免疫刺激婴儿营养物的制作方法
专利名称：免疫刺激婴儿营养物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喂养婴儿用的营养组合物及其用途，所述营养组合物含有脂肪、蛋白质、碳水化合物、核苷酸组分。
背景技术：
母乳喂养最适宜于支持婴儿的发育并保护其抵抗感染和过敏。然而，并不是所有的婴儿都能够接受人乳。因此，提供模拟人乳功能的婴儿配方食品(infant formula)一直是人们努力的方向。婴儿配方食品除了需要与人乳的组成相似以外，还特别需要模拟人乳的保护作用，尤其是抵抗过敏和感染的保护作用。
发明内容
本发明人已经认识到核苷酸的分子结构以及电荷密度是决定核苷酸组分——特别是核苷酸——的生物活性的一个重要因素。已发现通过将核苷酸组分与带负电荷的非蛋白质组分结合可显著增强营养配方中核苷酸组分的生物活性效果。
因此，本发明提供一种营养组合物，它含有一种核苷酸组分，以及一种分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分(以下称为NCC)。
本发明的营养组合物在以下方面特别有效·促进免疫细胞增殖，促进T-淋巴细胞亚群的发育并增强抗体应答；·刺激新生儿免疫系统的发育；·刺激新生儿神经系统的发育；·刺激术后或病后新生儿的发育及胃肠道的修复·调节肠道区系，刺激长链多不饱和脂肪酸的合成·提供抗感染、抗细菌/病毒作用无意于囿于理论，认为活性得以提高是由于NCC与核苷酸组分之间的相互作用——例如通过氢桥和盐桥，从而使带负电荷的核苷酸组分更好地提供并递送到上皮细胞。核苷酸的生物活性分子阴离子电荷被压缩，并且电荷的分子分布得到有益的改变。
本发明的营养组合物可通过将核苷酸组分和NCC与二价阳离子——优选钙和/或锌离子——结合而得以进一步改进。阳离子在液体环境(例如肠道)中通过形成氢/盐桥提高核苷酸组分与NCC之间的邻近度(proximity)，从而进一步增强NCC与核苷酸组分之间的相互作用。
具体实施例方式
本发明提供一种营养组合物，它含有蛋白质、脂肪和碳水化合物，以及选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)，以及分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分。
核苷酸组分本发明的组合物含有一种选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)。
核酸通常为杂环嘧啶碱基胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿苷和衍生物，例如假尿苷、二氢尿苷(dihyderouridine)、胸腺嘧啶核苷、4-硫尿苷、3-甲基胞苷、N-乙酰基胞苷、赖胞苷；以及嘌呤碱基腺嘌呤、鸟苷和衍生物，例如1-甲基腺苷、N6-异戊烯基腺苷、肌苷、N7-甲基鸟苷、N2-二甲基鸟苷和怀俄苷。核苷——例如N-糖苷——为嘧啶或嘌呤碱基复合糖。优选的核苷酸为核苷的磷酸酯，它们为寡核苷酸或多核苷酸形式的单体或聚合物。对于本申请而言，尤其是源于动物奶、动物和植物组织、酵母、双歧杆菌和乳酸杆菌以及合成分子的脱氧核糖核酸、核糖核酸、转运核糖核酸和核糖体的水解产物为适合的原料源。(Biochemistry，Donald Voet and Judith G.Voet，John Wiley andSons，Inc NY，第二版，第28章，第849页)优选地，本发明组合物含有至少一种、优选至少两种、更优选至少三种选自下列的核苷酸胞苷一磷酸(CMP)、鸟苷一磷酸(GMP)、腺苷一磷酸(AMP)、尿苷一磷酸(UMP)和肌苷一磷酸(IMP)。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有核糖——优选D-核糖——作为核苷酸组分。D(-)核糖是一种可以结晶产品的形式购得的戊糖。核糖是核酸的主要成分。本发明的组合物优选地含有以产品的干重计0.01wt.％至50wt.％的核糖，更优选0.05wt.％至10wt.％，进一步更优选0.5.至10wt.％。
本发明的组合物每100克干重优选含有5至100mg的核苷和/或5至100mg的核苷酸，更优选在5至50mg之间。核苷酸和/或核苷进一步刺激免疫系统，与本发明组合物的NCC协同作用。
带负电荷的组分(NCC)本发明组合物含有一种分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖和复合糖组分(NCC)。
NCC在pH为7的水中带负电荷。负电荷优选由羧基、磷酸酯基和/或硫酸酯基提供，最优选由羧基提供。优选地，NCC的MW在1000至10.000道尔顿之间。本发明营养组合物中的核苷酸组分/NCC的重量比优选在100至0.1之间。
优选地，NCC选自鞘糖脂、酸性寡糖和唾液酸化的寡糖。唾液酸化的寡糖优选为唾液酸乳糖和/或双唾液酸-乳新四糖(disialo-lactoneotertaose，DS-LNT)。鞘糖脂通常为带有与神经酰胺直接相连的单糖的化合物。
优选地，NCC含有神经节苷脂(一种鞘糖脂)。神经节苷脂通常为高度复杂的寡糖基神经酰胺，除了葡萄糖、半乳糖和半乳糖胺以外，它还含有一个或多个唾液酸基(N-酰基、尤其是乙酰基，缩写为“NANA”的神经氨酸的衍生物)。对于本申请而言，尤其是酪乳、蛋黄卵磷脂为适合的神经节苷脂原料源。(Biochemistry，Donald Voet and JudithG.Voet，John Wiley and Sons，Inc NY，第二版，第23章)。因此本发明的组合物优选含有蛋黄卵磷脂和/或酪乳。
在特别优选的实施方案中，本发明的组合物含有选自GM3、GM1和GD1的神经节苷脂。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有硫酸鞘糖脂(sulfoglycosphingolipid)作为NCC。硫酸鞘糖脂是硫酸酯基连接到半乳糖基部分的3位的半乳糖苷神经酰胺和乳糖苷神经酰胺的硫酸酯(通常称为“硫苷脂”或“硫酸脂类(lipid sulfate)”)。
酸性寡糖本发明组合物优选含有DP为2至100、优选2至60的酸性寡糖。术语酸性寡糖指含有至少一个选自下列的酸性基团的寡糖N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基。酸性寡糖优选含有糖醛酸单元(即糖醛酸聚合物)，更优选含有半乳糖醛酸单元。本发明组合物每100g干重优选含有0.1至10g酸性寡糖，更优选每100g干重含有1至6g酸性寡糖。
结构1聚合酸性寡糖 其中R优选选自氢、羟基或酸基，优选羟基；并且R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基或磷酸基，并且其余的代表羟基和/或氢。更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且n是一个整数且指己糖单元的数目(还可参见以下聚合度部分)，所述己糖单元可为任何己糖单元。适合的n为1-5000之间的整数。优选地，己糖单元为糖醛酸单元。
最优选地，R1、R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表羧酸，n为1至250之间、优选1至10之间的任何数，并且己糖单元为半乳糖醛酸。
本发明方法中所使用的优选的酸性寡糖的检测、测量和分析已在申请人更早的、涉及酸性寡糖的专利申请，即WO 0/160378中给出。
优选地，酸性寡糖具有一个、优选两个末端糖醛酸单元，所述糖醛酸单元可为游离形式或酯化形式。优选的末端糖醛酸单元选自半乳糖醛酸、葡糖醛酸、古洛糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、riburonicacid和alturonic acid。这些单元可为游离形式或酯化形式。在一个更优选的实施方案中，末端己糖单元具有双键，该双键优选位于末端己糖单元的C4和C5位之间。优选地，一个末端己糖单元含有双键。末端己糖(例如糖醛酸)优选具有图2结构。
图2优选的末端己糖酸基 其中R优选选自氢、羟基或酸基，优选羟基(参见上述)；并且R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R 5中的一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且n是一个整数且指己糖单元的数目(还可参见以下聚合度部分)，所述己糖单元可为任何己糖单元。适合的n为1-100之间的整数，代表己糖单元的数目，所述己糖单元优选为糖醛酸，更优选为半乳糖醛酸。这些单元上的羧酸基可为游离形式或(部分)酯化的形式，并且优选至少部分甲基化。
最优选地，R2和R3代表羟基，R4代表氢并且R5代表游离或酯化的羧酸。
本发明中使用的酸性寡糖优选由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素(chondroitine)、透明质酸、肝素(heparine)、类肝素(heparane)、细菌碳水化合物、唾液酸多糖(sialoglycan)、岩藻多糖、岩藻寡糖(fucooligosaccharide)或角叉藻多糖制备，更优选由果胶和/或藻酸盐制备。优选使用通常可生化解聚的果胶。最优选使用可通过果胶裂合酶解聚的果胶。
二价阳离子本发明的营养组合物优选含有二价阳离子。二价阳离子改善核苷酸组分与NCC之间的邻近度，进而改变电荷密度并提高生物活性。本发明组合物优选含有至少一种选自下列的二价阳离子镁、钙、铁、铬、锰、钼、铜和锌。优选地，本发明组合物至少含有钙和/或锌。
锌有利地包括在本发明的组合物中。锌在与本发明的NCC结合后提高核苷酸的生物活性，并且它还是生长和免疫功能发育所必需的微量营养物，对于婴儿而言尤为如此。缺乏锌将削弱整体免疫功能以及对感染的抵抗力。因此，本发明的组合物有利地含有锌，优选每100g干重的本发明组合物含有2至100mg的锌，更优选每100g干重的本发明组合物含有3至25mg的锌。锌的重量以元素锌计。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有钙以改善电荷的相互作用。钙也是婴儿饮食中所必需的，并因此有利地包括在本发明的组合物中。优选地，本发明的组合物含有以组合物总的干重计重量为150至1000mg的钙。
常量营养物本发明的组合物可有利地用作婴儿配方食品。婴儿配方食品优选以液体的形式给予至婴儿。术语婴儿包括断乳婴儿和刚学步的婴孩。
在一个优选实施方案中，本发明涉及提供婴儿饮食的常量营养物的营养组合物。因此，本发明组合物优选含有30至60en％脂类；5至15en％蛋白质；以及25至65en％碳水化合物。优选地，本发明组合物含有43至53en％脂类；7至11en％蛋白质；以及43至53en％碳水化合物(en％是能量百分比的缩写，代表各成分对制剂总热值的相对贡献量)。本申请中的术语“蛋白质”或蛋白质组分是蛋白质、多肽、肽和氨基酸的总和。本发明组合物中的碳水化合物优选主要由乳糖提供，即优选地，至少75wt.％、优选至少90wt.％的总的可消化的碳水化合物由乳糖提供。
必需的脂肪酸含量本发明组合物优选含有以总脂肪酸计至少10wt.％、优选11至20wt.％、更优选12至15wt.％的亚油酸(LA)。本发明组合物优选含有以总脂肪酸计至少1wt.％、优选1.5至4wt.％、更优选2至2.5wt.％的α-亚油酸(ALA)。为降低肠压，LA/ALA的重量比优选在2至10、优选5至7.5之间。本发明的组合物优选包括以总脂肪酸计0.05至5wt％、优选0.1至1wt.％的γ-亚油酸(GLA)。优选地，本发明组合物含有0.05至5wt％、更优选0.1至1wt.％的steraidonic acid(STA)。
长链多不饱和脂肪酸含量本发明组合物优选含有至少一种以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的、具有20或22个碳原子的、选自下列的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)和二十碳五烯酸(EPA)。优选地，本发明组合物含有以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的DHA；以及以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的AA。
优选地，这类LCPUFA中的至少一种以组合物的总脂肪酸的含量计，以0.15至1wt.％之间的量包括在组合物中。优选地，这些LCPUFA中的至少两种以组合物的总脂肪酸的含量计，以0.15至1wt.％之间的量存在。优选地，组合物含有AA和DHA，更优选含有AA、DHA和EPA。
AA的含量优选不超过总脂肪酸的5wt.％，更优选不超过1wt.％，最优选在0.1至0.6wt.％之间。在本发明的组合物中，有利地添加EPA和/或DHA以平衡AA的作用，例如以降低AA代谢物的可能的促炎作用。过量的AA代谢物可能导致炎症。因此，本发明组合物优选含有AA、EPA和/或DHA，其中AA/DHA的重量比优选高于0.25，优选高于0.5，更优选高于1。AA/DHA比优选低于25，优选低于10。AA/EPA的重量比优选在1至100之间，更优选在5至20之间。EPA/DHA的重量比优选为1或更低，更优选低于0.5。
在一个优选实施方案中，由于需要尽可能地模拟人乳，因此LCPUFA的含量不超过总脂肪酸的3wt.％。出于相同的原因，本发明组合物优选每100g脂肪酸含有低于1g的Ω-3 LCPUFA，更优选每100g脂肪酸含有0.1至0.75g。Ω-6 LCPUFA的含量优选每100g脂肪酸不超过2g，并且优选每100g脂肪酸含有0.1至0.75g。
LCPUFA和其他脂肪酸可以以游离脂肪酸的形式、以甘油三酸酯的形式、以磷脂形式，或以上述形式中一种或多种的混合形式提供。本发明组合物有利地包括磷脂形式的AA和DHA中的至少一种，因为它们可降低肠炎病症的发生。本发明组合物优选每g总脂肪含有0.1至5mg磷脂形式的AA以及每g总脂肪0.1至5mg的磷脂形式的DHA。优选地，AA和/或DHA至少部分地以磷脂酰胆碱(PC)和/或磷脂酰乙醇胺(PE)的形式存在，例如含有PE和/或PC的AA和/或DHA。
寡糖本发明的组合物优选含有聚合度(DP)在2至100之间的不可消化的寡糖。据信寡糖对于提供适宜的肠环境以改善结合的核苷酸组分和NCC的提供及其电荷密度非常重要。不可消化的寡糖降低肠环境的pH，提高核苷酸的生物活性。优选地，本发明组合物每100g干重含有0.1至12g、优选3至8g、更优选5至7.5g不可消化的寡糖。粉末在液体中复原并向婴儿给予液体配方后，这些量的不可消化的寡糖提供所需的作用而不引起肠不适。适合的不可消化的寡糖在肠中在人类上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用下不消化或仅部分消化，但可通过人类的肠内微生物区系发酵。寡糖优选为水溶性的(每升水中的溶解度超过1g寡糖)。本发明的寡糖的平均DP优选低于40，更优选低于20。最优地，本发明组合物含有2至12g、DP为2至60、更优选DP为2至10的寡糖(即DP为2、3、4、5、6、7、8、9和10的寡糖的总重量)。
根据另一个实施方案，本发明组合物中的至少一种寡糖选自菊粉、果寡糖、不可消化的糊精、半乳寡糖(galactooligosaccharide)(包括反式半乳寡糖)、木寡糖(xylooligosaccharide)、阿拉伯寡糖(arabinooligosaccharide)、葡萄寡糖(glucooligosaccharide)、甘露寡糖(mannooligo-saccharide)、乳-N-新四糖(lacto-N-neotetraose)、岩藻寡糖(fucooligosaccharide)(含有至少一个岩藻糖单元)、酸性寡糖(例如糖醛酸寡糖，例如果胶寡糖)及其混合物。
优选地，本发明组合物含有菊粉和果寡糖中的至少一种，以及半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)和果胶水解产物中的至少一种。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物含有2至12g、DP为2至10的寡糖和β-连接的半乳糖以及葡萄糖糖类，更优选反式半乳寡糖(即[gal]n-glu，其中n为2至10)。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物含有反式半乳寡糖(即[gal]n-glu，其中n为2至10)，果胶水解产物，以及选自果寡糖和菊粉中的至少一种。本发明的寡糖优选源于动物奶、或为源于动物奶的寡糖的混合物或岩藻糖基化的寡糖(含有至少一个岩藻糖单元的寡糖)。
为了进一步改善整个结肠区域的肠的成熟，优选地，本发明组合物中至少10wt.％的寡糖具有2至5(即2、3、4和/或5)的DP并且至少5wt.％具有10至100的DP。优选至少50wt.％、更优选至少75wt.％的寡糖具有2至10(即2、3、4、5、6、7、8、9和/或10)的DP，因为据信它们在整个结肠的回肠以及近侧和中间部位起作用，并且因为这将降低达到预期效果所需的掺入组合物中的寡糖的重量百分比。
优选地，下列重量比均大于1(DP为2至5的寡糖)(DP为6至9的寡糖)；以及(DP为10至100的寡糖)(DP为6至9的寡糖)。优选地，上述两重量比均大于2，更优选大于5。
本发明组合物每100g干重优选含有0.5至10g、更优选1至5g的、DP在2至10之间的半乳寡糖。优选的半乳寡糖为反式半乳寡糖，因为这将最大限度地模拟人乳中的寡糖。本发明中每100g干重的组合物优选含有0.5至10g、更优选1至5g的、DP在10至60之间的果多糖(fructopolysaccharide)。术语“果多糖”指含有具有至少10个β-连接的果糖单元的链的多糖碳水化合物。
液体本发明的营养组合物优选为粉末或液体形式或片剂形式，其中所述片剂的重量为5至25g。优选地，本发明组合物以粉末形式提供，因为这将延长贮存期限。本发明组合物优选以液体形式口服。给予本发明组合物前，优选将其与液体——优选水——混合。
粪便不规律(例如粪便发硬、粪便量不足、腹泻)是许多婴孩和接受流食的生病个体遇到的一个主要问题。已发现通过给予摩尔渗透压浓度为50至500mOsm/kg、更优选100至400mOsm/kg、最优选220至300mOsm/kg的液体形式的本发明组合物可缓解粪便问题。
考虑到上述腹泻问题，同样重要的是流食应不具备过大的热量密度(caloric density)，因为这将引起高肠压。然而，配方食品需要为喂养婴儿提供足够的热量。因此，流食优选具有0.5至0.9千卡/ml、优选0.6至0.8千卡/ml的热量密度。
应用本发明组合物有利地给予至0到2岁的婴儿。本发明组合物还可有利地用于满足早产儿(妊娠37周前出生的婴儿)营养需求的方法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种喂养0至30天婴儿的方法。
本发明组合物可有利地用于治疗或预防其中相关的免疫系统和/或肠屏障功能不成熟为疾病进程发展基础的疾病。因此本发明组合物可有利地用于治疗或预防腹泻或过敏，特别是针对0至2岁的婴儿。具体而言，本发明组合物适于治疗和/或预防变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮炎、特应性皮炎和/或食物过敏。在一个优选的实施方案中，本发明方法提供用于治疗和/或预防感染的方法，所述方法包括给予本发明的组合物。
本发明通过以下实施例进一步予以说明实施例1婴儿营养物液体婴儿营养物，将13.9g粉末与水混合得到100ml最终产物，所述液体产物每100ml包括能量 66千卡蛋白质 8en％1.3g(含有0.6g酪蛋白；0.8g乳清；0.072g L-精氨酸)可消化的碳水化合物 44en％7.4g(含有7.3g乳糖)脂肪 48en％3.5g(含有0.41g亚油酸；0.08g α-亚油酸；0.012g花生四烯酸；0.002g二十碳五烯酸；0.006g二十二碳六烯酸；1.4g油酸；)纤维0.8g(含有0.05g果多糖(Raftiline HPTM，Orafti，Tienen，比利时)；0.55g反式半乳寡糖(Vivinal-GOSTM(Borculo DomoIngredients，荷兰)；0.20g果胶水解产物，按照EP1373543的实施例1中所述的制备。
核苷酸组分0.89mg胞苷-5-一磷酸；0.55mg尿苷-5-一磷酸；0.82mg腺苷-5-一磷酸；0.20mg鸟苷-5-一磷酸；0.34mg肌苷-5-一磷酸。
NCC5mg GM3，50mg果胶衍生的、DP为5至50的寡糖以及20mg唾液酸乳糖钙53mg 钙锌0.8mg 锌摩尔渗透压浓度300mOsmol/l组合物还含有胆碱(6mg/100ml)和牛磺酸(6.3mg/100ml)；以及含量依照婴儿配方奶粉国际准则的矿物质、微量元素和维生素。
实施例2实施例1的组合物，其中核苷酸组分用多磷酸二核苷(NpxN)Gp4G代替。
实施例3实施例1的组合物，其中核苷酸组分为DNA/RNA低聚物提取物。
实施例4实施例1的组合物，含有以组合物总的干重计1wt.％的D-核糖。
权利要求
1.营养组合物，含有蛋白质、脂肪和碳水化合物；以及a.选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)；以及b.分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分。
2.权利要求1的营养组合物，其中组分b具有1000至10.000道尔顿的分子量。
3.权利要求1或2的营养组合物，其中营养组合物含有5至15en％蛋白质；30至60en％脂肪；以及25至65en％碳水化合物。
4.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中营养组合物每100g干重含有5至100mg核苷酸和/或5至100mg核苷。
5.权利要求1-3中任一项的营养组合物，其中核苷酸组分为核糖。
6.前述权利要求中任一项的营养组合物，每100g干重的该组合物分别含有150至1000mg钙和/或2至100mg锌。
7.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分选自酸性寡糖和神经节苷脂。
8.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分为DP在2至100之间的多聚半乳糖醛酸，优选果胶水解产物。
9.权利要求1-7中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分为神经节苷脂。
10.用作药物的前述任一项权利要求的营养组合物。
11.权利要求1-9中任一项的营养组合物用于制造向婴儿提供营养物的方法中所使用的组合物的用途，所述方法包括给予所述营养组合物。
12.权利要求1-9中任一项所定义的营养组合物用于制造给予至哺乳动物以治疗和/或预防炎症、腹泻、湿疹和/或特应性皮炎的组合物的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述炎症为过敏。
14.权利要求12或13中任一项的用途，其中哺乳动物为人类婴儿。
全文摘要
本发明涉及营养组合物，它含有蛋白质、脂肪和碳水化合物；以及a.选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(Np
文档编号A61K31/715GK101039686SQ200580035168
公开日2007年9月19日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月20日
发明者C·比尔曼, G·贝姆, B·斯塔尔 申请人:N·V·努特里奇亚
技术领域：
本发明涉及喂养婴儿用的营养组合物及其用途，所述营养组合物含有脂肪、蛋白质、碳水化合物、核苷酸组分。
背景技术：
母乳喂养最适宜于支持婴儿的发育并保护其抵抗感染和过敏。然而，并不是所有的婴儿都能够接受人乳。因此，提供模拟人乳功能的婴儿配方食品(infant formula)一直是人们努力的方向。婴儿配方食品除了需要与人乳的组成相似以外，还特别需要模拟人乳的保护作用，尤其是抵抗过敏和感染的保护作用。
发明内容
本发明人已经认识到核苷酸的分子结构以及电荷密度是决定核苷酸组分——特别是核苷酸——的生物活性的一个重要因素。已发现通过将核苷酸组分与带负电荷的非蛋白质组分结合可显著增强营养配方中核苷酸组分的生物活性效果。
因此，本发明提供一种营养组合物，它含有一种核苷酸组分，以及一种分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分(以下称为NCC)。
本发明的营养组合物在以下方面特别有效·促进免疫细胞增殖，促进T-淋巴细胞亚群的发育并增强抗体应答；·刺激新生儿免疫系统的发育；·刺激新生儿神经系统的发育；·刺激术后或病后新生儿的发育及胃肠道的修复·调节肠道区系，刺激长链多不饱和脂肪酸的合成·提供抗感染、抗细菌/病毒作用无意于囿于理论，认为活性得以提高是由于NCC与核苷酸组分之间的相互作用——例如通过氢桥和盐桥，从而使带负电荷的核苷酸组分更好地提供并递送到上皮细胞。核苷酸的生物活性分子阴离子电荷被压缩，并且电荷的分子分布得到有益的改变。
本发明的营养组合物可通过将核苷酸组分和NCC与二价阳离子——优选钙和/或锌离子——结合而得以进一步改进。阳离子在液体环境(例如肠道)中通过形成氢/盐桥提高核苷酸组分与NCC之间的邻近度(proximity)，从而进一步增强NCC与核苷酸组分之间的相互作用。
具体实施例方式
本发明提供一种营养组合物，它含有蛋白质、脂肪和碳水化合物，以及选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)，以及分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分。
核苷酸组分本发明的组合物含有一种选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)。
核酸通常为杂环嘧啶碱基胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿苷和衍生物，例如假尿苷、二氢尿苷(dihyderouridine)、胸腺嘧啶核苷、4-硫尿苷、3-甲基胞苷、N-乙酰基胞苷、赖胞苷；以及嘌呤碱基腺嘌呤、鸟苷和衍生物，例如1-甲基腺苷、N6-异戊烯基腺苷、肌苷、N7-甲基鸟苷、N2-二甲基鸟苷和怀俄苷。核苷——例如N-糖苷——为嘧啶或嘌呤碱基复合糖。优选的核苷酸为核苷的磷酸酯，它们为寡核苷酸或多核苷酸形式的单体或聚合物。对于本申请而言，尤其是源于动物奶、动物和植物组织、酵母、双歧杆菌和乳酸杆菌以及合成分子的脱氧核糖核酸、核糖核酸、转运核糖核酸和核糖体的水解产物为适合的原料源。(Biochemistry，Donald Voet and Judith G.Voet，John Wiley andSons，Inc NY，第二版，第28章，第849页)优选地，本发明组合物含有至少一种、优选至少两种、更优选至少三种选自下列的核苷酸胞苷一磷酸(CMP)、鸟苷一磷酸(GMP)、腺苷一磷酸(AMP)、尿苷一磷酸(UMP)和肌苷一磷酸(IMP)。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有核糖——优选D-核糖——作为核苷酸组分。D(-)核糖是一种可以结晶产品的形式购得的戊糖。核糖是核酸的主要成分。本发明的组合物优选地含有以产品的干重计0.01wt.％至50wt.％的核糖，更优选0.05wt.％至10wt.％，进一步更优选0.5.至10wt.％。
本发明的组合物每100克干重优选含有5至100mg的核苷和/或5至100mg的核苷酸，更优选在5至50mg之间。核苷酸和/或核苷进一步刺激免疫系统，与本发明组合物的NCC协同作用。
带负电荷的组分(NCC)本发明组合物含有一种分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖和复合糖组分(NCC)。
NCC在pH为7的水中带负电荷。负电荷优选由羧基、磷酸酯基和/或硫酸酯基提供，最优选由羧基提供。优选地，NCC的MW在1000至10.000道尔顿之间。本发明营养组合物中的核苷酸组分/NCC的重量比优选在100至0.1之间。
优选地，NCC选自鞘糖脂、酸性寡糖和唾液酸化的寡糖。唾液酸化的寡糖优选为唾液酸乳糖和/或双唾液酸-乳新四糖(disialo-lactoneotertaose，DS-LNT)。鞘糖脂通常为带有与神经酰胺直接相连的单糖的化合物。
优选地，NCC含有神经节苷脂(一种鞘糖脂)。神经节苷脂通常为高度复杂的寡糖基神经酰胺，除了葡萄糖、半乳糖和半乳糖胺以外，它还含有一个或多个唾液酸基(N-酰基、尤其是乙酰基，缩写为“NANA”的神经氨酸的衍生物)。对于本申请而言，尤其是酪乳、蛋黄卵磷脂为适合的神经节苷脂原料源。(Biochemistry，Donald Voet and JudithG.Voet，John Wiley and Sons，Inc NY，第二版，第23章)。因此本发明的组合物优选含有蛋黄卵磷脂和/或酪乳。
在特别优选的实施方案中，本发明的组合物含有选自GM3、GM1和GD1的神经节苷脂。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有硫酸鞘糖脂(sulfoglycosphingolipid)作为NCC。硫酸鞘糖脂是硫酸酯基连接到半乳糖基部分的3位的半乳糖苷神经酰胺和乳糖苷神经酰胺的硫酸酯(通常称为“硫苷脂”或“硫酸脂类(lipid sulfate)”)。
酸性寡糖本发明组合物优选含有DP为2至100、优选2至60的酸性寡糖。术语酸性寡糖指含有至少一个选自下列的酸性基团的寡糖N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基。酸性寡糖优选含有糖醛酸单元(即糖醛酸聚合物)，更优选含有半乳糖醛酸单元。本发明组合物每100g干重优选含有0.1至10g酸性寡糖，更优选每100g干重含有1至6g酸性寡糖。
结构1聚合酸性寡糖 其中R优选选自氢、羟基或酸基，优选羟基；并且R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基或磷酸基，并且其余的代表羟基和/或氢。更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且n是一个整数且指己糖单元的数目(还可参见以下聚合度部分)，所述己糖单元可为任何己糖单元。适合的n为1-5000之间的整数。优选地，己糖单元为糖醛酸单元。
最优选地，R1、R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表羧酸，n为1至250之间、优选1至10之间的任何数，并且己糖单元为半乳糖醛酸。
本发明方法中所使用的优选的酸性寡糖的检测、测量和分析已在申请人更早的、涉及酸性寡糖的专利申请，即WO 0/160378中给出。
优选地，酸性寡糖具有一个、优选两个末端糖醛酸单元，所述糖醛酸单元可为游离形式或酯化形式。优选的末端糖醛酸单元选自半乳糖醛酸、葡糖醛酸、古洛糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、riburonicacid和alturonic acid。这些单元可为游离形式或酯化形式。在一个更优选的实施方案中，末端己糖单元具有双键，该双键优选位于末端己糖单元的C4和C5位之间。优选地，一个末端己糖单元含有双键。末端己糖(例如糖醛酸)优选具有图2结构。
图2优选的末端己糖酸基 其中R优选选自氢、羟基或酸基，优选羟基(参见上述)；并且R2、R3、R4和R5中的至少一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。优选地，R2、R3、R4和R 5中的一个代表N-乙酰基神经氨酸、N-乙醇酰基神经氨酸、游离或酯化的羧酸、硫酸基和磷酸基，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢。更优选地，R2、R3、R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸，并且其余的R2、R3、R4和R5代表羟基和/或氢；并且n是一个整数且指己糖单元的数目(还可参见以下聚合度部分)，所述己糖单元可为任何己糖单元。适合的n为1-100之间的整数，代表己糖单元的数目，所述己糖单元优选为糖醛酸，更优选为半乳糖醛酸。这些单元上的羧酸基可为游离形式或(部分)酯化的形式，并且优选至少部分甲基化。
最优选地，R2和R3代表羟基，R4代表氢并且R5代表游离或酯化的羧酸。
本发明中使用的酸性寡糖优选由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素(chondroitine)、透明质酸、肝素(heparine)、类肝素(heparane)、细菌碳水化合物、唾液酸多糖(sialoglycan)、岩藻多糖、岩藻寡糖(fucooligosaccharide)或角叉藻多糖制备，更优选由果胶和/或藻酸盐制备。优选使用通常可生化解聚的果胶。最优选使用可通过果胶裂合酶解聚的果胶。
二价阳离子本发明的营养组合物优选含有二价阳离子。二价阳离子改善核苷酸组分与NCC之间的邻近度，进而改变电荷密度并提高生物活性。本发明组合物优选含有至少一种选自下列的二价阳离子镁、钙、铁、铬、锰、钼、铜和锌。优选地，本发明组合物至少含有钙和/或锌。
锌有利地包括在本发明的组合物中。锌在与本发明的NCC结合后提高核苷酸的生物活性，并且它还是生长和免疫功能发育所必需的微量营养物，对于婴儿而言尤为如此。缺乏锌将削弱整体免疫功能以及对感染的抵抗力。因此，本发明的组合物有利地含有锌，优选每100g干重的本发明组合物含有2至100mg的锌，更优选每100g干重的本发明组合物含有3至25mg的锌。锌的重量以元素锌计。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有钙以改善电荷的相互作用。钙也是婴儿饮食中所必需的，并因此有利地包括在本发明的组合物中。优选地，本发明的组合物含有以组合物总的干重计重量为150至1000mg的钙。
常量营养物本发明的组合物可有利地用作婴儿配方食品。婴儿配方食品优选以液体的形式给予至婴儿。术语婴儿包括断乳婴儿和刚学步的婴孩。
在一个优选实施方案中，本发明涉及提供婴儿饮食的常量营养物的营养组合物。因此，本发明组合物优选含有30至60en％脂类；5至15en％蛋白质；以及25至65en％碳水化合物。优选地，本发明组合物含有43至53en％脂类；7至11en％蛋白质；以及43至53en％碳水化合物(en％是能量百分比的缩写，代表各成分对制剂总热值的相对贡献量)。本申请中的术语“蛋白质”或蛋白质组分是蛋白质、多肽、肽和氨基酸的总和。本发明组合物中的碳水化合物优选主要由乳糖提供，即优选地，至少75wt.％、优选至少90wt.％的总的可消化的碳水化合物由乳糖提供。
必需的脂肪酸含量本发明组合物优选含有以总脂肪酸计至少10wt.％、优选11至20wt.％、更优选12至15wt.％的亚油酸(LA)。本发明组合物优选含有以总脂肪酸计至少1wt.％、优选1.5至4wt.％、更优选2至2.5wt.％的α-亚油酸(ALA)。为降低肠压，LA/ALA的重量比优选在2至10、优选5至7.5之间。本发明的组合物优选包括以总脂肪酸计0.05至5wt％、优选0.1至1wt.％的γ-亚油酸(GLA)。优选地，本发明组合物含有0.05至5wt％、更优选0.1至1wt.％的steraidonic acid(STA)。
长链多不饱和脂肪酸含量本发明组合物优选含有至少一种以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的、具有20或22个碳原子的、选自下列的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)和二十碳五烯酸(EPA)。优选地，本发明组合物含有以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的DHA；以及以总脂肪酸计含量超过0.1wt.％的AA。
优选地，这类LCPUFA中的至少一种以组合物的总脂肪酸的含量计，以0.15至1wt.％之间的量包括在组合物中。优选地，这些LCPUFA中的至少两种以组合物的总脂肪酸的含量计，以0.15至1wt.％之间的量存在。优选地，组合物含有AA和DHA，更优选含有AA、DHA和EPA。
AA的含量优选不超过总脂肪酸的5wt.％，更优选不超过1wt.％，最优选在0.1至0.6wt.％之间。在本发明的组合物中，有利地添加EPA和/或DHA以平衡AA的作用，例如以降低AA代谢物的可能的促炎作用。过量的AA代谢物可能导致炎症。因此，本发明组合物优选含有AA、EPA和/或DHA，其中AA/DHA的重量比优选高于0.25，优选高于0.5，更优选高于1。AA/DHA比优选低于25，优选低于10。AA/EPA的重量比优选在1至100之间，更优选在5至20之间。EPA/DHA的重量比优选为1或更低，更优选低于0.5。
在一个优选实施方案中，由于需要尽可能地模拟人乳，因此LCPUFA的含量不超过总脂肪酸的3wt.％。出于相同的原因，本发明组合物优选每100g脂肪酸含有低于1g的Ω-3 LCPUFA，更优选每100g脂肪酸含有0.1至0.75g。Ω-6 LCPUFA的含量优选每100g脂肪酸不超过2g，并且优选每100g脂肪酸含有0.1至0.75g。
LCPUFA和其他脂肪酸可以以游离脂肪酸的形式、以甘油三酸酯的形式、以磷脂形式，或以上述形式中一种或多种的混合形式提供。本发明组合物有利地包括磷脂形式的AA和DHA中的至少一种，因为它们可降低肠炎病症的发生。本发明组合物优选每g总脂肪含有0.1至5mg磷脂形式的AA以及每g总脂肪0.1至5mg的磷脂形式的DHA。优选地，AA和/或DHA至少部分地以磷脂酰胆碱(PC)和/或磷脂酰乙醇胺(PE)的形式存在，例如含有PE和/或PC的AA和/或DHA。
寡糖本发明的组合物优选含有聚合度(DP)在2至100之间的不可消化的寡糖。据信寡糖对于提供适宜的肠环境以改善结合的核苷酸组分和NCC的提供及其电荷密度非常重要。不可消化的寡糖降低肠环境的pH，提高核苷酸的生物活性。优选地，本发明组合物每100g干重含有0.1至12g、优选3至8g、更优选5至7.5g不可消化的寡糖。粉末在液体中复原并向婴儿给予液体配方后，这些量的不可消化的寡糖提供所需的作用而不引起肠不适。适合的不可消化的寡糖在肠中在人类上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用下不消化或仅部分消化，但可通过人类的肠内微生物区系发酵。寡糖优选为水溶性的(每升水中的溶解度超过1g寡糖)。本发明的寡糖的平均DP优选低于40，更优选低于20。最优地，本发明组合物含有2至12g、DP为2至60、更优选DP为2至10的寡糖(即DP为2、3、4、5、6、7、8、9和10的寡糖的总重量)。
根据另一个实施方案，本发明组合物中的至少一种寡糖选自菊粉、果寡糖、不可消化的糊精、半乳寡糖(galactooligosaccharide)(包括反式半乳寡糖)、木寡糖(xylooligosaccharide)、阿拉伯寡糖(arabinooligosaccharide)、葡萄寡糖(glucooligosaccharide)、甘露寡糖(mannooligo-saccharide)、乳-N-新四糖(lacto-N-neotetraose)、岩藻寡糖(fucooligosaccharide)(含有至少一个岩藻糖单元)、酸性寡糖(例如糖醛酸寡糖，例如果胶寡糖)及其混合物。
优选地，本发明组合物含有菊粉和果寡糖中的至少一种，以及半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)和果胶水解产物中的至少一种。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物含有2至12g、DP为2至10的寡糖和β-连接的半乳糖以及葡萄糖糖类，更优选反式半乳寡糖(即[gal]n-glu，其中n为2至10)。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物含有反式半乳寡糖(即[gal]n-glu，其中n为2至10)，果胶水解产物，以及选自果寡糖和菊粉中的至少一种。本发明的寡糖优选源于动物奶、或为源于动物奶的寡糖的混合物或岩藻糖基化的寡糖(含有至少一个岩藻糖单元的寡糖)。
为了进一步改善整个结肠区域的肠的成熟，优选地，本发明组合物中至少10wt.％的寡糖具有2至5(即2、3、4和/或5)的DP并且至少5wt.％具有10至100的DP。优选至少50wt.％、更优选至少75wt.％的寡糖具有2至10(即2、3、4、5、6、7、8、9和/或10)的DP，因为据信它们在整个结肠的回肠以及近侧和中间部位起作用，并且因为这将降低达到预期效果所需的掺入组合物中的寡糖的重量百分比。
优选地，下列重量比均大于1(DP为2至5的寡糖)(DP为6至9的寡糖)；以及(DP为10至100的寡糖)(DP为6至9的寡糖)。优选地，上述两重量比均大于2，更优选大于5。
本发明组合物每100g干重优选含有0.5至10g、更优选1至5g的、DP在2至10之间的半乳寡糖。优选的半乳寡糖为反式半乳寡糖，因为这将最大限度地模拟人乳中的寡糖。本发明中每100g干重的组合物优选含有0.5至10g、更优选1至5g的、DP在10至60之间的果多糖(fructopolysaccharide)。术语“果多糖”指含有具有至少10个β-连接的果糖单元的链的多糖碳水化合物。
液体本发明的营养组合物优选为粉末或液体形式或片剂形式，其中所述片剂的重量为5至25g。优选地，本发明组合物以粉末形式提供，因为这将延长贮存期限。本发明组合物优选以液体形式口服。给予本发明组合物前，优选将其与液体——优选水——混合。
粪便不规律(例如粪便发硬、粪便量不足、腹泻)是许多婴孩和接受流食的生病个体遇到的一个主要问题。已发现通过给予摩尔渗透压浓度为50至500mOsm/kg、更优选100至400mOsm/kg、最优选220至300mOsm/kg的液体形式的本发明组合物可缓解粪便问题。
考虑到上述腹泻问题，同样重要的是流食应不具备过大的热量密度(caloric density)，因为这将引起高肠压。然而，配方食品需要为喂养婴儿提供足够的热量。因此，流食优选具有0.5至0.9千卡/ml、优选0.6至0.8千卡/ml的热量密度。
应用本发明组合物有利地给予至0到2岁的婴儿。本发明组合物还可有利地用于满足早产儿(妊娠37周前出生的婴儿)营养需求的方法。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种喂养0至30天婴儿的方法。
本发明组合物可有利地用于治疗或预防其中相关的免疫系统和/或肠屏障功能不成熟为疾病进程发展基础的疾病。因此本发明组合物可有利地用于治疗或预防腹泻或过敏，特别是针对0至2岁的婴儿。具体而言，本发明组合物适于治疗和/或预防变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮炎、特应性皮炎和/或食物过敏。在一个优选的实施方案中，本发明方法提供用于治疗和/或预防感染的方法，所述方法包括给予本发明的组合物。
本发明通过以下实施例进一步予以说明实施例1婴儿营养物液体婴儿营养物，将13.9g粉末与水混合得到100ml最终产物，所述液体产物每100ml包括能量 66千卡蛋白质 8en％1.3g(含有0.6g酪蛋白；0.8g乳清；0.072g L-精氨酸)可消化的碳水化合物 44en％7.4g(含有7.3g乳糖)脂肪 48en％3.5g(含有0.41g亚油酸；0.08g α-亚油酸；0.012g花生四烯酸；0.002g二十碳五烯酸；0.006g二十二碳六烯酸；1.4g油酸；)纤维0.8g(含有0.05g果多糖(Raftiline HPTM，Orafti，Tienen，比利时)；0.55g反式半乳寡糖(Vivinal-GOSTM(Borculo DomoIngredients，荷兰)；0.20g果胶水解产物，按照EP1373543的实施例1中所述的制备。
核苷酸组分0.89mg胞苷-5-一磷酸；0.55mg尿苷-5-一磷酸；0.82mg腺苷-5-一磷酸；0.20mg鸟苷-5-一磷酸；0.34mg肌苷-5-一磷酸。
NCC5mg GM3，50mg果胶衍生的、DP为5至50的寡糖以及20mg唾液酸乳糖钙53mg 钙锌0.8mg 锌摩尔渗透压浓度300mOsmol/l组合物还含有胆碱(6mg/100ml)和牛磺酸(6.3mg/100ml)；以及含量依照婴儿配方奶粉国际准则的矿物质、微量元素和维生素。
实施例2实施例1的组合物，其中核苷酸组分用多磷酸二核苷(NpxN)Gp4G代替。
实施例3实施例1的组合物，其中核苷酸组分为DNA/RNA低聚物提取物。
实施例4实施例1的组合物，含有以组合物总的干重计1wt.％的D-核糖。
权利要求
1.营养组合物，含有蛋白质、脂肪和碳水化合物；以及a.选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(NpxN)；以及b.分子量在200至20.000道尔顿之间的、带负电荷的、非蛋白质性多糖或复合糖组分。
2.权利要求1的营养组合物，其中组分b具有1000至10.000道尔顿的分子量。
3.权利要求1或2的营养组合物，其中营养组合物含有5至15en％蛋白质；30至60en％脂肪；以及25至65en％碳水化合物。
4.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中营养组合物每100g干重含有5至100mg核苷酸和/或5至100mg核苷。
5.权利要求1-3中任一项的营养组合物，其中核苷酸组分为核糖。
6.前述权利要求中任一项的营养组合物，每100g干重的该组合物分别含有150至1000mg钙和/或2至100mg锌。
7.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分选自酸性寡糖和神经节苷脂。
8.前述权利要求中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分为DP在2至100之间的多聚半乳糖醛酸，优选果胶水解产物。
9.权利要求1-7中任一项的营养组合物，其中带负电荷的组分为神经节苷脂。
10.用作药物的前述任一项权利要求的营养组合物。
11.权利要求1-9中任一项的营养组合物用于制造向婴儿提供营养物的方法中所使用的组合物的用途，所述方法包括给予所述营养组合物。
12.权利要求1-9中任一项所定义的营养组合物用于制造给予至哺乳动物以治疗和/或预防炎症、腹泻、湿疹和/或特应性皮炎的组合物的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述炎症为过敏。
14.权利要求12或13中任一项的用途，其中哺乳动物为人类婴儿。
全文摘要
本发明涉及营养组合物，它含有蛋白质、脂肪和碳水化合物；以及a.选自下列的核苷酸组分核酸、核酸衍生物、核苷酸、多磷酸核苷、多核苷酸、核苷、核糖、脱氧核糖和多磷酸二核苷(Np
文档编号A61K31/715GK101039686SQ200580035168
公开日2007年9月19日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月20日
发明者C·比尔曼, G·贝姆, B·斯塔尔 申请人:N·V·努特里奇亚
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