝望、疲劳、自尊低下、强迫观念、自杀想法、疲劳、记忆力和集中力缺损、动力丧失、意 志麻痹、食欲下降、食欲增加)。本发明还涉及治疗哺乳动物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自睡眠障 碍，诸如失眠症(例如原发性失眠症，包括精神生理性和特发性失眠症；继发性失眠症，包 括不宁腿综合征、帕金森病或另一种慢性疾病继发性失眠症和暂时性失眠症)；梦行症、睡眠剥夺、REM睡眠障碍、睡眠性呼吸暂停、睡眠过度、深眠状态、睡醒周期障碍、飞行时差、发 作性睡病、与轮班工作或不规则工作时间表相关的睡眠障碍、因药物或其它原因导致的慢 波睡眠减少所致缺乏睡眠质量；和其它睡眠障碍；该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物 给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐的步骤。本发明还涉及增加人体受试者慢波睡眠的方法，该方法包括对需要这类治疗的人 体受试者给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐的步骤。本发明还涉及增加人体受试者生长激素分泌的方法，该方法包括对需要这类治疗 的人体受试者给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐的步骤。本发明还涉及治疗哺乳动物、优选人体的过敏性肠综合征的方法，该方法包括对 需要这类治疗的人体受试者给予治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接 受的盐的步骤。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病为不宁腿 综合征且其中所述的不宁腿综合征为与另一种疾病或疾患相关的继发性综合征，所述的另 一种疾病或情况包括、但不限于肾功能不全、遗传、妊娠、脊髓灰质炎、感染性疾病、维生素 缺乏、不同类型的贫血、糖尿病、某些药物(例如丙氯拉嗪、锂和米安色林。本发明的另一个更具体的实施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病为不宁腿 综合征且其中所述的不宁腿综合征为与某些药物相关的继发性综合征，所述的药物包括、 但不限于丙氯拉嗪、锂和米安色林、本发明的另一个更具体的实施方案涉及治疗哺乳动物、包括人体的疾病的方法， 该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的化合物或其药物上可接受的盐的步骤，其 中所述的化合物为化合物A且其中所述的疾病选自不宁腿综合征、月经前期焦虑症和热潮红。本发明的另一个更具体的实施方案涉及治疗哺乳动物、包括人体的疾病的方法， 该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的化合物或其药物上可接受的盐的步骤，其 中所述的化合物为化合物A且其中所述的疾病选自不宁腿综合征、月经前期焦虑症和热潮红。本发明的另一个更具体的实施方案涉及治疗哺乳动物、包括人体的不宁腿综合征 的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的化合物或其药物上可接受的盐的 步骤，其中所述的化合物为化合物A。本发明的另一个更具体的实施方案涉及治疗哺乳动物、包括人体的疾病的方法， 该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的化合物或其药物上可接受的盐的步骤，其 中所述的化合物为A组化合物且其中所述的疾病选自不宁腿综合征、月经前期焦虑症和热 潮红。本发明还涉及治疗哺乳动物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自运动障 碍，诸如原发性运动障碍、运动不能、运动障碍(例如家族性发作性运动障碍、迟发性运动 障碍、震颤、舞蹈症、肌阵挛、抽搐和其它运动障碍)；痉挛状态，包括肌肉痉挛状态、周期性 肢体运动障碍、带有麻痹的张力过低；图雷特综合征；Scott综合征；麻痹(例如贝尔麻痹、 大脑性瘫痪、产伤麻痹、上肢麻痹、消瘦性麻痹、局部缺血性麻痹、进行性延髓性麻痹和其它 麻痹)；运动不能-强直综合征；锥体束外运动障碍，诸如药物诱发的运动障碍，例如精神安定药诱发的帕金森综合征、神经阻滞剂恶性综合征、精神安定药诱发的急性张力障碍、精 神安定药诱发的急性静坐不能、精神安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震 颤；与帕金森病或亨廷顿舞蹈病相关的不宁腿综合征和运动障碍；该方法包括给予需要这 类治疗的哺乳动物治疗有效量的通式1的化合物、化合物A或其药物上可接受的盐的步骤。本发明特定的实施方案涉及使用通式1化合物的任意上述方法，其中在这类方法 中使用的化合物或盐为这样的化合物其中R1为氢且R2为4-8个碳原子的直链或支链烷 基。本发明其它的实施方案涉及任意上述方法，其中在该方法中使用的化合物或盐选 自下列化合物及其药物上可接受的盐3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-环丙基_己酸；3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(苯基甲基)_己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸;(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)_3_ 氨基甲基 _5_ 甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-十二酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5，9_ 二甲基-癸酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5，7_ 二甲基-辛酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5，10_ 二甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-7-环丙基_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-7-环丁基_5_甲基-庚酸；
(3S，5R-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸
(3S，5R-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-异丙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-叔丁氧基_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-苯氧基_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-异丙氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (4-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (3-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (2-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-苄氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-异丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)__庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4_氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (2-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (2-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸； (3S，5R) -3-氨基甲基-7- (4_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3_氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚_6_烯酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_7_烯酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基-壬_8_烯酸；(E) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z)-(3S，5S)_3-氨基甲基-5-甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-癸 _7_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-i^一 _7_ 烯酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-环丙基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-环丁基-己酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_8_苯基-辛酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_苯基-己酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
15
(3S，4S)3-氨基甲基 _4，5——甲基-己ig;
(3S，4R)3-氨基甲基 _4，5—._甲基-己ig;
3-氨基甲基-4-异丙基-己!睃；
3-氨基甲基-4-异丙基-庚!睃；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸
(3S，5S)-3-氨基甲基 _7，7,7-三氟-5-甲基-庚
(3S，5R) -3-氨基甲基 _8，8,8-三氟-5-甲基-辛
(3S，5S) -3-氨基甲基 _5，6-二甲基-庚酸； (3札4札510-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；禾口
(3R，4R，5R) _3_ 氨基甲基-4，5_ 二甲基-辛酸。尤其是用作治疗下列疾病的活性剂为(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸纤维 肌痛；纤维肌痛和一种或多种伴随疾病；和/或强迫观念与行为障碍(0CD)、创伤后精神紧 张性综合征(PTSD)、旷野恐怖、无惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖、社交恐怖症、不宁腿 综合征、月经前期焦虑症和/或热潮红。术语"低级烷基"为1-4个碳的直链或支链烷基。除非另有说明，术语"烷基"为1-6个碳的直链或支链烃基，包括、但不限于甲 基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、2- 丁基、叔丁基、戊基。通式1化合物的苯基可以未被取代或被1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟 基、羧基、烷氧羰基、卤素、CF3、硝基、烷基和烷氧基。优选的取代基为卤素。由于氨基酸是两性的，所以当R为氢时，药物上相容的盐可以为合适的无机酸或 有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸例如有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹 果酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸和抗坏血酸。以相应的氢氧化物或碳酸盐为 原料与碱金属或碱土金属、例如钠、钾、镁或钙成盐。还可以使用季铵离子制备盐，例如四甲 基铵离子。可以通过公知方式使氨基酸的羧基酯化。本发明方法中所用的某些化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括 水合形式。一般来说，包括水合形式在内的溶剂化形式与未溶剂化形式等同且包括在本发 明范围内。本发明方法中所用的某些化合物带有一个或多个手性中心且每个中心可以以 R(D)或S(L)构型存在。本发明包括所有对映体和差向异构体形式及其合适的混合物。使用本发明化合物治疗纤维肌痛的一个有益方面在于它们不会成瘾。在这些方法 中，可以将化合物与其它活性剂联用，包括抗抑郁药和/或抗焦虑药。发明详述如下所述和2001年12月10日提交的美国专利申请US10/009，938和2002年12 月20日提交的美国专利申请US10/324，929中所述制备通式1的化合物。在如下的方案和 讨论中，R1和R2如上述所定义。下列实施例用于解释本发明，它们不用来限定本发明的范围。一般合成方案方法1 a) LiAlH4 ；b) 二铬酸吡啶鐺；c)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH ；d)硝基甲烷DBU;e) i. H 2Pd/C ；ii. HC1 ；iii 离子交换色谱法。方法2 X = OEt或手性噁唑烷助剂。a)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH ；b) i. NaOH，ii.新戊酰氯、Et3N、XH ；c)R1MgBr>CuBr2 DMS ；d) NaHMDS、BrCH2C02tBu ；e) R = tBu i. LiOH、H202 ；ii. BH3，iii. TsCl、ET3N，iv. NaN3、DMSOf)R = Eti.Li0H、H202 ；ii.BH3，iii.PTSA、THF;iv HBr EtOH,v. NaN3 DMSO ；g) i. H2Pd/C ；ii. HC1，iii.离子交换色谱法。
具体实施例实施例1的合成3_氨基甲基-5-甲基庚酸
实施例1a)PDC、CH2Cl2 ;b)NaH、三乙基膦酰基乙酸酯；c)DBU、CH3N02 ；d)H2U0% Pd/C ；e) 6N HC1，回流，离子交换树脂(Dowex 50WX8,强酸)。3-甲基-1-戊醛 11向二铬酸吡啶鐺(112. 17g，298. lmmol)在500mL 二氯甲烷中的搅拌溶液中加入 3-甲基-1-戊醇10(15g，146.79mmol)。在搅拌2. 5小时后，加入400mL乙醚并再持续搅拌 5分钟。将来自混合物的滤液浓缩至小体积并上Florisil柱。用石油醚洗脱化合物并进一 步进行硅胶柱色谱，将10%在石油醚中的乙醚用作洗脱剂而得到11 (6. 5g,44% )。屯-匪1 (0)(13)8 9. 72, (d, -CH0)，2. 38 (dd, 1H, -C^CHO)，2. 19 (dd, 1H, -C^CHO)， 1. 95 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2-)，1. 4-1. 0 (m)，0. 9-0. 8 (m) 5-甲基-2-庚酸乙酯12用己烷洗涤氢化钠(60%分散液，2.4g，65mmol)并悬浮于60mL 二甲氧基乙烷中。 在冰水浴中冷却的同时，缓慢加入膦酰基乙酸三乙酯，经计算需要5分钟。将该反应体系在 0°C下搅拌15分钟并加入3-甲基-1-戊醛11 (6. 5g，65mmol)在20mL甲氧基乙烷中的溶液。 在回流过夜后，将该浓缩浓缩，加入水和己，分离有机相并滗析部分水相。用盐水将该溶液 洗涤两次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂至得到12(6. 75g,61% )。1H-NMR(CDC13) 6 6. 89 (m, 1H, -CH2Cfl: CHCOOEt)，5. 77 (d, 1H, _CH2CH: CHCOOEt)， 4. 16 (q, 2H, -C00CH2CH3)，2. 15 和 1. 98 (每个 1H 和一个多重峰，-CH^CH: CHCOOEt)，1. 48 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2)，1. 30-1. 10 (m)，和 0. 83.5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13将5-甲基-2-庚酸乙酯 12(6. 75g，39. 70mmol)、DBU(6. 0g，39. 7mmol)、硝基甲烧 (21. 97g，359. 9mmol)在80mL乙腈中的溶液在室温下和氮气环境中搅拌过夜。将该混合物 浓缩至得到油状物。用1NHC1、盐水洗涤该油在乙醚中的溶液。蒸发该体系至得到轻油，对其进行色谱法并干燥。蒸发该体系至得到油状物，对其进行色谱，用5% -10%在石油醚中 的乙醚洗脱而得到13(3. 6g,42% )。1H-NMR(CDC13) 6 4. 49-4. 39 (m), 4. 12-4. 07 (m)，3. 61 (m)，2. 36 (m)，1. 36-1. 18 (m),
0.86-0. 79.3-氨基甲基-5-甲基庚酸(实施例1)将5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13 (3. 6g)在有20 % Pd/C存在下的乙醇中氢化并 蒸发至得到14。加入6当量的30mL盐酸并回流过夜。在减压条件下蒸发溶剂并将残余物与 甲苯一起共沸。将残余物的水溶液上已经用HPLC级水洗涤至中性pH的Dowex 50WX 8-100 离子交换树脂。用水洗脱该柱至洗脱液呈中性PH，然后用0. 5N. NH40H溶液洗脱至得到含有 3_氨基甲基-5-甲基庚酸的级分。合并级分并进一步上C18柱进行色谱。用40%在甲醇中的 水洗脱化合物并使其从甲醇_乙醚中结晶而得到630mg实施例1。t-NMR(⑶30D) 6 2. 83 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 15 (m, 1H)，1. 95 (1H, bs)，1. 38 (1H，m)，1. 3-1. 15 (m, 2H)，
1.14-0. 95 (m, 2H) 0. 80 (m, 2CH3) MS 分子离子测定值为(M+l) 174 且其它离子为 156、139 和 102。对 C9H19N02 计算的分析值C，62. 39 ;H11. 05 ;N 8.08。测定值C，62. 00 ;H 10. 83 ；N 7. 98。可以按照类似方式制备下列实施例3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)_己酸；和3-氨基甲基-5-(苯基甲基)_己酸。实施例2的合成(3札45)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸
20 a) (R)-(-)_4-苯基-2-噁唑烷酮、(CH3) 3CC0C1、Et3N、LiCl、THF、-20-23°C ；b)MeMgCl、CuBrSMe2、THF、_35°C ；c)NaHMDS、BrCH2C02tBu、THF、_78°C —40°C ；d)Li0H、H202、THF、H20、25°C ;e)BH3SMe2、THF、0-25°C ;f)pTsCl、吡啶、25°C ；g)NaN3、DMS0、60°C ;h)阮内镍、MeOH、H2 ;i)3M HC1、回流、离子交换树脂(Dowex 50WX8，强酸)。[R- (E) ] 3- (4-甲基-戊_2_烯酰基)_4_苯基-噁唑烷_2_酮16在-20°C下将三甲基乙酰氯(7. 8g，0. 065mol)加入到在THF (200mL)中的酸 14(6. 9g，0. 06mol)和三乙胺(18g，0. 187mol)中。1 小时后，加入氯化锂(2. 35g，0. 55mol) 和(R)-(-)_4-苯基-2-噁唑烷酮(8. 15g,0. 05mol)并将该浓稠混悬液温至室温。20小时 后，过滤该混悬液并浓缩滤液。使所得固体从己烷/乙酸乙酯(5 1)中重结晶而得到噁 唑烷酮 16，为白色固体(8. 83g,68% )。NMR(CDC13) 6 7. 35 (m，5H)，7. 18 (dd, 1H, J = 15. 4 和 1. 2Hz)，7. 02 (dd, 1H, J = 15. 4 和 6. 8Hz)，5. 45 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 9Hz)，4. 68 (t, 1H, J =8. 8Hz)，4. 22 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 9Hz)，2. 50 (m, 1H)，1. 04 (d, 1H, J = 1. 4Hz)，1. 02 (d, 1H, J = 1.4Hz).MS，m/z (相对强度):260[M+H, 100% ] (3R，3R*) 3_ (3，4_ 二甲基-戊酰基)_4_苯基-噁唑烷_2_酮17向在-20°C下的在THF(45mL)中的溴化铜(I)_二甲硫复合物(dimethyl sulphide complex)中加入氯化甲基镁(为3M在THF中的溶液)。20分钟后，在10分钟内滴加在 THF(20mL)中的噁唑烷酮16(3. 69g，0. 014mol)。2. 5小时后，通过添加饱和氯化铵水溶液 使反应猝灭。分离所得的两层并用乙醚提取水相。用1M盐酸、然后用5%氢氧化钠水溶液 洗涤合并的有机相。干燥有机相(MgS04)并浓缩至得到噁唑烷酮17，为白色固体(3.39g， 88 % )。力匪R(CDC13) 8 7. 30 (m, 1H)，5. 40 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 7Hz) ,4. 63 (t, 1H, J = 8. 8Hz)，4. 21 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 7Hz)，2. 85 (dd, 1H, J = 16. 1 和 5. 6Hz)，2. 8 (dd, 1H, J = 16. 1 和 _8. 5Hz)，1. 90 (m, 1H)，1. 56 (m, 2H)，0. 83 (d, 3H, J = 6. 8Hz)，0. 78 (d, 3H, J = 6. 8Hz)，0. 75(d，3H，J = 6. 8Hz) MS，m/z (相对强度):276[M+H, 100% ] [3R- (3R* (R*)，4S*) ] _4，5_ 二甲基 _3_ (2_ 氧代 _4_ 苯基-噁唑烷 _3_ 羰基)_ 己 酸叔丁酯18在-78°C下将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(14. 4mL,0. 014mol的1M在THF中的 溶液)加入到在THF(35mL)中的噁唑烷酮17 (3. 37g，0. 012mol)中。35分钟后，加入溴乙 酸叔丁酯(3. 5g，0.018mol)并将该溶液立即温至_40°C。3小时后，通过添加饱和氯化铵水 溶液使反应猝灭。分离所得的两层并用乙醚提取水相。用1M盐酸、然后用5%氢氧化钠水 溶液洗涤合并的有机相。干燥有机相(MgS04)并浓缩。进行急骤色谱(9 1-5 1己烷 /乙酸乙酯梯度)而得到酯18(3.81g，82% )，为白色固体。NMR(CDC13) S7.35(m，5H)， 5. 37 (dd, 1H, J = 8. 4 和 3. 1Hz)，4. 67 (t, 1H, J = 8. 7Hz)，4. 41 (dt, 1H, J = 12. 0 和 3. 5Hz)， 4. 25 (dd, 1H, J = 8. 68 和 3. 1Hz)，2. 65 (dd, 1H, J = 16. 9 和 12. 0Hz)，2. 25 (dd, 1H, J = 16. 9 和 3. 5Hz)，1. 6 (m, 1H)，1. 45 (m, 1H)，1. 23 (s,9H)，1. 02 (d, 1H, J = 6. 5Hz)，0. 93 (d, 1H, J =6. 7Hz) ,0. 80 (d, 1H, J = 7.0Hz) .MS，m/z (相对强度)429 [M-H+CH3CN, 100 % ]，388[M_H， 20% ] (3札4幻-2-(1，2-二甲基-丙基)-琥珀酸4-叔丁酯19向在THF(54mL)/水(15mL)中的噁唑烷酮18(3. 62g，9. 3mmol)中加入氢氧化锂的 预混合物溶液(20mL的0. 8M水溶液，0. 016mol) /H202 (5. 76mL的30%水溶液)。7小时后， 用水稀释该溶液并加入亚硫酸氢钠( 10g)。再搅拌0. 5小时后，分离两层并用乙醚提取 水相。用1M盐酸使水相呈酸性(pH2)并用乙醚提取。干燥合并的有机相(MgS04)并浓缩。 进行急骤色谱(5 1己烷/乙酸乙酯)而得到酸19(2. lg，95% )，为无色油状物。匪R(CDC13) S 3. 0(m，1H)，2. 55(dd，1H，J = 16. 6 禾口 11. 2Hz)，2. 27 (dd，1H，J =16. 6 和 3. 4Hz)，1. 70 (m, 1H)，1. 53 (m, 1H)，1. 45 (m, 1H)，1. 43 (s, 9H)，0. 95 (d, 1H, J = 6. 8Hz) ,0. 90 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 83 (d, 1H, J = 6. 8Hz).MS, m/z (相对强度)243[M_H， 100% ] (3R，4S)-3-羟基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯20在0°C下将硼烷-甲基硫复合物(16mL，0. 032mol的2M在THF中的溶液)加入到 酸19(1.96g，8mm0l)在THF(20mL)中的搅拌溶液中。20小时后，加入甲醇至终止起泡沫并 浓缩该溶液。进行急骤色谱(5 1己烷/乙酸乙酯梯度)而得到醇20(1. 29g，70%)，为 无色油状物。'HNMR (CDC13) 6 3. 62 (m, 1H)，2. 32 (m, 1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 6(m, 1H)，1. 45(s，9H)，
1.35 (m, 1H)，0. 93 (d, 1H, J = 6. 8Hz)，0. 86 (d, 1H, J = 6. 8Hz)，0. 77 (d, 1H, J = 6. 9Hz) MS, m/z (相对强度):175[M-tBu,100% ].(3札45)-4，5-二甲基-3-(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-己酸叔丁酯21在0 °C下将对甲苯磺酰氯(847mg，4. 4mmol)力卩入到醇6 (850mg, 3. 7mmol)、 DMAP(10mg,0. 08mmol)和三乙胺(1. 23mL，8. 88mmol)在 CH2C12 (20mL)中的搅拌溶液中 并将该溶液温至室温。15小时后，用1N盐酸、然后用盐水洗涤该溶液。干燥合并的有机 相(MgS04)并浓缩。进行急骤色谱(100-92%己烷/乙酸乙酯梯度)而得到甲苯磺酸酯 7(1.22g，86% )，为浓稠树胶。NMR(CDC13) 6 7. 80 (d, 2H, J = 8. 2Hz)，7. 25 (d, 2H, J = 8. 2Hz)，3. 92 (m, 1H)，
2.38(s，3H)，2. 20(m，2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 40 (m, 1H)，1. 32(s，9H)，1. 27 (m, 1H)，0. 78 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，0. 73 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，0. 63 (d, 1H, J = 7. 1Hz) MS, m/z (相对强度) 311 [85% ]，198[100% ],157[95% ] (3R，4S) _3_叠氮基甲基-4，5_ 二甲基-己酸叔丁酯22将甲苯磺酸酯21(1. 19g，3. lmmol)和叠氮化钠(402mg，6. 2mmol)在 DMS0(15mL) 中的溶液温至60°C下2. 5小时。加入水(lOOrnL)并用乙醚提取该溶液。干燥合并的有机 相(MgS04)并浓缩。进行急骤色谱(9 1己烷/乙酸乙酯)而得到叠氮化物22(628mg， 80% )，为无色油状物。NMR(CDC13) 6 3. 4(dd, 1H, J = 12.21 禾口 6. 11Hz)，3. 3 (dd，1H，J = 21. 11 和 6. 59Hz) ,2. 30 (dd, 1H, J = 15. 14 和 3. 66Hz)，2. 25 (m，1H)，2. 05 (dd，1H，J = 15. 14 和 9. (MHz)，1. 55 (m, 1H)，1. 45 (s,9H)，1. 35 (m, 1H)，0. 95 (d, 1H, J = 6. 59Hz)，0. 90 (d, 1H, J = 6. 83Hz)，0. 80 (d, 1H, J = 7. 08Hz) MS (m/z)(相对强度)228 [M_N2，35% ], 172 [M_N2_tBu，甲基-己酸叔丁酯 23 和[4R-[4R*(S*)]]-4-(l，
100% ] (3札45)-3-氨基甲基-4，5-2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮24将在甲醇(50mL)中的叠氮化物8 (640mg，2. 5mmol)和阮内镍(lg)在氢气环境中 振摇4小时。过滤该溶液并将滤液浓缩至得到胺23与内酰胺24的混合物，将其不经进一 步纯化而用于下一步。(3R，4S) -3-氨基甲基_4，5_ 二甲基-己酸(实施例2)将胺23与内酰胺24 (500mg)在3M盐酸中的溶液加热至回流9小时，然后在室温下 搅拌15小时。浓缩该溶液并使所得固体进行依次包括离子交换色谱的纯化(Dowex 50WX8, 强酸)，形成草酸盐，然后进一步通过离子交换色谱法纯化(Dowex 50WX8，强酸)而得到实 施例 2(343mg)，为白色固体。NMR(D20) S 2. 87 (m，2H)，2. 22 (dd，1H，J = 15. 4 和 3. 4Hz)， 2. 12 (m, 1H)，1. 93 (dd, 1H, J = 15. 4 和 9. 5Hz)，1. 38 (m, 1H)，1. 12 (m, 1H)，0. 77 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 74 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 70 (d, 1H, J = 6. 8Hz).MS, m/z (相对强度)174[M+H， 100% ] 可以按照类似方式制备下列实施例3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4S) _3_ 氨基甲基 _4，5_ 二甲基-己酸 MP ；(3S，4S) -3-氨基甲基_4，5_ 二甲基-己酸；(3R，4R) _3_ 氨基甲基 _4，5_ 二甲基-己酸 MP ；3-氨基甲基一t-异丙基_己酸
3-氨基甲基一t-异丙基_庚酸
3-氨基甲基一t-异丙基_辛酸
3-氨基甲基一t-异丙基_壬酸
3-氨基甲基一t-异丙基_癸酸
3-氨基甲基一t-苯基-5-甲基
和
方法3
24 其中R3 = OMe 或 HR4 = Me, Etn = 0 至 2可以通过用诸如盐酸等这类酸的水溶液在室温_回流温度下处理由结构29的化 合物制备结构30的化合物。作为另一种选择，可以通过用三氟乙酸在诸如012(12或￡切八( 等这类溶剂中处理由结构32的化合物制备结构30的化合物。可以通过对诸如化合物31 这类Boc保护的内酰胺进行碱为介体的水解制备化合物32，其中化合物31自身可以通过用 二碳酸二叔丁酯在诸如THF等这类溶剂中处理由结构29的化合物制备。例如，用氢氧化钠 水溶液处理Boc-内酰胺31可以产生酸32。可以通过用钠或锂金属在氨中处理由结构28(n = 0)的化合物制备结构29的 化合物。优选使用钠金属在氨中进行该反应。另一方面，可以通过用硝酸高铈铵(eerie ammonium nitrate)在乙腈和水的混合物中处理由结构28 (n = 1或2)的化合物制备结构 29的化合物。文献中已知用于从氮上除去取代的烷氧基苄基的其它方法描述在Green的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis), Wiley, 2ed, 1991 中 并可以使用它们。可以通过本领域中公知形成碳-碳键的反应由结构27的化合物(其中LG为离去 基，诸如卤化物或磺酸烷基酯，优选可以使用碘化物)制备结构28的化合物。文献中存在 几种使有机卤化物或有机烷基磺酸酯与有机金属试剂在有各种金属盐存在下偶联的方法， 它们概括在《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)第3卷413中，可以使 用它们。例如，可以在有镁金属、碘和溴化铜二甲硫存在的诸如四氢呋喃等这类溶剂中用合 适的仲卤化物(secondary halide)(氯化物或碘化物)处理由结构27的化合物(其中LG 为碘化物)制备结构28的化合物。另一方面，可以使用El Marini在《合成》(Synthesis)， 1992 1104中所述的方法。因此，可以在镁、碘和有四氯铜酸锂存在的诸如四氢呋喃等这类 溶剂中用合适的甲基取代的仲卤化物、诸如碘化物处理由结构27的化合物(其中LG为碘 化物)制备结构28的化合物。结构27的化合物引入了合适的离去基团，这种离去基团可以与合适的亲核体进 行亲核取代。这类离去基团的实例包括卤化物，诸如氯化物、溴化物或碘化物；和磺酸酯 类，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、nosylate等。可以通过用碘、三苯膦和咪唑在诸如甲苯等这类溶剂中处理由结构26的化合物 制备结构27的化合物(其中LG =碘化物)。可以通过用金属硼氢化物、诸如硼氢化钠在诸如四氢呋喃或DME等这类溶剂中处 理由结构25的化合物制备结构26的化合物。可以按照与Zoretic等在《有机化学杂志》(J. Org. Chem. )，1980 ；45 :810_814或 Nielsen等在《有机化学杂志》(J. Org. Chem.)，1990 ；33 :71_77中所述步骤类似的方式、 使用合适的苄胺制备化合物25，所述合适的苄胺诸如、但不限于苄胺、4-甲氧基苄胺或2，
4-二甲氧基苄胺。作为可以选择的手段，可以用金属钠和氨处理结构26的化合物而得到4-羟甲 基_吡咯烷酮，可以使其碘化而得到4-碘甲基-吡咯烷酮。然后可以按照上述步骤使4-碘 甲基_吡咯烷酮与有机金属试剂偶联而避免内酰胺的氮如下得到保护。 可以使用与上述结构33的内酰胺类似的方法(参见Nielsen等《有机化学杂志》 (J. Org. Chem.)，1990 ；33 :71_77的一般制备方法)，由此在最终氨基酸的C3上建立固定的 立体化学。 可以按照这种方式制备的化合物包括3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基_5_甲基^一酸；(3S)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基_5，8-二甲基-壬酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基_5，6，6-三甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-环丙基-己酸； (3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_6_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_6_烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_6_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_6_烯酸；
(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_7_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_7_烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基_5_甲基-癸_7_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-癸_7_烯酸；3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸； 3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；和(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸。方法4 可以通过在_78°C _室温下和诸如二氯甲烷这类溶剂中用二乙氨基硫三氟化物 处理由结构39的化合物制备结构40的化合物。使醇类氟化的其它方是已知的且可以以 Wilkinson在《化学综述》(Chem. Rev.) 1992 ；92 :505_519中的方法作为典型使用。可以如 上述方法3中所述将结构40的化合物转化成必需的Y -氨基酸。可以通过下列步骤由结构38的化合物制备结构39的化合物在诸如THF和水这 类溶剂中用四氧化锇和高碘酸钠处理并在诸如乙醇这类溶剂中用硼氢化钠还原所得中间 体。可以按照方法3中所述的原理由结构33的化合物制备结构38和34的化合物。合成醇39(n = 0)的另一种可选的方法包括在诸如四氢呋喃或DME等这类溶剂中 用金属硼氢化物、诸如硼氢化钠处理结构36的化合物而得到结构37的化合物，可以按照与 制备结构40化合物类似的方式使结构37的化合物氟化。可以通过在室温_回流的温度下 在含水DMSO中用氯化钠或氯化锂处理由结构35的化合物制备结构36的化合物。优选使 用氯化钠在回流状态下的含水DMSO中进行该反应。通过在诸如DMSO或THF等这类溶剂中 用合适的甲基丙二酸二酯、诸如甲基丙二酸二甲酯等与氢化钠处理由结构34的化合物制 备结构35的化合物。优选通过下列步骤进行该反应将NaH加入到甲基丙二酸二甲酯在 DMSO中的溶液中，随后添加预溶于DMSO的内酰胺34(其中LG优选为碘化物或如方法3中 所定义)。可以通过上述方法将化合物39和37转化成带有羟基的游离氨基酸。可以按照这种方式制备下列化合物(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S) -3-氨基甲基-7-羟基_5_甲基-庚酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-羟基-5-甲基-己酸。方法5 可以通过在诸如DMSO或THF等这类溶剂中用合适的烷基碘(或磺酸烷基酯)、诸 如甲基碘等和碱、诸如正丁基锂或氢化钠等处理由结构39的化合物制备结构41的化合物。 优选通过下列步骤进行该反应将NaH加入到醇在DMSO中的溶液中，随后添加烷基碘并在 室温-回流的温度下加热该反应混合物。如上所述将结构41的化合物转化成Y-氨基酸。另一方面，可以通过在诸如DMSO或THF等这类溶剂中处理合适的烷氧基阴离子由 结构42的化合物(其中LG=碘化物、溴化物或磺酸酯，如方法3中的实例所述)衍生结构 41的化合物。还可以如方法3中概括的步骤将结构42的化合物用作形成碳_碳键的底物。可以按照这种方式制备的化合物包括(3S) -3-氨基甲基-7-羟基_5_甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-乙氧基_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_丙氧基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7-氟甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-6-羟基_5_甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基_6_甲氧基-δ-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基_6_乙氧基_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_6_丙氧基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6-氟甲氧基_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氟-乙氧基)_5_甲基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-5-甲基_6_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-己酸。
方法6 可以如上所述并通过Hoekstra等在《有机过程研究和研发》(Organic Process Research and Development) 1997 ；1 :26_38中所述的一般步骤由结构45的化合物制备结 构53的化合物。可以通过用三氧化铬在水/硫酸中的溶液处理由结构44的化合物制备结构 45的化合物。可以使用Hudlicky在《有机化学中的氧化》(Oxidations in Organic Chemistry)-ACS专刊186，ACS 1990 77中具体所述的在44中裂解烯的可选方法。可以通过本领域中公知的形成碳_碳键的反应和方法3中所述由(S)-香茅基溴 制备结构44的化合物(其中R2=烷基、支链烷基、环戊基、烷基_环烷基)。还可以将用烷 氧基阴离子取代在(S)-香茅基溴中的卤化物用于形成结构44的化合物，其中R =烷氧基 或苯氧基醚类(和如通式1的其合适的取代物)。另一方面，可以通过用碱、诸如氢化钠处理(S)-香茅醇并用合适的烷基卤处理所得的醇盐而得到醚类来提供结构44的化合物。在 另一种方法中，可以使用合适的金属硼氢化物或使用氢化铝种类、诸如LAH将(S)-香茅基 溴(或合适的磺酸酯，诸如、但不限于甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯酯)还原成(R)-2， 6-二甲基-辛-2-烯。本领域技术人员可以理解对R-或S-香茅醇或R-或S-香茅基溴的合理选择可以 产生必需的最终氨基酸C5上的异构体。可以按照这种方式制备的化合物包括(3S，5S) -3-氨基 甲基_7_甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_丙氧基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_异丙氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-7-氟甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-乙氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基_7_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯氧基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4_氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3_氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (4_硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (3_硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (2_硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_7_环丙基_5_甲基-庚酸；(3S，SR) -3-氨基甲基_7_环丁基_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_环戊基_5_甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_环丙基_5_甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_环丁基_5_甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_环戊基_5_甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5-甲基^一酸； (35，5幻-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_7_氟_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_氟_5_甲基-辛酸；(35，5幻-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氟-苯基)_5_甲基-庚酸；和(3S，5R)-3_ 氨基甲基 _5，10- 二甲基-i^一酸。方法7 可以通过在诸如CH2Cl2这类溶剂中用二乙基醚合三氟化硼和三乙基硅烷处理由 结构57的化合物制备结构58的化合物。另一方面，可以使用Meyers在《有机化学杂志》 (J. Org. Chem.) 1993 ；58 36-42中所述的方法，由此在诸如THF/甲醇这类溶剂中用氰基硼氢化钠与3%在甲醇中的HCl处理结构57的化合物。可以按照Koot 在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett. ) 1992 ；33 :7969_7972 中的 步骤在诸如DMF等这类溶剂中用二甲胺处理由结构56的化合物制备结构57的化合物。可以通过下列步骤由结构54的化合物制备结构56的化合物在标准金属转移条 件下用tBuLi处理合适的伯卤化物55 (碘化物、溴化物或氯化物)并用合适的铜盐处理所 得的有机金属试剂，所述的铜盐诸如、但不限于溴化铜或碘化铜。将所得有机铜酸盐加入到 在诸如THF等这类溶剂中的内酰胺中(参见Koot等《有机化学杂志》(J. Org. Chem.) 1992 ； 57 1059-1061对制备手性内酰胺54 所述)。该方法以Koot在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.) 1992 ；33 :7969_7972 中的方法为典型。本领域技术人员可以理解对R-或S-伯卤化物55的合理选择可以产生必需的最 终氨基酸C5上的异构体。可以按照这种方式制备的化合物包括(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-异丙氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氟-乙氧基)_己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)_己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_氟-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_氟-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氟-苯氧基)_己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_丙氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_异丙氧基_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_叔丁氧基_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_氟甲氧基_5_甲基-己酸； (3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-乙氧基)_5_甲基-己酸；
(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基_6_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_苯氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (4_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (3_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (2_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_苄氧基_5_甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；(3S, 5R) -3-氨基甲基_6_环丁基_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_6_环戊基_5_甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5-甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-十二酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5，10-二甲基-^^一酸；(35，55)-3-氨基甲基-5，6_二甲基-庚酸；(35，55)-3-氨基甲基-5，6，6_三甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-环丙基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_氟_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_氟_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_氟_5_甲基-辛酸；(35，55)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟_5-甲基-庚酸；(35，5幻-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基_5_甲基_6_苯基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基-庚_6_烯酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基-辛_7_烯酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基-壬_8_烯酸；(E) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基-癸_7_烯酸；和(E)-(3S，5R)_3-氨基甲基-5-甲基-i^一 _7_ 烯酸。方法8 可以通过在Mitsunobu在《合成》(Synthesis) 1981 1中所述的条件下用适当取代 的苯酚(包括苯酚自身)处理由结构59的化合物制备结构60的化合物。可以通过在氨中用金属钠或锂等处理由结构39的化合物制备结构59的化合物。 优选使用在氨中的金属钠进行该反应。对化合物60进行直接水解可以产生所需的氨基酸且可以使用通过水解被Boc保 护的内酰胺的手段。可以按照这种方式制备的化合物包括(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_苯氧基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (4-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；
(3S) -3-氨基甲基-7- (4-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-硝基-苯氧基)_庚酸；
(3S) -3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-硝基-苯氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (2-硝基-苯氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (4-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；
(3S) -3-氨基甲基-6- (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6- (4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_6_苯氧基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸。方法9C-4取代的类似物的合成 可以通过在有诸如阮内镍这类催化剂存在和诸如三乙胺这类碱存在的有机溶剂、 例如甲醇中用50psi下的氢气处理63由结构63的化合物制备结构64的化合物。然后在 室温-回流的温度下用诸如6N HCl这类酸水溶液处理所得产物。可以使所得混合物进行 离子交换色谱以分离产物64。可以通过在诸如DMSO或THF等这类溶剂中用合适的碱和烷基化试剂处理由结构 62B的化合物制备结构63的化合物，所述的碱诸如、但不限于氢化钠、正丁基锂等，且所述 的烷基化试剂诸如叔丁基溴乙酸酯或苄基溴乙酸酯。通过用氢化钠处理结构62B化合物在 THF中的溶液并用叔丁基溴乙酸酯使所得阴离子烷基化来进行该反应。可以通过在50°C -回流的温度下在诸如DMSO水溶液这类溶剂中用氯化钠处理由 结构62A的化合物制备结构62B的化合物。可以通过下列步骤由结构61的化合物制备结构62A的化合物在有铜盐存在的溶 齐U、诸如THF或乙醚中用合适的烷基金属卤化物、诸如烷基锂试剂或有机镁卤化物处理，所 述的铜盐诸如、但不限于碘化铜、溴化铜二甲硫。另一方面，可以在室温或低于室温下用烷 基镁氯化物在诸如乙醚这类溶剂中处理腈来进行该反应。可以按照文献中公知的异丁醛与甲基氰基乙酸酯之间缩合的步骤制备诸如61这 类化合物。方法10 :C_4取代 可以按照两步由叠氮化物71制备双支链的3-取代的GABA类似物通过在有贵金 属催化剂、诸如5%钯/碳存在下氢化叠氮化物71并用强酸、诸如6N HCl在回流状态下水 解所得内酰胺。然后可以使用离子交换色谱法分离终产物72。可以按照两步制备化合71 通过在诸如0°C这样的温度下在诸如乙醇这类溶剂中 用HBr处理内酯、诸如70并使所得溴化物与叠氮化钠在10°C -80°C的温度下和诸如二甲亚 砜这类溶剂中进行反应。可以按照两步制备内酯70 通过在0°C -100°C的温度下和有催化量的三氯化钌 存在的溶剂、诸如乙腈中用氧化剂、诸如高碘酸钠氧化化合物、诸如69并在甲醇中、随后在 250C -70°C的温度下用碳酸钾处理所得化合物且然后在环境温度和回流状态的诸如THF这 类溶剂或诸如HC 1水溶液这类酸水溶液中用诸如对甲苯磺酸这类酸处理。可以通过下列步骤制备化合物诸如69 用氢化物还原剂、诸如氢化铝锂在诸如乙 醚或THF这类溶剂中还原诸如68这类化合物并使所得醇与酰化试剂、诸如乙酸酐在有碱、 诸如三乙胺或吡啶等存在下反应。可以通过在有贵金属催化剂、诸如5%钯/碳存在的溶剂、例如乙醇中与约50psi 下的氢气反应由诸如67这类化合物制备结构68的化合物。可以通过使结构66的化合物 与用溴化氢气饱和的乙醇溶液反应制备通式67的化合物。可以通过在诸如-78°C这样的 温度下和诸如THF这类溶剂中用强碱、诸如二异丙基胺锂处理诸如酮这类化合物而并使所 得阴离子与诸如苄基溴或苄基碘这类化合物反应由诸如65这类化合物制备诸如66这类 化合物。可以根据文献中公知的方法制备旋光形式的结构66的化合物(R = H或低级烷 基)(Davies，《有机化学杂志》(J. Org. Chem.) 1999 ；64 (23) =8501-8508 ；Koch《有机化学杂 志》(J. Org. Chem.) 1993 ；58 (10) :2725_37 ；Afonso,《四面体》(Tetrahedron) 1993 ；49 (20) 4283-92 ；Bertus,〈〈四面体-不对称〉〉(Tetrahedron, Asymmetry) 1999 ； 10 (7) 1369-1380 ； Yamamoto,《美国化学协会杂志》(J. Am. Chem. Soc.) 1992 ；114(20) :7652_60)。具体实施例
实施例3 :3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 1-苄基-4-羟基甲基-吡咯烷-2-酮74将硼氢化钠(8.0g，0. 211mol)加入到甲基苄基_5_氧代_3_吡咯烷甲酸酯 73 (参见Zoretic等《有机化学杂志》(J. Org. Chem.) 1980 ；45 810-814的一般合成方法) (32. Og, 0. 137mol)在1，2_ 二甲氧基乙烷(600mL)中的溶液中并回流19小时。将该反应体 系冷却至室温并加入200mL水。用IM柠檬酸使反应猝灭并在减压下浓缩。用二氯甲烷提 取残余物、用硫酸镁干燥并蒸发至干而得到17. 47g、62%的醇74，为澄清油状物。1H WR(CDCl3)S7.30(m，5H)，4.38(d，lH，J = 14. 7) ,4. 46 (d, 1H, J = 14.7)， 3. 56 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，3. 10 (m, 1H)，2. 52 (m, 2H)，2. 26 (m, 1H) · MS, m/z (相对强度) 207[M+2H,66% ]· IR(KBr) 3345，2946，2866，1651，1445，1025，737，和 698cm_1.1-苄基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75向在210mL甲苯中的醇内酰胺74(11. 18g，0. 056mol)中依次加入三苯膦(20. Og, 0. 076mol)、咪唑(10. 8g,0. 159mol)和碘(19. 0g，0. 075mol)。将该混悬液搅拌 1.5 小时 后，将上清液倾入另一烧瓶。用乙醚将粘性黄色残余物洗涤两次并合并溶液。蒸发溶剂并 将残余物进行硅胶色谱，用1 1丙酮/己烷洗脱而得到7.92g、46%的碘内酰胺75，为黄 色油状物。1H NMR (CDCl3) δ 7. 25 (m, 5H)，4. 38 (d, 1H, J= 14. 6)，4. 46 (d，1H, J= 14. 6)， 3. 38 (dd, 1H, J = 7. 8 和 2. 2)，3. 20 (dd, 1H, J = 5. 6 和 4. 4)，3. 12 (dd, 1H, J = 7. 3 和 2. 4)， 2. 96 (dd, 1H, J = 5. 8 和 4. 4)，2. 60 (m, 2H)，2. 22 (dd, 1H, J = 10. 5 和 9. 7) · MS, m/z (相对强 度)224 [M-H-Bn, 94% ], 317 [M+2H, 64% ]· IR 3027，2917，1688，1438，1267，和 701cm_1.1-苄基-4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76向在氮气环境中的镁粉(0. 50g，0. 021mol)在15mL干THF中的混悬液中加入碘晶 体和2-溴戊烷(2. 88g，0. 019mol)。在定期用冰浴将冷却的放热反应后，将该反应体系在室 温下搅拌2小时。在0°C下加入8毫升Li2CuCl4(由84mg LiCl和134mg CuCl2在IOmL干 THF中制备)，随后滴加在15mL干THF中的1-苄基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75并将所得 混悬液在0°C下保持搅拌3小时。在室温下持续搅拌1小时，此后用饱和氯化铵溶液猝灭。 加入水以溶解形成的沉淀且然后用乙醚提取该溶液并用硫酸镁干燥。在真空中蒸发溶剂并 对残余物进行硅胶色谱，用1 1丙酮/己烷洗脱而得到1. 13g、69%的1-苄基-4-(2-甲 基-戊基)-吡咯烧-2-酮 76。1H NMR (CDCl3) δ 7. 30 (m, 5H)，4. 44 (m, 2H)，3. 32 (m, 1H)， 2. 86 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 30 (m, 6H)，1. 10 (m, 1H)，0. 90 (m, 6H).MS, m/z (相对强度)261[M+2H，100% ], 301 [M-H+CH3CN, 82 % ], 260[M+H, 72 % ]·4-(2_ 甲 基-戊基)_吡咯烷-2-酮77将安装了干冰冷凝器的250mL 3_颈烧瓶冷却至_78°C。将氨(SOmL)冷凝入烧瓶并 加入在15mL THF中的1-苄基-4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷_2_酮76 (1. 67g，0. 006mol)。 加入新切割的钠珠至持续出现深蓝色为止。除去冷却浴并将该反应体系在回流状态下 (-330C )搅拌1小时。用氯化铵使反应猝灭并蒸发过量的氨。用水稀释所得残余物、用二 氯甲烷提取并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，随后进行硅胶色谱，用1 1丙酮/己烷洗脱而得 到 0. 94g、86% 的 4-(2_ 甲基-戊基)_ 吡咯烷-2-酮 77。1H NMR(CDCl3) δ 6. 25 (br，1H)， 3. 44 (m, 1H)，2. 95 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，1. 98 (m, 1H)，1. 30 (m, 6H)，0. 80 (m, 6H). MS，m/z (相对强度):212[M+2H+CH3CN, 100% ], 171 [M+2H, 72% ], 170 [M+1H, 65% ]·3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例3)将4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮 77 (0. 94g, 0. 007mol)溶于 70mL 的 6N HCl 并回流20小时。在真空中蒸发溶液并使残余物的水溶液上已经用HPLC级水洗涤的Dowex 50WX 8-100(强酸)离子交换树脂。首先用水将柱洗脱至洗脱液为恒定PH且然后用5%氢 氧化铵溶液洗脱。蒸发氢氧化铵级分并与甲苯共沸。用丙酮洗涤白色固体、过滤并在真空 烘箱内干燥24小时而得到氨基酸0. 61g，59%。1H NMR (CD3OD) δ 3. 00 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 48 (m, 1H)，2. 30 (m, 1H)，2. 14 (brm, 1H)，1. 60 (brm, 1H)，1. 38(m，4H)，1. 18(m，2H)，0. 60(m，6H).MS，m/z (相对强度):188[M+H， 100% ]·实施例4 3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸的合成
实施例4l-(4-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯79将在0°C下在甲醇(40mL)中的4-甲氧基苄胺(42g，0. 306mol)加入到在甲醇 (13mL)中的衣康酸二甲酯(48g，0. 306mol)中。将该溶液在室温下搅拌4天。将IN HCl加 入到该溶液中，随后加入乙醚。分离两层并用乙醚提取水相。干燥合并的有机相(MgSO4)。 在过滤干燥剂时，收集从溶液中沉淀的所需物质79并在真空中干燥。23.26g，29%。MS，m/ ζ (相对强度):264[Μ+Η,100% ].对 C14H17N1O4 计算的分析值C，63. 87 ；H, 6. 51 ；N，5. 32。测 定值:C,63. 96 ；H, 6. 55 ；N, 5. 29。4-羟甲基-1- (4-甲氧基-苄基)_吡咯烷-2-酮80在室温下将NaBH4 (15g，0. 081mol)分部分加入到在乙醇(600mL)中的79中。4. 5 小时后，向该反应体系中小心加入水( 200mL)并将该溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤除去所得固体并浓缩滤液至得到醇80，为油状物。15.33g，81% .MS，m/z (相对强度) 235[M+H, 100% ] ο4-碘甲基-1-(4-甲氧基-苄基)_吡咯烷-2-酮81 向在 PhMe 中的醇 80(12. 9g，0.055mol)中加入三苯基膦(20g，0. 077mol)、咪唑 (10. 8g,0. 16mol)和碘(19g，0. 075mol)。将该混悬液在室温下搅拌5小时。加入饱和硫 代硫酸钠水溶液并分离两层。用乙醚提取水相并用盐水洗涤合并的有机相、干燥(MgSO4) 并浓缩。对残余物进行急骤色谱(6 1-4 1甲苯/丙酮)而得到碘化物81，为油状物。 11. 9g,63%0 MS，m/z (相对强度)346[M+H, 100% ] 4- (2，4- 二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-苄基)_吡咯烷_2_酮82使用与制备1-苄基-4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76类似的步骤得到4_ (2， 4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮，为油状物。1.22g，29%。MS，m/ ζ (相对强度):304[Μ+Η，100% ] ο4- (2，4- 二甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮83向在0°C下在 MeCN(20mL)中的内酰胺(1. 17g,3. 86mmol)中加入在 H2O(IOmL)中 的硝酸高铈铵(4. 2g，7. 7mmol)。50分钟后，再加入部分硝酸高铈铵(2. Ig, 3. 86mmol)并在 1小时后，使该混合物吸附在硅胶上并进行急骤色谱而得到油状物。MS, m/z (相对强度) 183[M+H, 100% ] ο3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸(实施例4)使用与制备3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例3)类似的步骤得到氨基酸，为 固体。MS，m/z (相对强度):202[M+H, 100% ]0实施例5 (S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 八 CO2H
顺 2
实施例S(S) -4-羟甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮84向在Et0H(600mL)中的酯 33(49g，0. 198mol)中加入硼氢化钠(22g，0. 595mol)。7 小时后，小心加入IM柠檬酸并在停止放出泡沫后，加入水使反应完全停止。在减压下除去 乙醇并加入乙酸乙酯。分离所得两层，用EtOAc提取水相并干燥合并的有机相(MgSO4)且 浓缩至得到重油。MS，m/z (相对强度)[M+H，100% J0(S) -4-碘甲基-1-(⑶-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮85使用与化合物80碘化相似的步骤得到碘化物85，为油状物。35.2g，56%。对 C13H16I1N1O1 计算的分析值C，47. 43 ；H, 4. 90 ；N, 4. 25.测定值=C, 4- (2-甲基-戊基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮86使用与制备1-苄基-4-(2_甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76相似的步骤得到2.71g、 81. 0% 的 86，为油状物。MS，m/z (相对强度):274[M+1H, 100% ], 315 [M+H+CH3CN, 65% ]。(S) -4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮87使用与制备4-(2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77相似的步骤得到1. 14g、72. 8% 的 87，为油状物。MS，m/z (相对强度):170[M+1H, 10% ], 211 [M+1H+CH3CN, 90% ]0实施例5 (S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸使用与制备3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例3)相似的步骤得到氨基酸(实 施例 5)0. 88g，74. 3%01H NMR (CD3OD) δ 2. 95 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 05 (brm, 1H)，1. 50 (brm, 1H)，1. 30 (m, 4H)，1. 10 (m, 2H)，0. 90 (m, 6H) · MS, m/z (相对强度)188 [M+1H, 100% ], 186[M-1H, 100% ], 229[M+1H+CH3CN, 30% ].实施例6 (S)-3-氨基甲基-7-甲氧基_5_甲基-庚酸的合成
实施例69190(S) -4- (2-甲基-戊-4-烯基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮88使用与制备1-苄基-4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76相似的步骤得到加合 物 88，为油状物。6g，74%。MS，m/z (相对强度)272 [M+H，100% ]。 (S) -4- (4-羟基-2-甲基-丁基)-1-((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮89将OsO4 (2mL的4%在t-BuOH中的溶液)加入到在THF/H20(3 1，IOOmL)中的烯 烃88(5. 8g，0. 021mol)中。1小时后，加入高碘酸钠(11. 4g，0. 053mol)。2小时后，过滤该 混悬液并用二氯甲烷洗涤固体。浓缩滤液并使残余物与甲苯一起共沸。将残余物溶于乙醇 并加入硼氢化钠(2. 5g)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。加入IN柠檬酸并用乙醚稀释该 混合物。分离所得两层并用乙醚提取水相且干燥合并的有机相(MgSO4)并浓缩。对残余物 进行急骤色谱(1 1己烷/EtOAc)而得到油状物。4. 2g，73%。MS，MS，m/z (相对强度) 276[M+H, 100% ] ο(S) -4- (4-甲氧基-2-甲基-丁基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90向在室温下的在DMS0(60mL)中的醇89 (2g，7. 66mmol)中加入NaH(368mg，在油中 60%)。30分钟后，加入甲基碘(1.08g，7.66mmOl)并将该溶液在室温下搅拌过夜，此时，用 水(500mL)稀释该反应体系。用乙醚提取该溶液并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且浓缩。 对残余物进行急骤色谱(90%-50%己烷/丙酮)而得到产物90，为油状物(1. lg，52%)。 MS m/z 290 (M+H, 100% ) (S) -4- (4-甲氧基-2-甲基-丁基)_吡咯烷_2_酮91使用与制备4-(2_甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77相似的步骤得到内酰胺91，为 油状物。MS，m/z (相对强度)186[M+H，100% ]。实施例6 ⑶-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸按照与合成实施例3类似的方式进行。使分离自离子交换色谱的所得氨基酸从甲 醇/乙酸乙酯中重结晶而得到实施例6，为白色固体。MSm/z 204 (M+H, 100% )0对CltlH21N1O3 计算的分析值C，59. 09 ；H, 10. 41 ；N，6. 89。测定值C，58. 71 ；H，10. 21 ；N，6. 67。
实施例7 (S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸的合成 2-甲基-2-[⑶-5-氧代-1-(⑶-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-丙二酸 二甲酯92向在室温下的在DMSO (7mL)中的甲基丙二酸二甲酯(1. 06g，7. 29mmol)中加入 NaH(291mg的60%在油中的分散液)。在停止起泡沫后，加入在DMSO(5mL)中的内酰胺 85 (2g，7. 29mol)。1小时后，加入水并用乙醚提取该水溶液。干燥合并的有机提取物(MgSO4) 并浓缩。对残余物进行急骤色谱(1 1己烷/丙酮)而得到产物，为油状物(1.7g，81%)。 MS m/z 348 (M+H, 100% ) 2-甲基-3-[(S)_5-氧代-1-((S)_1-苯基-乙基)_吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯 93将酉旨92 (483mg, 1. 4mmol)、NaCl (104mg, 1. 8mmol)、水(105 μ L)和 DMSO (5mL)力口 热至回流2小时。将该溶液冷却至室温，加入水并用乙醚提取该水溶液。干燥合并的有机 提取物(MgSO4)并浓缩。对残余物进行急骤色谱(80%-66%己烷/丙酮)而得到油状物 (160mg，40%)。MSm/z 290 (M+H，100% )。(S) -4- (3-羟基-2-甲基-丙基)(⑶苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮37向在 EtOH(IOOmL)中的酯 93 (4. 82g，0. 017mol)中加入 NaBH4 (3. 7g，0. IOmol)并 将该混合物加热至回流2. 5小时。将该溶液冷却至0°C并小心加入IM柠檬酸，随后加入水。 将该溶液浓缩至加入体积的一半并用乙醚提取。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并浓缩。 对残余物进行急骤色谱(1 1己烷/丙酮)而得到产物，为油状物(2. 6g，59%)。MS m/z
262 (M+H, 100% ) ο(S) -4- (3-氟-2-甲基-丙基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮94
向在-78°C下在CH2Cl2(20mL)中的 DAST(lg，6. 2mmol)中加入在 CH2Cl2 (IOmL)中的 醇37。在-78°C下1小时后，将该溶液温至室温。7小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地使 该溶液猝灭并分离两层。干燥有机相(MgSO4)并浓缩。对残余物进行急骤色谱(90% -66% 己烷/丙酮)而得到产物，为油状物(600mg,37% )0 MS m/z 264(M+H, 100% ) 0(S) -4- (3-氟-2-甲基-丙基)吡咯烷 _2_ 酮 95使用与制备4-(2-甲基 -戊基)_吡咯烷-2-酮77类似的步骤得到内酰胺，为油 状物(242mg,68% ) MS m/z 159 (Μ, 100% ) 实施例7 (S) -3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸按照与合成实施例3类似的步骤进行。使分离自离子交换色谱的所得氨基酸从甲 醇/乙酸乙酯中重结晶而得到实施例7，为白色固体。MS m/z 177 (M，100%)。对C8H16F1N1O2 0. 02H20 计算的分析值:C,54. 11 ；H, 9. 10 ；N, 7. 89。测定值C，53. 75 ；H, 9. 24 ；N, 7. 72。实施例8 (S)-3-氨基甲基-6-甲氧基_5_甲基-己酸的合成
实施例8(S) -4- (3-甲氧基-2-甲基-丙基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮96使用与制备⑶-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1_( (S)-I-苯基-乙基)_吡咯 烷-2-酮90类似的步骤得到醚96，为油状物(90mg,37% )0 MS m/z 276 (M+H, 100% ) (S) -4- (3-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷_2_酮97使用与制备4-(2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77类似的步骤得到醚97，为油状 物(760mg,93% ) MS m/z 171 (M+H, 100% ) 实施例8⑶-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸按照与合成实施例3类似的步骤进行。使分离自离子交换色谱的所得氨基酸从甲 醇/乙酸乙酯中重结晶而得到实施例8，为白色固体。MS m/z IgO(MiHaOOW)t^iC9H19N1O3 计算的分析值C，57. 12 ；H, 10. 12 ；测定值C，57. 04 ；H, 10. 37 ；N, 7. 30。第二批从母液中沉 淀(经1H匪R证实1 5比例的C 5异构体)。MS m/z 190 (M+H, 100% ) 实施例9 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸盐酸盐的合成 (R)-2，6-二甲基-壬-2-烯 98向在0 °C下的在THF(800mL)中的(S)_香茅基溴(50g，0. 228mol)中加入 LiCI (4. 3g)，随后加入CuCl2 (6. 8g)。30分钟后，加入氯化甲基镁(152mL的3M在THF中的 溶液，Aldrich)并将该溶液温至室温。10小时后，将该溶液冷却至0°C并小心加入饱和氯 化铵水溶液。分离所得的两层并用乙醚提取水相。干燥合并的有机相(MgS04)并浓缩至得 到油状物。32.6g;93%。不经进一步纯化使用。(R)-4-甲基-庚酸 99在50分钟内向在丙酮(433mL)中的烯烃98 (20g，0. 13mol)中加入Cr03(39g， 0. 39mol)在1^04(331^)/1120(1461^)中的溶液。6 小时后，再加入一定量的在 H2S04(22mL) / H20(100mL)中的Cr03(26g，0. 26mol)。12小时后，用盐水稀释该溶液并用乙醚提取该溶液。 干燥合并的有机相(MgS04)并浓缩。进行急骤色谱法(梯度6 1-2 1己烷/EtOAc)而 得到产物 99，为油状物。12. lg;65% .MS，m/z (相对强度):143[M_H，100% ]。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((R) ~4~甲基-庚酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮100向在 0°C下在 THF(500mL)中的酸 99(19g，0. 132mol)和三乙胺(49. 9g,0. 494mol) 中加入三甲基乙酰氯(20g，0. 17mol)。1小时后，加入LiCI (7. lg，0. 17mol)，随后加入噁唑 烷酮(30g，0. 17mol)。将该混合物温至室温并在16小时后，通过过滤滤出滤液并在减压下 浓缩该溶液。进行急骤色谱法(7 1己烷/EtOAc)而得到产物100，为油状物。31. 5g; 79%。[a ]D = 5. 5(cl 在 CHC13 中)。MS，m/z (相对强度):304[M+H, 100% ]
(3S，5R) _5_甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-辛 酸叔丁酯101向在-50°C 下在 THF (200ml)中的噁唑烷酮 100(12. lg，0. 04mo l)中力口入 NaHMDS (48mL的1M在THP中的溶液)。30分钟后，加入叔丁基溴乙酸酯(15. 6g，0. 08mol)。 将该溶液在-50°C下搅拌4小时且然后温至室温。16小时后，加入氯化铵的饱和水溶液并 分离两层。用乙醚提取水相并干燥合并的有机相(MgS04)且浓缩。进行急骤色谱法(9 己 烷/EtOAc)而得到产物 101，为白色固体。12g ；72%0 [a ]D = 30. 2(cl 在 CHC13 中)。13C NMR(100MHz ；CDC13) 176. 47，171. 24，152. 72，133. 63，128. 87，125. 86,80. 85,78. 88,55. 34， 39. 98，38. 77，38. 15，37. 58，30. 60，28. 23，20. 38，20. 13，14. 50，14. 28.(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)_ 琥珀酸 4-叔丁酯 102向在 0°C下的在 H20(73mL)和 THF(244mL)中的酯 101 (10. 8g，0. 025mol)中加入 Li0H(51.2mL的0.8M溶液)和H202 (14. 6mL的30%溶液)的预混合溶液。4小时后，再加入 12. 8mL Li0H(0.8M溶液)和3. 65mL的H202 (30%溶液)。30分钟后，加入亚硫酸氢钠(7g)、 亚硫酸钠(13g)和水(60mL)，随后加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分离两层并用乙醚 提取水层。将合并的有机相浓缩至得到油状物，将其溶于庚烷(300mL)。过滤除所得固体并 干燥滤液(MgS04)且浓缩至得到油状物(6g，93% )，将其不经进一步纯化使用。MS，m/z (相 对强度):257[M+H, 100% ]。(3S，5R) -3-羟甲基_5_甲基-辛酸叔丁酯103向在 0°C下的在 THF(lOOmL)中的酸 102 (3. 68g，0. 014mol)中加入 BH3. Me2 (36mL 的 2M在THF中的溶液，Aldrich)，此时，将该溶液温至室温。15小时后，向该溶液中谨慎加入 冰(为控制起泡)，随后加入盐水。用乙醚提取该溶液并干燥合并的有机相(MgS04)且在减 压下浓缩。进行急骤色谱法(4 1己烷/EtOAc)而得到醇103，为油状物(2.0g，59% )。 13C NMR(100MHz ；CDC13) 173. 56,80. 85,65. 91,39. 74,39. 20,38. 90,35. 65,29. 99,28. 31，
20.18，19. 99，14. 56. (3S，5R)_5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104向在室温下在CH2Cl2(40mL)中的醇103(1. 98g，8. lmmol)中加入三乙胺(2. 4g， 0. 024mol)、DMAP (20mg)和甲苯磺酰氯(2. 3g，0. 012mol)。14 小时后，加入 IN HC1 并分离 两层。用乙醚提取水相并干燥合并的有机相(MgS04)且浓缩。进行急骤色谱法(95%己烷 /EtOAc)而得到甲苯磺酸酯 104，为油状物(2. 94g,91% )0 13C NMR(100MHz ；CDC13) 171. 60， 144. 92，133. 07，130. 02，128. 12,80. 80,72. 15,39. 73,38. 09,37. 89,32. 67,29. 71,28. 22，
21.83，20. 10，19. 54，14. 49.(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105在DMS0 (30mL)中将甲苯磺酸酯 104 (2. 92g，7. 3mmol)和叠氮化钠(1. 43g， 0.02mol)温至 50°C。2小时后，将该溶液冷却至室温并用水稀释。用乙醚提取该溶液并 干燥合并的有机相(MgS04)并浓缩至得到油状物。1.54g，79%。通过急骤色谱法进一步纯 化(95%己烷/Et OAc)而得到油状物。[a]D = -8. 3(cl在01(13中)。13C NMR(100MHz ；CDC13) 172. 01,80. 73,54. 89,39. 73,39. 46,39. 00,33. 40,29. 85， 28. 30,20. 15，19. 82，14. 52. (S) -4- ((R) -2-甲基-戊基)_ 吡咯烧 _2_ 酮 107 禾口 (3S, 5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯106用5% Pd/C处理氮化物105并在氢气环境中振摇20小时，此时再加入200mg的5% Pd/C。6小时后，浓缩滤液至得到油状物，通过1H NMR发现为伯胺106与内酰胺107的 混合物(1.75g)，将其不经进一步纯化使用。实施例9(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸盐酸盐用3N HC 1 (40mL)处理伯胺106与内酰胺107的混合物(1. 74g)并将该溶液温至 50°C下4小时，然后冷却至室温。12小时后，浓缩该溶液并使残余物从乙酸乙酯中重结晶 而得到氨基酸，为白色固体605mg。MS，m/z (相对强度)188[M+H，100% ]。对(1(1112凡02 Hfli 计算的分析值:C,53. 68 ；H，9. 91 ；N，6. 26。测定值C，53. 83 ；H，10. 12 ；N，6. 07。实施例10 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
(91mL，0. 657mol)中加入在 CH2C12(200mL)中的甲磺酰氯(26mL，0. 329mol)。在 0°C下 2 小 时后，用IN HC1、然后用盐水洗涤该溶液。干燥有机相(MgS04)并浓缩至得到油状物(60. 5g， 94% )，将其不经进一步纯化使用。NMR (400MHz ；CDC13)5. 05 (1H，m) , 4. 2 (2H, m) , 2. 95 (3H, s)，1. 98 (2H, m)， 1. 75 (1H, m)，1. 6 (3H, s)，1. 5 (4H, m)，1. 35 (2H, m)，1. 2 (1H, m)，0. 91 (3H, d, J = 6. 5Hz).(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯 109向在0°C下在THF(IL)中的烯烃108 (60g，0. 256mol)中加入氢化铝锂(3. 8g， 0. 128mol)。7小时后，再加入3. 8g氢化铝锂并将该溶液温至室温。18小时后，再加入3. 8g 氢化铝锂。再经过21小时后，用1N柠檬酸使该反应小心猝灭并用盐水进一步稀释该溶液。 分离所得的两相并干燥有机相(MgS04)且浓缩至得到油状物，将其不经进一步纯化使用。 MS，m/z (相对强度)139[M-H，100% ]。(R)-4-甲基-己酸 110使用与合成(R)-4-甲基-庚酸99类似的步骤得到酸，为油状物(9.3g，56%)。 MS，m/z (相对强度)129[M-H，100% ]。(4R，5S)-4_甲基_3-((R)-4_甲基-己酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮111使用与合成(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮 100类似的步骤得到噁唑烷酮111，为油状物(35. 7g，95%)0MS,m/z(相对强度)290 [M+H, 100% ]。(3S，5R)-5_ 甲基-3_[1_ ((4R，5S) _4_ 甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基-噁唑烷 _3_ 基)-甲 酰基]-庚酸叔丁酯112使用与合成(3S，5R) _5_甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代-5-苯基-噁唑 烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101类似的步骤得到112，为油状物(7. 48g ；31%)0(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 113向在 0°C 下的在 H20(53mL)和 THF(176mL)中的酯 112 (7. 26g，0. 018mol)中加入 Li0H(37mL的0. 8M溶液)和H202(10. 57mL的30%溶液)的预混合溶液并将该溶液温至室 温。2小时后，加入亚硫酸氢钠(7g)、亚硫酸钠(13g)和水(60mL)，随后加入己烷(100mL) 和乙醚(100mL)。分离两层并用乙醚提取水层。将合并的有机相浓缩至得到油状物，将其溶 于庚烷(200mL)。过滤除所得固体并干燥滤液(MgS04)且浓缩至得到油状物(4. 4g)，将其 不经进一步纯化使用。(3S，5R)-3_羟基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯114使用与制备(3S，5R)-3_羟基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103类似的步骤得到醇 114，为油状物(2. 68g,69% ) 0 MS，m/z (相对强度)216[89% ], 174[M-(CH3)3C, 100% ] (3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯115向在0°C下在 CH2Cl2(140mL)中的醇 114(2. 53g，0. Ollmmol)中加入吡啶(2. 6g， 0. 033mol)、DMAP(lOOmg)和甲苯磺酰氯(3. 15g，0. 016mol)并将该溶液温至室温下3. 5小 时，此时再加入DMAP和TsCl(3. 15g)。14小时后，加入IN HC1并分离两层。用盐水洗涤有 机相、然后或干燥(MgS04)并浓缩。进行急骤色谱法(95% -86%己烷/EtOAc)而得到甲苯 磺酸脂115，为油状物(1.53g,36% ) 13C NMR(100MHz ；CDC13) 130. 03，128. 12,72. 18,37. 89,37. 71，32. 67,31. 49，29. 88,28. 22,21. 83，19. 07，11. 37.(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯116使用与制备(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105类似的步骤得到 油状物 0. 956g，97%。MS，m/z (相对强度)216[89% ], 228 [M-N2,80% ] (S) -4- ((R) -2-甲基-丁基)-吡咯烷 _2_ 酮 118 和(3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲 基-庚酸叔丁酯117用5% Pd/C(90mg)在THF(20mL)中处理叠氮化物106并在氢气环境中振摇36小 时。通过过滤除去催化剂且将所得油状物不经进_步纯化使用。实施例10(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸用6N HC1处理胺117与内酰胺118的混合物并将该溶液温至50°C下17小时，然后 冷却至室温并浓缩。使所得油状物进行使用5%氢氧化铵的离子交换色谱法(Dowex，强酸 树脂)而得到霜样固体，使其从甲醇/乙酸乙酯中重结晶而得到实施例10的(3S，5R)-3-氨 基甲基-5-甲基-庚酸。MS，m/z (相对强度)174[M+H，100% ]0对C^HJA计算的分析 值:C,62. 39 ；H, 11. 05 ；N，8. 08。测定值C，62. 23 ；H, 11. 33 ；N，7. 89。实施例11 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 (S)-2，6-二甲基-壬-2-烯 119
53
将CuC12(5. 36g，39. 7mmol)和 LiCl (3. 36，80. Ommol)共同在干 THF (40mL)中搅拌 15分钟。将所得溶液在0°C下和氮气环境中加入到3.0M在THF(168mL)中的氯化甲基镁中 并在该温度下搅拌15分钟。向该反应混悬液缓慢加入到在TE(lOOmL)中的(R)-(_)_香茅 基溴(55. 16g,251.8mmol)并在0°C下搅拌2. 5小时。将该体系温至室温并再持续搅拌1小 时。将该混合物冷却至0°C并用饱和氯化铵溶液猝灭。然后将该混悬液提取入乙醚、用水洗 涤并用MgS04干燥。在减压下浓缩该溶液而得到36. 3g、94%的(S) -2，6- 二甲基-壬-2-烯， 为油状物。MS, m/z (相对强度):153[M-1H, 100% ], 194[M-1H+CH3CN,45 % ]。(S)~4~ 甲 基-庚酸120在1. 5小时内向在0°C下在丙酮(1L)中的(S)-2，6_ 二甲基-壬-2-烯119(39. 0g， 253. 2mmol)中滴加琼斯试剂(2. 7M，600mL)并将该温度下保持搅拌18小时。将该反应混合 物倾入饱和Na2S04溶液并提取入乙醚。用盐水洗涤该体系并在真空中浓缩。将油状残余物 溶于甲醇(70mL)和1M Na0H(700mL)且然后搅拌30分钟。用CH2C12洗涤该水溶液、用10% HC1酸化并提取入CH2C12。用1%504干燥该溶液并浓缩至干而得到24. 22g、66%的(S)_4_甲 基-庚酸，为油状物。MS，m/z (相对强度)143[M-1H，100% ]。(4R，5S)-4_甲基_3-((S)-4_甲基-庚酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮121使用与制备(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮 100类似的步骤得到(4R，5S) -4-甲基-3- ((S) -4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮 1216. 2g,80. 0 %,为油状物。MS，m/z(相对强度)304 [M+1H，100 % ]，355 [M_1H+CH3CN， 60% ]。(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-辛 酸叔丁酯122在_5°C下和氮气环境中将1. 6M在己烷(18. 0mL，30. lmmol)中的n_BuLi滴加 到二异丙胺(4.6mL，32.6mmol)在干THF(50mL)中的溶液中，在添加过程中保持温度低于 0°C。将该混合物在_5°C下保持搅拌20分钟且然后冷却至-78°C。将在干THF(12mL)中 的121 (7. 6g，25. lmmol)加入到LDA溶液中并在_78°C下搅拌30分钟。将叔丁基溴乙酸酯 (4. 8mL，32. 6mmol)加入到该反应体系中并在_78°C下持续搅拌2小时。将该体系温至室温， 此后再搅拌18小时。用饱和NaH2P04溶液使反应猝灭、提取入乙酸乙酯并用MgS04干燥。浓 缩该溶液至得到固体残余物，将其溶于热己烷。将己烷溶液冷却至室温，此后再在冰浴中冷 却。收集所得沉淀并使之风干而得到122，为绒毛状白色固体。4.3g，41%。MS，m/z (相对 强度):362[M-C (CH3) 3+1H, 100% ], 418 [M+1H, 20% ]。(S)-2-((S)_2-甲基-戊基)_琥珀酸4-叔丁酯和(3S，5S)_3_羟甲基_5_甲基-辛 酸叔丁酯123向在 0°C下的在 THF(203. OmL)和水(61. OmL)中的酯 122(7. 26g，0. 018mol)中加 AH202 (12. 2mL)和Li0H(0. 8M，42. 7mL)的预混合溶液。将所得溶液在0°C下搅拌4小时。 向该反应体系中加入亚硫酸氢钠(7g)、亚硫酸钠(13g)和水(60mL)。然后加入1 1乙醚 /己烷(200mL)的混合物并分离水相。用乙醚提取水相并用有机相浓缩MgS04干燥合并的 有机提取物且在真空中浓缩。将残余物溶于庚烷并保持搅拌5分钟。过滤所得沉淀并浓缩 滤液至干而得到油状物。(3S，5S) -3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123
按照与制备(3S，5R)-3_羟基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103类似的步骤 得到 1234. 0g，76.0 %。MS，m/z (相对强度)230230 [M_C (CH3) 3+lH+CH3CN，100 % ]， 189 [M-C (CH3) 3+lH,70% ]。(3S，5S)-5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯124按照与制备(3S，5R)-5_甲基_3-(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯 104 类似的步骤得到 6. 9g 的 124。MS, m/z (相对强度)343 [M_C (CH3) 3+lH，70 % ], 384[M-C(CH3)3+IH+CH3CN, 100% ] o(3S，5S)-3_叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯125按照与制备(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105类似的步骤得到 2. 9g、66% 的 125，为油状物。MS，m/z (相对强度)212[M-C(CH3)3_1H，45% ]。(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126将125(2. 8g，10. 4mmol)和 10% Pd/C(l. 0g)在甲醇(50. OmL)中的混合物在 41PSI 下氢化96小时。过滤该溶液而得到1.7g 126粗品，不经进一步纯化将其用于下一步。MS， m/z (相对强度)244[M+1H，100% ], 285 [M+1H+CH3CN, 25% ]。实施例11 (3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基-辛酸按照与制备实施例10(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸类似的步骤得到实施 例 11。380mg,29. 0%o匪R(CD30D) S 2. 90(dd，J = 3. 9，8. 8Hz，1H)，2. 80 (dd，J = 7. 6，5. 1Hz，1H)， 2. 40 (dd, J = 3. 2，12. 51Hz，1H)，2. 20(dd，J = 8. 8，6. 8Hz，1H)，2. 05 (m，1H)，1. 55 (m， 1H)，1. 30(m，3H)，1. 10(m，2H)，0. 85(m，6H) ；MS, m/z (相对强度)187 [M+1H，100 % ]， 211[M+1H+CH3CN,30% ] 实施例12 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
co2h 实施例12(S)-2，6-二甲基-辛-2-烯 127在0°C下和45分钟期限内将(R)-(-)-香茅基溴(49. lg,224. 2mmol)滴加到1. 0M LAH在THF(336mL，336mmol)中的溶液中。在0°C下再持续搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液 使反应缓慢停止，随后添加乙醚(100mL)。过滤所得白色淤浆并用MgS04干燥滤液。在减压 下浓缩该溶液而得到26. 2g、83%的127，为油状物。MS，m/z (相对强度)180 [M+1H+CH3CN, 100% ],139[M-1H,90% ]。(S) -4-甲基-己酸 128使用与用于制备化合物120类似的步骤得到15. 9g的128，为油状物。MS，m/z (相 对强度):129[M-1H, 100% ],170[M+1H+CH3CN, 100% ]。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((S) ~4~甲基-己酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮129使用与用于制备(4R，5S)-4-甲基_3-(⑶-4-甲基-庚酰基)_5_苯基-噁唑 烷-2-酮121类似的步骤得到35. 0g的(4R，5S) -4-甲基-3-(⑶-4-甲基-己酰基)-5-苯 基-噁唑烷-2-酮129粗品，为油状物。将其不经进一步纯化用于下一步。MS，m/z (相对 强度):290[M+1H, 100% ],331[M+1H+CH3CN,20% ]。(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-庚 酸叔丁酯130使用与用于制备(3S，5S)-5_甲基_3_ ((4R，5S) _4_甲基-2-氧代_5_苯基-噁唑 烷-3-羰基)_辛酸叔丁酯122类似的步骤得到4.6. 0g、25. 4%的130，为白色固体。MS， m/z (相对强度)348 [M-C (CH3) S+1H, 100% ], 443 [M-1H+CH3CN, 100 % ], 402 [M-1H, 55 % ]， 404[M+1H,45% ]。(3S，5S)-3_羟甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯131使用与用于制备(3S，5S)-3_羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123类似的步骤得到 1. 2g、52. 1 % 的 131，为油状物。MS, m/z (相对强度)175 [M-C(CH3) S+1H, 100 % ]， 173 [M-C (CH3) 3-lH, 100% ], 216 [M-C (CH3) 3+lH+CH3CN, 95 % ]。(3S，5S)-5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯132使用与用于制备(3S，5R) _5_甲基_3_ (甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104 类似的步骤得到2. lg的132，为油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。MS，m/z (相 对强度)329 [M-C (CH3) 3+1H, 85% ], 370 [M-C (CH3) 3+lH+CH3CN, 65% ] (3S，5S)-3_叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯133使用与用于制备(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105类似的步骤 得到0. 76g、54.0%的133，为油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。MS，m/z (相对 强度)198[M-C(CH 3)3-lH，100% ]。(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯134使用与用于制备(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126类似的步骤 得到0.62g的134，为油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。MS, m/z (相对强度) 230[M+1H, 100% ],271 [M+1H+CH3CN,45% ] 实施例12(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸使用与用于制备实施例11类似的步骤得到(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸 (0. 3g，65. 1% )，为白色固体。NMR (CD30D) 8 2. 80-3. 00 (m, 2H), 2. 40 (m, 1H), 2. 20 (dd, J = 8. 2，7. 1Hz，1H)， 2. 05 (m, 1H)，1. 30-1. 50 (m, 3H)，1. 00-1. 20 (m, 2H)，0. 9 (m, 6H) ；MS, m/z (相对强度) 187[M+1H, 100 % ]，211[M+1H+CH3CN，30 % ].MS, m/z (相对强度)174[M+1H，100 % ]， 172[M-1H, 100% ],215[M+1H+CH3CN,20% ] 实施例13 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐的合成 (R) -4-甲基-辛酸 136在环境温度下将氯化锂(0. 39g，9. 12mmol)和氯化铜(I) (0. 61g，4. 56mmol)在 45ml THF中合并并搅拌15分钟，然后冷却至0°C，此时加入溴化乙基镁(1M在THF中的溶 液，45mL，45mmol)。滴加(S)-香茅基溴(5. 0g，22. 8mmol)并将该溶液缓慢温至环境温度， 同时搅拌过夜。通过小心添加饱和NH4C1 (水溶液)使反应停止并与Et20和饱和NH4C1 (水 溶液)一起搅拌30分钟。分离各相并干燥有机相(MgS04)且浓缩。不进行纯化而使用粗产品。向在0°C下烯烃135(3. 8g，22. 8mmol)在50mL丙酮中的溶液中加入琼斯试剂(在 H2S04中2. 7M(水溶液)，40mL，108mmol)并将该溶液缓慢温至环境温度，同时搅拌过夜。使 该混合物分配在6、0与吐0之间，分离各相并用盐水洗涤有机相、干燥(MgS04)并浓缩。通 过急骤色谱法纯化残余物(8 1己烷EtOAc)而得到2. 14g(59% )的酸136，为无色 油状物LRMS :mlz 156. 9 (M+) ；1H 匪R(CDC13) 8 2. 33 (m, 2H), 1. 66 (m, 1H), 1. 43 (m, 2H), 1. 23(m，5H)，1. 10(m，1H)，0. 86(m，6H)。通过合并 26. 7g Cr03、23ml H2S04 并用 H20 稀释至 lOOmL将琼斯试剂制成2. 7M溶液。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((R) ~4~甲基-辛酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮137向在0°C下在25mL CH2C12中的136(2. 14g，13. 5讓ol)中加入3滴DMF，接着加入 草酰氯(1.42mL，16.2mmol)，导致气体剧烈放出。将该溶液直接温至环境温度、搅拌30分 钟并浓缩。同时向在_78°C的噁唑烷酮(2.64g，14.9mmol)在40mL THF中的溶液中滴加 正-丁基锂(1. 6M在己烷中的溶液，9. 3mL, 14. 9mmol)。将该混合物搅拌10分钟，此时滴加 在10mL THF中的酰基氯。将该反应体系在_78°C下搅拌30分钟，然后直接温至环境温度并 用饱和NH4C1猝灭。使该混合物分配在Et20与饱和NH4C1 (水溶液)之间，分离各相并干燥有 机相(MgS04)并浓缩至得到3. 2g的噁唑烷酮137，为无色油状物。LRMS :m/z 318. 2 (M+) ；1H NMR(CDC13) 6 7. 34 (m, 5H)，5. 64 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，4. 73 (五重峰，J = 6. 8Hz, 1H)，2. 96 (m, 1H)，2. 86 (m, 1H)，1. 66 (m, 1H)，1. 47 (m, 2H)，1. 26 (m, 5H)，1. 13 (m, 1H)，0. 88 (m, 9H)。不进行 纯化而使用粗产物。(3S，5R) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-壬 酸叔丁酯138向在_78°C下的二异丙胺(1. 8mL, 12. 6謹ol)在30mL THF中的溶液中加入正-丁 基锂(1. 6M在己烷中的溶液，7. 6mL, 12. lmmol)并将该混合物搅拌10分钟，此时滴加在10mL THF中的噁唑烷酮137 (3. 2g，10. lmmol)。将该溶液搅拌30分钟、在_50°C下快速滴加溴乙 酸叔丁酯(1. 8mL，12. lmmol)并将该混合物在3小时内缓慢温至10°C。使该混合物分配在 Et20与饱和NH4C1 (水溶液)之间，分离各相并干燥有机相(MgS04)且浓缩。通过急骤色谱 法纯化残余物(16 1-8 1己烷EtOAc)而得到2.65g(61%)酯138，为无色结晶固体。 mp = 84-86 °C。[a]D23+17. 1 (c = 1. 00, CHC13) ；1H 匪R(CDC13) 8 7. 34(m,5H) ,5. 62 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 4. 73(五重峰，J = 6. 8Hz, 1H), 4. 29 (m, 1H)，2. 67 (dd, J = 9. 8，16. 4Hz, 1H)，2. 40 (dd, J = 5. 1，16. 4Hz, 1H)，1. 69 (m, 1H)，1. 38(s，9H)，1. 28 (m, 7H)，1. 08 (m, 1H)，0. 88(m，9H) ；13C NMR(CDC13) 6 176. 45，171. 22，152. 71，133. 64，128. 86，125. 86,80. 83， 78. 87，55. 33，40. 02，38. 21，37. 59，36. 31，30. 86，29. 29，28. 22，23. 14，20. 41，14. 36， 14. 26。对 C25H37N05 计算的分析值C，69. 58 ；H，8. 64 ；N，3. 25。测定值C，69. 37 ；H，8. 68 ；N, 3. 05。(S) -2- ((R) -2-甲基-己基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 139向在0°C下酯138(2. 65g，6. 14mmol)在20mL THF中的溶液中加入预冷却的(0°C ) LiOH —水合物(1. 0g，23. 8mmol)和过氧化氢(30 {%水溶液，5. OmL)在10mL H20中的溶液。 将该混合物剧烈搅拌90分钟，然后温至环境温度并搅拌90分钟。通过在0°C下添加100mL 10%NaHS03 (水溶液)使反应猝灭，然后用Et20提取。分离各相并用盐水洗涤有机相、干燥 (MgS04)并浓缩。不经进一步纯化使用酸139粗品。(3S，5R) _3_羟甲基_5_甲基-壬酸叔丁酯140向在0°C下酸139粗品(6. 14mmol)在30mL THF中的溶液中加入硼烷-二甲硫复 合物(2. 0M在THF中的溶液，4. 6mL，9. 2mmol)并将该混合物缓慢温至环境温度下过夜。再 加入BH3-DMS，直到酸消耗完全(约5mL)。通过添加MeOH使反应猝灭，然后分配在Et20与 饱和NaHC03(水溶液)之间。分离各相并用盐水洗涤有机相、干燥(MgS04)并浓缩至得到 醇 140。LRMS :m/z 226. 1 ；1H NMR (CDC13) 6 3. 63 (dd, J = 11. 0,4. 2Hz, 1H)，3. 42 (dd, J = 11. 0,6. 8Hz, 1H)，2. 30 (dd, J = 14. 9,7. 6Hz, 1H)，2. 20 (dd, J = 14. 9,5. 6Hz, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 42 (s，9H)，1. 24 (m, 6H)，1. 02 (m, 2H)，0. 85 (m, 6H)。将粗产物不经纯化使用。(3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-壬酸叔丁酯141向在0°C下在30mL CH2C12中的醇140 (6. 14mmol)中快速滴加DMAP(0. lg)、对甲苯 磺酰氯(1. 37g，7. 2mmol)和三乙胺(1. 8mL, 13mmol)。在添加后立即将该混合物温至环境温 度并搅拌过夜且反应未进行完全。使该混合物分配在Et20与IN HC1 (水溶液)之间，分离 各相并用饱和NaHC03(水溶液)洗涤有机相、干燥(MgS04)并浓缩至得到甲苯磺酸酯141。 将产物不经进一步纯化使用。(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯142按照与制备(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105类似的步骤得到 叠氮化物142，为无色油状物。NMR(CDC13) 6 3. 31(dd, J = 12. 2，4. 2Hz，1H)，3. 19(dd，J = 12. 2，5. 9Hz，1H)， 2. 22 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 39 (s,9H)，1. 21 (m, 8H)，1. 00 (m, 2H)，0. 81 (m, 6H).实施例13(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐使叠氮化物142 (1. 0g)在有20% Pd/C、EtOH存在下和45 psi H2下氢化15小时 而得到氨基酯143粗品，将其浓缩且不经纯化使用。向氨基酯143中加入6mL 6N HC1 (水 溶液)并该混合物加热至回流90分钟、冷却并浓缩。从EtOAc 己烷中重结晶而得到 0.38g(45%来自叠氮化物)的为无色结晶固体的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐 酸盐，(HC1盐)，且还获得第二批82mg(10%来自叠氮化物)。MP = 146-156°C。LRMS :m/ z 200. 1(M+) ；1H NMR(CDC13) 8 2. 87(dd, J = 13. 2，5. 4Hz，1H)，2. 79 (dd，J = 13. 2,7. 3Hz, 1H)，2. 29 (d, J = 6. 8Hz,2H)，2. 08 (m, 1H)，1. 31 (m, 1H)，1. 09 (m, 7H0，0. 92 (m, 1H)，0. 68 (m, 6H).对 CnH24N02Cl 计算的分析值C，55. 57 ；H, 10. 17 ；N, 5. 89。测定值C，55. 69 ；H, 10. 10 ； N，5. 86。
实施例14 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸的合成 按照上述对(R)-4_甲基-辛酸136概括的步骤由(R)_香茅基溴制备(S)_酸145。 产率相差无几且1H NMR光谱与(R)_酸对映体的1H NMR光谱相同。LRMS :m/z 158. 9(M+1)。如上述对(4R，5S) -4-甲基_3_ ((R) ~4~甲基-辛酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮137 中所述由酸 145 制备噁唑烧酮 146。LRMS :m/z290. 1 (M-27) ；1H 匪R(CDC13) 8 7. 38 (m, 3H), 7. 28(m，2H)，5. 64 (d, J = 7. 1Hz，1H)，4. 74 (五重峰，J = 6. 8Hz，lH)，2. 92 (m，2H)，1. 71 (m， 1H)，1. 42 (m, 7H)，1. 18 (m, 1H)，0. 88 (m, 9H)。如上述对化合物138中所述由噁唑烷酮146制备叔丁酯147。LRMS :m/z 348. 1(M-83)。如上述对(3S，5R)-3_羟甲基_5_甲基-壬酸叔丁酯140中所述由叔丁酯147制 备噁唑烧酮 149。LRMS :m/z 156. 9(M_100) ；1H NMR(CDC13) 6 3. 60 (dd, J = 11. 0,4. 6Hz, 1H), 3. 45 (dd, J = 11. 0,6. 8Hz, 1H)，2. 24(m，2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 42(s，9H)，1. 17-1. 38 (m, 7H)，1. ll(m，lH)，0. 84 (m, 6H).实施例14 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸如上述对(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐中所述由149获得(3S， 5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸。通过使用Dowex 50WX850-100目H-型树脂的离子交换色 谱法纯化由此获得的盐酸盐粗品，使用10%NH40H作为洗脱液而得到游离碱。用Et20将蜡 样固体洗涤两次并干燥至得到无定形白色固体，mp 144-146°C . LRMS :m/z 172.0(M_28) ；1H NMR(CDC13) S2. 76(d，J = 5. 9Hz，2H)，2. 14 (m，1H)，1. 96 (m，2H)，1. 25 (m，1H)，1. 12(m，6H)， 0. 96 (m, 2H)，0. 66 (m, 6H).实施例15 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(1 )-2，6-二甲基^^一 -2-烯 153使用与制备(S)-2，6_ 二甲基-壬-2-烯119类似的步骤得到153，为无色油状物 (20. 16g,98 %)。屮 NMR (400MHz, CDC13) 6 5. 10-5. 06 (m, 1H), 2. 10-1. 89 (m, 2H), 1. 66 (s, 3H)，1. 58 (s, 3H)，1. 34-1. 23 (m, 4H)，1. 15-1. 06 (m, 2H)，0. 88-0. 81 (m, 11H).(R)-4-甲基壬酸 154将(R)-2，6-二甲基4^一-2-烯 153(10. 03g,55. 03mmol)溶于丙酮(270mL)并冷 却至0°c。滴加琼斯试剂(Cr03/H2S04) (2. 7M，120mL)并在18小时内将该反应体系温至室 温。将该反应体系倾入水/Na2S04(200mL)并用乙酸乙酯(4X100mL)提取水层。用MgS04 干燥合并的有机层、过滤并旋转蒸发至得到油状物。将该粗油溶于CH2Cl2(400mL)并冷却 至-78°C。将臭氧通入反应发泡至蓝色以除去微量杂质(6E) (3S)-3，7-二甲基辛-1，6-二 烯。加入二甲硫(5mL)并将该反应体系在室温下搅拌2小时。除去溶剂并对粗物质进行硅 胶色谱，用20% EtOAc/己烷洗脱而得到油状物。将该油状物溶于乙醚(100mL)并用10% Na0H(2x25mL)提取。合并水层并用乙醚(50mL)提取。水层冷却至0°C并用HC1酸化。用 EtOAc (3xl00mL)提取酸化的层并用MgS04干燥合并的提取物、过滤并旋转蒸发至得到154， 为油状物(6. 86g,54% ) o NMR (400MHz, CDC13) S 2. 40-2. 25 (m，4H)，1. 70-1. 62 (m，2H)， 1. 47-1. ll(m，8H)，0. 87-0. 84(m,6H) ；[a ]D = -11. 4(cl 在 CHC13 中) (4R，5S)-4_甲基_3-((R)-4_甲基-壬酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮155将化合物154(6. 504g，37. 76mmol)溶于THF(95mL)并冷却至0°C。滴加三乙胺 (19. 74mL, 141. 6mmol)，随后滴加三甲基乙酰氯(6. 98mL, 56. 64mmol)。将浓稠的白色混悬液在 0°C下搅拌 90 分钟。加入 LiCl(1.86g，41.54mmol)、(4R)_4_ 甲基-5-苯基-1，3-噁 唑烷-2-酮(6.824g，38. 51mmol)和THF(70mL)并将该反应体系温至室温下过夜。蒸发溶 剂。将固体溶于EtOAc、过滤出来并用EtOAc充分洗涤。用水(2x50mL)和盐水洗涤滤液。 用MgS04干燥合并的有机层、过滤并旋转蒸发。对粗物质进行硅胶色谱，用10% EtOAc/己 烷洗脱而得到 155，为油状物(10. 974g,88% )。NMR(400MHz, CDC13) S 7. 44-7. 35 (m， 3H), 7. 31-7. 26 (m, 2H), 5. 66 (d, J = 7. 33Hz, 1H) ,4. 76 {五重峰，J = 7. 03Hz, 1H), 3. 04-2. 96 (m, 1H)，2. 93-2. 86 (m, 1H)，1. 74-1. 66 (m, 1H)，1. 52-1. 47 (m, 1H)，1. 46-1. 36 (m, 2H)，1. 27-1. 16(m，2H)，0. 92-0. 87(m，8H) ；[a ]D = +34. l(cl 在 CHC13 中)，(3S，5R) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-癸 酸叔丁酯156按照与制备(3S，5S)-5_甲基-3-((4R，5S)_4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑 烷-3-羰基)_辛酸叔丁酯122类似的步骤得到(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲 基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156，为油状物(0. 668g，90% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 41-7. 28 (m, 5H), 5. 63 (d, J = 7. 33Hz, 1H) ,4. 74 (五 重峰，J = 6. 84Hz，1H)，4. 33-4. 26 (m，1H)，2. 68 (dd，J = 16. 4,9. 77Hz，1H)，2. 41 (dd，J = 16. 6,4. 88Hz, 1H)，1. 68 (五重峰，J = 6. 6Hz, 1H)，1. 50-1. 32 (m, 10H)，1. 28-1. 21 (m, 1H)，
1.15-1. 08 (m, 1H), 0. 90-0. 86 (m, 9H) ；MS (APCI)m/z348 (M+-97，100 % ) ;[a ]D = +18. 8(cl 在 CHC13 中)。(S) -2- ((R) -2-甲基-庚基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 157将化合物156(5. 608b, 12. 59mmol)溶于 THF/H20(60mL/14mL)并冷却至 0°C。合 并LiOH(lN, 18. 89mL)和H202 (35 %, 4. 45mL, 50. 4mmol)且然后滴加到反应体系中，保持T < 5°C。将该反应体系在0°C下搅拌4小时并用Na2S03(6. 3g)猝灭且滴加在50mL H20中 的NaHS03(3. 4g)。将该反应体系搅拌15分钟且分离各层。用EtOAc (3xl00mL)提取水层并 用MgS04干燥合并的提取物、过滤并旋转蒸发至得到油状物。将粗物质溶于EtOAc (10mL) 并滴加到庚烷(250mL)中。将该混悬液搅拌20分钟并过滤固体且用庚烷洗涤。用 60°C H20(100mL)洗涤滤液、用MgS04干燥、过滤并旋转蒸发至得到157，为油状物(3. 52g)。 将该温至直接用于下一步。(3S，5R) _3_羟甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯158将化合物157 (3. 52g，12. 3mmol)溶于无水THF(123mL)并冷却至0°C。滴加硼烷二 甲硫复合物(10M，3.69mL)且然后将该反应体系温至室温并搅拌1小时。将该反应体系冷 却至0°C并用滴加的甲醇Me0H(20mL)使反应停止。将该反应体系搅拌18小时并旋转蒸发 出溶剂。对粗物质进行硅胶色谱，用20% EtOAc/己烷洗脱而得到158(2. 28g,68% )，为油 状物。NMR (400MHz, CDC13) 6 3. 65-3. 59 (m, 1H), 3. 43 (dd, J = 11. 1，6. 96Hz，1H)，
2.31 (dd, J = 14. 9,7. 57Hz, 1H), 2. 21 (dd, J = 15. 1，5. 62Hz，1H)，2. 06—2. 02 (m，1H)， 1. 43(s，9H)，1. 40-1. 25(m，4H)，1. 07-1. 13 (m, 1H)，1. 03-0. 96 (m, 1H) ,0. 86-0. 84 (m, 6H)； MS(APCI)m/z 216(M+-56,100% ).(3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯159将化合物158(2. 27g，8. 33mmol)溶于CH2Cl2(30mL)并冷却至0°C。加入甲苯磺酰氯(1. 91g，10. Ommol)和催化剂DMAP，随后滴加三乙胺(2. 55mL, 18. 33mmol)。然后将该反应 体系在0°C下搅拌18小时。旋转蒸发出溶剂(在减压下除去)并用EtOAc洗涤粗物质且过 滤。用EtOAc洗涤固体并用0. 5N HC1 (20mL)、盐水(30mL)洗涤滤液、用MgS04干燥、过滤并 旋转蒸发。对油状物进行硅胶色谱，用5% EtOAc/己烷-10% EtOAc/己烷梯度洗脱而得到 159(3. 399g,96% )，为油状物。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 75 (d, J = 8. 30Hz，2H)，7. 31 (d, J = 8. 30Hz，2H)，3. 99(dd, J = 9. 65，3. 54Hz, 1H)，3. 89(dd, J = 9. 52，5. 37Hz, 1H)，2. 42 (s, 3H)，2. 28 (dd, J = 14. 7,6. 23Hz, 1H)，2. 19-2. 14 (m, 1H)，2. 10 (dd, J = 14. 9,6. 35Hz, 1H)， 1. 38(s，9H)，1. 31-1. 17 (m，3H)，1.08-0. 81 (m，2H)，0.79-0. 76 (m，6H) ；[a ]D = -10. l(cl 在 CHC13中X(3S，5R)-3_叠氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯160合并化合物159(3. 01g，7. 05mmol)、叠氮化钠(1. 26g, 19. 40mmo 1)和 DMS0(12mL) 并加热至60°C下3小时。向该反应体系中加入EtOAc并过滤。用EtOAc (100mL)洗涤固体并 旋转蒸发滤液。对粗品进行硅胶色谱，用5% EtOAc/己烷洗脱而的160，为油状物(1. 86g， 89% )。(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯161将化合物160(1. 86g，6. 25mmol)在THF(50mL)中的溶液在氢气环境和压力下在 5% Pd/C上振摇8小时，同时同三次氢气吹扫。过滤出催化剂并蒸发滤液。对粗品进行硅 胶色谱，用甲醇洗脱而得到161，为油状物(1. 21g，71 % )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 70 (dd, J = 12. 9，4. 40Hz，1H)，2. 54 (dd，J = 12.7， 6. 59Hz, 1H) ,2. 26 (dd, J = 14. 5,6. 96,1H), 2. 12 (dd, J = 14. 5，6. 47Hz，1H)，1. 91 (m， 1H)，1. 91 (m, 1H)，1. 43 (s, 12H)，1. 39-1. 25 (m, 4H)，1. 14-1. 07 (m, 1H)，1. 03-0. 97 (m, 1H)， 0. 86-0. 82 (m, 6H).实施例15(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸化合物161(1. 20g，4. 44mmol)加热至 50°C、在 3N HC1 (30mL)中加热 4 小时。蒸 发溶剂并用甲苯洗涤油状物且蒸发。使粗物质通过离子交换柱(Dowex 50WX8-100，强酸)， 用水、然后用0.5N NH40H洗脱。分离(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸，为白色固体 (0. 725g,75% )。mp = 174_175°C ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 83 (dd, J = 12. 69，4. 88Hz, 1H)，2. 70 (dd, J = 13. 1,7. 45Hz, 1H)，2. 08 (d, J = 6. 59Hz，2H)，1. 98 (m, 1H)，1. 28-1. 20 (m, 1H)，1. 19-1. 09(m，2H)，0. 99-0. 91 (m，2H)，0. 66(m，6H) ;MS(APCI)m/z 215 (M+, 10 % )， 174(M+-41，100% ) ；[a ]D = -5. 7(cl. 025 在 H20 中).实施例16 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成 (S)-2，6_ 二甲基^一 -2-烯 162在队气环境中将氯化正丙基镁/乙醚溶液(2.0M，228mL)冷却至-20°C。合并 LiCl (3. 87g, 91. 25mmol), CuCl2 (6. 13g,45. 63mmol)和蒸馏的 THF (456mL)并搅拌 30 分钟。 通过导管将Li2CuCl4溶液加入到格利雅试剂中并将所得溶液在-20°C下搅拌30分钟。将 R-(-)_香茅基溴(50g，228. lmmol)溶于THF(60mL)并滴加到格利雅试剂中。将该反应体系 在0°C下搅拌1小时。将该反应体系冷却至_40°C并通过滴加NH4C1饱和，200mL)使反应停 止。分离各层并用乙醚(3xl00mL)提取水层。用MgS04干燥合并的有机层、过滤并旋转蒸 发至得到油状物。对粗物质进行硅胶色谱，用己烷洗脱而得到162，为无色油状物(9. 15g， 22%) o'H NMR (400MHz, CDC13) 6 5. 10-5. 06 (m, 1H)，2. 10-1. 89 (m, 2H)，1. 66(s，3H)，1. 58 (s, 3H)，1. 34-1. 23 (m, 4H)，1. 15-1. 06 (m, 2H)，0. 88-0. 81 (m，11H).(S)-4-甲基壬酸 163将化合物162 (7. 97g，43. 7mmol)溶于丙酮(214mL)并冷却至0°C。滴加琼斯试剂 (Cr03/H2S04) (2. 7M，95mL)并将在18小时内该反应体系温至室温。将该反应体系倾入水/ Na2S04(200mL)并用乙酸乙酯(4xl00mL)提取水层。用MgS04干燥合并的有机层、过滤并旋转 蒸发至得到油状物。对粗油状物进行硅胶色谱，用己烷洗脱而得到163，为油状物(5.56g， 74% )0NMR (400MHz，CDC13) 8 2. 40-2. 25 (m, 4H), 1. 70-1. 62 (m, 2H), 1. 47-1. 11 (m, 8H), 0. 87-0. 84(m，6H) ；MS APCI m/z 170. 9(M-1,100% ).(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((S) ~4~甲基-壬酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮164使用与用于制备化合物155类似的步骤，但将(S)-4_甲基壬酸163(5.56g，32. 27mmol)用作反应剂而得到 164，为油状物(10. 70gl00 % )。NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 42-7. 34 (m, 3H)，7. 28 (d, J = 6. 59Hz,2H)，5. 64 (d, J = 7. 33Hz, 1H)，4. 74 (quin, J = 6. 78Hz, 1H)，2. 94-2. 85(m，2H)，1. 73-1. 67 (m, 1H)，1. 47-1. 43 (m, 1H)，1. 39-1. 22 (m, 7H)， 0. 90-0. 84 (m, 8H).(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) _4_甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-癸 酸叔丁酯165使用与用于制备化合物156类似的步骤而得到165，为固体(4.25g，61% )。 MS(APCI)m/z 446 (M++l, 10% )，390(M+_55，100%, -tBu).(S) -2- ((S) -2-甲基-庚基)_ 琥珀酸 4-叔丁酯 166使用与用于制备化合物157类似的步骤，但将酯165(8. 42g，18. 89mmol)用作反 应剂而得到166，为油状物(5. 81g)。将该物质之间用于下一步。MS(APC I)m/z 285 (M-l, 100% )。(3S，5S)-3_羟甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167使用与用于制备化合物158类似的步骤，但将(S) -2-((S) _2_甲基-庚基)-琥 珀酸4-叔丁酯166 (5. 78g，20. 18mmol)用作反应剂而得到167，为油状物(4. 18g， 76% ) o 匪R(400MHz，CDC13) 6 3. 64-3. 58 (m, 1H)，3. 84-3. 42 (m, 1H)，2. 28-2. 20 (m, 1H)，
2.09-2. 02 (m, 1H)，1. 43(s，9H)，1. 26-1. 18(m，8H)，1. 11-1. 04(m，2H)，0. 87-0. 83(m，6H)； MS(APCI)m/z 217(M+-55,50%, -tBu).(3S，5S)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168使用与用于制备化合物159类似的步骤，但将(3S，5S)-3_羟甲基-5-甲基-癸酸 叔丁酯167(4. 164g，15. 29mmol)用作反应剂而得到168，为油状物(4. 17g，64% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 75 (d, J = 8. 30Hz，2H)，7. 31 (d，J = 8. 30Hz，2H)，
3.97 (dd, J = 9. 52,4. 15Hz, 1H), 3. 90 (dd, J = 9. 52，5. 13Hz，1H)，2. 42 (s，3H)，2. 28， 2. 19-2. 13(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27-1.01(m，llH)，0. 85 (t, J = 7. 08Hz，3H)，0. 76 (d, J = 6.35Hz，3H).(3S，5S) -3-叠氮基甲基_5_甲基-癸酸叔丁酯169使用与用于制备化合物160类似的步骤，但将(3S，5S) _5_甲基_3_ (甲苯_4_磺酰 氧基甲基)-癸酸叔丁酯168(4. 155g，9. 74mmol)用作反应剂而得到169，为油状物(2. 77g， 96% )。MS(APCI)m/z 270 (M+-27, 30%, -N2), 214(M+-87,100%, -tBu, -N2).(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯170使用与用于制备化合物161类似的步骤，但将(3S，5S)-3_叠氮基甲基-5-甲 基-癸酸叔丁酯169(2. 50g，8. 405mmol)用作反应剂而得到170，为油状物(1. 648g,72% )。 MS(APCI)m/z 272(M++1,100% ).实施例14(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸使用与用于实施例15类似的步骤，但将叔丁基(3S，5S)-3_(氨基甲基)_5_甲基 癸酸酯170(1. 6g，6. OOmmol)用作反应剂而得到实施例16，为白色固体(72% )。MS(APCI) m/z 272(M.+1，mp = 174-175 °C ；1H 匪R(400MHz，CD30D) S 2. 91 (dd，J = 12. 9，3. 91Hz，1H)，2. 83 (dd, J = 12. 7,7. 57Hz, 1H), 2. 43 (dd, J = 15. 6，3. 17Hz，1H)，2. 19 (dd，J = 15. 6, 8. 80Hz, 1H) ,2. 08-2. 04 (m, 1H)，1. 53 (m, 1H)，1. 38-1. 27 (m, 7H)，1. 78-1. 03(m，2H)， 0. 90-0. 86 (m, 6H), 0. 66 (m, 6H) ；MS (APCI)m/z 216(M++1,100% ) ,214(M_1,100% ) ；[a ]D = +21. 4(cl 在 MeOH 中)，实施例17:(3札41 )-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成
实施例17(S)-2-苄基-3-甲基-丁-1-醇 172参考文献JACS1997 ;119 :6510。酰胺 171。由171合成乙酸(S)-2_苄基-3-甲基丁酯173的大规模步骤在_78°C下将正丁基锂(在己烷中10M，100mL，1000mmol，3. 9当量)加入到二异 丙胺(108.9g，150.9mL，1.076mol，4.20当量)在THF(600mL)中的溶液中。将所得溶液 搅拌10分钟并温至0°C且在该温度下保持10分钟。一次加入硼烷-氨复合物(31.65g， 1. 025mmol和4. 0当量)并将该混悬液在0°C下搅拌15分钟并在23°C下搅拌15分钟且然 后冷却至0°C。通过导管在3分钟内将酰胺171(86§，256.41讓01，1当量)在1~冊中的溶液 加入到冷氢化物中。将该反应体系在23°C下搅拌过夜、然后冷却至0°C。通过缓慢添加3NHC1 (700mL)使过量氢化物冷却。再用HCL水溶液(3N，200mL)和盐水稀释反应混合物且然 后用乙醚(4X15mL)提取。将乙醚溶液浓缩至小体积并加入200mL 2N NaOH且在23°C下搅 拌2. 5小时。再加入乙醚并分离各层。用盐洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。对残余物 进行急骤色谱(石油醚-25%乙醚-TEA)而得到醇172，50g。NMR(CDC13) 6 7. 35-7. 16 (m, 5H, C6H5)，3. 55 (app. t, 2H, _CH20H)，2. 71 (dd, 1H, ArCH2CH-)，2. 52 (dd, 1H, ArCH2CH)，1. 87 (m, 1H, CHCH (Me)，1. 67 (m, 1H, CH (Me) 2)，0. 98 (d, 3H, CH3)和 0. 96 (d, 3H, CH3).保存3. 3g样品用于表征且立即将其余部分在室温下乙酰化(三乙胺50mL， DMAP 4. 6g，乙酸酐32mL)过夜。完成操作后进行硅胶色谱，用石油醚洗脱且然后用10% 在石油醚中的乙醚洗脱而得到 62g 的 173。NMR(CDC13) 8 7. 30-7. 14(m，5H，C6H5)，3. 98 (m， 2H, -CH20Ac)，2. 71 (dd, 1H, ArCH2CH-)，2. 51 (dd, 1H, ArCH2CH)，1. 99 (s,3H, CH3C = 0)，
1.82 (m, 1H, CHCH (Me)和 CH (Me) 2)，0. 97 (d, 3H, CH3)和 0. 95 (d, 3H, CH3).(S)_乙酰氧基甲基-4-甲基-戊酸174和(S)-4-异丙基-二氢-呋喃-2-酮175将乙酸酯173(15g，68. 18mmol)溶于 CH3CN(150mL)、四氯化碳(150mL)和 HPLC 级水(300mL)中并搅拌。加入高碘酸钠(262. 50g，1220mmol)，随后加入氯化钌(650mg, 3. 136mmol)。在搅拌过夜后，用乙醚和水稀释该体系并通过C盐垫过滤。分离有机部分并 用乙醚进一步提取水相。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。向残余物中加入碳酸钾(42g)并在 甲醇(250mL)中回流过夜且冷却至室温。蒸发后，加入水以溶解固体并加入浓HC1以使pH 达到2。加入氯仿并提取过夜。分离有机相并用氯仿进一步提取水相。干燥合并的有机提 取物、蒸发并用硅胶柱纯化产物且用20%在二氯甲烷中的乙醚洗脱化合物。用tic监测级 分并用I2/KI溶液检测斑点。合并级分而得到4. 6g的内酯175。NMR(CDC13) 6 4. 38 (dd, 1H, CHaHb0)，3. 93 (app. t, 1H, CHaHb0)，2. 54 (dd, 1H, CHcHd C = 0) ,2. 23 (m, 2H, CHCH (Me)和 CHcHd C = 0)，1. 60 (m，1H, CH (Me) 2)，0. 92 (d, 3H, CH3)和 0. 85 (d, 3H, CH3).(3R，4R) _3_ 苄基 _4_ 异丙基-二氢-呋喃 _2_ 酮 176在-78°C下、氩气环境中和3-5分钟将双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF 中的溶液，92mL, 92mmol)加入到(S) - 3 - (2-丙基)_ Y - 丁内酯 175 (11. 68g，91. 25mmol)在 干100mL THF中的溶液中。将该体系搅拌1小时并快速加入苄基碘(21. 87g，100. 37mmol) 在干THF中的溶液。持续搅拌1. 5小时并在_78°C下通过添加盐水溶液猝灭，随后加入乙酸 乙酯。分离有机相并用乙醚进一步提取水相。进行硅胶色谱，首先用5%在石油醚中的二氯 甲烷洗脱且最终用10%在石油醚中的乙醚洗脱而得到所需的化合物11.6g，58%。NMR(CDC13) 6 7. 19(m，5H，C6H5) ,4. 02 (app. t, 1H, CHaHb0)，3. 87 (dd，1H，CHaHb0)，
2.98(d，2H，ArCH2), 2. 57 (q, 1H, BnCHC = 0)，2. 05 (m, 1H, CHCH (Me) 2,1. 55 (m, 1H, CH(Me)2)， 0. 81 (d, 3H, CH3)和 0. 72 (d, 3H, CH3).(2R，3R)-2_苄基-3-溴甲基-4-甲基-戊酸乙酯177将内酯176 (6. 5g，29. 8mmol)溶于无水乙醇(80mL)并用冰浴冷却。使无水HBr通 过该溶液发泡1小时并在室温下搅拌过夜，同时将该反应体系维持在干燥气体环境中。将 该体系倾倒在冰冷却的石油醚与盐水的混合物上。分离有机相并用石油醚进一步提取水 相。用冷水反复洗涤合并的有机溶液并干燥。在真空中蒸发溶剂而得到化合物粗品7. 0g。 匪R (CDC13) 6 7. 27 (m, 5H, C6H5)，4. 02 (m, 2H, CH3CH20)，3. 70 (dd, 1H, CHaHbBr)，3. 55 (dd, 1H,CHaHbBr)，2. 97 (m, 2H, ArCH2)，2. 83 (q, 1H, BnCHC = 0)，2. 11 (m, 1H, CHCH(Me)2,1. 97 (m, 1H, CH(Me)2)，1. 10(t，3H，CH3CH20), 0. 96(d，3H，CH3)和 0. 93(d，3H，CH3) (2札31 )-2-苄基-3，4-二甲基-戊酸乙酯178将在含有三乙胺(3. 2mL)的乙醇(100mL)中的溴酯177(7. 25g，约80%纯)在有 20%Pd/C(1.0g)存在下氢化过夜。将该体系通过C盐垫过滤并用乙醇洗涤滤饼。蒸发溶 剂并将残余物溶于乙醚，此时分离固体(Et3N.HCl)。通过过滤除去固体。浓缩滤液并重复 该步骤以除去所有的盐酸盐。对产物进行硅胶柱色谱，用石油醚洗脱而得到所需的脱溴的 化合物3. 35g。NMR(CDC13) 6 7. 21(m，5H，C6H5)，3. 95 (m, 2H, CH3CH20)，2. 85 (m, 2H, ArCH2), 2. 64 (q, 1H, BnCHC = 0)，1. 85 (m, 1H, CHCH(Me)2,1. 62 (m, lH，CH(Me)2)，1. 05 (t，3H，CH3CH20)，0. 95 (d, 3H, CH3) 0. 84 (d, 3H, CH3)和 0. 82 (d, 3H, CH3) MS得到290 (M+CH3CN)、249 (M+l)且其它在203。再用乙醚洗脱而得到从上述步骤 中携带的内酯(2. 25g)。乙酸(2R，3R)_2_ 苄基-3，4_ 二甲基-戊酯 179将乙酯178(3. 20g, 12. 85mmol)溶于无水乙醚并在惰性气体环境中用冰浴冷却。 加入氢化铝锂(500mg，13. 15mmol)并将该混悬液在室温下搅拌过夜。通过小心加入乙酸乙 酯除去过量的LAH，同时将该反应体系在冰浴中搅拌。小心加入饱和硫酸钠以使在室温下作 为白色沉淀分离的氧化铝凝固。用二氯甲烷稀释反应混合物并加入无水硫酸钠干燥该混合 物。过滤后，浓缩该溶液至得到油状物3. 0g。将该物质(3. 0g)溶于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2. 5mL)，加入DMAP (200mg)和 乙酸酐(1.5mL)。将该体系在室温下搅拌3小时并用乙醚稀释。用水、IN HC1、饱和碳酸氢 钠、盐水洗涤乙醚溶液并干燥。在真空中浓缩该溶液而得到乙酰氧基化合物1793. 16g。匪R(CDC13) 6 7. 19 (m, 5H, C6H5)，4. 03 (m, 2H, CH3CH20)，2. 69 (m, 2H, ArCH2)，2. 09 (m, 1H, BnCHCH20)，2. 02(s，3H，CH3C = 0)，1. 68 (m，1H，CH3CHCH(Me) 2,1. 23 (m, 1H, CH(Me)2), 0. 87 (d, 3H, CH3)，0. 84 (d, 3H, CH3)禾口 0. 81 (d, 3H, CH3).(R) -4- ((R) -1，2- 二甲基-丙基)-二氢-呋喃-2-酮 180向芳族化合物179(5. 0g，20. 16mmol)在HPLC级乙腈(60mL)、四氯化碳(60mL) 和水(120mL)中的溶液中加入高碘酸钠(86. 24g，403. 32mmol,20当量)，随后加入 RuCl3(414mg, 10mol%)。将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜并用二氯甲烷(400mL)稀释。将 该混合物通过C盐垫过滤以除去固体沉淀。分离有机部分并用二氯甲烷进一步提取水相。 在浓缩合并的有机部分后，将残余物溶于乙醚并上和Florisil柱。用3%在乙醚中的甲醇 洗脱化合物、蒸发至得到糊状物，将其溶于甲醇(100mL)。加入碳酸钾(8. 0g)并将该混合物 回流6小时。蒸发溶剂并将固体残余物溶于水。通过小心添加浓HC1将pH调节至2，同时 用冰水浴冷却且搅拌。将氯仿(200mL)加入到该溶液中并照此在室温下搅拌过夜。分离有 机相并用氯仿进进一步提取含水部分。干燥后，蒸发溶剂至得到内酯180 5. 0g。NMR(⑶Cl3) 8 4. 36 (app. t, 1H, CHaHb0)，3. 85 (app. t, 1H, CHaHb0)，2. 46 (m, 2H, CHcHdC = 0)，2. 13 (m, 2H, CHCH2C = 0)，1. 60 (m, lH，CH(Me)2)，1. 35 (m, lH，CH3CHCH(Me)2)，0. 86(d，3H，CH3)和 0. 72 (t, 3H，CH3) (3札41 )-3-溴甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯181
将内酯180(5. 0g)溶于无水乙醇(25mL)并通氩气。当用冰水浴冷却时，使无水 HBr通过该混合物发泡45分钟并在室温下稳定过夜。将该混合物倾入冰-盐水和己烷。分 离有机相并用己烷进一步提取水相。干燥合并的有机提取物并蒸发。进行使用10%在石油 醚中的乙醚的急骤色谱法而得到溴酯1813. 54g。NMR(CDC13) 6 4. 14(q，2H，CH3H20)，3. 60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3. 41 (dd, 1H, CHcHb Br)， 2. 54 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 44 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 22 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2Br)，1. 67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2,1. 37 (m, 1H, CH(Me)2)，1. 26 (t，3H，CH3CH20)，0. 94 (d，3H，CHCH3CH (Me) 2，
0.81 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH)和 0. 79 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH).(3R，4R)-3-叠氮基甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯182和实施例17 (3R，4R) _3_氨 基甲基-4，5-二甲基-己酸将在无水DMF(8. OmL)中的溴酯 181 (3. 54g，13. 34mmol)、叠氮化钠(1. 04g， 16. 13mmol)在室温下搅拌过夜。加入水(16mL)和己烷，分离有机部分并用己烷进一步提取 含水部分。将该体系干燥并蒸发至得到叠氮基酯3. 0g。NMR (CDC13) 6 4. 14(q，2H，CH3H20)，3. 48 (dd, 1H, CHaHbN3)，3. 21 (dd, 1H, CHcHbN3)， 2. 34 (m 2H, CHaHbC = 0)，2. 20 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2N3)，1. 60 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2.使化合物氢化(HPL，66480x100)。将氢化的粗品溶于6N HC1并回流过夜。在真空 中蒸发溶剂并将残余物与甲苯一起共沸。通过上离子交换柱色谱(DOWex50Wb x 8-100)进 一步纯化粗品、用HPLC级水洗涤至中性洗脱液，随后用0. 5N NH40H溶液洗脱化合物。使产 物从甲醇中结晶而得到720mg。匪R(CD30D) 8 3. 04 (dd, 1H, CHaHbNH2)，2. 82 (dd, 1H, CHcHb NH2)，2. 52 (dd, 1H, CHaHbC =0)，2. 40 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 07 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2NH2)，1. 67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2,
1.35 (m, 1H, CH(Me)2)，0. 97(d，3H，CHCH3CH(Me) 2，0. 88 (d，3H，((CH3) 2) CHCH3CH)禾P 0. 83 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH) [ a ]d-5. 3 (c, MeOH, 1. 9mg/mL) 对(^19而2计算的分析值C 62. 39,H 11. 05,N 8.08。测定值C 62. 01,H 11.35， N 7. 88。MS 证实离子在 215 (M+CH3CN)、197 (M+Na+)、174 (M+H+)。通过反相 HPLC Hypersil BDS C18 5微米和流动相含有0. 1% TFA的50/50 CH3CN_水分析衍生物得到99. 93%纯度， 保留时间为8. 21分钟。实施例18-20 3-氨基甲基_4_异丙基-庚酸的合成 实施例18R = nPr实施例19R = nBu实施例20R = Et2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61将异丁醛(30.0g,416mmol)、甲基-氰基-乙酸酯(20. 6g，208mmol)、氢氧化 铵(3. 2g,41.6mmol)禾P乙酸(5. 0g，83. 2mmol)在500mL甲苯中的溶液在迪安-斯达克 榻分水器中温至回流12小时。将该混合物冷却至室温并用饱和NaHS03(3X100mL)、饱和 NaHC03(3xl00mL)和100mL盐水提取。用Na2S04干燥有机层并蒸发溶剂。在高度真空中蒸 溜剩余的油(0. 5mm Hg，B. P. = 115_120°C )而得到28. 8g的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸 甲酯61，为油状物(产率90% )。2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯183将2. 0M氯化丙基镁在Et20(9. 8mL，19. 6mmol)中的溶液加入到2-氰基-4-甲 基-2-戊烯酸(3. 0g, 19. 6mmol)在50mL THF中的溶液中，将该体系在氩气环境中用IPA/ 干冰浴冷却至-40°C。将该溶液搅拌4小时并通过添加50mL饱和KH2P04使反应猝灭。蒸 发THF并对剩余的油进行使用50% CH2C12/己烷的中压硅胶色谱。产率=1. 9g(50% )的 2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯，为油状物。
70
II
rA
NH
R[1008]2-氰基-2-(1-异丙基-丁基)_琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯184将2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯(1.9g，9.6mm0l)在10mL THF中的溶液加入到 NaH(用己烷洗涤，0. 23g，9.6mmol)在20mL THF中的淤浆中，将该体系在氩气环境中用冰 水冷却。将该溶液搅拌10分钟并加入溴乙酸叔丁酯(2. lg，10. 6mmol)。将该溶液温至室 温。12小时后，通过添加50mL饱和KH2P04使反应猝灭并蒸发THF。将有机物产物提取入 Et20(3x50mL)并用MgS04干燥合并的有机层。蒸发溶剂并对剩余的油进行在25%己烷/ CH2C12中的中压硅胶色谱。2-氰基-2-(l-异丙基-丁基)_琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯的产 率=1. 3g(42%)，为油状物。3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯185将2-氰基-2-(l-异丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.3g，4.2mm0l)、 NaCl (0. 25g，4. 2mmol)和 H20 (0. 15g，8. 3mmol)在 25mLDMS0 中的混合物温至 130°C下 12 小 时。将该混合物冷却至室温并用lOOmL盐水稀释。将有机产物提取入Et20(3x50mL)。合并 有机层并用50mL H20和50mL盐水洗涤。用Na2S04干燥并蒸发溶剂而得到0. 8g (产率75% ) 的3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯，为油状物。4-(1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮186将3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol)在50psi的吐环境中在含有 TEA和Ra Ni的MeOH中还原。当吸收了理论量的H2时，通过过滤除去催化剂并蒸发溶剂至 得到0. 6g (产率100% )的4- (1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮，为油状物。实施例18 :3_氨基甲基-4-异丙基-庚酸将4-(1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮(0. 6g,2. 3mmol)在 50mL6. 0M HC1 中温至 回流12小时。将该溶液冷却至室温并通过C盐过滤。蒸发滤液并使剩余的固体从MeOH/ EtOAc中重结晶。产量0.035g(产率6% )的3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸，为盐酸盐，mp 160-170 °C . NMR (CD30D) 8 0.9 (m, 9H), 1. 30 (m, 5H), 1. 78 (m, 1H), 2. 30 (m, 2H)，2. 45 (m, 1H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI，CH3CN, H20) 201 (M+，100% ).实施例19 :3_氨基甲基-4-异丙基-辛酸按照实施例18的步骤制备。产率=0. 13g(15%)的3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸。mp = 160-170 °C . NMR(CD30D) 8 0. 9 (m, 9H), 1. 30 (m, 7H), 1. 78 (m, 1H), 2. 30 (m, 1H)，2. 45 (m, 2H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17，100% ) ,216 (M+，50% ).实施例20 :3-氨基甲基-4-异丙基-己酸按照实施例18的步骤制备。产率=0. llg(42%)的3-氨基甲基-4-异丙基-己 酸。mp = 170-180 °C . NMR(CD30D) 8 0. 9(m,9H), 1. 18 (m，1H)，1. 39 (m，3H)，1. 78 (m，1H)， 2. 30 (m, 1H)，2. 45 (m, 1H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI，CH3CN, H20) 188 (M+，100% ).实施例21
71 (i)Me02CCH = PPh3、THF、40°C ; (ii)MeN02、DBU ； (iii)阮内镍、H2、MeOH ; (iv)Pd_C、 MeOH、H2 ； (v) 6N HC1不饱和酯188的合成将(S)-(-)-香茅醛187(2. OmL，11. 03mmol)在 40°C下的干四氢呋喃(30mL)中与 甲基三苯基正亚膦基乙酸酯(3. 69g，11. 03mmol) 一起搅拌。8小时后，将该混合物冷却至室 温并搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物与正戊烷(50mL) —起搅拌。1小时后，通过 过滤除去固体并在真空中除去溶剂而得到油状物，将其通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸 乙酯庚烷1 9)而得到2. 05g(88% )的188，为澄清油状物。匪R (400MHz) (CDC13) 8 0. 90 (3H, d, J = 6Hz) ； 1. 12-1. 40 (2H，m) ； 1. 60 (3H, s)； 1. 62 (1H, m) ；1. 68 (3H, s) ；2. 01 (3H, m) ；2. 21 (1H, m) ；3. 73 (3H, s) ；5. 08 (1H, m) ；5. 82 (1H, d，J = 16Hz) ；6. 94(lH，m).MS(CI+) (m/z) :211(MH+,75% ), 179(78% ), 151 (100% ) IR (薄 膜)(cm-1) v 1271,1436，1728,2917.硝基酯189的合成将酯188(2. 02g，9. 6mmol)与 1，8_ 二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯(1. 44mL， 9. 6mmol)溶于硝基甲烷(25mL)并在室温下搅拌。23小时后，用乙醚(150mL)稀释该混合 物并用水(50mL)且然后用2N HC1 (50mL)洗涤。收集有机相、过滤(MgS04)并在真空中蒸 发溶剂。通过急骤色谱法纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯庚烷3 7)而得到2. 26g(87% ) 的189，为澄清油状物。注意它和随后所有的化合物为等摩尔的2种非对映体的混合物。咕 NMR (400MHz) (CDC13) 6 0. 90 (2 X 3H，各自 d，J = 6Hz) ；1. 09-1. 58 (10H, m) ； 1. 602 (6H, s)； 1. 685 (6H, s) ； 1.94(4H，m) ；2. 42(4H，m) ；2. 66(2H，m) ；3. 70(6H，s) ；4. 42(4H，m) ；5. 07 (2H, m).MS (CI+) (m/z) :272(MH+，90 % ) ,240(100 % )，151 (100 % ) IR(薄膜)(cm-1) v 1554，1739,2918.内酰胺191的合成将硝基酯189 (2. 09g, 7. 7mmol)溶于甲醇(75mL)并在35 °C下和氢气环境中 (39psi)在阮内镍(催化剂，用水且然后用甲醇预洗涤)上振摇。17小时后，将该混合物通过C盐过滤。在真空中除去溶剂而得到油状物。屮NMR证实部分双键被还原，由此将其不 经进一步纯化使用。将部分还原产物的样品(440mg，2. lmmol)溶于甲醇(40mL)并氢气环 境中在5% Pd-C上振摇。18小时后，通过经C盐过滤除去催化剂而得到442mg(99%来自部 分还原的物质)，为澄清油状物，它不需要纯化。注意该物质和随后的所有化合物为等摩尔 的 2 种非对映体的混合物。咕 NMR(400MHz) (CDC13) 6 :0. 88(18H, m) ；1. 04-1. 58 (20H, m)； 1.96(2H，m) ；2. 40(2H，m) ；2. 58(2H，m) ；2. 98(2H，m) ； (3. 45 (2H，m)，5. 82 (2H，br s). MS (CI+) (m/z) :212(MH+, 100% ).实施例21的合成将内酰胺191(428mg，2. Ommol)在6N HC1 (20mL)中加热至回流。5小时后，将该混 合物冷却至室温并用二氯甲烷(2xl0mL)洗涤。收集水相并在真空中除去溶剂。将残余物 溶于水(10mL)并冻干至得到382mg(71%)的实施例34，为白色固体。注意该化合物为等 摩尔的 2 种非对映体的混合物。NMR (400MHz) (d6_DMS0) 8 0. 82(18H，m) ；0. 95-1. 55 (20H, m) ；2. 05-2. 45 (6H, m) ；2. 75(4H，m) ；7. 98 (6H, br s) MS (CI.) (m/z) 230 ([MH-HC1]+, 90% ) ,212(100% ).微量分析C13H28N02C1计算值C 58. 74 ;H 10. 62 ;N 5. 27。测定值:C58. 46 ；H 10. 50 ；N 5. 33。本领域技术人员使用(R)_(+)_香茅醛可以得到与实施例21相反的C5-立体化学 的化合物。可以制备本发明的化合物并以各种口服和非肠道剂型的形式给药。因此，可以通 过注射、即经静脉内、肌内、皮肤内、皮下、十二指肠内或腹膜内给予本发明的化合物。此外， 可以通过吸入、例如经鼻内给予本发明的化合物。另外，可以通过透皮给予本发明的化合 物。下列剂型可以包括通式1的化合物或通式1化合物的相应药物上可接受的盐作为活性 成分，这对本领域技术人员而言显而易见。为了由本发明化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以为固体或液体。 固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或 多种物质，它们可以起稀释剂、增香剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的作用。在粉剂中，载体为固体细粉，它为与活性成分细粉的混合物形式。在片剂中，将活性成分与具有适当比例的必需粘合特性的载体混合并压制成所需 性状和大小。粉剂和片剂优选含有5或10-约70%的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂 酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点 蜡、可可脂等。术语"制备"用于包括用作为制成胶囊的包囊材料配制活性化合物，其中用 载体与或不与其它载体一起将活性成分包裹在中心，由此与之紧密接触。类似地，包括扁囊 剂和锭剂。可以将片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂用作适合于口服给药的固体剂型。为了制备栓剂，首先熔化诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物这类低熔点蜡并 通过搅拌使活性成分均勻分散于其中。然后将熔化的均勻混合物倾入常用大小的塑膜中、 使之冷却且由此固化。液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。为了进行非肠道注
73射，可以将液体制剂配制成含水的聚乙二醇溶液形式的溶液。可以通过将活性成分溶于水并根据需要添加合适的着色剂、增香剂、稳定剂和增 稠剂来制备适合于口服应用的水溶液。可以通过将活性成分细粉分散于含有粘性物质的水中制备适合于口服应用的含 水混悬液，所述的粘性物质诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其 它众所周知的悬浮剂。还包括在使用前立即转化成口服给药用的液体剂型的固体剂型。这类液体剂型包 括溶液、混悬液和乳剂。这些制剂可以包括活性成分和着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲剂、人 工和天然增甜齐U、分散剂、增稠剂、加溶剂等。药物制剂优选单位剂型。在这类剂型中，将制剂再分成含有适量活性成分的单位 剂量。单位剂型可以为包装制剂，该包装中含有分散量的制剂，诸如袋装片剂、胶囊和在小 瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以为胶囊、扁囊剂或锭剂自身或其可以为适当数量的 任意这些剂型的包装形式。单位剂型中活性成分的量可以改变或根据特定应用或活性成分的功效在 0. lmg-lg之间调节。在医疗应用中，每天将例如100或300mg的胶囊给药3次。如果需要， 组合物中还可以含有其它相容的治疗剂。在治疗应用中，本发明制药方法中所用的化合物的起始给药剂量在约0. Olmg-约 100mg/kg/天。优选约O.Olmg-约100mg/kg的每日剂量范围。然而，剂量可以随患者的需 求、所治疗疾病的严重程度和所用的化合物的不同而改变。对特定情况确定合适的剂量属 于本领域技术人员的范围。一般来说，开始以低于化合物最佳剂量的较小剂量治疗。此后， 小剂量的逐步增加剂量，直到达到这种情况中的最佳作用。为方便起见，如果需要，可以将 总每日剂量分隔并在当天分部分给药。如实施例22中所述测试按照本发明制备的解释性实施例的化合物。实施例22因腓肠肌内预先注射酸产生的大鼠爪垫触觉异常性疼痛模型患有纤维肌痛综合征(FMS)的患者一般表现出广泛扩散的慢性肌骨骼疼痛，通常 伴随有触觉异常性疼痛(作为对一般非疼痛性的相对轻的触觉刺激的反应的疼痛)。已经 研发了于在这些患者中发现的肌肉触痛一致的持久机械性异常性疼痛的大鼠模型。将酸 化的盐水多次注入大鼠的腓肠肌产生了长期持续的异常性疼痛(便利地在爪垫处测定)， 认为它是中枢介导的(Sluka K，Kalra A, Moore S.“单侧肌内注射酸性盐水产生了双 侧长其月持续性的痛觉过敏，，(Unilateralintramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia.)-《肌肉神经》(Muscle Nerve) 2001 ； 24 37-46 ；Sluka K，Rohlwing J, Bussey R 等“通过经脊柱给予 P -和 S-、而不是 k-阿片样物质受体激动剂使因反复注射酸诱发的慢性肌痛逆转”(Chronic muscle pain induced by repeated acidin jection is reversed by spinally administered opioid receptoragonists.)-《药理学实验疗法》(J Pharmacol Exp Ther) 2002 ；302 1146-50) 该模型用于评价本发明化合物抑制异常性疼痛的能力。如Sluka等描述(Sluka K, Kalra A, Moore S. “单侧肌内注射酸性盐水产生 了双侧长期持续性的痛觉过敏”(Unilateralintramuscular injections of acidicsaline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia.)-〈〈月/L肉与神经〉〉(Muscle Nerve)2001;24:37-46)并稍加修改诱发异常性疼痛。在第0天时，将在黑暗周期中的雄 性Sprague-Dawley大鼠( 200g体重)放入悬吊的金属丝底笼中并适应环境0. 5小时。 使用Dixon起伏法(Dixon ff. “对实验观察结果的有效分析”(Efficient analysis of experimentalobservations.)-《药物毒理学综述年鉴》(Ann Rev PharmacolToxicol) 1980 ； 20 :441-62)、通过Von Frey单丝毛对右侧爪测定基线爪退缩阈值(弯曲力为2. 0、3. 6、5. 5、 8. 5、15. 1和28. 8g)。将Von Frey毛施加在足底面达6秒并将该时间期限过程中爪的退缩 看作阳性反应。评价后，刮整右侧腓肠肌、用酒精擦拭并注射0. lmL的用HC1酸化至pH 4的 0.9%NaCl溶液。在第5天重复注射。在第6、7和8天用动态足底触觉计(Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy)控制动物以有利于诱发异常性疼痛。为了筛选用于研发异常性疼 痛的大鼠，在第11天将15. lg Von Frey毛施加在同侧爪上。在化合物评价研究中包括来 自该项测试的阳性反应者。在第12天(峰值异常性疼痛的当天)时，将动物分入治疗组且 然后测定同侧爪退缩阈值以便与基线值相比较建立异常性疼痛(爪退缩阈值下降)。然后 对大鼠口服给予10mL/kg载体(0.5%羟丙基-甲基纤维素/0.2%Tween 80)或指定剂量 的本发明化合物。在用于剂量反应研究的给药后2小时以盲方式以及时间期限实验的给药 后2、5、8和24小时用Von Frey毛重新评价爪退缩阈值。通过用治疗后爪退缩阈值的增加 除以基线与治疗前爪退缩值之差来确定对每只动物的异常性疼痛的抑制作用。然后通过乘 以100将这一分数转化成抑制百分比。按照这种方式，评价上述一种或多种化合物以剂量依赖性方式减轻异常性疼痛的 能力并测定最低有效剂量。为了测定抑制时间期限，在本发明化合物的最低有效剂量后的 各时间点处监测异常性疼痛。按照这种方式，评价给予一种或多种上述化合物是否可以减轻因预先注射酸性盐 水导致的足垫触觉异常性疼痛。还测定了功效持续的时间期限。结果使评价本发明化合物 治疗与纤维肌痛综合征相关的异常性疼痛成为可能。
7权利要求
化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其药物上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物的热潮红的药物的用途。
2.权利要求1的用途，所述的哺乳动物为人。
全文摘要
本发明涉及治疗选自OCD、旷野恐怖、无惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖、社交恐怖症、PTSD、不宁腿综合征、月经前期焦虑症、热潮红和纤维肌痛的疾病的方法，其通过给予通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐来进行，其中a)R1为氢、1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；和b)R2为4-8个碳原子的直链或支链烷基、2-8个碳原子的直链或支链链烯基、3-7个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-烷基环烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基或-取代的苯基。本发明还涉及治疗上述疾病的方法，其通过给予化合物(3S，5 R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸来进行。
文档编号A61P15/12GK101862317SQ20101016570
公开日2010年10月20日 申请日期2003年12月3日 优先权日2002年12月13日
发明者A·J·索普, C·P·小泰勒, D·J·伍斯特罗, D·J·多莱 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司