1,5－二杂环－1h－三唑衍生物的制作方法

专利名称：1,5－二杂环－1h－三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血小板凝集抑制作用的三唑衍生物。
背景技术：
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位或血管变窄的部位等发生凝集，诱发血栓或栓塞。这些血栓或栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用各种血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万名患者使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(非专利文献1)。
但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(非专利文献2)。
已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(非专利文献3及4)。以COX-1抑制作用为作用机制的抗血小板药物可能会产生同样的副作用，所以，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。
另一方面，已知非甾体抗炎药可抑制COX-2显现抗炎作用。据报道某种选择性的COX-2抑制药物会引发对心血管的副作用或血栓症(非专利文献5～7)。
已知某种三唑衍生物显现出COX-1抑制作用(专利文献1和2)。
专利文献1国际公开03/040110号文本专利文献2国际公开2004/060367号文本非专利文献1BMJ，308卷，81-106页，1994年非专利文献2BMJ，321卷，1183-1187页，2000年非专利文献3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年非专利文献4Drugs Today，35卷，251-265页，1999年非专利文献5N.Eng.J.Med.343卷，1520-1528页，2000年非专利文献6JAMA 286卷，954-959页，2001年非专利文献7Arthritis Rheum.43卷，1891-1896页，2000年发明的揭示本发明的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。
本发明者对血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的三唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1和Ar2分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5元或6元芳香族杂环基，R1及R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基，或者R1及R2与所取代的氮原子一起形成4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基除了式中所记载的氮原子以外还可具有1个氮原子或氧原子作为构成原子，该4～7元脂环式杂环基可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1个或相同或不同的2～4个取代基取代。
此外，本发明提供含有上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物和制药学允许的载体的医药组合物；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的血小板凝集抑制剂；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗剂。
此外，本发明还提供血小板凝集抑制方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物；缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物。
此外，本发明还提供上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制药物的制备中的应用；上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
实施发明的最佳方式通式(I)表示的化合物中的Ar1及Ar2分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基。
作为5元芳香族杂环基，可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等。其中，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、三唑基、噻唑基。其中更好的是1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-3-基及噻唑-4-基。
作为6元芳香族杂环基，优选6元含氮芳香族杂环基，可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。其中，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。此外，更好的是2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，最好的是2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基及2-吡嗪基。
另外，Ar1为3-吡啶基、3-哒嗪基或2-吡嗪基时，Ar2优选1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-吡啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，最好为1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-吡啶基及2-吡嗪基。Ar1为2-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基时，Ar2优选2-吡啶基、3-吡啶基、3-嘧啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，更好为3-吡啶基及2-吡嗪基。
Ar1及Ar2所表示的5或6元芳香族杂环基可被1)可具有取代基的低级烷基、2)低级炔基、3)可具有取代基的氨基甲酰基、4)氰基、5)可具有取代基的氨基、6)羟基、7)低级烷氧基或8)卤素原子取代。取代基的数目为1个或相同或不同的2～3个，最好为1个。对于6元芳香族杂环基来讲，其取代位置相对于三唑环的结合最好为对位。
作为该5或6元芳香族杂环的取代基，具体可例举下述例子。
1)可具有取代基的低级烷基可具有取代基的低级烷基中的低级烷基是指碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基。具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，优选甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。
上述低级烷基可被选自以下例举的a)～g)的取代基组的1个或相同或不同的2～3个取代基或原子取代。这些取代基或原子只要能够进行取代即可，可在低级烷基的相同的碳原子上取代，也可在不同的碳原子上取代。
a)可被1个或相同或不同的2个低级烷基取代的氨基甲酰基该氨基甲酰基是指无取代的氨基甲酰基或被1～2个前述低级烷基取代的氨基甲酰基，具体可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等，其中优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
b)低级烷酰基低级烷酰基是指碳数1～6的直链状或支链状的烷酰基，具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基等。
c)可被选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基羰基及可被低级烷基取代的氨基甲酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基该氨基是指无取代的氨基或者可被选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及可被低级烷基取代的氨基甲酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基，低级烷基的含义与前述低级烷基相同，低级烷酰基与上述b)相同，表示碳数1～6的直链状或支链状的烷酰基，可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基等，低级烷基磺酰基是指被前述低级烷基取代的磺酰基，具体可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等，低级烷氧基羰基是指被上述低级烷氧基取代的羰基，具体可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等，可被低级烷基取代的氨基甲酰基是指氨基甲酰基或被前述低级烷基取代的氨基甲酰基，具体可例举氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、正戊基氨基甲酰基、异戊基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。
因此，作为可被选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及低级烷氧基羰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基，可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、异丁基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基氨基等。
d)羟基。
e)低级烷氧基低级烷氧基是指其结构中含有前述低级烷基的烷氧基，具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等，其中优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
f)低级烷基磺酰基低级烷基磺酰基是指与作为上述c)的氨基的取代基的低级烷基磺酰基同样的基团，可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等。
g)卤素原子卤素原子可例举氟、氯、溴及碘，其中优选氟或氯，特好的是氟。
2)低级炔基低级炔基是指碳数2～6的直链状、支链状或环状的炔基，具体可例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等，其中优选乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基，特好的是乙炔基。
3)可具有取代基的氨基甲酰基可具有取代基的氨基甲酰基除了无取代的氨基甲酰基以外，表示可被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基，具体可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。
4)氰基。
5)可具有取代基的氨基可具有取代基的氨基是指与前述低级烷基上的取代基c)的可具有取代基的氨基同样的基团，除了无取代的氨基以外，表示可被选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基羰基及可被低级烷基取代的氨基甲酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基，具体可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、N-甲基-N-甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、N-甲基-N-乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、N-甲基-N-丁氧基羰基氨基、甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、异丁基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基氨基等，其中优选无取代的氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基。
6)羟基。
7)低级烷氧基低级烷氧基是指其结构中含有前述低级烷基的烷氧基，具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等，其中优选甲氧基及乙氧基，特好的是甲氧基。
8)卤素原子卤素原子可例举氟、氯、溴及碘，其中优选氟或氯，特好的是氟。
上述1)～8)所例举的Ar1或A2的取代基中，较好的是可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、低级烷氧基及卤素原子。
因此，作为Ar1及A2的具体例，可例举吡咯基、甲基吡咯基、氨基甲酰基吡咯基、二甲基氨基甲酰基吡咯基、氰基吡咯基、羟基吡咯基、甲氧基吡咯基、氟吡咯基、氯吡咯基、氨基吡咯基、甲基氨基吡咯基、二甲基氨基吡咯基、羟甲基吡咯基、氨基甲基吡咯基、甲基氨基甲基吡咯基、二甲基氨基甲基吡咯基、羟甲基吡咯基，吡唑基、甲基吡唑基、氨基甲酰基吡唑基、二甲基氨基甲酰基吡唑基、氰基吡唑基、羟基吡唑基、甲氧基吡唑基、氟吡唑基、氯吡唑基、氨基吡唑基、甲基氨基吡唑基、二甲基氨基吡唑基、羟甲基吡唑基、氨基甲基吡唑基、甲基氨基甲基吡唑基、二甲基氨基甲基吡唑基，咪唑基、甲基咪唑基、氨基甲酰基咪唑基、二甲基氨基甲酰基咪唑基、氰基咪唑基、羟基咪唑基、甲氧基咪唑基、氟咪唑基、氯咪唑基、氨基咪唑基、甲基氨基咪唑基、二甲基氨基咪唑基、羟甲基咪唑基、氨基甲基咪唑基、甲基氨基甲基咪唑基、二甲基氨基甲基咪唑基，唑基、甲基唑基、氨基甲酰基唑基、二甲基氨基甲酰基唑基、氰基唑基、羟基唑基、甲氧基唑基、氟唑基、氯唑基、氨基唑基、甲基氨基唑基、二甲基氨基唑基、羟甲基唑基、氨基甲基唑基、甲基氨基甲基唑基、二甲基氨基甲基唑基，三唑基、甲基三唑基、氨基甲酰基三唑基、二甲基氨基甲酰基三唑基、氰基三唑基、羟基三唑基、甲氧基三唑基、氟三唑基、氯三唑基、氨基三唑基、甲基氨基三唑基、二甲基氨基三唑基、羟甲基三唑基、氨基甲基三唑基、甲基氨基甲基三唑基、二甲基氨基甲基三唑基，噻唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、氨基甲基噻唑基，吡啶基、甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、二甲基氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、乙酰基氨基吡啶基、甲氧基羰基氨基吡啶基、叔丁氧基羰基氨基吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲基氨基甲基吡啶基、二甲基氨基甲基吡啶基、甲基磺酰基氨基甲基吡啶基、乙酰基氨基甲基吡啶基、甲氧基羰基氨基甲基吡啶基、叔丁氧基羰基氨基甲基吡啶基，哒嗪基、甲基哒嗪基、氨基甲酰基哒嗪基、二甲基氨基甲酰基哒嗪基、氰基哒嗪基、羟基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、氟哒嗪基、氯哒嗪基、氨基哒嗪基、甲基氨基哒嗪基、二甲基氨基哒嗪基、甲基磺酰基氨基哒嗪基、乙酰基氨基哒嗪基、甲氧基羰基氨基哒嗪基、叔丁氧基羰基氨基哒嗪基、羟甲基哒嗪基、氨基甲基哒嗪基、甲基氨基甲基哒嗪基、二甲基氨基甲基哒嗪基、甲基磺酰基氨基甲基哒嗪基、乙酰基氨基甲基哒嗪基、甲氧基羰基氨基甲基哒嗪基、叔丁氧基羰基氨基甲基哒嗪基，嘧啶基、甲基嘧啶基、氨基甲酰基嘧啶基、二甲基氨基甲酰基嘧啶基、氰基嘧啶基、羟基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、氨基嘧啶基、甲基氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲基磺酰基氨基嘧啶基、乙酰基氨基嘧啶基、甲氧基羰基氨基嘧啶基、叔丁氧基羰基氨基嘧啶基、羟甲基嘧啶基、氨基甲基嘧啶基、甲基氨基甲基嘧啶基、二甲基氨基甲基嘧啶基、甲基磺酰基氨基甲基嘧啶基、乙酰基氨基甲基嘧啶基，吡嗪基、甲基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基、二甲基氨基甲酰基吡嗪基、氰基吡嗪基、羟基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氟吡嗪基、氯吡嗪基、氨基吡嗪基、甲基氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、甲基磺酰基氨基吡嗪、乙酰基氨基吡嗪基、甲氧基羰基氨基吡嗪基、叔丁氧基羰基氨基吡嗪基、羟甲基吡嗪基、氨基甲基吡嗪基、甲基氨基甲基吡嗪基、二甲基氨基甲基吡嗪基、甲基磺酰基氨基甲基吡嗪基、乙酰基氨基甲基吡嗪基、甲氧基羰基氨基甲基吡嗪基、叔丁氧基羰基氨基甲基吡嗪基等。
其中，优选吡咯基、甲基吡咯基、羟甲基吡咯基、甲氧基吡咯基、咪唑基、甲基咪唑基、甲氧基咪唑基、吡唑基、甲基吡唑基、甲氧基吡唑基、唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、乙酰基氨基吡啶基、丁氧基羰基氨基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲基磺酰基氨基甲基吡啶基、乙酰基氨基甲基吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、吡嗪基、甲基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基、氨基吡嗪基。
更具体优选1H-吡咯-1-基、3-甲基-1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基、3-羟基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基，1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基，1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基，唑-2-基、唑-4-基，1H-1，2，4-三唑-3-基，噻唑-4-基，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、4-乙基-2-吡啶基、4-氰基-2-吡啶基、4-氨基甲酰基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-乙氧基-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、4-甲基氨基-2-吡啶基、4-二甲基氨基-2-吡啶基、4-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、4-乙酰基氨基-2-吡啶基、4-羟基-2-吡啶基、4-氨基甲基-2-吡啶基、4-甲基氨基甲基-2-吡啶基、4-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、4-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、4-乙酰基氨基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-羟基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基-2-吡啶基、5-甲氧基羰基氨基-2-吡啶基、5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基甲基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基，3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基，2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基，2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡嗪基、5-乙酰基氨基-2-吡嗪基、5-氨基甲基-2-吡嗪基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡嗪基、5-乙酰基氨基甲基-2-吡嗪基等。
其中更好的是1H-吡咯-1-基、3-甲基-1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、3-甲基-1H-吡咯-2-基、3-羟甲基-1H-吡咯-2-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-2-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-2-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-2-基、4-甲基-1H-吡咯-2-基、4-羟甲基-1H-吡咯-2-基、4-氨基甲基-1H-吡咯-2-基、4-甲基氨基甲基-1H-吡咯-2-基、4-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-2-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基，1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基，1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基-2-吡啶基、5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基甲基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基，6-甲基-3-吡啶基，6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基，2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基，2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基甲基-2-吡嗪基、5-甲基氨基-2-吡嗪基、5-二甲基氨基-2-吡嗪基、5-甲基磺酰基氨基甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基、5-甲基氨基-2-吡嗪基、5-二甲基氨基-2-吡嗪基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡嗪基、5-乙酰基氨基-2-吡嗪基等。
其中进一步更好的是1-甲基-1H-咪唑-4-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-羟基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基-2-吡啶基、5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基甲基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-乙基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-乙氧基-3-吡啶基，6-甲基-3-哒嗪基、6-乙基-3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-乙氧基-3-哒嗪基等。
其中特好的是1-甲基-1H-咪唑-4-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基氨基-2-吡啶基、5-乙酰基氨基-2-吡啶基、5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基，6-甲基-3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基等。
通式(I)表示的化合物中的R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基，或者R1及R2可与所取代的氮原子一起形成4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基除了式中所记载的氮原子以外还可以1个氮原子或氧原子作为构成原子，该4～7元脂环式杂环基可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个相同或不同的取代基或原子取代。这些取代基只要能够进行取代即可，可在同一原子上进行取代，也可在不同原子上进行取代。
可具有取代基的低级烷基是指与上述Ar1及Ar2的取代基1)中所定义的基团相同的基团。其中作为优选取代基可例举甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-氟-1，1-二甲基乙基、新戊基、环丙基、1-甲基环丙基、环戊基等。
可具有取代基的脂环式杂环基中的脂环式杂环基是指饱和的杂环基，具体可例举吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、四氢哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基等。这些脂环式杂环基可具有选自低级烷基及低级烷氧基的1个或相同或不同的2～3个取代基。这种情况下的低级烷基及低级烷氧基的含义与前述基团相同。
低级烷氧基与前述相同，表示含有低级烷基为构成成分的烷氧基。
可具有取代基的氨基甲酰基与前述Ar1及Ar2的取代基的3)同样，除了无取代的氨基甲酰基以外，表示被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基。具体可例举氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。
可具有取代基的氨基与前述Ar1及Ar2的取代基的5)同样，表示可具有选自低级烷基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基羰基及可被低级烷基取代的氨基甲酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基。具体来讲，除了无取代的氨基以外，可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、N-甲基-N-甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、N-甲基-N-乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、N-甲基-N-丁氧基羰基氨基、甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、异丁基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基氨基等。
此外，R1及R2可与所取代的氮原子一起形成4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基还可含有1个氮原子或氧原子作为构成原子，具体可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、吗啉基等。其中特好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吡嗪基及吗啉基。
这些脂环式杂环基还可被选自下述(i)～(ix)的取代基的相同或不同的1～4个基团或原子取代。
(i)可具有取代基的低级烷基可具有取代基的低级烷基是指与前述Ar1及Ar2的取代基的1)的可具有取代基的低级烷基同样的基团，即，表示可被1～3个选自前述a)～g)的基团或原子取代的低级烷基，此外，该低级烷基也可被氧代基单独取代，或者氧代基和选自a)～g)的基团或原子组合在一起来取代该低级烷基。作为低级烷基特好为甲基。此外，作为取代低级烷基的基团或原子，优选卤素原子及羟基。作为取代这些脂环式杂环基的低级烷基，优选无取代的低级烷基、卤代低级烷基及羟基低级烷基。卤代低级烷基是指被前述卤素原子取代的前述低级烷基。具体可例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等，其中优选甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特好为氟甲基。羟基低级烷基是指被羟基取代的前述低级烷基，具体可例举羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。
(ii)可具有取代基的氨基甲酰基可具有取代基的氨基甲酰基可例举与前述Ar1及Ar2的取代基的3)同样的基团，其中优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基，特好为无取代的氨基甲酰基。
(iii)可具有取代基的氨基可具有取代基的氨基可例举与作为前述Ar1及Ar2的取代基的5)例举的氨基同样的基团，其中优选无取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或二乙基氨基，特好为无取代的氨基或二甲基氨基。
(iv)羟基。
(v)低级烷氧基低级烷氧基可例举与前述同样的基团，优选甲氧基或乙氧基，特好为甲氧基。
(vi)氧代基。
(vii)低级烷酰基低级烷酰基与前述同样，表示碳数1～6的直链状或支链状的烷酰基，具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基等，其中特好为甲酰基。
(viii)低级烷基磺酰基低级烷基磺酰基可例举与前述同样的基团，即，表示被前述低级烷基取代的磺酰基，具体可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等，其中优选甲基磺酰基、乙基磺酰基或正丙基磺酰基。
(ix)卤素原子可例举与前述同样的例子，其中优选氟或氯。
选自上述(i)～(ix)的基团或原子只要能够进行取代即可，可以1个取代，也可以相同或不同的2～4个取代。此外，多个基团取代时，可对该脂环式杂环基的同一元素进行取代，也可对不同的元素进行取代。
作为R1和R2与所取代的氮原子一起形成的4～7元脂环式杂环基的具体例，可例举氮杂环丁烷-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-乙基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-甲基氨基甲基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，3-二甲基吡咯烷基、2，4-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、3-氧代吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，咪唑烷基-1-基、3-甲基咪唑烷基-1-基、2-氧代咪唑烷基-1-基、4-氧代咪唑烷基-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷基-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷基-1-基、2，2-二甲基咪唑烷基-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟基哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、3-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、3-氨基甲基哌啶子基、4-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、3-甲基氨基甲基哌啶子基、4-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、3-二甲基氨基甲基哌啶子基、4-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、3-氨基乙基哌啶子基、4-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、3-甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-二甲基氨基乙基哌啶子基，
哌嗪基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、3，5-二氧代哌嗪基、2，6-二氧代哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-乙基哌嗪基、3-乙基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2-异丙基哌嗪基、3-异丙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、2-环丙基哌嗪基、3-环丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-环丁基哌嗪基、2，2-二甲基哌嗪基、3，3-二甲基哌嗪基、2，3-二甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、2，6-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、1，2，6-三甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、2-羟甲基哌嗪基、3-羟甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-甲氧基甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基哌嗪基、2-羟乙基哌嗪基、3-羟乙基哌嗪基、4-羟乙基吡嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基哌嗪基、3-氨基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基哌嗪基、2-氨基乙基哌嗪基、3-氨基乙基哌嗪基、4-氨基乙基哌嗪基、2-甲基氨基乙基哌嗪基、3-甲基氨基乙基哌嗪基、4-甲基氨基乙基哌嗪、2-二甲基氨基乙基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基哌嗪基、4-二甲基氨基乙基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、4-甲基磺酰基哌嗪基，吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、2-羟甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、2-甲氧基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、2-羟乙基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、2-甲氧基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、2-氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、2-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-氨基甲基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、2-氨基乙基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、2-甲基氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、2-二甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、4-氨基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、4，4-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、4-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基，六氢嘧啶-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、5-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲基六氢嘧啶-1-基、2，2-二甲基六氢嘧啶-1-基、4，4-二甲基六氢嘧啶-1-基、5，5-二甲基六氢嘧啶-1-基、6，6-二甲基六氢嘧啶-1-基、2-羟甲基六氢嘧啶-1-基、4-羟甲基六氢嘧啶-1-基、5-羟甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基六氢嘧啶-1-基、2-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、5-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、6-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、2-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基，高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、3-氧代高哌嗪基、5-氧代高哌嗪基、6-氧代高哌嗪基、7-氧代高哌嗪基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2-甲基高哌嗪基、3-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、5-甲基高哌嗪基、6-甲基高哌嗪基、7-甲基高哌嗪基、2-乙基高哌嗪基、3-乙基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、5-乙基高哌嗪基、6-乙基高哌嗪基、7-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2，2-二甲基高哌嗪基、3，3-二甲基高哌嗪基、5，5-二甲基高哌嗪基、6，6-二甲基高哌嗪基、7，7-二甲基高哌嗪基、2，3-二甲基高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，5-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟甲基高哌嗪基、3-羟甲基高哌嗪基、5-羟甲基高哌嗪基、6-羟甲基高哌嗪基、7-羟甲基高哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟乙基高哌嗪基、3-羟乙基高哌嗪基、4-羟乙基高哌嗪基、5-羟乙基高哌嗪基、6-羟乙基高哌嗪基、7-羟乙基高哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、5-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、6-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基高哌嗪基、3-甲氧基乙基高哌嗪基、4-甲氧基乙基高哌嗪基、5-甲氧基乙基高哌嗪基、6-甲氧基乙基高哌嗪基、7-甲氧基乙基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基高哌嗪基、3-氨基甲酰基高哌嗪基、4-氨基甲酰基高哌嗪基、5-氨基甲酰基高哌嗪基、6-氨基甲酰基高哌嗪基、7-氨基甲酰基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲基高哌嗪基、3-氨基甲基高哌嗪基、5-氨基甲基高哌嗪基、6-氨基甲基高哌嗪基、7-氨基甲基高哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基乙基高哌嗪基、3-氨基乙基高哌嗪基、4-氨基乙基高哌嗪基、5-氨基乙基高哌嗪基、6-氨基乙基高哌嗪基、7-氨基乙基高哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基高哌嗪基、4-甲基氨基乙基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基高哌嗪基、4-二甲基氨基乙基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、4-甲磺酰基高哌嗪基、4-甲磺酰基氨基高哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-1-基)高哌嗪基、4-吡咯烷基高哌嗪基、4-哌啶子基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基等。
其中，优选下述基团。氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2，2-二甲基咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氟甲基哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基，哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基嘧啶-1-基，
2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，更好的是下述基团。氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2，2-二甲基咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，
哌啶子基、2-氧代哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基，哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基，3-二甲基氨基乙基吗啉基，2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基六氢嘧啶-1-基，2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，进一步更好的是下述基团。3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，吡唑烷基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基，3-氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基，吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基，硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基，2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基，3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，四氢吡喃-4-基。
其中，特好的3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基、哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、2-氟甲基吡咯烷基等。
作为本发明的化合物(I)，Ar1、Ar2、R1及R2优选以上所述的基团，特好的是各优选基团的组合。作为特好的化合物(I)，可例举下述化合物。
即，N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-环戊基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺、1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-(四氢吡喃-4-基)酰胺、N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸叔丁酰胺、5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺、N-叔丁基-5-(5-甲磺酰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、5-(5-乙酰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺、N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸新戊酰胺、N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-异丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-3，3-二氟氮杂环丁烷、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪、(2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷、4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]吗啉、1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、1-[5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、1-[5-(5-羟甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、N-(1-甲基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。
作为本发明的化合物(I)的盐，并不一定所有的本发明的化合物均形成盐，在具有羧基、氨基等时或Ar1或Ar2为吡啶环等时形成盐，有时该盐还可形成溶剂合物。这里的盐可例举与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐，以及与甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐，此外，可例举与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的离子形成的盐。
本发明的化合物(I)或其盐的溶剂合物中的溶剂合物除了与加入的被用于结晶的析出等的溶剂形成的溶剂合物之外，还包括吸收空气中的水分而形成的溶剂合物。溶剂的例子可例举水，甲醇、乙醇等低级醇，丙酮、乙腈等有机溶剂等。
本发明的化合物(I)可通过下述方法制备。以下对本发明的化合物(I)的代表制备方法进行阐述。
(上式中，Ar1及Ar2如前所述，R3表示低级烷基。)酰胺(4)可通过羧酸(1)和胺(3)的缩合制得。此外，利用酰氯(2)将胺(3)酰化也可制得酰胺(4)。
上述反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为常规的肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用二乙基氰基磷酸酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，New York，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific Publication Company，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二烷、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。羧酸(1)和酰氯(2)可采用市售的化合物，也可采用按照参考例记载的方法或以这些方法为基准的方法制得的产物。
此外，酰胺(4)可基于有机化学的常识进一步对Ar2部分进行修饰而转换为各种衍生物。例如，下述苯甲酯衍生物(4a)可转换成苯甲酯部分变为羧酸、氨基甲酸乙酯、胺、卤素的各种衍生物(4b～4e)。
(式中，R3如前所述，Bn表示苯甲基。)具体来讲，将苯甲酯衍生物(4a)溶于1，4-二烷，以10％钯-碳作为催化剂进行催化还原，可制得羧酸(4b)。室温下，在1，4-二烷等溶剂中添加苯甲醇、三乙胺及叠氮磷酸二苯酯后，通过加热回流，可将羧酸(4b)转换为氨基甲酸乙酯(4c)。通过在1，4-二烷等溶剂中以10％钯-碳为催化剂进行催化还原，可将氨基甲酸乙酯(4c)转换为胺(4d)。室温下，在乙腈等溶剂中添加亚硝酸叔丁酯和无水氯化铜(II)后，于65℃进行搅拌可将胺(4d)转换为氯衍生物(4e)。上述反应条件可基于有机化学常识适当选择。
三唑酯(7)可通过以下步骤制备。即，将胺(5)溶于乙酸和浓盐酸，用亚硝酸钠进行处理调制出重氮盐(6)，在其中添加酰胺(4)的丙酮溶液和碳酸钾水溶液，用乙酸酯等对所得生成物进行萃取，减压浓缩，不对所得残渣进行精制而形成无水甲醇溶液后，加入甲醇钠，于室温下反应，可获得三唑酯(7)。上述重氮盐(6)和酰胺(4)的反应中，可将反应液的pH调整为6左右。这种情况下的反应温度优选-30～20℃。此外，在重氮盐(6)的制备中，最好采用0℃左右的反应温度。
将三唑酯(7)溶于甲醇，加入1mol/L氢氧化钠水溶液进行处理，籍此可转换为三唑羧酸(8)。
上述三唑环的形成反应也可按照Helv.Chim.Acta.，73卷，1701页(1990年)记载的方法实施。
胺(5)可采用市售品，也可采用按照参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得的产物。
此外，基于有机化学的常识进一步对三唑酯(7)进行修饰，可转换为各种衍生物。例如，可将三唑酯(7a)转换为醇、三氟甲磺酸酯、腈的各种衍生物(7b)～(7d)。
(式中，Ar1如前所述，Bn表示苯甲基。)具体来讲，将苯甲氧基衍生物(7a)溶于甲醇/乙酸乙酯/乙酸等的混合溶剂，以10％钯-碳作为催化剂进行催化还原，可制得羟基衍生物(7b)。将羟基衍生物(7b)溶于二氯甲烷等，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得三氟甲磺酸酯衍生物(7c)。接着，将三氟甲磺酸酯衍生物(7c)溶于1，2-二氯乙烷等，通过使其与氰化三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(0)反应，可制得氰基衍生物(7d)。反应温度优选10～100℃。上述反应条件可基于有机化学常识适当选择。
按照常规方法对上述三唑酯(7)进行水解，可获得羧酸(8)。该水解方法可在碱或路易斯酸的存在下进行。作为碱，可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。作为路易斯酸，例如可例举三溴化硼。反应温度优选-20～100℃，更好为-5～50℃。
利用羧酸(8)和胺(9)的缩合，可制得本发明的三唑化合物(I)。
(上式中，Ar1、Ar2、R1及R2如前所述。)上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为常规的肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用二乙基氰基磷酸酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，NewYork，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二烷、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。胺体(9)可采用市售品，也可采用按照参考例记载的方法或以这些方法为基准的方法制得的产物。
上述缩合反应中，胺体(9)具有羟基、氨基、羧基等官能团时，优选用适当的保护基团预先对这些官能团进行保护。作为羟基的保护基，可例举叔丁基、苯甲基等，作为氨基的保护基，可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等，官能团为羧基时，可生成甲酯或叔丁酯后用于缩合反应。这些保护基可在适合于各保护基的条件下除去。
此外，基于有机化学的常识，对通过上述方法获得的本发明的化合物(I)进行进一步修饰，可转换为本发明的其它化合物(I)。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物具有强力的抗血小板作用，即具有抗血小板作用，对于高剪切应力诱发的血栓症模型，也可很强力地抑制血栓形成。此外，用于猕猴时显现出非常好的生物学利用率。因此，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为包括人在内的哺乳动物的心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗剂有用。此外，作为伴随血管手术、血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。
以本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。
作为口服制剂，除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳液剂等液体制剂。
作为注射剂，可以是将化合物(I)、其盐或其溶剂合物溶解填入容器中，也可使其冷冻干燥等形成为固体，在使用时再进行调制的制剂。
调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学所允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、促溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。
实施例以下，例举实施例及参考例对本发明进行详细说明。但本发明并不仅限于这些实施例。
1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯于0℃，在氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(18.56g)和三乙胺(35.2mL)的二氯甲烷(210mL)溶液中加入吡啶甲酰氯盐酸盐(15.0g)，室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(17.9g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(6H，s)，5.43(1H，d，J＝9.2Hz)，7.43-7.53(1H，m)，7.86(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.94-9.00(1H，m)，8.58-8.63(1H，m).
MS(ESI)m/z253(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃，用15分钟在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.4g)的乙酸(26mL)和浓盐酸(6.5mL)的混合溶液中慢慢滴加亚硝酸钠(3.1g)的水(20mL)溶液。将反应液冷却至-15℃，慢慢加入上述2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(10.0g)的丙酮(90mL)溶液和碳酸钾(54.7g)的水(80mL)溶液，于0℃搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200mL)，室温下在溶液中加入甲醇钠(356mg)，搅拌19小时。减压下蒸除反应溶剂，滤取所得固体，用甲醇洗涤，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(2.6g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.04(3H，s)，6.82(1H，d，8.8Hz)，7.33(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.83(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.22-8.24(2H，m)，8.43(1H，dq，J＝4.7，0.9Hz).
3)标题化合物在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(2.4g)的甲醇(20mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出固体，干燥后获得呈固体的标题化合物(1.84g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.6，2.7H z)，8.00(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.11-8.14(1H，m)，8.30-8.34(1H，m)，8.41-8.43(1H，m).
MS(ESI)m/z298(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶室温下，在5-羟基-2-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200mL)悬浊溶液中加入苯甲基溴(10.9mL)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z199(M+).
2)2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(40g)的吡啶(200mL)溶液中加入二氧化硒(40g)，加热回流24小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除。将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(1L)，加入三乙胺(83.94mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42.33g)、1-羟基苯并三唑(29.8g)及氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(37g)，室温下搅拌164小时。在反应液中加入水和二氯甲烷-甲醇(10∶1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，用二氯甲烷-己烷对粗结晶进行重结晶，获得2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(6H，s)，5.17(2H，s)，5.42(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33-7.44(6H，m)，8.11(1H，d，J＝9.1Hz)，8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，8.72(1H，d，J＝7.4H).
3)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.9g)的乙酸(27mL)和浓盐酸(6.75mL)溶液中滴加亚硝酸钠(4.77g)的水(17mL)溶液，搅拌15分钟。于-15℃冷却下，在反应液中加入上述2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)的丙酮(68mL)溶液，再慢慢加入饱和碳酸钾水溶液直至反应液的pH变为6。于0℃搅拌30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200mL)，室温下加入甲醇钠(356mg)，搅拌19小时。减压下蒸除反应溶剂，滤取所得粗结晶，用经过冷却的甲醇洗涤，获得5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.30g，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(3H，s)，4.06(3H，s)，5.13(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(6H，m)，7.70-7.68(1H，m)，8.20-8.16(3H，m).
4)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯在上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g)的甲醇(200mL)、乙酸(50mL)及乙酸乙酯(300mL)混合溶液中加入10％钯-碳(5g)，氢气氛下于室温搅拌24小时。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.4g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，dd，J＝19.6，10.8Hz)，4.03(3H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz).
5)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯室温下，在上述5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(1.63mL)和三氟甲磺酸酐(2.04mL)，搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于1，2-二氯乙烷(240mL)，加入四(三苯基膦)钯(15.85g)和氰化三正丁基锡(2.89g)，于80℃搅拌23小时。空气冷却后，在反应液中加入过量的氟化钾和甲醇，室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤反应溶液后，在滤液中加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.73g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，6.84(1H，d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.65-8.67(1H，m).
6)标题化合物室温下，在上述5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.6g)的四氢呋喃(30mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(290mg)，搅拌5.5小时。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，滤取析出的结晶，获得呈固体的标题化合物(1.07g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.86-8.88(1H，m). 4-甲氧基哌啶盐酸盐 1)4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯氩气氛中，于室温在60％氢化钠(0.477g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浊液中滴加4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。搅拌15分钟后，滴加甲基碘(0.742mL)，搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.81-1.84(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.74-3.77(2H，m).
2)标题化合物室温下，在上述4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g)的1，4-二烷(10mL)溶液中加入4mol/L盐酸-二烷溶液(10mL)，搅拌30分钟。然后，加入4mol/L盐酸-二烷溶液(20mL)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，用乙酸乙酯洗涤所得固体，获得标题化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(2H，m)，1.93(2H，m)，2.91(2H，m)，3.08(2H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，q，J＝3.90Hz). 4，4-二氟哌啶盐酸盐 1)N-苯甲基-4，4-二氟哌啶氩气氛中，于0℃在1-苯甲基-4-哌啶酮(5.00g)的苯(200mL)溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(8.38mL)，搅拌30分钟后加热回流18小时。于0℃冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).
EI-MS m/z211(M+).
2)标题化合物氩气氛中，于0℃在上述N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93mL)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.62mL)后，于55℃搅拌2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣的甲醇溶液(93mL)加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.03g，87％)。
FAB-MS m/z122(M+H)+. 5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐 1)5-氟吡啶-2-腈冰冷下，在氟化氢-吡啶(100mL)中加入5-氨基-2-氰基吡啶(24.5g)，搅拌10分钟。在反应液中加入亚硝酸钠(15.6g)，室温下搅拌10分钟后于50℃搅拌2小时。空气冷却后，在反应液中加入20％氢氧化钠水溶液和乙醚分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-氟吡啶-2-腈(16.0g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H，ddd，J＝8.6，8.6，3.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，4.4Hz)，8.60(1H，d，J＝3.1Hz).
MS(EI)m/z122(M+).
2)2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯将上述5-氟吡啶-2-腈(11.8g)的6N盐酸水溶液(100mL)加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入食盐使其饱和，再加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(140mL)，再加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.0g)、1-羟基苯并三唑(770mg)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(7.2g)，室温下搅拌19.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.4g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，4.27-4.38(4H，m)，5.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.51-7.56(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝10.0Hz).
3)标题化合物于0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.23g)的乙酸(21mL)和浓盐酸(5.2mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(3.63g)的水(7.5mL)溶液后，搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入上述2-[(5-氟吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(9.3g)的丙酮(30mL)溶液和碳酸钾(17.2g)的水(30ml)溶液，于0℃冷却下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(150mL)，在该反应液中加入甲醇钠(170mg)，室温下搅拌60小时。减压下蒸除反应溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物(9.5g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63-7.67(1H，m)，7.75-7.79(3H，m)，8.03-8.05(2H，m). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在5-甲基吡啶-2-羧酸(6.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(240mL)溶液中加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.15g)、1-羟基苯并三唑(650mg)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(12.22g)及三乙胺(20.1mL)，室温下搅拌30.5小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(7.0g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，4.29-4.34(4H，m)，5.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02-8.04(8H，m)，8.43(1H，s)，8.85(1H，d，J＝7.4Hz).
2)标题化合物于0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.42g)的乙酸(16mL)和浓盐酸(4mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(2.77g)的水(9.8mL)溶液后，搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入上述2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(10g)的丙酮(90mL)溶液和碳酸钾(54.7g)的水(80ml)溶液，于0℃冷却下搅拌3.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(100mL)溶液，在该反应液中加入甲醇钠(130mg)，室温下搅拌13小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得固体的四氢呋喃(120mL)和水(120mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.03g)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物(1.58g，21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，3.91(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(2H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26-8.29(2H，m). 5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯在2，5-吡啶二羧酸(60g)的二氯甲烷(360mL)溶液中加入亚硫酰氯(250mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加热回流5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入甲苯，再次减压下共沸蒸除，将所得残渣溶于二氯甲烷(500mL)，于0℃滴加苯甲醇(81.7mL)的二氯甲烷(200mL)溶液，室温下搅拌4小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯(65g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.42(2H，s)，5.47(2H，s)，7.38-7.46(10H，m)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，9.35-9.36(1H，m).
2)吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯在吡啶-2，5-二羧酸二苯甲酯(65g)的甲醇(500mL)悬浊液中加入硫酸铜五水合物(46.7g)，加热回流1小时。空气冷却后，滤取析出物。使该固体悬浮于二烷，室温下吹入硫化氢气体。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.40(2H，s)，7.29-7.42(3H，m)，7.49-7.50(2H，m)，8.20(1H，br s)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，9.19(1H，br s)，10.64(1H，br s).
3)2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在吡啶-2，5-二羧酸5-苯甲酯(48.1g)的二氯甲烷(360mL)中加入亚硫酰氯(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入甲苯，再次减压下共沸蒸除。于0℃在所得残渣的二氯甲烷(500mL)溶液中加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(47.49g)，室温下搅拌39小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)进行精制，获得呈油状物的2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.5g，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，4.30-4.33(4H，m)，5.37(1H，d，J＝7.4Hz)，5.42(2H，s)，7.37-7.47(5H，m)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，8.92(1H，d，J＝10.0Hz)，9.24(1H，d，J＝2.0Hz).
4)2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-苯甲氧基羰基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(22.0g)的二烷(250mL)溶液中加入10％钯-碳(2.2g)，氢气氛下室温下搅拌76小时。过滤催化剂后减压蒸除滤液溶剂，获得2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(17.0g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，4.31-4.35(4H，m)，5.40(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.1Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.96(1H，d，J＝7.6Hz)，9.23-9.24(1H，m).
5)2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-羧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(12g)的二烷(70mL)溶液中加入三乙胺(5.43mL)、叠氮磷酸二苯酯(8.4mL)及苯甲醇(7.68mL)，加热回流14.5小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，4.26-4.34(4H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.40(5H，m)，8.10(2H，s)，8.53(1H，s)，8.73(1H，d，J＝7.6Hz).
6)2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14.4g)的二烷(200mL)溶液中加入10％钯-碳(1.4g)，氢气氛下于室温搅拌14小时。过滤后减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(11.5g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(6H，t，J＝7.1Hz)，4.04(2H，s)，4.26-4.34(4H，m)，5.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.64(1H，d，J＝10.0Hz).
7)标题化合物在2-[(5-氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.0g)的乙腈(65mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(930μL)和氯化铜(II)(750mg)，于65℃搅拌20分钟。空气冷却后，加入1mol/L盐酸水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯。于0℃在5-氨基-2-甲氧基吡啶(690mg)的乙酸(4.4mL)和浓盐酸(1.1mL)溶液中滴加亚硝酸钠(780mg)的水(2.5mL)溶液，搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入2-[(5-氯吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.1g)的丙酮(10mL)溶液和碳酸钾(3.69g)的水(10mL)溶液，于0℃搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50mL)，室温下加入甲醇钠(40mg)，搅拌13小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1mol/L盐酸使其呈酸性，加入乙酸乙酯和食盐分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物(429mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(3H，t，J＝1.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.1，0.5Hz). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(5-甲基吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯采用5-甲基吡嗪-2-羧酸(41.44g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(920mg)，按照与参考例6的1)同样的方法，获得呈油状物的2-[(5-甲基吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(76g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，2.67(3H，s)，4.27-4.36(4H，m)，5.37(1H，d，J＝7.4Hz)，8.45-8.47(1H，m)，8.63(1H，d，J＝7.1Hz)，9.24(1H，d，J＝1.5Hz).
2)标题化合物于0℃，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(7.53g)的乙酸(35mL)和浓盐酸(8.7mL)的混合溶液中慢慢滴加亚硝酸钠(6.1g)的水(22mL)溶液后搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入上述2-[(5-甲基吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(14g)的丙酮(88mL)溶液和碳酸钾(28.9g)的水(88ml)溶液，于0℃搅拌3.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200mL)，室温下在该溶液中加入甲醇钠(356mg)，搅拌14小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯、1mol/L盐酸水溶液和食盐进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得粗固体用乙醚洗涤，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯和1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸的混合物(3.26g)。将该混合物溶于1，4-二烷(100mL)和水(100mL)，在该反应液中加入氢氧化锂一水合物(840mg)，室温下搅拌1小时。于0℃在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出固体，获得标题化合物(2.78g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，3.87(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.39(1H，s)，9.10(1H，s). 5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在参考例7的3)的2-[(5-苯甲氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(7.0g)的1，4-二烷(40mL)溶液中加入三乙胺(3.17mL)、叠氮磷酸二苯酯(4.9mL)及叔丁醇(4.25mL)，加热回流14.5小时。空气冷却后，减压蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的2-[(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(3.0g，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，1.54(9H，s)，4.25-4.35(4H，m)，5.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.74(1H，s)，8.10(2H，s)，8.43(1H，t，J＝1.6Hz)，8.72(1H，d，J＝7.4Hz).
2)标题化合物于0℃在3-氨基-6-甲氧基吡啶(630mg)的乙酸(4mL)和浓盐酸(1mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(710mg)的水(2.5mL)溶液后搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入上述2-[(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(2.4g)的丙酮(10mL)溶液和碳酸钾(3.36g)的水(10ml)溶液，于0℃搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50mL)，室温下在该反应液中加入甲醇钠(34mg)，搅拌13.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入甲醇(20mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(1.27g，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，3.93(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.04-8.11(2H，m)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.39(1H，d，J＝2.2Hz)，9.87(1H，s). 1-(3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸
于0℃在3-氨基吡啶(1.23g)的乙酸(7.9mL)和浓盐酸(2mL)的混合溶剂中慢慢滴加亚硝酸钠(1.38g)的水(5mL)溶液后搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入参考例1的1)的2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(3.0g)的丙酮(20mL)溶液和碳酸钾(4.93g)的水(20ml)溶液，于0℃搅拌3.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50mL)，室温下在该反应液中加入甲醇钠(71mg)，搅拌13小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1mol/L盐酸水溶液和食盐，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.05g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.47(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.3，4.7Hz)，7.88-7.90(1H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝4.2Hz)，8.61-8.63(2H，m). 2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐 1)N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇采用ディ—ンシュタ—ク脱水装置，将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.0g)、苯甲醛(11.98mL)及对甲苯磺酸(10mg)的苯(300mL)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200mL)，冰冷下加入氰基硼氢化钠(8.89g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇-氨水)精制，获得呈固体的N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.36g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(6H，s)，1.86(2H，br s)，3.35(2H，s)，3.68(2H，s)，7.30(5H，s).
2)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-氧化物于-20℃冷却下，用7分钟在N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.32g)和二异丙基乙胺(12.6mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1.49mL)的二氯甲烷(5mL)溶液后搅拌45分钟。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的3-苯甲基4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-氧化物(3.91g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，s)，1.45(3H，s)，4.15(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.6Hz)，4.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.42(5H，m).
3)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-二氧化物室温下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-氧化物(1.92g)和氯化钌水合物(5mg)的乙腈(30mL)和水(30mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(2.73g)，搅拌3天。在反应液中加入水和乙醚分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-二氧化物(1.934g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(6H，s)，4.26(4H，d，J＝1.2Hz)，7.26-7.44(5H，m).
4)N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷室温下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑-2-二氧化物(1.91g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氟化四丁基铵(1.0mol/L四氢呋喃溶液，15.8mL)，搅拌3小时。减压下蒸除反应溶液，将所得残渣溶于乙醚(30mL)，室温下在该反应液中加入20％硫酸水溶液(10mL)，彻夜搅拌。冰冷下，每次少量在反应液中加入碳酸氢钠进行中和后用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(700mg，49％)。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝2.0Hz)，1.39(1H，s)，3.73(2H，s)，4.26(2H，d，J＝47.9Hz)，7.21-7.37(5H，m).
5)标题化合物在N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(690mg)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(50mg)和浓盐酸(1mL)，在氢(3.5气压)气氛下于室温彻夜搅拌。在反应液中再加入10％钯碳(100mg)，氢(4.0气压)气氛下于50℃搅拌6.5小时。空气冷却后用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的标题化合物(506mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(6H，s)，4.42(2H，d，J＝37.2Hz). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 于0℃在3-氨基吡啶(1.86g)的乙酸(12mL)和浓盐酸(3mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(2.09g)的水(4.5mL)溶液后搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入参考例6的1)的2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(5.3g)的丙酮(18mL)溶液和碳酸钾(7.46g)的水(18ml)溶液，于0℃搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50mL)，在该反应液中加入甲醇钠(100mg)，再加入1mol/L氢氧化钠水溶液，彻夜搅拌。于0℃在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿-甲醇(10/1)进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.04g，21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，7.54-7.57(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.95(1H，dq，J＝8.1，1.3Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(2H，dt，J＝7.8，2.8Hz). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯在吡嗪-2-羧酸(24.82g)的N，N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液中加入三乙胺(83.6mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42.2g)、1-羟基苯并三唑(2.7g)及氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(50.8g)，室温下搅拌15.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-[(吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(51.2g，91％)。
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃在3-氨基-5-甲氧基吡啶(26.2g)的乙酸(121mL)和浓盐酸(30mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(21.2g)的水(70mL)溶液后搅拌15分钟。在将反应液冷却为-15℃的状态下慢慢加入上述2-[(吡嗪-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(51.2g)的丙酮(280mL)溶液和碳酸钾(100.64g)的水(280ml)溶液，于0℃搅拌4小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(500mL)，室温下在该反应液中加入甲醇钠，搅拌60.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(28.5g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.41(1H，q，J＝1.3Hz)，8.64(1H，d，J＝2.5Hz)，9.49(1H，d，J＝1.5Hz).
3)标题化合物室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(28.3g)的1，4-二烷(180mL)和水(180mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(7.61g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，获得标题化合物(5.3g，20％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.53(1H，q，J＝1.3Hz)，8.74(1H，d，J＝2.7Hz)，9.28(1H，d，J＝1.5Hz). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]丙二酸二乙酯使用2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]丙二酸(3.0g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(6.0g)，按照与参考例13的1)同样的方法，获得呈油状物的2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(6.9g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(6H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.22-4.33(4H，m).5.36(1H，d，J＝7.4Hz)，6.78(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.1Hz).
2)标题化合物于0℃在3-氨基-5-甲氧基吡啶(4.9g)的乙酸(20mL)和浓盐酸(5.0mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(3.5g)的水(12.5mL)溶液后搅拌15分钟。于-15℃冷却下，慢慢加入2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(8.5g)的丙酮(50mL)溶液和碳酸钾(16.6g)的水(50ml)溶液，于0℃搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(250mL)，室温下加入甲醇钠(160mg)，搅拌10小时。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液再搅拌1小时。然后，在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，再加入甲醇-二氯甲烷(1∶10)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.26g，14％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(3H，s)，3.91(3H，s)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.34(1H，d，J＝2.9Hz). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 1)2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)氨基]丙二酸二乙酯使用2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)氨基]丙二酸(5.0g)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(10.1g)，按照与参考例13的1)同样的方法，获得呈固体的2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(6.45g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(6H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，4.25-4.33(4H，m)，5.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝1.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.2Hz)，7.94(1H，d，J＝7.1Hz).
2)标题化合物于0℃在3-氨基-5-甲氧基吡啶(4.9g)的乙酸(20mL)和浓盐酸(5.0mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(3.5g)的水(12.5mL)溶液后搅拌15分钟。于-15℃冷却下，慢慢加入2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(8.5g)的丙酮(50mL)溶液和碳酸钾(16.6g)的水(50ml)溶液，于0℃搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(250mL)，室温下加入甲醇钠(160mg)，搅拌10小时。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液再搅拌1小时。然后，在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液使其呈酸性，再加入甲醇-二氯甲烷(1∶10)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.19g，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.67(3H，s)，3.91(3H，s)，6.94(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.62(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz). 1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 于0℃冷却下，在3-氨基-6-甲基吡啶(7.81g)的乙酸(30mL)和浓盐酸(7.5mL)的混合溶液中滴加亚硝酸钠(5.24g)的水(2.5mL)溶液后搅拌15分钟。于-15℃冷却下，在该反应液中慢慢加入参考例6的1)的2-[(5-甲基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(13.24g)的丙酮(10mL)溶液和碳酸钾(24.88g)的水(10ml)溶液，将反应液的温度升至0℃后搅拌18小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣溶的甲醇(250mL)溶液中加入甲醇钠(240mg)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌40分钟。于0℃在反应液中加入1ML盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿-甲醇(10∶1)分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用甲醇-乙醚结晶化，获得标题化合物(3.8g，29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.60(3H，s)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26-8.26(1H，m)，8.62(1H，d，J＝2.5Hz). 1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸 采用3-氨基-6-甲基吡啶(4.87g)和参考例1的1)的2-[(吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二乙酯(8.41g)，按照与参考例16同样的方法，获得呈固体的标题化合物(770mg，9％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.01(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.10-8.12(1H，m)，8.39(1H，d，J＝4.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.5Hz). 1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐 ■HCl1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯室温下，在哌嗪-2-酮(2.5g)的四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)混合溶液中加入三乙胺(3.83mL)和二碳酸二叔丁酯(6.32mL)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤水层，再次用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，用乙酸乙酯-己烷固化所得残渣，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.37-3.40(2H，m)，3.62-3.65(2H，m)，4.01(2H，s)，6.32(1H，br s).
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(60％，960mg)后，在反应液中加入甲基碘(2.33mL)，室温下搅拌15小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤水层，再次用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.32g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.01(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(2H，s).
3)标题化合物在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)中加入4M盐酸-二烷溶液(20mL)，室温下搅拌1小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除溶剂，干燥所得残渣，获得呈油状物的标题化合物(1.44g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(3H，s)，3.34(2H，br m)，3.50(2H，m)，3.64(2H，s).
ESI-MS m/z115(M+H)+. (2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸 ■HCl
1)(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷室温下，在(2S)-羟甲基吡咯烷(3.00mL)和苯甲酰氯(6.92mL)的二氯甲烷(100mL)和水(100mL)混合溶液中加入碳酸氢钠(7.51g)，搅拌1.5小时。在反应液中加入二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于四氢呋喃(120mL)和水(60mL)，室温下在反应液中加入氢氧化锂一水合物(6.25g)，彻夜搅拌。对反应液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(5.79g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.27(4H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.71-3.82(2H，m)，4.40(1H，d，J＝7.3Hz)，4.92(1H，s)，7.40-7.52(5H，m).
2)(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷冰冷下，在(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(1.50g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.93mL)，彻夜搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(772mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-2.18(4H，m)，3.49(2H，br s)，4.44-4.90(3H，m)，7.38-7.54(5H，m).
3)(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷氮气氛下，于室温下在(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(350mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化铝锂(128mg)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入冰，对过量的氢化铝锂进行处理后，在反应液中加入乙醚和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(142mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.76(3H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.84-2.97(2H，m)，3.48(1H，d，J＝12.9Hz)，4.04(1H，d，J＝13.2Hz)，4.21-4.42(2H，m)，7.22-7.34(5H，m).
4)标题化合物室温下，在(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(466mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(289μL)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(20mL)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，用乙醚滤取所得固体，获得标题化合物(292mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-2.06(4H，m)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75-3.85(1H，m)，4.55-4.76(2H，m)，9.66(2H，s). 1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶室温下，在3-羟基-6-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200mL)溶液中加入苯甲基溴(10.9mL)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z199(M+).
2)2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(40g)的吡啶(200mL)溶液中加入二氧化硒(40g)，加热回流24小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除。将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(1L)，加入三乙胺(83.94mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42.33g)、1-羟基苯并三唑(29.8g)及氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(37g)，室温下搅拌164小时。在反应液中加入水和二氯甲烷-甲醇(10∶1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，粗结晶用二氯甲烷-己烷重结晶，获得2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(6H，s)，5.17(2H，s)，5.42(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33-7.44(6H，m)，8.11(1H，d，J＝9.1Hz)，8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，8.72(1H，d，J＝7.4Hz).
3)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯于0℃冷却下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.9g)的乙酸(27mL)和浓盐酸(6.75mL)溶液中滴加亚硝酸钠(4.77g)的水(17mL)溶液，搅拌15分钟。于-15℃冷却下，在反应液中加入上述2-[(5-苯甲氧基吡啶-2-羰基)氨基]丙二酸二甲酯(14.7g)的丙酮(68mL)溶液，再慢慢加入饱和碳酸钾水溶液使反应液的pH变为6。于0℃搅拌30分钟后在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层依次用水、饱和碳酸氢钠、水及饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200mL)，室温下加入甲醇钠(356mg)，搅拌19小时。减压下蒸除反应溶剂，滤取所得粗结晶，用经过冷却的甲醇洗涤，获得5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(3H，s)，4.06(3H，s)，5.13(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(6H，m)，7.70-7.68(1H，m)，8.20-8.16(3H，m).
4)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯在上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(5.3g)的甲醇(200mL)、乙酸(50mL)及乙酸乙酯(300mL)混合溶液中加入10％钯碳(5g)，氢气氛下于室温搅拌24小时。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，用乙酸乙酯-己烷对所得粗结晶进行重结晶，获得5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.4g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，dd，J＝19.6，10.8Hz)，4.03(3H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz).
5)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯室温下，在上述5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(3.3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(1.63mL)和三氟甲磺酸酐(2.04mL)，搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于1，2-二氯乙烷(240mL)，加入四(三苯基膦)钯(15.85g)和氰化三正丁基锡(2.89g)，于80℃搅拌23小时。空气冷却后，在反应液中加入过量的氟化钾和甲醇，室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤反应溶液后，在滤液中加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.73g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，6.84(1H，d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.65-8.67(1H，m).
6)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸室温下，在上述5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.6g)的四氢呋喃(30mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(290mg)，搅拌5.5小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，滤取析出结晶，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(1.07g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.86-8.88(1H，m).
7)标题化合物采用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(194mg)和参考例40的4，4-二氟哌啶盐酸盐(89mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(63mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17-2.08(4H，m)，3.96-4.07(7H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，8.67(1H，q，J＝1.0Hz).
实施例1N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 在参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(418μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(211mg)、1-羟基苯并三唑(149mg)及叔丁胺(126μL)，室温下搅拌48小时。在反应液中加入水和二氯甲烷-甲醇(10/1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(181mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，d，J＝16.9Hz)，3.98(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.06(1H，s)，7.33(1H，ddd，J＝7.7，4.8，1.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.81(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.09(1H，dt，J＝8.0，1.0Hz)，8.19-8.20(1H，m)，8.45-8.47(1H，m).
FAB-MS m/z375(M+Na)+.
实施例2N-环戊基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和环戊胺(118μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(103mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.80(8H，m)，2.12(2H，m)，3.99(3H，s)，4.50(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47(1H，t，J＝2.3Hz).
FAB-MS m/z387(M+Na)+.
实施例3N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
采用参考例2的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(194mg)和叔丁胺(75μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(64mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，4.01(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，d，J＝7.4Hz)，8.67(1H，d，J＝1.2Hz).
实施例45-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺 采用参考例2的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(194mg)和新戊胺(85μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(53mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(9H，s)，3.34(2H，d，J＝6.6Hz)，4.01(3H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.0，0.5Hz).
FAB-MS m/z392(M+H)+.
实施例51-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(194mg)和新戊胺(71μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(56mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(9H，d，J＝16.9Hz)，3.34(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(3H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.34(1H，ddd，J＝7.7，4.8，1.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.83(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.12(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.47(1H，dq，J＝4.8，0.9Hz).
FAB-MS m/z389(M+Na)+.
实施例6N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
采用参考例8的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(312mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(300mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.61(3H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.05(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.29(1H，q，J＝0.7Hz)，9.24(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z390(M+Na)+.
实施例71-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺 采用参考例8的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(312mg)和新戊胺(141μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(249mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(9H，s)，2.61(3H，s)，3.35(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝1.2Hz)，9.25(1H，d，J＝1.2Hz).
FAB-MS m/z404(M+Na)+.
实施例8N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(298mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(196mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，4.00(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.06(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.42(1H，dd，J＝1.3，0.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.5Hz)，9.401(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z376(M+Na)+.
实施例9N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(326mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(142mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.36(3H，s)，3.98(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.0，2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.30(1H，s).
FAB-MS m/z389(M+Na)+.
实施例101-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-(四氢吡喃-4-基)酰胺 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和4-四氢吡喃胺(123mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(157mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(4H，m)，2.04(2H，dq，J＝12.4，2.0Hz)，2.37(3H，s)，3.51-3.58(2H，m)，4.01(5H，m)，4.28-4.32(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，dq，J＝8.1，1.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.1Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.32(1H，q，J＝0.7Hz).
FAB-MS m/z395(M+H)+.
实施例11N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例7的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(210mg)和叔丁胺(80μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(23mg，9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，br s)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MS m/z386(M+).
实施例12N-叔丁基-5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 在参考例5的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐(630mg)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙胺(418μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(421mg)、1-羟基苯并三唑(297mg)及叔丁胺(252μL)，室温下搅拌14.5小时。在反应液中加入水和氯仿-甲醇(10/1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(213mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.53(1H，td，J＝8.3，2.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18-8.22(2H，m)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z393(M+Na)+.
实施例135-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸叔丁酰胺 采用参考例9的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(1.29g)和叔丁胺(1.37mL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.26g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.52(16H，m)，3.98-3.98(3H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.27(1H，s)，7.65(1H，dq，J＝8.8，1.4Hz)，8.00-8.01(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.5Hz).
实施例145-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺 在实施例13的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺(730mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4mol/L盐酸-1，4-二烷溶液(20mL)，室温下搅拌3分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(461mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，7.07(1H，br s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.9，0.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.8，0.6Hz).
FAB-MS m/z390(M+Na)+.
实施例15N-叔丁基-5-(5-甲磺酰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
在实施例14的5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸叔丁酰胺(270mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(119μL)和甲磺酰氯(85.3μL)，室温下搅拌44小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(211mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.82(2H，br s)，3.05(3H，s)，3.98(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.03(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z468(M+Na)+.
实施例165-(5-乙酰基氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺 在实施例14的5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-叔丁酰胺(270mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(119μL)和乙酰氯(78.4μL)，室温下搅拌44小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(231mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.26(3H，s)，3.98(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.07(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.54(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z432(M+Na)+.
实施例17N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例10的1-(3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(534mg)和叔丁胺(252μL)，按照与实施例12同样的方法，获得呈固体的标题化合物(44mg，7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，7.06(1H，s)，7.33(1H，m)，7.43(1H，ddd，J＝8.2，4.8，0.7Hz)，7.81-7.89(2H，m)，8.17(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，8.40(1H，dq，J＝4.9，0.9Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
ESI-MS m/z322(M+).
实施例181-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸N-新戊酰胺
采用参考例8的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和新戊胺(141μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(125mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.57(3H，s)，2.36(3H，s)，3.33(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.61(1H，dt，J＝8.8，1.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz).
FAB-MS m/z403(M+Na)+.
实施例19N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和参考例11的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(191mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(128mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(6H，d，J＝2.0Hz)，3.99(3H，s)，4.56(1H，s)，4.68(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.67-7.71(1H，m)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46(1H，dt，J＝4.7，0.9Hz).
FAB-MS m/z393(M+Na)+.
实施例20N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例12的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(147mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.36(3H，s)，7.07(1H，s)，7.42(1H，ddd，J＝8.3，4.8，0.8Hz)，7.63(1H，dq，J＝8.1，1.0Hz)，7.87(1H，dq，J＝8.2，1.3Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，q，J＝0.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.6，0.6Hz)，8.66(1H，dd，J＝4.7，1.5Hz).
FAB-MS m/z359(M+Na)+.
实施例21N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(117mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(143mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(3H，br s)，3.91(3H，s)，3.99(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.43(1H，dt，J＝4.9，0.9Hz).
FAB-MS m/z363(M+Na)+.
实施例22N-异丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和异丙胺(102μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(214mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.31(3H，s)，3.99(3H，s)，4.35-4.41(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，ddd，J＝7.7，4.8，1.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.08(1H，dt，J＝7.9，1.1Hz)，8.19-8.21(1H，m)，8.48(1H，dq，J＝4.7，0.9Hz).
FAB-MS m/z361(M+Na)+.
实施例231-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 采用参考例8的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(312mg)和参考例4的4，4-二氟哌啶盐酸盐(143mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(300mg，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.17(4H，m)，2.61(3H，s)，3.95-4.01(5H，m)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.29(1H，d，J＝1.0Hz)，9.27(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z438(M+Na)+.
实施例241-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例8的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(312mg)和参考例3的4-甲氧基哌啶盐酸盐(184mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(126mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)51.67-1.79(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.60(3H，s)，3.38(3H，s)，3.50-3.56(1H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.99-4.11(5H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22(1H，dd，J＝3.4，2.9Hz)，8.28(1H，d，J＝1.0Hz)，9.28(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z432(M+Na)+.
实施例251-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶 采用参考例5的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸钠盐(630mg)和参考例3的4-甲氧基哌啶盐酸盐(368mg)，按照与实施例12同样的方法，获得呈固体的标题化合物(179mg，22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.76(2H，m)，1.85-1.96(2H，m)，3.38(3H，s)，3.50-3.54(1H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.99(3H，s)，4.03-4.09(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.54(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22-8.27(3H，m).
FAB-MS m/z435(M+Na)+.
实施例261-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和参考例4的4，4-二氟哌啶盐酸盐(143mg)，按照与实施例12同样的方法，获得呈固体的标题化合物(137mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.17(4H，m)，3.95-3.97(2H，m)，3.99(3H，s)，4.02-4.07(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，tt，J＝6.3，2.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.83(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz).
FAB-MS m/z423(M+Na)+.
实施例271-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和参考例3的4-甲氧基哌啶盐酸盐(184mg)，按照与实施例12同样的方法，获得呈固体的标题化合物(224mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.80(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，3.38(3H，s)，3.49-3.55(1H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.99(3H，s)，4.03-4.11(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.32(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.82(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，8.16(1H，dt，J＝8.1，4.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz).
FAB-MS m/z417(M+Na)+.
实施例281-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-3，3-二氟氮杂环丁烷 采用参考例1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(155mg，C.W.Robert等，MERCK SHARP& DOHME LIMITED，WO00/47582)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(96mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.60(2H，t，J＝12.0Hz)，5.02(2H，t，J＝11.9Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.34(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.84(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，8.19-8.21(2H，m)，8.43(1H，dq，J＝4.8，0.9Hz).
FAB-MS m/z395(M+Na)+.
实施例291-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和N-甲基哌嗪(132μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(17mg，5％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，2.47(2H，t，J＝5.0Hz)，2.52(2H，t，J＝5.1Hz)，3.88(2H，t，J＝4.9Hz)，3.95(2H，t，J＝5.0Hz)，3.99(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.60-7.62(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.27-8.27(1H，m).
FAB-MS m/z416(M+Na)+.
实施例30N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例14的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(96mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，6.33(1H，d，J＝2.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，s)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z356(M+H)+.
实施例31N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例15的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(27mg，8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.70(3H，s)，3.98(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，s)，7.52(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z378(M+Na)+.
实施例321-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 采用参考例15的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(300mg)和参考例4的4，4-二氟哌啶盐酸盐(143mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(95mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.09(4H，m)，3.73(3H，s)，3.92-3.94(2H，m)，3.98(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，7.50(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z426(M+Na)+.
实施例33N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(117mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(125mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.48(2H，s)，3.90(3H，s)，3.99(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dq，J＝8.1，1.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24-8.26(1H，m).
FAB-MS m/z377(M+Na)+.
实施例34N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和二甲胺盐酸盐(98mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(7.8mg，2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.16(3H，s)，3.31(3H，s)，3.96(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.25(1H，s).
FAB-MS m/z361(M+Na)+.
实施例35N-叔丁基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例16的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(295mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(84mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.36(3H，s)，2.64(3H，s)，7.07(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27-8.27(1H，m)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz).
FAB-MS m/z373(M+Na)+.
实施例361-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和参考例18的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(180mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(179mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.03(3H，d，J＝7.1Hz)，3.50(2H，q，J＝5.6Hz)，3.99(3H，s)，4.09(1H，t，J＝5.6Hz)，4.28(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(1H，s)，4.74(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.69(2H，m)，8.04(1H，t，J＝9.2Hz)，8.21-8.27(2H，m).
FAB-MS m/z430(M+Na)+.
实施例37(2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷 采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和参考例19的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(167mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(53mg，13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.07(3H，m)，2.35(3H，s)，3.77-3.82(1H，m)，3.99(3H，s)，4.04(1H，t，J＝6.0Hz)，4.53-4.59(1H，m)，4.70-4.73(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，8.22-8.24(2H，m).
FAB-MS m/z397(M+H)+.
实施例384-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]吗啉
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和吗啉(104μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(65mg，17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.75(2H，t，J＝4.8Hz)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，3.88(2H，t，J＝4.8Hz)，3.99-4.01(5H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dt，J＝8.1，1.1Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.5Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26-8.28(1H，m).
FAB-MS m/z381(M+H)+.
实施例391-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 在参考例20的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(810mg)的甲醇(19mL)和四氢呋喃(1.9mL)的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(9.5mL)，室温下搅拌4.5小时。在反应液中加水后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(43.7mg，5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.10(4H，m，J＝16.1Hz)，3.95(2H，t，J＝5.9Hz)，3.98(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.9Hz)，8.26(2H，dt，J＝15.1，6.1Hz)，8.79-8.82(1H，m).
FAB-MS m/z466(M+Na)+.
实施例401-[5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 将参考例20的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.4g)和负载于二氧化硅/氧化铝的镍(～65％，300mg)悬浮于2M氨-乙醇(50ml)，氢气氛下(8个气压)于120℃加热搅拌4小时。空气冷却后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇-水的下层溶剂)精制，获得呈油状物的标题化合物(1.1g，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(5H，t，J＝3.2Hz)，3.76(2H，s)，3.81(2H，t，J＝5.8Hz)，3.87(2H，t，J＝5.6Hz)，3.93(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.31(2H，dd，J＝3.6，1.3Hz)，8.39(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例411-[5-(5-羟甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶 在1-[5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(372mg)的水(15mL)和乙酸(5mL)混合溶液中加入亚硝酸钠(438mg)，室温下搅拌1.5小时。将反应液倾入氯仿，在其中加入1M氢氧化钠水溶液后分液，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(170mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(4H，d，J＝21.1Hz)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，3.98(3H，s)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，4.78(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.43(1H，d，J＝2.2Hz).
FAB-MS m/z431(M+H)+.
实施例42N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 采用参考例17的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(297mg)和叔丁胺(126μL)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(22mg，6.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.64(3H，s)，7.07(1H，s)，7.32-7.33(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.83(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，8.12(1H，dt，J＝7.8，1.0Hz)，8.44(1H，dq，J＝4.8，0.9Hz)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z404(M+Na)+.
实施例43N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺 在实施例6的N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(892mg)的吡啶(10mL)溶液中加入二氧化硒(539mg)，加热回流20小时。空气冷却后，加入水和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除。将所得粗生成物溶于二烷(24mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(576μL)、三乙胺(372μL)和叔丁醇(464μL)，加热回流19小时。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温下搅拌22小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(179mg，20％3个步骤)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，3.98(3H，s)，4.92(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.78(1H，d，J＝1.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，8.74(1H，d，J＝1.2Hz).
FAB-MS m/z391(M+Na)+.
实施例44N-(1-甲基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(311mg)和1-甲基环丙胺盐酸盐(139mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(163mg，45％)。
1H-NMR(400MHa，CDCl3)δ0.76(2H，t，J＝5.9Hz)，0.93(2H，t，J＝5.8Hz)，1.52(3H，s)，2.36(3H，s)，3.98(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.59-7.61(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.92(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.29-8.31(1H，m).
FAB-MS m/z387(M+Na)+.
实施例45按照以下方法测定实施例制得的化合物的血小板凝集抑制作用及COX-1抑制活性。结果示于表1。
血小板凝集抑制作用作为凝血抑制剂，使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠，采集人血液，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PPP)。在200μl的PRP中加入实施例化合物的溶液1μl，于37℃静置2分钟后，添加2μl胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出实施例化合物在各浓度下的凝集率，算出IC50值。
环氧合酶-1(COX-1)抑制作用在实施例化合物的COX-1抑制活性的测定中，使用Cayman ChemicalCompany的COX抑制剂筛选试剂盒(商品目录编号560101，560121)。
测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl2、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于前列腺素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。
(1)利用COX-1产生PGF2α于37℃将含实施例化合物(50μM)及COX-1的反应液分别静置10分钟后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N盐酸50μl使反应停止后，加入100μl的SnCl2溶液，于室温静置5分钟。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗体)后，依次加入将上述产生PGF2α的反应液稀释2000倍而得的溶液50μl和AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。
(3)计算实施例化合物的抑制活性使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF2α产生量。算出实施例化合物50μM时的COX-1的抑制率。结果示于表1。
在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF2α的产生量作为100％。
表1

本发明的通式(I)表示的化合物具有强力的血小板凝集抑制作用，且未显现出COX-1抑制作用。
权利要求
1.通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1和Ar2分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5元或6元芳香族杂环基，R1及R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基，或者R1及R2与所取代的氮原子一起形成4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基除了式中所记载的氮原子以外还可具有1个氮原子或氧原子作为构成原子，该4～7元脂环式杂环基可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1个或相同或不同的2～4个取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar1和Ar2分别独立地为可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～2个基团或原子取代的6元含氮芳香族杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，6元含氮芳香族杂环基为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
4.如权利要求2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，6元含氮芳香族杂环基为2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或2-吡嗪基。
5.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar2为可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～2个基团或原子取代的5元含氮芳香族杂环基。
6.如权利要求5所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5元含氮芳香族杂环基为吡咯基、咪唑啉基、吡唑基、唑基或三唑基。
7.如权利要求6所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5元含氮芳香族杂环基为1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、唑-2-基、唑-4-基或1H-1，2，4-三唑-3-基。
8.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar1为可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～2个基团或原子取代的3-吡啶基，Ar2为可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～2个基团或原子取代的2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-吡唑-1-基或1H-咪唑-4-基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，R1及R2分别独立地为氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，R1为氢原子或可具有取代基的低级烷基，R2为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基。
11.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，R1及R2为除了其结合的氮原子以外可具有1个氮原子或氧原子作为构成原子的4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基是可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个基团或原子取代的4～7元脂环式杂环基。
12.如权利要求11所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，4～7元脂环式杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或六氢哒嗪-1-基。
13.如权利要求11所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，4～7元脂环式杂环基为3，3-二氟氮杂环丁烷基、4，4-二氟哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、3-氧代-4-甲基哌嗪基或2-氟甲基吡咯烷基。
14.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物和制药学所允许的载体。
15.医药品，其特征在于，以权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
16.血小板凝集抑制药物，其特征在于，以权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
17.血小板凝集抑制方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
18.权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制药物的制备中的应用。
19.缺血性疾病的预防及/或治疗药物，其特征在于，以权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
20.缺血性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
21.权利要求1～13中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗药物的制备中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物及含有该化合物、其盐或其溶剂合物的医药品。本发明提供无抑制COX－1及COX－2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。
文档编号A61P9/10GK101039934SQ200580035228
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月19日 优先权日2004年10月19日
发明者金谷直明, 藤井邦彦 申请人:第一制药株式会社