一种用于治疗高泌乳素血症的药物及其制备方法
专利名称：一种用于治疗高泌乳素血症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药品的制备技术领域，涉及一种以中草药为原料制备的用于治疗高泌乳素血症的药物及该药物的制备方法。
背景技术：
由于放射免疫检测技术的发展，确诊为高泌乳素血症(HPRL)的患者数量明显增 多，在妇科疾病中，如溢乳、乳腺小叶增生等常伴有PRL升高，同时还发现长期服用避孕药 可导致PRL增高。近几年又有报道早期宫颈癌出现HPRL的阳性率为65. 8%。HPRL给广大 妇女造成了很大痛苦，影响她们的工作和健康。目前，国内外用于治疗高泌乳素血症的唯一 有效西药采用进口溴隐亭，该药价格昂贵，副作用大，患者难以接受，致使有些中途停药影 响治疗效果；其他抗泌乳素西药包括左旋多巴、八氢苯并喹啉、维生素B6等，但效果均比 不过溴隐亭；而具有生产文号的中药则没有治疗本病的药物。中医药是祖国的瑰宝，经过了 上千年的积累，形成了不少治疗本病的经验，在中医古籍上，高泌乳素血症属“乳汁自溢、月 经不调、闭经、不孕”的范畴。其发病多因情志不舒，肝气郁结，疏泄失常，或郁怒伤肝，或产 时产后阴血耗伤，肝肾不足所致。治法则以“必解四经之郁以开胞胎之门”。这些都为现代 中医药治疗高泌乳素血症所致的经前期紧张综合症、不孕、月经失调等疾病提供了立法方 药的理论依据。因此，研制一种治疗HPRL疗效好、副作用小、价格低廉的中成药制剂非常必 要，已成为当前妇科领域中一项重要的研究课题。
发明内容
本发明的目的在于解决和弥补现有临床上经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌 乳素增高，症属肝郁化热阴血亏虚的中药药物紧缺及临床上只有西药溴隐亭药物可以使用 的问题。提供一种以中草药为原料制备的服用、携带方便，吸收快且疗效确切，制备方法简 单，成本低廉的用于治疗血清高泌乳素血症的中药药物以及该药物的制备方法。本发明的目的在于针对临床上还没有中药药物治疗经前期综合症、不孕症伴有血 清高泌乳素的问题，并且本发明所述药物的制备方案是设计者根据多年临床实践并在现代 药理学实验基础上通过总结研制而获得的。鉴于高泌乳素血症发病原因不同，病因之多之 复杂，且常常是复合症候，如乳汁自溢、月经不调、闭经、不孕等，故设计者依据肝郁化热，阴 血亏虚的机理特点，拟法根据《素问.至真要大论》“木郁达之”、“结着散之”、“虚则补之”、 “舒其血气，令其调达而致和平”、“热者散之”的原则，而立疏肝清热，滋阴养血，清热除烦之 法以治之。因此，本发明设计者依据多年临床实践，将加味逍遥散和二至丸二方的方义精 髓要旨，提炼出来，精选人体易于吸收的中药原料组配成中药制剂，该药物由柴胡、白芍、当 归、香附、牡丹皮、桅子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子十味中药材组成，全方具有疏肝解郁， 滋阴养血，清热除烦之功效，在临床治疗高泌乳素血症方面有显著的疗效。本发明的又一目的在于提供上述中药药物的制备方法。构成本发明所述药物之各组分原料的重量配比为
柴胡1 7 白芍2 10 当归1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子 1 6 玫瑰花1 6麦芽5 40 墨旱莲1 7 女贞子1 7本发明所述药物是一种针对临床经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌乳素增 高，症属肝郁化热阴血亏虚。其病因病机是经前期综合症属中医月经病范畴，不孕症与中 医的不孕相符。从而研制了有效的中药配方，其组成、功能及适应症符合中医理论。根据发 病机理方中柴胡苦辛，性微寒，入肝胆经。《滇南本草》载其“行肝经逆结之气，止左胁肝气 疼痛，治妇人血热烧经，能调月经。”本品善调达肝气而竖郁结，为治疗肝气郁结，胁肋胀痛， 月经不调，乳房做胀之佳品，故为君药。肝藏血，主疏泄，体阴而用阳，故用白芍、当归养血 柔肝。白芍味酸苦性微寒，入肝脾经，《名医别录》载“住通顺血脉，缓中，散恶血，主贼血。” 《滇南本草》谓之“收肝气逆痛，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气痛。”《本草备要》曰“补 血，泄泻，益脾，敛肝阴。”本品长于养血调经，敛阴柔肝。当归味甘辛性温，入肝心脾经，既 能补血活血，又善止痛，为妇科调经之要药。两药相须为用，为治月经不调、闭经、痛经、及血 虚肝旺，胸胁疼痛之佳品。香附味辛甘微苦性平，入肝经，功能理气解郁，调经止痛。《滇南 本草》谓之“调血中之气，开郁气。”《医林纂要药性》称之为“补肝，破郁，宣达气血，肝家诸 药。”《本草经书》曰“盖血不自行，随气而行，气逆而郁，则血亦凝涩，气顺则血亦从之而和 畅，此女人崩漏带下、月事不调，所以咸需之耳。”三药合用，补肝体，助肝用，气血兼顾，共助 君药疏肝解郁，调畅经血之功。丹皮味苦辛性微寒，入心肝肾经，《本草纲要》称其“和血、生血、凉血，治血中伏 火，除烦热。”本品善入血分，即能清血热，又能散血瘀，具有凉血而不滞血，散血而不妄行。 桅子味苦性寒，入肝心肺胃三焦经，功能清热泻火，凉血除烦。《药类法象》载“治心烦懊恼 不得眠。”《医林纂要药性》“泄心火，安心神，敛相火妄行。”二药合用，以清泻肝经之郁火 而除热。以上五药共为臣药。玫瑰花味甘微苦性温，入肝脾经，《本草纲目拾遗》谓之能“和血行血理气。”《本草 再新》言“舒肝胆之郁气，健脾降火。”本品芳香疏理，药性平和，柔肝醒脾，畅气活血。既能 疏肝理气解郁，又能和血散瘀调经。生麦芽味甘性平，功善疏肝解郁，舒畅气血。肾藏精，肝 藏血，肝肾同源，故用女贞子、墨旱莲补益肝肾阴血。即助白芍、当归补养肝血，又防肝火耗 伤阴血。四药共为佐药。柴胡引药入肝，兼为使药，正如《本草正义》所说肝络不舒一症，在上为胁肋痛，在 下为脐腹胀，是皆阳气不宣，木失调达所致，于应用药中，少入柴胡，以为佐使向导，奏效甚 捷。诸药合用，补肝体，助肝用，气血兼顾，肝肾并调，滋清兼备，辛散疏肝而不耗气苦 寒清热而不凉遏，阴柔滋补而不壅滞。俾阴复血旺，肝肾得养，郁火得清，肝气条畅，诸症可 解。诚为治疗经前期紧张症、不孕症伴有血清泌乳素增高，证属肝郁化热，阴血亏虚者之良 方。上述用于疏肝解郁、滋阴养血、清热除烦之药物，可以制成药物的多种剂型，如颗 粒剂、胶囊剂、片剂等。制成的颗粒剂或胶囊剂或片剂的制备方法如下所述①处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液及药渣另器收集；
②上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；③处方中剩余柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小时；第二次加入上述药渣煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至清膏；④步骤③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步骤②所得环糊精包结物、步骤③所得浸膏粉加糊精混勻，制成颗粒，干燥，制 成颗粒或装入胶囊制成胶囊剂或压片制成片剂，即得本发明药物的颗粒剂或胶囊剂或片 剂。本发明的处方组成科学，符合中医理法方药原则，制备方法合理并适合大生产，具 有较好的社会效益和经济效益。
具体实施例方式实施例1本发明提供的中药药物由下述重量配比的原料组成柴胡200g 白芍500g 当归200g 香附200g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲200g女贞子200g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例2柴胡200g 白芍500g 当归200g 香附200g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲200g女贞子200g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 60°C真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、β-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒， 干燥，制成颗粒剂。实施例3柴胡400g 白芍500g 当归400g 香附400g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲400g女贞子400g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水14倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 14 (600C )清膏；喷雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉α -环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥，制成颗 粒剂。实施例4柴胡400g 白芍500g 当归400g 香附400g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲400g女贞子400g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水14倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例5柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18 (600C )清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例6柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；真 空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例7柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例8柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用羟丙基环糊精包结；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1 小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 20 (600C )清膏； 真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羟丙基环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例9柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用羟丙基环糊精包结；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1 小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 16(60°C )清膏； 喷雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羟丙基环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例10柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。本发明在研制过程中，为证明该药物的治疗效果及安全性，对本药物颗粒剂的药 效学、毒理学和临床方面进行了实验研究，其研究结果如下药效学研究经对本发明颗粒剂进行药效学试验，方法和结果如下①颗粒剂对高泌乳素血症模型大鼠的作用
取40只雌性大鼠，给予舒必利20mg/kg ip，连续21天，造成高泌乳素血症模型， 另取雌性大鼠作为正常组，给予等容积无菌注射液用水。造模成功后动物剪尾取血RIA发 烧测血清PRL水平，将造模动物按血清PRL水平随即分为五组，即模型组、颗粒剂低、中、高 组、溴隐亭组，分别给予溶媒，颗粒剂1. 5,3. 0,6. Og/kg，溴隐亭1. Omg/kg，给药容积20ml/ kg,连续给药18天。末次给药后24小时，蒋各组动物取血RIA法测血清PRL、E2、P水平。 取卵巢、子宫，精确称量，记录脏器重量，并计算脏器系数。另剪取大鼠左侧子宫约长2cm， 立即放入含低钙洛氏液的培养皿中，清除残留的结缔组织和脂肪。阴道端结扎并固定于盛 有低钙洛氏液小槽的L形通气管小钩上，另一端与肌张力换能器 相连，恒温水浴保持温度 在37°C 士 0.5°C，并不断向营养液中通入02(60个气泡每分钟)。调整标本使之垂直悬挂于 浴槽中，标本给予2. Og的负荷，平衡30min。用肌张力换能器输入四导生理记录仪，然后经 A/D转换卡、用LLS-2型生理信号实时显示采集系统记录标本的10、20、30、45、60分钟时的 收缩情况，采集频率为10HZ，定标电压为lv/g。结果表明，大鼠给予舒必利20mg/kg ip连 续21天后，血清泌乳素水平明显升高，各组与正常组比较均有显著性差异(P <0.01)，证实 高泌乳素血症模型造模成功。给药18天后各给药组血清PRL均明显降低，与模型组比较P
<0. 05或P < 0. 05 ；妇泰颗粒3. 0、6. Og/kg组合溴隐亭组对血清E2和P也有明显作用，与 模型组有显著性差异。另外，模型组与正常组比较脏器重量(卵巢+子宫)、脏器系数(卵巢+子宫)均 明显下降；各给药组与模型组比较脏器重量、脏器系数均有增高趋势，其中颗粒剂6. Og/kg 组脏器重量，颗粒剂组3. 0,6. Og/kg组及溴隐亭组脏器系数有显著性差异(P < 0. 05或 0. 01)。与正常组比较，模型组子宫平滑肌收缩幅度、频率及收缩力均降低。与模型组比 较，颗粒剂3. 0,6. Og/kg组及溴隐亭组可使模型大鼠子宫平滑肌收缩幅度、收缩力提高(P
<0. 05)，但颗粒剂组对模型大鼠子宫平滑肌收缩频率无明显影响(P > 0. 05)②对四氯化碳所致肝郁证小鼠的作用取小鼠90只，体重25_30g，筛选出镇痛试验合格的小鼠70只，随机分为正常组、模 型组、颗粒剂低、中、高剂量组、安定组、阿司匹林组，每组10只。除正常组动物外，各组动物 分别给予四氯化碳-花生油乳液1000mg/kg皮下注射两次(第1、6天各一次)[3]。造模后 模型动物可见活动增加、体重下降、痛阈降低、易激惹等肝郁证侯。造模后各给药组分别给 予妇泰颗粒剂2. 5,5. 0、10g/kg、安定lmg/kg、阿司匹林200mg/kg，给药容积30ml/kg，每日 给药一次，并用热板法观察药物的镇痛作用。结果表明模型组小鼠体重增加延缓，颗粒剂组 2. 5-10g/kg对此有改善作用。四氯化碳肝郁证小鼠较正常小鼠自发活动明显增多，痛阈水平明显下降。颗粒剂 各剂量组等上述症状有明显治疗作用，与模型组比较，颗粒剂10、5. Og/kg组对小鼠自发活 动次数、2. 5-10g/kg组对小鼠疼痛反应时间均有显著差异。结论①雌性大鼠给予舒必利20mg/kg ip连续21天后可造成高密乳素血症模型。本试 验采用选择性多巴胺受体阻断剂舒必利作为高泌乳素血症动物模型的造模药物，使动物血 PRL升高，E2、P下降。②颗粒剂1. 5-6. Og/kg ig 18天后高泌乳素血症大鼠血清PRL明显降低，颗粒剂3.06.(^/1^对血清氏、？及(卵巢+子宫)脏器系数、脏器重量等指标也有明显作用。③颗粒剂6.0g/kg ig 18天可提高高泌乳素血症大鼠子宫收缩幅度、收缩力。④颗粒剂2. 5-10g/kg ig 18天对四氯化碳肝郁症小鼠活动增多次数、痛阈下降、 体重增长缓慢等有明显改善作用。急性毒性试验经对本发明颗粒剂急性毒性试验表明，取昆明种小鼠40只，按体重随机分为2组 颗粒剂组(0. 37g/ml)和对照组(蒸馏水)，禁食12小时后按0. 4ml/10g体重灌胃给药，一 日三次，药后观察14天，小鼠无一死亡，主要脏器未见异常，表明本品小鼠一日灌胃给药的 最大耐受量为44. 4g/kg，本品临床拟用剂量为30g/日，以人体重60kg计，平均用药剂量为 0. 5g/kg，由此推算该药小鼠灌胃给药最大耐受量为临床人日用量的88. 8倍。结论颗粒剂组灌胃给药后小鼠既出现自发活动略增加，0.5h后基本恢复正常， 给药当日可见棕色软便，第二天恢复。连续观察14d动物未见其它明显异常，第14天处死 并剖检部分小鼠，肉眼观察主要脏器未见异常。因此，颗粒剂组灌胃小鼠的最大耐受量为 44. 4g/kg(以生药计算为240g/kg)。大鼠长期毒性试验经对本发明颗粒剂连续i. g. 13周大鼠的长期毒性试验表明，取健康雌性Wistar 大鼠80只，按体重随机分为对照组、颗粒剂组低(3. 7g/kg/d)、中(7. 4g/kg/d)、高(14. Sg/ kg/d)剂量组，连续i.g.给药13周，每日8 00、16:00分别给药1次，每周给药7d，每天观 察动物的外观和一般行为变化，并于给药13周及停药2周检测各组动物尿常规，腹主动脉 采血测血常规和血清生化指标，最后将动物剖检并取脏器进行组织病理学检查。结论①颗粒剂组3. 7,7. 4g/kg/d，连续i. g. 13周，动物一般行为、体重增长、尿常 规检查、血液学、血清生化和病理组织学检查等各项指标均无异常。②颗粒剂组14. 8g/kg， 连续i.g. 13周，动物药后4周仅可见毛发暗淡，停药后恢复正常，一般行为、体重增长、尿常 规检查、血液学、血清生化、病理组织学检查等各项指标均无异常。③本试验高、中、低剂量 分别为临床拟人用剂量的29. 6、14. 8,7. 4倍，提示本品临床应用是安全的。临床验证试验本发明颗粒剂临床试验采用随机双盲、安慰剂对照，优效性试验设计，试验结果表 明，其中医症候疗效试验组痊愈率9. 65%，显效率34. 21 %，痊愈及显效率43. 86%,对照组 痊愈率0. %，显效率8. 33%，痊愈及显效率8. 33%，试验组痊愈及显效率明显高于对照组， 试验组与对照组治疗前催乳素水平，经t检验，组间差异无统计学意义(P > 0. 05)，经治疗 后，催乳素疗后与疗前差值，试验组为12. 115士22. 853，对照组为8. 471 士 15. 808，显示用 药第8周试验组催乳素下降幅度大于对照组。结果显示，本发明颗粒剂明显改善高泌乳素血症引起的胸胁胀痛、心烦易怒、溢 乳、头晕目眩等主要临床症状，并可降低催乳素指标，试验过程中无严重不良事件发生，值 得临床推广使用。
权利要求
一种用于治疗高泌乳素血症的中药药物，其特征在于它是由柴胡、白芍、当归、香附、牡丹皮、栀子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子10味原料组成。
2.根据权利要求1所述的中药药物，其特征为所述药物给药剂型为胶囊剂、片剂、颗粒 剂中的任意一种。
3.根据权利要求1和2所述的一种用于治疗高泌乳素血症的药物，其特征在于它是由 下述重量配比的原料制成的药剂学所属剂型的药物柴胡1 7 白芍2 10 当归1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子1 6 玫 瑰花1 6麦芽5 40 墨旱莲1 7 女贞子1 7。
4.根据一种专用于制备权利要求1或2或所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方 法，其特征在于具有下述的工艺步骤①取方中香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液及药渣另器收集；②挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；③柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小时；第二次加入上述药渣煎煮1小时，合 并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至清膏；④步骤③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步骤②所得环糊精包结物、步骤③所得浸膏粉加糊精混勻，制成颗粒，干燥，制成颗 粒或胶囊剂或片剂。
5.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于包结所 用环糊精为α-环糊精或β-环糊精或羟丙基环糊精。
6.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于每次提 取时加水量为6 20倍。
7.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于提取后 合并的水溶液浓缩成的清膏相对密度为1. 05 1. 50。
8.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于所提清 膏干燥方法为常温干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥。
9.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于的制颗 粒的方法为湿法制粒、干法制粒。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗高泌乳素血症的中药及其制备方法。本发明以柴胡、白芍、当归、香附、牡丹皮、栀子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子十味中药材制备而成。全方具有疏肝解郁、滋阴养血、清热除烦功效，用于经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌乳素增高，症属肝郁化热、阴血亏虚者。症见月经不调或闭经，或婚后久不受孕，胸胁或乳房胀痛，头晕目眩，心烦易怒，失眠，多梦，口燥咽干，腰膝酸软，舌红苔薄黄或薄白而干，脉弦细而数。临床验证结果表明安全、有效、对人体无毒副作用。
文档编号A61K36/8998GK101810806SQ201010166168
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者张兰英, 张岱州, 李秀珍, 王燕, 郭琪 申请人:山东省医药工业研究所
技术领域：
本发明属于医药品的制备技术领域，涉及一种以中草药为原料制备的用于治疗高泌乳素血症的药物及该药物的制备方法。
背景技术：
由于放射免疫检测技术的发展，确诊为高泌乳素血症(HPRL)的患者数量明显增 多，在妇科疾病中，如溢乳、乳腺小叶增生等常伴有PRL升高，同时还发现长期服用避孕药 可导致PRL增高。近几年又有报道早期宫颈癌出现HPRL的阳性率为65. 8%。HPRL给广大 妇女造成了很大痛苦，影响她们的工作和健康。目前，国内外用于治疗高泌乳素血症的唯一 有效西药采用进口溴隐亭，该药价格昂贵，副作用大，患者难以接受，致使有些中途停药影 响治疗效果；其他抗泌乳素西药包括左旋多巴、八氢苯并喹啉、维生素B6等，但效果均比 不过溴隐亭；而具有生产文号的中药则没有治疗本病的药物。中医药是祖国的瑰宝，经过了 上千年的积累，形成了不少治疗本病的经验，在中医古籍上，高泌乳素血症属“乳汁自溢、月 经不调、闭经、不孕”的范畴。其发病多因情志不舒，肝气郁结，疏泄失常，或郁怒伤肝，或产 时产后阴血耗伤，肝肾不足所致。治法则以“必解四经之郁以开胞胎之门”。这些都为现代 中医药治疗高泌乳素血症所致的经前期紧张综合症、不孕、月经失调等疾病提供了立法方 药的理论依据。因此，研制一种治疗HPRL疗效好、副作用小、价格低廉的中成药制剂非常必 要，已成为当前妇科领域中一项重要的研究课题。
发明内容
本发明的目的在于解决和弥补现有临床上经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌 乳素增高，症属肝郁化热阴血亏虚的中药药物紧缺及临床上只有西药溴隐亭药物可以使用 的问题。提供一种以中草药为原料制备的服用、携带方便，吸收快且疗效确切，制备方法简 单，成本低廉的用于治疗血清高泌乳素血症的中药药物以及该药物的制备方法。本发明的目的在于针对临床上还没有中药药物治疗经前期综合症、不孕症伴有血 清高泌乳素的问题，并且本发明所述药物的制备方案是设计者根据多年临床实践并在现代 药理学实验基础上通过总结研制而获得的。鉴于高泌乳素血症发病原因不同，病因之多之 复杂，且常常是复合症候，如乳汁自溢、月经不调、闭经、不孕等，故设计者依据肝郁化热，阴 血亏虚的机理特点，拟法根据《素问.至真要大论》“木郁达之”、“结着散之”、“虚则补之”、 “舒其血气，令其调达而致和平”、“热者散之”的原则，而立疏肝清热，滋阴养血，清热除烦之 法以治之。因此，本发明设计者依据多年临床实践，将加味逍遥散和二至丸二方的方义精 髓要旨，提炼出来，精选人体易于吸收的中药原料组配成中药制剂，该药物由柴胡、白芍、当 归、香附、牡丹皮、桅子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子十味中药材组成，全方具有疏肝解郁， 滋阴养血，清热除烦之功效，在临床治疗高泌乳素血症方面有显著的疗效。本发明的又一目的在于提供上述中药药物的制备方法。构成本发明所述药物之各组分原料的重量配比为
柴胡1 7 白芍2 10 当归1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子 1 6 玫瑰花1 6麦芽5 40 墨旱莲1 7 女贞子1 7本发明所述药物是一种针对临床经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌乳素增 高，症属肝郁化热阴血亏虚。其病因病机是经前期综合症属中医月经病范畴，不孕症与中 医的不孕相符。从而研制了有效的中药配方，其组成、功能及适应症符合中医理论。根据发 病机理方中柴胡苦辛，性微寒，入肝胆经。《滇南本草》载其“行肝经逆结之气，止左胁肝气 疼痛，治妇人血热烧经，能调月经。”本品善调达肝气而竖郁结，为治疗肝气郁结，胁肋胀痛， 月经不调，乳房做胀之佳品，故为君药。肝藏血，主疏泄，体阴而用阳，故用白芍、当归养血 柔肝。白芍味酸苦性微寒，入肝脾经，《名医别录》载“住通顺血脉，缓中，散恶血，主贼血。” 《滇南本草》谓之“收肝气逆痛，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气痛。”《本草备要》曰“补 血，泄泻，益脾，敛肝阴。”本品长于养血调经，敛阴柔肝。当归味甘辛性温，入肝心脾经，既 能补血活血，又善止痛，为妇科调经之要药。两药相须为用，为治月经不调、闭经、痛经、及血 虚肝旺，胸胁疼痛之佳品。香附味辛甘微苦性平，入肝经，功能理气解郁，调经止痛。《滇南 本草》谓之“调血中之气，开郁气。”《医林纂要药性》称之为“补肝，破郁，宣达气血，肝家诸 药。”《本草经书》曰“盖血不自行，随气而行，气逆而郁，则血亦凝涩，气顺则血亦从之而和 畅，此女人崩漏带下、月事不调，所以咸需之耳。”三药合用，补肝体，助肝用，气血兼顾，共助 君药疏肝解郁，调畅经血之功。丹皮味苦辛性微寒，入心肝肾经，《本草纲要》称其“和血、生血、凉血，治血中伏 火，除烦热。”本品善入血分，即能清血热，又能散血瘀，具有凉血而不滞血，散血而不妄行。 桅子味苦性寒，入肝心肺胃三焦经，功能清热泻火，凉血除烦。《药类法象》载“治心烦懊恼 不得眠。”《医林纂要药性》“泄心火，安心神，敛相火妄行。”二药合用，以清泻肝经之郁火 而除热。以上五药共为臣药。玫瑰花味甘微苦性温，入肝脾经，《本草纲目拾遗》谓之能“和血行血理气。”《本草 再新》言“舒肝胆之郁气，健脾降火。”本品芳香疏理，药性平和，柔肝醒脾，畅气活血。既能 疏肝理气解郁，又能和血散瘀调经。生麦芽味甘性平，功善疏肝解郁，舒畅气血。肾藏精，肝 藏血，肝肾同源，故用女贞子、墨旱莲补益肝肾阴血。即助白芍、当归补养肝血，又防肝火耗 伤阴血。四药共为佐药。柴胡引药入肝，兼为使药，正如《本草正义》所说肝络不舒一症，在上为胁肋痛，在 下为脐腹胀，是皆阳气不宣，木失调达所致，于应用药中，少入柴胡，以为佐使向导，奏效甚 捷。诸药合用，补肝体，助肝用，气血兼顾，肝肾并调，滋清兼备，辛散疏肝而不耗气苦 寒清热而不凉遏，阴柔滋补而不壅滞。俾阴复血旺，肝肾得养，郁火得清，肝气条畅，诸症可 解。诚为治疗经前期紧张症、不孕症伴有血清泌乳素增高，证属肝郁化热，阴血亏虚者之良 方。上述用于疏肝解郁、滋阴养血、清热除烦之药物，可以制成药物的多种剂型，如颗 粒剂、胶囊剂、片剂等。制成的颗粒剂或胶囊剂或片剂的制备方法如下所述①处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液及药渣另器收集；
②上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；③处方中剩余柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小时；第二次加入上述药渣煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至清膏；④步骤③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步骤②所得环糊精包结物、步骤③所得浸膏粉加糊精混勻，制成颗粒，干燥，制 成颗粒或装入胶囊制成胶囊剂或压片制成片剂，即得本发明药物的颗粒剂或胶囊剂或片 剂。本发明的处方组成科学，符合中医理法方药原则，制备方法合理并适合大生产，具 有较好的社会效益和经济效益。
具体实施例方式实施例1本发明提供的中药药物由下述重量配比的原料组成柴胡200g 白芍500g 当归200g 香附200g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲200g女贞子200g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例2柴胡200g 白芍500g 当归200g 香附200g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲200g女贞子200g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 60°C真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、β-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒， 干燥，制成颗粒剂。实施例3柴胡400g 白芍500g 当归400g 香附400g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲400g女贞子400g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水14倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 14 (600C )清膏；喷雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉α -环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥，制成颗 粒剂。实施例4柴胡400g 白芍500g 当归400g 香附400g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麦芽2000g墨旱莲400g女贞子400g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水14倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例5柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用α-环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18 (600C )清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例6柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；真 空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例7柴胡IOOg 白芍200g 当归IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麦芽IOOOg墨旱莲IOOg女贞子IOOg所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水12倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。实施例8柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用羟丙基环糊精包结；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1 小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 20 (600C )清膏； 真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羟丙基环糊精包结物等，混勻，湿法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例9柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用羟丙基环糊精包结；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1 小时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 16(60°C )清膏； 喷雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羟丙基环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干 燥，制成颗粒剂。实施例10柴胡500g 白芍400g 当归500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麦芽3000g墨旱莲500g女贞子500g所述的剂型为颗粒剂，制备方法的工艺步骤如下处方中十味药材，取香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液 及药渣另器收集；上述提取的挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小时；第二次加入上述药渣后，加水10倍量，煎煮1小 时，合并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；喷 雾干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、环糊精包结物等，混勻，干法制成颗粒，干燥， 制成颗粒剂。本发明在研制过程中，为证明该药物的治疗效果及安全性，对本药物颗粒剂的药 效学、毒理学和临床方面进行了实验研究，其研究结果如下药效学研究经对本发明颗粒剂进行药效学试验，方法和结果如下①颗粒剂对高泌乳素血症模型大鼠的作用
取40只雌性大鼠，给予舒必利20mg/kg ip，连续21天，造成高泌乳素血症模型， 另取雌性大鼠作为正常组，给予等容积无菌注射液用水。造模成功后动物剪尾取血RIA发 烧测血清PRL水平，将造模动物按血清PRL水平随即分为五组，即模型组、颗粒剂低、中、高 组、溴隐亭组，分别给予溶媒，颗粒剂1. 5,3. 0,6. Og/kg，溴隐亭1. Omg/kg，给药容积20ml/ kg,连续给药18天。末次给药后24小时，蒋各组动物取血RIA法测血清PRL、E2、P水平。 取卵巢、子宫，精确称量，记录脏器重量，并计算脏器系数。另剪取大鼠左侧子宫约长2cm， 立即放入含低钙洛氏液的培养皿中，清除残留的结缔组织和脂肪。阴道端结扎并固定于盛 有低钙洛氏液小槽的L形通气管小钩上，另一端与肌张力换能器 相连，恒温水浴保持温度 在37°C 士 0.5°C，并不断向营养液中通入02(60个气泡每分钟)。调整标本使之垂直悬挂于 浴槽中，标本给予2. Og的负荷，平衡30min。用肌张力换能器输入四导生理记录仪，然后经 A/D转换卡、用LLS-2型生理信号实时显示采集系统记录标本的10、20、30、45、60分钟时的 收缩情况，采集频率为10HZ，定标电压为lv/g。结果表明，大鼠给予舒必利20mg/kg ip连 续21天后，血清泌乳素水平明显升高，各组与正常组比较均有显著性差异(P <0.01)，证实 高泌乳素血症模型造模成功。给药18天后各给药组血清PRL均明显降低，与模型组比较P
<0. 05或P < 0. 05 ；妇泰颗粒3. 0、6. Og/kg组合溴隐亭组对血清E2和P也有明显作用，与 模型组有显著性差异。另外，模型组与正常组比较脏器重量(卵巢+子宫)、脏器系数(卵巢+子宫)均 明显下降；各给药组与模型组比较脏器重量、脏器系数均有增高趋势，其中颗粒剂6. Og/kg 组脏器重量，颗粒剂组3. 0,6. Og/kg组及溴隐亭组脏器系数有显著性差异(P < 0. 05或 0. 01)。与正常组比较，模型组子宫平滑肌收缩幅度、频率及收缩力均降低。与模型组比 较，颗粒剂3. 0,6. Og/kg组及溴隐亭组可使模型大鼠子宫平滑肌收缩幅度、收缩力提高(P
<0. 05)，但颗粒剂组对模型大鼠子宫平滑肌收缩频率无明显影响(P > 0. 05)②对四氯化碳所致肝郁证小鼠的作用取小鼠90只，体重25_30g，筛选出镇痛试验合格的小鼠70只，随机分为正常组、模 型组、颗粒剂低、中、高剂量组、安定组、阿司匹林组，每组10只。除正常组动物外，各组动物 分别给予四氯化碳-花生油乳液1000mg/kg皮下注射两次(第1、6天各一次)[3]。造模后 模型动物可见活动增加、体重下降、痛阈降低、易激惹等肝郁证侯。造模后各给药组分别给 予妇泰颗粒剂2. 5,5. 0、10g/kg、安定lmg/kg、阿司匹林200mg/kg，给药容积30ml/kg，每日 给药一次，并用热板法观察药物的镇痛作用。结果表明模型组小鼠体重增加延缓，颗粒剂组 2. 5-10g/kg对此有改善作用。四氯化碳肝郁证小鼠较正常小鼠自发活动明显增多，痛阈水平明显下降。颗粒剂 各剂量组等上述症状有明显治疗作用，与模型组比较，颗粒剂10、5. Og/kg组对小鼠自发活 动次数、2. 5-10g/kg组对小鼠疼痛反应时间均有显著差异。结论①雌性大鼠给予舒必利20mg/kg ip连续21天后可造成高密乳素血症模型。本试 验采用选择性多巴胺受体阻断剂舒必利作为高泌乳素血症动物模型的造模药物，使动物血 PRL升高，E2、P下降。②颗粒剂1. 5-6. Og/kg ig 18天后高泌乳素血症大鼠血清PRL明显降低，颗粒剂3.06.(^/1^对血清氏、？及(卵巢+子宫)脏器系数、脏器重量等指标也有明显作用。③颗粒剂6.0g/kg ig 18天可提高高泌乳素血症大鼠子宫收缩幅度、收缩力。④颗粒剂2. 5-10g/kg ig 18天对四氯化碳肝郁症小鼠活动增多次数、痛阈下降、 体重增长缓慢等有明显改善作用。急性毒性试验经对本发明颗粒剂急性毒性试验表明，取昆明种小鼠40只，按体重随机分为2组 颗粒剂组(0. 37g/ml)和对照组(蒸馏水)，禁食12小时后按0. 4ml/10g体重灌胃给药，一 日三次，药后观察14天，小鼠无一死亡，主要脏器未见异常，表明本品小鼠一日灌胃给药的 最大耐受量为44. 4g/kg，本品临床拟用剂量为30g/日，以人体重60kg计，平均用药剂量为 0. 5g/kg，由此推算该药小鼠灌胃给药最大耐受量为临床人日用量的88. 8倍。结论颗粒剂组灌胃给药后小鼠既出现自发活动略增加，0.5h后基本恢复正常， 给药当日可见棕色软便，第二天恢复。连续观察14d动物未见其它明显异常，第14天处死 并剖检部分小鼠，肉眼观察主要脏器未见异常。因此，颗粒剂组灌胃小鼠的最大耐受量为 44. 4g/kg(以生药计算为240g/kg)。大鼠长期毒性试验经对本发明颗粒剂连续i. g. 13周大鼠的长期毒性试验表明，取健康雌性Wistar 大鼠80只，按体重随机分为对照组、颗粒剂组低(3. 7g/kg/d)、中(7. 4g/kg/d)、高(14. Sg/ kg/d)剂量组，连续i.g.给药13周，每日8 00、16:00分别给药1次，每周给药7d，每天观 察动物的外观和一般行为变化，并于给药13周及停药2周检测各组动物尿常规，腹主动脉 采血测血常规和血清生化指标，最后将动物剖检并取脏器进行组织病理学检查。结论①颗粒剂组3. 7,7. 4g/kg/d，连续i. g. 13周，动物一般行为、体重增长、尿常 规检查、血液学、血清生化和病理组织学检查等各项指标均无异常。②颗粒剂组14. 8g/kg， 连续i.g. 13周，动物药后4周仅可见毛发暗淡，停药后恢复正常，一般行为、体重增长、尿常 规检查、血液学、血清生化、病理组织学检查等各项指标均无异常。③本试验高、中、低剂量 分别为临床拟人用剂量的29. 6、14. 8,7. 4倍，提示本品临床应用是安全的。临床验证试验本发明颗粒剂临床试验采用随机双盲、安慰剂对照，优效性试验设计，试验结果表 明，其中医症候疗效试验组痊愈率9. 65%，显效率34. 21 %，痊愈及显效率43. 86%,对照组 痊愈率0. %，显效率8. 33%，痊愈及显效率8. 33%，试验组痊愈及显效率明显高于对照组， 试验组与对照组治疗前催乳素水平，经t检验，组间差异无统计学意义(P > 0. 05)，经治疗 后，催乳素疗后与疗前差值，试验组为12. 115士22. 853，对照组为8. 471 士 15. 808，显示用 药第8周试验组催乳素下降幅度大于对照组。结果显示，本发明颗粒剂明显改善高泌乳素血症引起的胸胁胀痛、心烦易怒、溢 乳、头晕目眩等主要临床症状，并可降低催乳素指标，试验过程中无严重不良事件发生，值 得临床推广使用。
权利要求
一种用于治疗高泌乳素血症的中药药物，其特征在于它是由柴胡、白芍、当归、香附、牡丹皮、栀子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子10味原料组成。
2.根据权利要求1所述的中药药物，其特征为所述药物给药剂型为胶囊剂、片剂、颗粒 剂中的任意一种。
3.根据权利要求1和2所述的一种用于治疗高泌乳素血症的药物，其特征在于它是由 下述重量配比的原料制成的药剂学所属剂型的药物柴胡1 7 白芍2 10 当归1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子1 6 玫 瑰花1 6麦芽5 40 墨旱莲1 7 女贞子1 7。
4.根据一种专用于制备权利要求1或2或所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方 法，其特征在于具有下述的工艺步骤①取方中香附、当归提取挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸馏后的水溶液及药渣另器收集；②挥发油、丹皮酚合并，用环糊精包结；③柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小时；第二次加入上述药渣煎煮1小时，合 并煎液，滤过。滤液与上述水溶液合并，浓缩至清膏；④步骤③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步骤②所得环糊精包结物、步骤③所得浸膏粉加糊精混勻，制成颗粒，干燥，制成颗 粒或胶囊剂或片剂。
5.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于包结所 用环糊精为α-环糊精或β-环糊精或羟丙基环糊精。
6.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于每次提 取时加水量为6 20倍。
7.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于提取后 合并的水溶液浓缩成的清膏相对密度为1. 05 1. 50。
8.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于所提清 膏干燥方法为常温干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥。
9.根据权利要求5所述药物颗粒剂或胶囊剂或片剂或丸剂的方法，其特征在于的制颗 粒的方法为湿法制粒、干法制粒。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗高泌乳素血症的中药及其制备方法。本发明以柴胡、白芍、当归、香附、牡丹皮、栀子、玫瑰花、麦芽、墨旱莲、女贞子十味中药材制备而成。全方具有疏肝解郁、滋阴养血、清热除烦功效，用于经前期紧张综合症、不孕症伴有血清泌乳素增高，症属肝郁化热、阴血亏虚者。症见月经不调或闭经，或婚后久不受孕，胸胁或乳房胀痛，头晕目眩，心烦易怒，失眠，多梦，口燥咽干，腰膝酸软，舌红苔薄黄或薄白而干，脉弦细而数。临床验证结果表明安全、有效、对人体无毒副作用。
文档编号A61K36/8998GK101810806SQ201010166168
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者张兰英, 张岱州, 李秀珍, 王燕, 郭琪 申请人:山东省医药工业研究所
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