一种缬沙坦脂质体、其制备方法及包含它的药物组合物的制作方法
专利名称：一种缬沙坦脂质体、其制备方法及包含它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种缬沙坦脂质体、其制备方法以及含有它的药物组合物，所述的缬沙坦脂质体具有比普通缬沙坦药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药技术领域。
背景技术：
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。此外，高血压药物的联合给药，可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
本发明所述的缬沙坦(参照专利文献1)为一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽的副作用。缬沙坦的化学名称为(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸，英文名称为valsartan。
缬沙坦的绝对口服生物利用度只有约25％，较宽的范围为10～35％；缬沙坦还具有依赖于pH的溶解度，其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶；此外，研制方便患者使用的缬沙坦口服剂型的挑战在于其堆积密度很低(参照专利文献2)。因此，需要迫切解决缬沙坦在胃中的溶解度和口服剂型中的堆积密度问题，促进其在胃中的吸收。
现有技术中缬沙坦主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的缬沙坦化合物原料药制得，所得制剂的溶解性和生物利用度较差，不能有效发挥缬沙坦的药理学活性。
自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹缬沙坦以获得期望的药理学活性。
磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将缬沙坦或其药学上可接受的盐包裹在磷脂中形成脂质体，再与药学上可接受的载体组成缬沙坦药物组合物；或者再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成缬沙坦氨氯地平药物组合物；可以提高缬沙坦的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。
在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的缬沙坦脂质体，不仅主药含量较高，其包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。
本发明所述的氨氯地平(参照专利文献3)为钙通道阻滞剂，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。
苯磺酸氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，英文名称为amlodipine Besylate。
中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、磷脂5～40份、胆固醇1.3～10份、泊洛沙姆10～140份组成。所制得的脂质体辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较高的品种。
中国专利CN101229157A公开了一种包含坎地沙坦酯脂质体的药物组合物，其特征在于由坎地沙坦酯和0.5～10倍的磷脂组成，所制得的坎地沙坦酯脂质体包封率较高。该组合物能够抑制坎地沙坦酯的分解保持其长期稳定，从而延长坎地沙坦酯制剂的有效期。
中国专利CN100336507A公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法，其特征是由尼莫地平10mg、氢化蛋黄磷脂150mg、胆固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧胆酸钠10mg组成。所制得的脂质体亦是辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，也不适合主药含量较高的品种。
本发明的药物组合物，每天1次给药，这样患者服药非常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32 非专利文献22007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710 专利文献1美国专利US5399578 专利文献2中国专利CN101237859A 专利文献3美国专利US4572909 专利文献4中国专利CN101391098A 专利文献5中国专利CN101229157A 专利文献6中国专利CN100336507A
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种缬沙坦脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物，目的是解决缬沙坦在胃中的溶出度问题，提高缬沙坦的生物利用度。
本发明的另一个目的还在于提供一种含缬沙坦脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。
本发明解决的技术方案如下 一种缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦脂质体是由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍。
所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐选自缬沙坦、缬沙坦钙、缬沙坦镁、缬沙坦一钾盐、缬沙坦二钾盐、缬沙坦一钠盐、缬沙坦二钠盐、缬沙坦钙/镁混合盐、缬沙坦双二乙基铵盐、缬沙坦双二丙基铵盐、缬沙坦双二丁基铵盐、缬沙坦一-L-精氨酸盐、缬沙坦二-L-精氨酸盐、缬沙坦一-L-赖氨酸盐或缬沙坦二-L-赖氨酸盐。缬沙坦或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在；其晶型可以选自I型～XIII型或H型。
作为本发明的一优选实施方案，所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦。
其中，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种；优选为氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂；最优选为氢化大豆卵磷脂。
本发明还提供了一种制备缬沙坦脂质体的方法，包括如下步骤 (1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐与1～10倍的磷脂溶于1～20倍的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥； (2)加入pH值为3.0～7.5的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
上述缬沙坦脂质体在制备过程所加入的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、构椽酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。所述的缓冲液pH值为3.0～7.5，优选为pH值3.0～4.5。
上述制备方法中，有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为缬沙坦的1～20倍；优选为3～10倍。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的缬沙坦脂质体以及药学上可接受的载体组成。其中所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐的剂量以缬沙坦计为20.00mg～640.00mg。
所述的药学上可接受的载体可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、补钙剂以及它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙； 合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉以及它们的组合； 合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉以及它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30； 合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石以及它们的组合； 合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石以及它们的组合； 合适的溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮以及它们的组合。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的缬沙坦脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。其中所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐的剂量以缬沙坦计为20.00mg～640.00mg；所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂量以氨氯地平计为0.625mg～40.00mg。所述的药学上可接受的载体亦可以选自上述的稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。
作为本发明的一优选实施方案，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。
包含本发明的缬沙坦脂质体的药物组合物可以选自片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。本发明制备药物组合物的方法是药物制剂生产领域的常规技术，可以采用湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片；包含缬沙坦氨氯地平的片剂可以单层压片，也可以双层压片，如果双层压片，可以采用氨氯地平为第一层而缬沙坦脂质体为第二层；片剂可以任选地进行薄膜包衣，可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。
本发明还提供了一种制备包含上述缬沙坦脂质体的药物组合物的方法，包括如下步骤 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已过筛的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂。
本发明还提供了一种制备包含缬沙坦脂质体的药物组合物的方法，包括如下步骤 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐与已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂。
将本发明的包含缬沙坦脂质体的片剂和胶囊剂进行溶出度试验，溶出度均达到90％以上，说明本发明的包含缬沙坦脂质体的药物组合物不仅满足中国药典要求，而且具有比普通的缬沙坦脂质体药物组合物溶出更迅速，药效发挥更快的优点。由于对本发明所述的缬沙坦采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临床用药带来了方便。
同现有技术相比，本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物，具有以下预料不到的技术效果 (1)本发明的缬沙坦脂质体，不包含胆固醇和泊洛沙姆等乳化剂，因而主药含量较高，其包封率仍超过90％； (2)本发明的含有缬沙坦脂质体的药物组合物，不仅溶出度和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便； (3)本发明的含有缬沙坦脂质体的药物组合物避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小； (4)本发明所述的缬沙坦脂质体内部加有聚维酮K30，外部亦加有聚维酮K30或交联聚维酮，生物利用度进一步得到提高； (5)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。
将本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物进行稳定性试验考察在高温为60℃、高湿度(相对湿度90％±5％)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25℃、相对湿度为60％±10％条件下进行长期试验24个月，各项检测指标均没有明显变化。
本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式 下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦镁与1倍的氢化蛋黄卵磷脂溶于1倍的叔丁醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去叔丁醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为3.0的构椽酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，5分钟后，向其中缓慢滴加用同样构椽酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.5mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例2缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦钙与3倍的大豆卵磷脂溶于10倍的正丁醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去正丁醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为3.5的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例3缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与5倍的大豆卵磷脂溶于10倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为4.0的醋酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例4缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与7倍的氢化大豆卵磷脂溶于15倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为4.5的醋酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.85mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例5缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与10倍的氢化大豆卵磷脂溶于20倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为7.5的醋酸盐缓冲液，浸泡2小时，高速搅拌，20分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例6包含缬沙坦脂质体的片剂 *---缬沙坦脂质体的剂量以缬沙坦计算，以下同。
制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用旋转压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂，制成10000片，即可。
实施例7包含缬沙坦脂质体的分散片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用旋转压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成分散片，制成10000片。
实施例8包含缬沙坦脂质体的胶囊剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒。
实施例9包含缬沙坦脂质体的片剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.0～6.0kg； (E)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均匀制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。
实施例10包含缬沙坦脂质体的颗粒剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)将干燥的缬沙坦脂质体颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。
实施例11包含缬沙坦脂质体的口腔崩解片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用ф8mm冲头压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。
实施例12包含缬沙坦脂质体的滴丸 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将处方量的PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融； (C)将缬沙坦脂质体加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例13包含缬沙坦脂质体的咀嚼片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用ф8mm冲头压制成咀嚼片，制成10000片，即得。
实施例14包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂，制成10000片，该片剂可任选地进行膜包衣。
实施例15包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的分散片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成分散片，制成10000片，即可。
实施例16包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的胶囊剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒，即可。
实施例17包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)测定主药含量，计算片重，用旋转压片机直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.0～10.0kg； (F)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均匀制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。
实施例18包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的颗粒剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)将干燥的缬沙坦氨氯地平颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。
实施例19包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的口腔崩解片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。
实施例20包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的滴丸 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例21包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成咀嚼片，制成10000片，即得。
实施例22包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的单层片剂
制备方法 (I)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (A)将缬沙坦脂质体过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒，备用； (II)氨氯地平颗粒的制粒 (G)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (H)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (I)将已过筛的苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (J)将处方量的聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (K)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得氨氯地平颗粒，备用； (III)压制成单层片剂 (L)将上述制得的缬沙坦脂质体颗粒和氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (M)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。
实施例23包含缬沙坦脂质体和马来酸氨氯地平的单层片剂
制备方法 (I)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (A)将缬沙坦脂质体于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将处方量的聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒，备用； (II)马来酸氨氯地平颗粒的制粒 (F)将马来酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (G)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (H)将已过筛的马来酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (I)将聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (J)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得马来酸氨氯地平颗粒，备用； (III)压制单层片剂 (K)将上述制得的缬沙坦脂质体颗粒和马来酸氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (L)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。
实施例24包含缬沙坦脂质体和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂
制备方法 (I)苯磺酸左旋氨氯地平颗粒的制粒 (A)将苯磺酸左旋氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的苯磺酸左旋氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成苯磺酸左旋氨氯地平颗粒，备用； (G)测定缬沙坦脂质体颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量； (II)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (H)将缬沙坦脂质体过80目筛粉碎； (I)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (J)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (K)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (L)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (M)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒，备用； (N)测定缬沙坦脂质体颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量； (III)压制成双层片剂 (0)最后，使用双层旋转压片机将苯磺酸左旋氨氯地平颗粒压制成第一层，随后将缬沙坦脂质体颗粒压制成第二层，制成10000片，该双层片剂可任选地进行膜包衣。
实施例25包封率的测定 取实施例1～5制备的缬沙坦脂质体，高效液相色谱法检测缬沙坦的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1～5制得的缬沙坦脂质体，加水使溶解，制成每1ml约含有缬沙坦10mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测缬沙坦的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％。
分别考察0、3、6、24个月，结果如下表
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
权利要求
1.一种缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦脂质体是由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍。
2.如权利要求1所述的缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦。
3.如权利要求1、2任一项所述的缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。
4.一种制备权利要求1至3任一项所述的缬沙坦脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐与1～10倍的磷脂溶于1～20倍的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；
(2)加入pH值为3.0～7.5的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积；
(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
5.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的缬沙坦脂质体以及药学上可接受的载体组成。
6.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的缬沙坦脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。
8.包含权利要求1至7任一项所述的缬沙坦脂质体的片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。
9.一种制备权利要求5、8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛；
(B)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀；
(C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(D)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料；
(E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料；
(F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒；
(G)使用压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂。
10.一种制备权利要求6至8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛；
(B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(C)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀；
(D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐与已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(E)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料；
(F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料；
(G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒；
(H)使用压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种缬沙坦脂质体、其制备方法以及含有它的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为缬沙坦和/或氨氯地平。本发明的缬沙坦脂质体由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍；由缬沙坦脂质体制备的药物组合物，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通缬沙坦药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。
文档编号A61P9/12GK101810580SQ20101016589
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月9日 优先权日2010年5月9日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕
技术领域：
本发明涉及一种缬沙坦脂质体、其制备方法以及含有它的药物组合物，所述的缬沙坦脂质体具有比普通缬沙坦药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药技术领域。
背景技术：
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。此外，高血压药物的联合给药，可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
本发明所述的缬沙坦(参照专利文献1)为一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽的副作用。缬沙坦的化学名称为(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸，英文名称为valsartan。
缬沙坦的绝对口服生物利用度只有约25％，较宽的范围为10～35％；缬沙坦还具有依赖于pH的溶解度，其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶；此外，研制方便患者使用的缬沙坦口服剂型的挑战在于其堆积密度很低(参照专利文献2)。因此，需要迫切解决缬沙坦在胃中的溶解度和口服剂型中的堆积密度问题，促进其在胃中的吸收。
现有技术中缬沙坦主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的缬沙坦化合物原料药制得，所得制剂的溶解性和生物利用度较差，不能有效发挥缬沙坦的药理学活性。
自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹缬沙坦以获得期望的药理学活性。
磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将缬沙坦或其药学上可接受的盐包裹在磷脂中形成脂质体，再与药学上可接受的载体组成缬沙坦药物组合物；或者再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成缬沙坦氨氯地平药物组合物；可以提高缬沙坦的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。
在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的缬沙坦脂质体，不仅主药含量较高，其包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。
本发明所述的氨氯地平(参照专利文献3)为钙通道阻滞剂，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。
苯磺酸氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，英文名称为amlodipine Besylate。
中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、磷脂5～40份、胆固醇1.3～10份、泊洛沙姆10～140份组成。所制得的脂质体辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较高的品种。
中国专利CN101229157A公开了一种包含坎地沙坦酯脂质体的药物组合物，其特征在于由坎地沙坦酯和0.5～10倍的磷脂组成，所制得的坎地沙坦酯脂质体包封率较高。该组合物能够抑制坎地沙坦酯的分解保持其长期稳定，从而延长坎地沙坦酯制剂的有效期。
中国专利CN100336507A公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法，其特征是由尼莫地平10mg、氢化蛋黄磷脂150mg、胆固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧胆酸钠10mg组成。所制得的脂质体亦是辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，也不适合主药含量较高的品种。
本发明的药物组合物，每天1次给药，这样患者服药非常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32 非专利文献22007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710 专利文献1美国专利US5399578 专利文献2中国专利CN101237859A 专利文献3美国专利US4572909 专利文献4中国专利CN101391098A 专利文献5中国专利CN101229157A 专利文献6中国专利CN100336507A
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种缬沙坦脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物，目的是解决缬沙坦在胃中的溶出度问题，提高缬沙坦的生物利用度。
本发明的另一个目的还在于提供一种含缬沙坦脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。
本发明解决的技术方案如下 一种缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦脂质体是由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍。
所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐选自缬沙坦、缬沙坦钙、缬沙坦镁、缬沙坦一钾盐、缬沙坦二钾盐、缬沙坦一钠盐、缬沙坦二钠盐、缬沙坦钙/镁混合盐、缬沙坦双二乙基铵盐、缬沙坦双二丙基铵盐、缬沙坦双二丁基铵盐、缬沙坦一-L-精氨酸盐、缬沙坦二-L-精氨酸盐、缬沙坦一-L-赖氨酸盐或缬沙坦二-L-赖氨酸盐。缬沙坦或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在；其晶型可以选自I型～XIII型或H型。
作为本发明的一优选实施方案，所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦。
其中，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种；优选为氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂；最优选为氢化大豆卵磷脂。
本发明还提供了一种制备缬沙坦脂质体的方法，包括如下步骤 (1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐与1～10倍的磷脂溶于1～20倍的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥； (2)加入pH值为3.0～7.5的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
上述缬沙坦脂质体在制备过程所加入的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、构椽酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。所述的缓冲液pH值为3.0～7.5，优选为pH值3.0～4.5。
上述制备方法中，有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为缬沙坦的1～20倍；优选为3～10倍。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的缬沙坦脂质体以及药学上可接受的载体组成。其中所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐的剂量以缬沙坦计为20.00mg～640.00mg。
所述的药学上可接受的载体可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、补钙剂以及它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙； 合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉以及它们的组合； 合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉以及它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30； 合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石以及它们的组合； 合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石以及它们的组合； 合适的溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮以及它们的组合。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的缬沙坦脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。其中所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐的剂量以缬沙坦计为20.00mg～640.00mg；所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂量以氨氯地平计为0.625mg～40.00mg。所述的药学上可接受的载体亦可以选自上述的稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。
作为本发明的一优选实施方案，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。
包含本发明的缬沙坦脂质体的药物组合物可以选自片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。本发明制备药物组合物的方法是药物制剂生产领域的常规技术，可以采用湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片；包含缬沙坦氨氯地平的片剂可以单层压片，也可以双层压片，如果双层压片，可以采用氨氯地平为第一层而缬沙坦脂质体为第二层；片剂可以任选地进行薄膜包衣，可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。
本发明还提供了一种制备包含上述缬沙坦脂质体的药物组合物的方法，包括如下步骤 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已过筛的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂。
本发明还提供了一种制备包含缬沙坦脂质体的药物组合物的方法，包括如下步骤 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐与已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂。
将本发明的包含缬沙坦脂质体的片剂和胶囊剂进行溶出度试验，溶出度均达到90％以上，说明本发明的包含缬沙坦脂质体的药物组合物不仅满足中国药典要求，而且具有比普通的缬沙坦脂质体药物组合物溶出更迅速，药效发挥更快的优点。由于对本发明所述的缬沙坦采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临床用药带来了方便。
同现有技术相比，本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物，具有以下预料不到的技术效果 (1)本发明的缬沙坦脂质体，不包含胆固醇和泊洛沙姆等乳化剂，因而主药含量较高，其包封率仍超过90％； (2)本发明的含有缬沙坦脂质体的药物组合物，不仅溶出度和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便； (3)本发明的含有缬沙坦脂质体的药物组合物避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小； (4)本发明所述的缬沙坦脂质体内部加有聚维酮K30，外部亦加有聚维酮K30或交联聚维酮，生物利用度进一步得到提高； (5)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。
将本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物进行稳定性试验考察在高温为60℃、高湿度(相对湿度90％±5％)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25℃、相对湿度为60％±10％条件下进行长期试验24个月，各项检测指标均没有明显变化。
本发明提供的缬沙坦脂质体药物组合物，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式 下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦镁与1倍的氢化蛋黄卵磷脂溶于1倍的叔丁醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去叔丁醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为3.0的构椽酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，5分钟后，向其中缓慢滴加用同样构椽酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.5mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例2缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦钙与3倍的大豆卵磷脂溶于10倍的正丁醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去正丁醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为3.5的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例3缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与5倍的大豆卵磷脂溶于10倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为4.0的醋酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例4缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与7倍的氢化大豆卵磷脂溶于15倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为4.5的醋酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.85mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例5缬沙坦脂质体的制备 制备方法 (1)将缬沙坦与10倍的氢化大豆卵磷脂溶于20倍的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥； (2)加入pH值为7.5的醋酸盐缓冲液，浸泡2小时，高速搅拌，20分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积； (3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
实施例6包含缬沙坦脂质体的片剂 *---缬沙坦脂质体的剂量以缬沙坦计算，以下同。
制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用旋转压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂，制成10000片，即可。
实施例7包含缬沙坦脂质体的分散片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用旋转压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成分散片，制成10000片。
实施例8包含缬沙坦脂质体的胶囊剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒； (G)使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒。
实施例9包含缬沙坦脂质体的片剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.0～6.0kg； (E)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均匀制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。
实施例10包含缬沙坦脂质体的颗粒剂 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)将干燥的缬沙坦脂质体颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。
实施例11包含缬沙坦脂质体的口腔崩解片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用ф8mm冲头压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。
实施例12包含缬沙坦脂质体的滴丸 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将处方量的PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融； (C)将缬沙坦脂质体加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例13包含缬沙坦脂质体的咀嚼片 制备方法 (A)按处方将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)按处方将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒； (F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用ф8mm冲头压制成咀嚼片，制成10000片，即得。
实施例14包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂，制成10000片，该片剂可任选地进行膜包衣。
实施例15包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的分散片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成分散片，制成10000片，即可。
实施例16包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的胶囊剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平与已混合均匀的碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒； (H)使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒，即可。
实施例17包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60℃～80℃干燥6小时，过100目筛粉碎然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)测定主药含量，计算片重，用旋转压片机直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.0～10.0kg； (F)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均匀制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。
实施例18包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的颗粒剂 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)将干燥的缬沙坦氨氯地平颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。
实施例19包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的口腔崩解片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。
实施例20包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的滴丸 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例21包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片 制备方法 (A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛； (B)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀； (C)将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； (F)将上述已混合均匀的各种原辅料和处方量的0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦氨氯地平颗粒； (G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，使用旋转压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成咀嚼片，制成10000片，即得。
实施例22包含缬沙坦脂质体和苯磺酸氨氯地平的单层片剂
制备方法 (I)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (A)将缬沙坦脂质体过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒，备用； (II)氨氯地平颗粒的制粒 (G)将苯磺酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (H)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (I)将已过筛的苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (J)将处方量的聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (K)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得氨氯地平颗粒，备用； (III)压制成单层片剂 (L)将上述制得的缬沙坦脂质体颗粒和氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (M)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。
实施例23包含缬沙坦脂质体和马来酸氨氯地平的单层片剂
制备方法 (I)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (A)将缬沙坦脂质体于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将处方量的聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (E)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得缬沙坦脂质体颗粒，备用； (II)马来酸氨氯地平颗粒的制粒 (F)将马来酸氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (G)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (H)将已过筛的马来酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (I)将聚维酮K30用50％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； (J)将上述已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得马来酸氨氯地平颗粒，备用； (III)压制单层片剂 (K)将上述制得的缬沙坦脂质体颗粒和马来酸氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (L)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。
实施例24包含缬沙坦脂质体和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂
制备方法 (I)苯磺酸左旋氨氯地平颗粒的制粒 (A)将苯磺酸左旋氨氯地平于60℃～80℃干燥4小时，过80目筛粉碎； (B)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (C)将已过筛的苯磺酸左旋氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (F)将已碾磨物料混合形成苯磺酸左旋氨氯地平颗粒，备用； (G)测定缬沙坦脂质体颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量； (II)缬沙坦脂质体颗粒的制粒 (H)将缬沙坦脂质体过80目筛粉碎； (I)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于60℃～80℃干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； (J)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； (K)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； (L)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料； (M)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒，备用； (N)测定缬沙坦脂质体颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量； (III)压制成双层片剂 (0)最后，使用双层旋转压片机将苯磺酸左旋氨氯地平颗粒压制成第一层，随后将缬沙坦脂质体颗粒压制成第二层，制成10000片，该双层片剂可任选地进行膜包衣。
实施例25包封率的测定 取实施例1～5制备的缬沙坦脂质体，高效液相色谱法检测缬沙坦的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1～5制得的缬沙坦脂质体，加水使溶解，制成每1ml约含有缬沙坦10mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测缬沙坦的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％。
分别考察0、3、6、24个月，结果如下表
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
权利要求
1.一种缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦脂质体是由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍。
2.如权利要求1所述的缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦。
3.如权利要求1、2任一项所述的缬沙坦脂质体，其特征在于，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。
4.一种制备权利要求1至3任一项所述的缬沙坦脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐与1～10倍的磷脂溶于1～20倍的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；
(2)加入pH值为3.0～7.5的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积；
(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得缬沙坦脂质体。
5.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的缬沙坦脂质体以及药学上可接受的载体组成。
6.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的缬沙坦脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。
8.包含权利要求1至7任一项所述的缬沙坦脂质体的片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。
9.一种制备权利要求5、8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛；
(B)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀；
(C)将已过筛的缬沙坦脂质体和已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(D)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料；
(E)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料；
(F)将已碾磨物料混合形成缬沙坦脂质体颗粒；
(G)使用压片机将缬沙坦脂质体颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦脂质体颗粒分装成胶囊剂。
10.一种制备权利要求6至8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括
(A)将缬沙坦脂质体粉碎，过80目筛；
(B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过100目筛粉碎，然后与已过筛的缬沙坦脂质体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(C)将各种药学上可接受的载体分别进行干燥，过80～100目筛粉碎，然后混合均匀；
(D)将已混合均匀的缬沙坦脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐与已混合均匀的各种药学上可接受的载体在混合器中按等量递加法混合均匀；
(E)将上述混合得到的混合粉压实形成已压实物料；
(F)将已压实物料过80目筛碾磨形成已碾磨物料；
(G)将已碾磨物料混合形成缬沙坦氨氯地平颗粒；
(H)使用压片机将缬沙坦氨氯地平颗粒压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将缬沙坦氨氯地平颗粒分装成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种缬沙坦脂质体、其制备方法以及含有它的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为缬沙坦和/或氨氯地平。本发明的缬沙坦脂质体由缬沙坦或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是缬沙坦或其药学上可接受的盐的1～10倍；由缬沙坦脂质体制备的药物组合物，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通缬沙坦药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。
文档编号A61P9/12GK101810580SQ20101016589
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月9日 优先权日2010年5月9日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕
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