一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法

专利名称：：一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，更具体涉及一种溶媒结晶制备注射用克林霉素磷酸酯的方法，该产品适用于临床上革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病。
背景技术：
：克林霉素磷酸酯(ClindamycinPhosphate)为化学合成的克林霉素衍生物，其化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代_7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。其化学结构式如下(《当代结构药物全集》)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本品在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素，通过作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，达到抑菌作用，发挥抗菌活性。临床上主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病，如敏感菌所致的呼吸道、泌尿道感染，骨关节感染以及葡萄球菌所致的急性骨髓炎，皮肤软组织感染，女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染，敏感菌所致的败血症等。20世纪90年代初，其全球销售额已达2.25亿美元，在抗感染药物销售额排名中列第18位，目前销售额达6亿多美元。美国是世界上最大的克林霉素市场，其销售额约占世界市场近一半的份额，日本也是主要的市场之一，占世界市场25%左右。作为克林霉素的衍生物，克林霉素磷酸酯继承了盐酸克林霉素抗菌谱广和疗效显着等特点，而且其渗透性优于盐酸克林霉素，本品不仅可经深部肌肉注射，还可以静脉滴注给药。肌注不疼痛，耐药率增长缓慢，注射前不必皮试使用非常方便。但是它也继承了克林霉素类高温条件下特别是在水溶液中极不稳定的化学性质60度时即开始出现明显降解(水解)，80度30分钟杂质即可达5-6%，100度30分钟杂质则可达10%。按照《中国药典》有关药品的灭菌及无菌保证的要求，注射制剂的无菌保证值(SAL)应在一定范围内。注射制剂的最终灭菌，要求在115°C以下30分钟的条件下灭菌，而克林霉素磷酸酯在达到100°C时，2位羟基的酯化部位容易发生水解降解，导致有关物质不合格，使患者在使用后产生严重不良反应。如“欣弗”事件的发生，就是因为生产工艺的缺陷造成克林霉素磷酸酯注射液的化学性质发生了改变(分解)。这就在工艺上形成了矛盾温度不够，灭菌效果要求无法达到；温度达到，主药成分降解严重。因此，如何避开高温灭菌，如何降低药品杂质、提高纯度，成为其工艺改进的方向之一。为了避开高温灭菌所造成克林霉素磷酸酯的分解破坏，降低不良反应的发生，国内有些企业采用了常温过滤灭菌-冷冻干燥的方法制备注射用克林霉素磷酸酯。该方法只是避免了高温灭菌所造成克林霉素磷酸酯的分解破坏，并没能除去克林霉素磷酸酯原料药中自身所带进的杂质(一般达2-3%)，也没能除去生产工艺中因加入水溶解而造成克林霉素磷酸酯水解而产生的杂质(一般可增加1-2%)。同时由于生产过程中需要加入氢氧化钠增溶使产品的PH大大高于原料药(克林霉素磷酸酯水溶液的pH为4，而市售克林霉素磷酸酯冻干针为PH为6.5左右)，也降低了产品在贮藏期的稳定性。在美国，注射用克林霉素磷酸酯总杂质要求不得过6%。我国注射用克林霉素磷酸酯水针剂和冻干粉针剂的国家药品标准规定总杂质不得过8%。为了克服冻干工艺制备注射用克林霉素磷酸酯的不足(不能除去原料药中自带杂质和生产工艺中分解而产生的杂质)，提高产品在贮藏期的稳定性，国内有人采用了一种溶媒结晶的工艺制备注射用克林霉素磷酸酯(CN200410057318.X—种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法)，该方法的质量控制主要来自两个关键的元素首先，溶媒结晶技术可以去除原料药中的有关杂质及生产工艺中产生的杂质，使产品中总杂质显著降低。我国的国家药品标准也规定了按溶媒结晶工艺生产的产品总杂质不得过4%。其次，溶媒结晶技术不需添加对人体有影响的原辅料，如赋形剂、增溶剂等，使产品杂质不会因为工艺的过程增多，从而达到产品总杂质的有效控制，进一步提高了药品的安全性。但据我们研究后发现，该技术虽然解决了注射用克林霉素磷酸酯的纯度问题，提高了产品的稳定性和安全性，但该方法也存在一定的缺点，首先是由于克林霉素磷酸酯在常温时在水中的溶解度不大(低于10%)，要想在常温下加入乙醇使结晶，乙醇的用量至少要大于水的用量10倍以上(即每投产Ikg克林霉素磷酸酯，至少需要100L乙醇)。同时由于需要重结晶除去杂质，原料在过滤结晶过程中损失较大，使得产品生产成本增加。据测算，采用该技术时，损耗的克林霉素磷酸酯增加了50%以上。为了解决收率问题，同时减少乙醇用量，降低成本，有人采用了高温加热溶解克林霉素磷酸酯的方法进行制备(CN200810080151.7一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法)即在温度为65-82度的条件下溶解克林霉素磷酸酯而制备成高浓度结晶溶液进行结晶。但据我们研究后发现，该技术虽然减少了结晶时乙醇和水的用量，提高了产品的收率，但在生产过程中必须长时间保持高温加热，否则在除菌过滤的过程中因温度降低而析出克林霉素磷酸酯结晶，因此对生产设备要求较高。同时由于要长时间保持高温，加速了克林霉素磷酸酯的分解，使产品中杂质偏高。综上所述，现有的克林霉素磷酸酯针剂在制备过程中存在如下的难点和不足1、制剂需要最终高温灭菌，而加温易引起克林霉素磷酸酯分解，降低纯度，增加杂质。如克林霉素磷酸酯注射剂。2、制剂为避免高温灭菌采用常温过滤灭菌-冷冻干燥的方法，造成工艺中加水溶解和制剂中含水量较高引起克林霉素磷酸酯水解产生杂质，工艺也不能消除原料自身带来杂质，同时生产过程中需要加入氢氧化钠增溶，使产品的pH为6.5大大高于原料药的4.0，降低了产品的稳定性，增加了安全隐患。如注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂。3、制剂采用溶媒结晶技术降低杂质，但该方法溶媒结晶技术使用了大量的乙醇(每投产Ikg克林霉素磷酸酯，至少需要100L乙醇)，并且原料在结晶过程中损失较大，生产成本较高。如克林霉素磷酸脂粉针剂(CN200410057318.X)。4、制剂采用了高温加热溶解克林霉素磷酸酯的方法，解决了收率问题，减少了乙醇用量，降低成本。因生产过程中必须长时间保持高温加热，对生产设备要求提高，同时高温加速了克林霉素磷酸酯的分解，增加杂质。如克林霉素磷酸酯粉针剂原料药(CN200810080151.7)。
发明内容本发明的目的是在于提供了一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，方法易行，操作简便，提高了收率，成本低廉，不仅可以除去克林霉素磷酸酯原料药中自带的有关杂质及生产过程中产生的杂质，避免工艺中因使用高温而造成克林霉素磷酸酯的降解，从而降低产品中的总杂质。同时还可以减少结晶溶剂的使用量，达到了能够大规模生产并推广应用的目的。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案将克林霉素磷酸酯原料药溶解于适当浓度的碱性物质溶液中，加活性炭脱色，先粗滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤得到无菌澄明的溶液。在无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌澄明的溶液加入适量的酸性物质的无菌溶液调节PH至3.5-6.5后，加入经0.22μm的微孔滤膜过滤的惰性有机溶剂进行结晶，将所得结晶过滤，洗涤，抽干，干燥。经测定水分、含量、PH值和无菌检查合格后，分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯，加碱性物质搅拌使溶解，加针用活性炭搅拌，先粗滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。其中加入的碱性物质可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙氨、三乙氨或缓血三氨中的一种或2-6种的任意混合物，首选氢氧化钠。克林霉素磷酸酯与氢氧化钠的重量比例为10.020.2，优选重量比例为10.060.12。氢氧化钠溶液的浓度为0.255mol/L，首选浓度为0.52mol/L。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将步骤1克林霉素磷酸酯无菌溶液中，加无机酸或有机酸无菌溶液调节溶液至一定PH值范围(3-7)，加入经0.22μm的微孔滤膜过滤的惰性有机溶剂进行结晶，减压过滤，洗涤，抽干，干燥。检测水分、含量、PH和无菌合格后，封装，备用。其中酸性物质是药剂上可以接受的、且能够与水和醇互溶的无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、乳酸或葡萄糖酸中的一种或2-7种的任意混合物。所加入的酸性物质调节的PH值范围为3-7，首选pH值范围为3.56.5。所加入的结晶惰性有机溶剂是药剂上可以接受的、且能够与水互溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或2-4种的任意混合。首选结晶溶剂为乙醇或异丙醇中的一种或2种的任意混合，与溶液中水的体积比例为21201。得到一种克林霉素磷酸酯无菌粉。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装将步骤3所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果1、由于加入了碱性物质增溶，常温(10-30度以下相同)时其溶解度即可超过30%，远远大于未增溶时的溶解度(小于10%)，这样不仅减少了克林霉素磷酸酯溶液在制备过程中水的加入量，也减少了结晶时惰性有机溶剂的加入量，从而也减少了克林霉素磷酸酯在滤液中溶解量，提高了产品的收率和单位产量，降低了生产成本(见附表所示本实施例1产品的收率(95%)显著高于现有常温结晶技术(对照例三)产品收率(60%)，也明显高于现有高温结晶技术(对照例二)产品收率(85%)，而乙醇的消耗量仅为现有常温结晶技术的16%)。2、在制备克林霉素磷酸酯无菌溶液时，由于采用常温操作，避免了因高温操作而造成克林霉素磷酸酯的分解破坏。由于不需要保温操作，对生产设备也没有特殊要求(见附表所示本技术产品中总杂质仅为1.0%，而现有高温结晶技术产品中总杂质仅为2.)。3、在结晶过程中，由于加入了酸性物质对pH进行了调节，以保证最终产品的pH与克林霉素磷酸酯原料一致(均约4)，这样使其稳定性优于冻干技术(对照例一)产品。80度高温加热5天后，本技术产品中总杂质由1%增加到3.8%，克林霉素磷酸酯原料药中总杂质由2.3%增加到5.2%，均增加约3%。而现有冻干技术产品中总杂质则由4.5%增加到9.4%，增加了约5%。4、由于加入了惰性有机溶剂进行结晶，不仅可以去除原料药中带来的有关杂质，还可以去除克林霉素磷酸酯在溶解过程中因分解而产生的杂质(见附表所示本技术产品中总杂质仅为1.0%，而所用克林霉素磷酸酯原料药中总杂质为2.3%，而现有冻干技术产品中总杂质达到4.5%)。5、由于在常温条件下进行操作，不仅生产周期短，能耗低、单位产量高，而且生产质量稳定，同时还可以避免因加入其它辅料而引起的不良反应。本发明工艺技术及产品质量与现有技术比较表，请见附表1。具体实施例方式现在通过以下非限定性实施例对本发明方案作进一步说明，并与现有技术方案(对照例)进行对比，来证实本发明的优势。对照例一(冻干法)参照文献资料(CN200810127044.5，一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法)进行制备取克林霉素磷酸酯500g，加4500ml注射用水分散后，加2mol/L氢氧化钠溶液500ml搅拌使克林霉素磷酸酯完全溶解(此时溶液的pH值约为6.5)，加活性炭脱色30min,粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。对照例二(高温结晶法)参照文献资料(CN200810080151.7一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法)进行制备取克林霉素磷酸酯500g，加乙醇-水(73)5000mL高温加热至75度使克林霉素磷酸酯完全溶解(此时溶液的PH值约为4.0)，在保温条件下，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，放冷进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水乙醇为137)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末约425g(收率约85%)0将该粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。对照例三(常温结晶法)参照文献资料(CN200410057318.X一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法)进行制备取克林霉素磷酸酯500g，加乙醇-水(4l)25000mL刚好溶解(此时溶液的pH值约为4.0)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，再加入经无菌过滤的乙醇20000mL进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水乙醇为11080)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末约300g(收率约60)。将该粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。实施例1一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加IM氢氧化钠溶液IOOOmL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.8)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将步骤1克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM盐酸乙醇溶液IOOOml调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇8000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯氢氧化钠水乙醇为10.08216)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末约480g(收率约95%)。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。实施例2一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加0.5M氢氧化钠溶液1500mL搅拌使溶解(此时溶液的PH值约为6.0)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM硝酸乙醇溶液750ml调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇15000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯氢氧化钠水乙醇为10.06330)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。实施例3一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加2M氢氧化钠溶液750mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为8)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM硫酸乙醇溶液750ml调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇1500mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯氢氧化钠水乙醇为10.121.53)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。实施例4一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加2M氨水溶液750mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.5)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM磷酸乙醇溶液500ml调节pH至4.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇3000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水乙醇为11.56)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。实施例5:—种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加IM氢氧化钾溶液IOOOmL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为7)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM乳酸乙醇溶液IOOOml调节pH至6.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇IOOOOmL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水乙醇为1:2:20)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。实施例6一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加IM缓血三氨溶液IOOOmL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM盐酸乙醇溶液IOOOml调节pH至3.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇15000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水乙醇为1:2:30)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。实施例7一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括下列步骤1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯500g，加IM氢氧化钠溶液IOOOmL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.8)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明。2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的IM盐酸异丙醇溶液IOOOml调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的异丙醇IOOOOmL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯水异丙醇为1:2:20)，过滤，洗涤，抽干。在60度减压干燥，得无菌结晶性粉末。3、注射用克林霉素磷酸酯的分装按实施例1的方法步骤3进行。附表1本发明工艺技术及产品质量与现有技术比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其步骤是A、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备取克林霉素磷酸酯，加碱性物质搅拌使溶解，加针用活性炭搅拌，先粗滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明；B、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备在生产控制区无菌环境下，将步骤(A)克林霉素磷酸酯无菌溶液中，加无机酸或有机酸无菌溶液调节溶液至pH值3-7，加入经0.22μm的微孔滤膜过滤的惰性有机溶剂进行结晶，减压过滤，洗涤，抽干，干燥，经测定水分、含量、pH值和无菌检查合格后，封装，得到克林霉素磷酸酯无菌粉；C、注射用克林霉素磷酸酯的分装将步骤(B)所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得；所述的加入的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙氨、三乙氨或缓血三氨中的一种或2-6种的任意混合物；所述的加入的酸性物质是药剂上可以接受的、且能够与水和醇互溶的无机酸或有机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、乳酸或葡萄糖酸中的一种或2-7种的任意混合物；所述的加入的结晶惰性有机溶剂是药剂上可以接受的、且能够与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或2-4种的任意混合。2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其特征在于所述的加入克林霉素磷酸酯与氢氧化钠的重量比例为10.020.2，氢氧化钠溶液的浓度为0.255mol/L。3.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其特征在于所述的加入的酸性物质调节的PH值范围为3.56.5。4.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其特征在于所述的乙醇或异丙醇与溶液中水的体积比例为21201。全文摘要本发明公开了一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，步骤为取克林霉素磷酸酯，在常温下加碱性溶液搅拌使溶解，制成高浓度的无菌溶液；在无菌环境下，加无机酸或有机酸调节溶液至一定pH值，加入惰性有机溶剂在无菌环境下进行结晶，减压过滤，干燥，得到克林霉素磷酸酯无菌粉；在无菌条件下分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，制成无菌粉针剂。本发明与现在技术比较，不仅具有生产成本低、生产设备简单、生产周期短等优点，而且由于生产过程中不需要高温溶解样品，避免了克林霉素磷酸酯在生产过程中的分解破坏，因而最终产品纯度高(杂质低)、毒副作用小、质量稳定。特别适合大规模生产。文档编号A61K9/14GK101829060SQ201010165860公开日2010年9月15日申请日期2010年4月30日优先权日2010年4月30日发明者刘万忠,刘伟华申请人:湖北荷普药业有限公司