烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂的组合的制作方法
专利名称：烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于治疗精神病症的组合。
令人惊奇的是，已经发现在治疗精神病症中，一种组合的效果比被组合的化合物的相加效果更大，该组合包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂(antidepressiva)。
因此，本发明涉及一种组合，例如一种组合的制剂或药物组合物，其包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，其中，活性成分的在每种情况下以游离形式或可药用的盐的形式存在，和任选地至少一种可药用的载体；供同时、分开或相继使用。
本文所用的术语“精神病症”包括但不限于精神分裂症、焦虑症、抑郁症和双目性精神障碍。优选地，待用本文公开的组合治疗的精神病症是精神分裂症，更加优选地是对单独使用组合组分(combination partner)中的一种进行的单一疗法顽固的精神分裂症。
本文所用的术语“烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂”包括但不限于WO01/085727、WO2004/022556、WO01/060821、WO01/29034、WO2004/016608中公开的化合物。将这些文件的内容引入本文作为参考。
优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自游离碱或酸加成盐形式的式(Ia)的化合物(如WO01/085727中所述)
其中n是1或2，R1、R2和R3独立地是氢或(C1-4)烷基，且A是下式的一个基团 其中m是1、2或3，X是O、S、NH或CH2，且R4和R5独立地是氢、卤素、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基氨基、硝基、三氟甲基或苯基。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自游离碱或酸加成盐形式的式(Ib)的化合物(如WO04/022556中所述) 其中X是CH2或单键；Y是下式的一个基团
R是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3中的每一个独立地是H、C1-C4烷基或CF3；R4是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Ic)的化合物(如WO01/60821中所述) 其中A代表 D代表氧或硫；E代表单键、氧、硫或NR10；R代表氢或甲基；Ar1代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环；Ar2代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环，或者，含有0至3个氮原子、0至1个氧原子及0或1个硫原子的8、9或10元稠合的芳香或杂芳香环体系，其中当Ar2是未取代的苯基时，Ar1不是吡唑基；
芳香环Ar1和Ar2任选地被1到3个选自以下的取代基取代卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4和CF3；但是如果Ar1是苯基，且Ar2是喹啉基(quinolynyl)时，那么Ar2被0、1、2或3个选自(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4的取代基取代；R1、R2和R3独立地是(C1-4)烷基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)NHR6、C(O)R7、SO2R8或者R1和R2可以一起是(CH2)jG(CH2)k，其中G是氧、硫、NR9或键；j是2至4；k是0至2；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地是(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，或者它的对映异构体及它的可药用的盐，前提是如果D代表氧，E代表单键，且A代表 且Ar1或Ar2代表吡唑环，那么吡唑环上所有任选的取代基是氢；并且如果Ar1代表吡啶环，Ar2代表芳基环，且A代表 那么吡啶环上所有任选的取代基应该是氢，式I不代表 而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Id)的化合物(如WO01/29034中所述)
其中A代表 R代表氢或甲基；R1和R2独立地是氢或C1-C4烷基；R3和R4独立地是氢、C1-C4烷基或SAr，前提是R3和R4中的至少一个代表SAr；Ar代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环，或者，含有0至4个氮原子、0至1个氧原子及0至1个硫原子的8、9或10元稠合的芳香或杂芳香环体系，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、-CO2R5、-CN、-NO2、-NR6R7、-CF3、-OR8，R5、R6、R7和R8独立地是氢、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR′O、-C(O)R″、-SO2R12，或者，R6和R7可以一起是(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O、S、NR13或键；j是2至7；k是0至2；R9、R10、R11、R12和R13独立地是C1-C4烷基、芳基或杂芳基，或者它的对映异构体及它的可药用的盐。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Ie)的化合物(如WO04/016608中所述)
它的对映异构体，或者它的对映异构体的混合物，或者它的可药用的加成盐，或者它的一种盐，其中，------代表任选的双键；n是1、2或3；X代表选自-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-S-CH2-CH2-、-CH2-、-C(＝CH2)-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 的连接基团，且A代表单环或多环、碳环或杂环基，任选地被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤、CF3、CN、NO2、25NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基及苯基的取代基或被另一个单环或多环、碳环或杂环基一次或多次取代，其中，另外的单环或多环、碳环或杂环基可以任选地被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基的取代基一次或多次取代，然而，前提是如果X代表O或S，那么A是联苯。
特别优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自以下的化合物I.1(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯I.2(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯I.3(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯I.4(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.5(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.6(R)-3-(6-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.7(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.8(R)-3-(6-对-甲苯基-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
I.9(R)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.10(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.11(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-苯硫-2-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.12 3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.13 3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.14 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷I.15 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷I.16 5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.17 1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.18 1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.19 5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮尤其特别优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自以下的化合物
术语“常规的抗精神病药”是指主要通过多巴胺受体D2拮抗作用治疗精神病有效的化合物。本文所用的“常规的抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、氟哌啶、吗茚酮、氟奋乃静、氨砜噻吨、三氟噻吨、丙嗪、匹莫齐特、氯丙嗪、左美丙嗪、哌普嗪、三氟拉嗪、硫利哒嗪、乙酰奋乃静、氯普噻吨和美索哒嗪。
术语“非典型的抗精神病药”是指通过多巴胺受体2拮抗作用以外和/或不同的机制治疗精神病有效的化合物。本文所用的“非典型的抗精神病药”包括但不限于氯氮平(Clozaril)、维思通、奥氮平、喹迪平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、奋乃静、美索哒嗪、甲哌氯丙嗪、萘普生和洛沙平。
术语“认知增强剂”是指改善记忆力和注意力中任何一种的化合物(短期、长期、工作记忆、模糊和/或清晰的记忆、零星的初级的或次级记忆)。本文所用的认知增强剂包括但不限于胆碱能化合物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰酯酶抑制剂(雷司替明、杜尼匹次、加兰他敏、石杉碱)、ampakines(如CX614，CX516)、毒蕈碱调节剂(如毒蕈碱受体激动剂)、NMDA-受体的调节剂(如阳性调节剂、拮抗剂、美金刚胺)、烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂和/或阳性调节剂、磷酸二酯酶抑制剂(如PDE4抑制剂)、促智化合物如氢麦角碱、奥拉西坦、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、银杏来源的化合物、包含在益康宁中的化合物如对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇和其衍生物及注意力调节化合物如哌甲酯(methylphenicate)、托模新定和莫达非尼。
术语“抗抑郁剂”是指一种已显示出改善抑郁症状的药物。本文所用的“抗抑郁剂”包括但不限于以下化合物1)杂环族化合物如丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲普林、多塞平、马普替林；2)单胺氧化酶抑制剂，包括可逆性的MAO-抑制剂如苯乙肼、异唑肼、反苯环丙胺、摩氯苯胺；3)单胺吸收抑制剂(专一的、二元或三元的)如氟西汀、舍曲林、瑞波西汀、度洛西汀、帕罗西汀和丁氨苯丙酮；4)HPA轴调节化合物如CRF调节剂(如CRF拮抗剂)、糖皮质激素受体调节剂(如GR拮抗剂)、盐皮质激素调节剂(如MR拮抗剂)；5)神经肽调节剂如甘丙肽受体调节剂(如GaIR3拮抗剂、GaIR1激动剂、GaIR2激动剂)、血管加压素受体调节剂(如V1a、V1b拮抗剂)、促生长素抑制素受体调节剂(如SSTR1和/或SSTR3拮抗剂)、促速激肽能(tachykinergic)调节剂如NK1和/或NK2受体调节剂(如NK1拮抗剂)、NPY受体调节剂；6)电压门控钙通道调节剂(如加巴喷丁)；7)σ位点调节剂；8)褪黑素能化合物(如褪黑素、阿戈美拉汀)；9)代谢型谷氨酸受体调节剂(如mGluR5拮抗剂、mGluR7拮抗剂)；10)线粒体苯并二氮革受体的调节剂(如MDR的激动剂)；11)烟碱性乙酰胆碱受体的调节剂(如含有拮抗剂的α4β2和/或α3β4亚型)；12)锂；13)抗抑郁药治疗如睡眠剥夺(sleepdeprivation)、电休克；14)天然产品，如有孔金丝桃(hypericum perforatum)的提取物及其衍生物。
术语“抗焦虑药”是指阻断或减轻焦虑和/或情绪紧张并使处于临床焦虑状态的个体恢复以更好地承受一定水平的焦虑和/或防止发展成焦虑发作的化合物。“抗抑郁剂”下提及的绝大多数化合物和药理成分也是指“抗焦虑药”下的物质。本文所用的“抗焦虑药”另外包括但不限于苯并二氮革类、氮哌酮(azapirones)、甲丙氨酯、巴比妥酸盐和某种抗组胺药如diphenydramine和羟嗪，而且还包括氯氮革、地英西泮、氯氮革盐、去氧安定、地西泮、替马西泮、去甲羟安定、普拉西泮、阿普唑仑、丁螺旋酮、吡唑坦、氟西泮、劳拉西泮、三唑仑、夸西泮、氯硝西泮。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种常规的抗精神病药。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种非典型的抗精神病药。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种认知、注意和/或记忆增强剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种抗抑郁剂。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(A)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(B)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(C)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(D)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(E)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(F)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(G)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(H)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
术语“精神病症”为专业人员公知，包括本领域专业人员认为的所有病症。特别是包括精神分裂症、焦虑症和双相性精神障碍。
在一个另外的实施方案中，本发明的组合可以用于治疗对单独使用组合组分中的一种进行的单一疗法难治性的精神分裂症。
通过代码、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以从“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库如国际专利(如IMS国际刊物)中获得。其相应的内容因此被引入以作参考。本领域任何技术人员完全能够识别该活性成分，并且根据这些参考资料，同样能够在标准试验模型中用体外和体内的方式制备和检测药物适应症和特性。
氟哌啶醇可以，如以市售的形式，如以商标氟哌啶醇STADATM的形式施用。氟奋乃静可以，如以市售的二盐酸盐的形式，如以商标ProlixinTM的形式施用。氨砜噻吨可以，如以市售的形式，如以商标NavaneTM的形式施用。其可以，例如，US 3,310,553中所述的方法制备。三氟噻吨可以例如以其二盐酸盐的的形式，如以市售的形式，如以商标EmergilTM或者以其癸酸盐的形式，如以商标DepixolTM的形式施用。其可以，例如，BP925,538中所述的方法制备。氯氮平可以，如以市售(如以商标LeponexTM)的形式施用。其可以，例如，US 3,539,573中所述的方法制备。维思通可以，如以市售的形式，如以商标RisperdalTM的形式施用。奥氮平可以，如以市售的形式，如以商标ZyprexaTM的形式施用。喹迪平可以，如以市售的形式，如以商标SeroquelTM的形式施用。齐拉西酮可以，如以市售的形式，如以商标GeodonTM的形式施用。其可以，例如，GB 281,309中所述的方法制备。阿立哌唑可以，如以市售的形式，如以商标AbilifyTM的形式施用。其可以，例如，如US 5,006,528中所述的方法制备。
本文所用的术语“组合制剂”在某种意义上特别定义为“套药包(kits ofparts)”，该意义是指如以上所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立地或者通过使用含有不同量成分的不同的固定组合的方式被施用，即同时或在不同的时间点被施用。该套药包的部分可以同时或者在时间上错开施用，即在不同时间点施用，并且对于套药包的任一部分具有相等或者不同的时间间隔。非常优选地，选择时间间隔使得在部分的组合使用中，对所治疗的疾病的效果大于通过仅仅使用任一种活性成分得到的效果更大。该组合的制剂中待施用的活性成分1与活性成分2总量的比可以被改变，例如为处理待治疗患者亚人群的需要或者为处理患者中单独一位患者的需要，该不同的需要可以是因患者的年龄、性别、体重等而产生。优选地，有至少一种有益的效果，例如，第一种和第二种活性成分效果的相增强，特别是协同作用，例如大于相加作用，另外有利的效果，较小的副作用，第一种和第二种活性成分中的一种或两种非有效剂量的组合治疗效果，并且特别是第一种和第二种活性成分的强的协同作用。
将理解在方法讨论中，对活性成分的引用意在包括可药用的盐。如果这些活性成分具有，例如，至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。相应的酸加成盐也可以形成具有，如果需要，另外存在的碱性中心。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。该活性成分或其可药用的盐也可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其它溶剂。
如下的组合将被称作本发明的组合，其包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂(“化合物i”)和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物和(b)非典型的抗精神病药物(“化合物ii”)，其中，如果至少一种盐形成基团存在，那么活性成分在每种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
令人惊奇地是，发现本发明的组合的施用与采用本发明的组合中所使用的可药用的活性成分中的单独一种进行的单一疗法相比，导致有益的、特别是协同的治疗效果或导致其它令人惊奇的有益效果，例如较小的副作用。
本发明的组合的治疗潜力可以，例如，在临床前研究中得到证实，例如如本文提及或所述的方法。
本发明的组合的抗精神病的潜力可以在标准试验，例如在氯胺酮引发的超运动试验(ketamine-induced hyperlocomotion test)或物体识别试验中或临床研究中来指明。
氯胺酮引发的超运动试验氯胺酮引发的超运动的阻滞是众所周知的作为对抗精神分裂症的活性，特别是对抗精神分裂症观察到的阳性症状的筛查范例。
使用雄性大鼠。大体上，形成了8个治疗组1)烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂，随后溶剂2和溶剂3以研究烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂对运动活性的影响。
2)溶剂1、组合组分和溶剂3以研究组合组分对运动活性的影响。
3)溶剂1、溶剂2、随后氯胺酮(1mg/kg)以研究高运动活性的引发。
4)烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂，随后溶剂2和氯胺酮。
5)溶剂1，随后组合组分和氯胺酮(1mg/kg)6)本发明的组合(每一活性成分的剂量是接近域值的剂量)，随后溶剂3。
7)本发明的组合(每一活性成分的剂量是接近域值的剂量)，随后氯胺酮(1mg/kg)。
8)溶剂1-溶剂2-溶剂3。
大鼠被随机分配入这些治疗组(n＝10/剂量组)中。氯胺酮施用之前15min，经皮下(s.c.)施用药物。动物接受氯胺酮后，立即将其进行活性监测60min，分析在最初30min内的运动活性。
运动用视频跟踪系统(videotracking system)记录。动物处在正常的12/12h昼夜循环中，在06:00H给予光照。07:00H和15:00H之间在一间暗室中进行实验。将动物放入由灰色聚氯乙烯塑料制成的圆形场所中(直径42cm，高32cm)。摄影机放置在那四只动物(每个场所一只)可以同时被录下的地方。
将氯胺酮溶解在生理盐水中使浓度为1mg/ml，并以1ml/kg的体积皮下施用。将本发明的组合按需要溶解，其以1ml/kg的体积皮下施用。
用斯氏t-检验进行组间比较，使用Bonferroni程序对多次检验进行校正。
物体识别试验另一种证明本发明的组合抗精神病潜力的合适的临床前试验是物体识别试验，例如以下所述的试验。在以下所述的试验中，使用物体识别试验(ORT)，本发明的组合对注意力和/或记忆力作用的潜力可以与组合组分的潜力进行比较，试验中，阳性(如食物奖励)和阴性(如休克)强化均不被采用。
方法当检查新的物体时，啮齿动物重复采用一种特征性姿势伸展注意姿势(SAP)，其中它们直接面向物体。该物体识别试验记录独居的小鼠对在3个连续的时间(0分钟、10分钟和24h)各持续3分钟置于其居住的笼子中的PVC圆盘所显示出SAP的数目。为检测药物治疗后任何潜在的运动障碍或活动降低，所有的小鼠在24小时10分钟时另外给予一个新的PVC圆锥体。
临床研究另外，本发明的组合的药理活性可以例如在临床研究中得到证实。在本发明的一个实施方案中，这类临床研究优选地是在患有精神分裂症患者的随机的双盲临床研究。这类研究证明，特别是，本发明的组合的活性成分的协同作用。对精神分裂症的有益效果可以直接通过这些研究结果或者本领域技术人员已知的研究设计中的变化得到确定。该研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法与本发明的组合的效果。
在一个实施方案中，本发明的组合提供了特别是在治疗精神分裂症和/或精神病的阳性症状、阴性症状、情绪症状和/或认知症状中的益处。而且，本发明的组合中的一些显示出在控制精神分裂症患者冲动和/或暴力行为中的有益效果。
一个另外的益处是可以使用本发明的组合的较低剂量的活性成分，例如所需的剂量通常不只是较小而且使用频率也较低，或者可以被使用以降低副作用的发生。这符合待治疗患者的愿望和要求。
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包括一定量的对精神病症联合治疗有效的本发明的组合和至少一种可药用的载体。在该组合物中，第一种和第二种活性成分可以一起、一个接着一个地被施用或者在一个组合的单位剂型中或在两个独立的单位剂型中分开施用。该单位剂型也可以是固定的组合。
本发明的药物组合物可以以已知的方式制备，并且是那些适于经肠施用，例如口服或直肠及胃肠外施用于人体的组合物，其包括治疗有效量的至少一种药学活性成分，该药学活性成分单独或与一种或多种可药用的、尤其适于经肠和胃肠外使用的载体组合。本发明的剂型优选的施用途径是口服。
这种新的药物组合物包含例如约10％至约100％，优选地约20％至约60％的活性成分。经肠或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂型的那些，如糖包衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，且还有安瓿剂。除非表明并非如此，否则它们是以已知的方式制备，例如通过常用的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的方法制备。应当理解活性成分的单位含量或包含在每一剂型的单一剂量中的成分本身不需要构成有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到必要的有效量。
在制备供口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油或醇；或者对于口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂和片剂的情况，为载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们使施用方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中明显使用固体药物载体。
而且，本发明涉及本发明的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途，所述组合包括至少一种常规的抗精神病药或至少一种非典型的抗精神病药与至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂组合。
另外，本发明提供了一种治疗患有至少一种精神病症的患者的方法，其包括向患者施用一定量的对精神病症联合治疗有效的本发明的组合，且其中的化合物也可以以它们可药用的盐的形式存在。
而且，本发明提供了商业包装，其包含作为活性成分的本发明的组合和其供同时、分开或相继使用治疗精神病症的说明书。
特别是，本发明的组合的治疗有效量的每一活性成分可以同时或相继并以任一顺序施用，并且该组分也可以分开地或作为固定组合施用。例如，本发明治疗精神分裂症的方法可以包括同时或以任一顺序相继、以联合治疗有效量、优选地以协同作用有效量，例如以本文所述的量相应的日剂量(i)施用游离形式或可药用盐的形式的第一种活性成分和(ii)施用游离形式或可药用盐的形式的第二种活性成分。本发明的组合的单独一种活性成分可以在治疗过程中在不同的时间点分开施用或者以分开的或单一组合形式同时施用。而且，术语施用也包含使用活性成分的前体药物，其在体内转变为活性成分。本发明因而可以理解为包括所有此类同时或交替治疗的方案，且术语“施用”可由此被解释。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的组合用于对单一疗顽固的精神分裂症的治疗。
本发明的组合中所使用活性成分中每一种的有效量可以根据具体的化合物或所使用的药物成分、施用模式、治疗病症的严重度而改变。因而本发明的组合的剂量方案根据多种因素进行选择，其包括施用途径和患者的肾和肝功能。具有一般技能的医生、临床医师或兽医可容易地确定并开出防止、对抗或阻止该病症进展所需的有效量的单一活性成分。在产生疗效而无毒性的范围内获得活性成分浓度的最佳精度要求建立在活性成分在靶部位利用率的动力学基础之上的方案。这涉及活性成分的分布、平衡和清除方面的考虑。
当本发明的组合中使用的组合组分以市售作为单独药物的形式被采用时，除非文中提及并非如此，否则为达到本文所述的有益效果，它们的剂量和施用模式可以根据各市售药物的说明书上提供的信息使用。特别是氯氮平(Clozaril)可以以约300至约900mg的总日剂量施用于成人患者。
氟哌啶醇可以以约2.5至约30mg的总日剂量施用于患者。
奥氮平可以以约2.5至约20mg的总日剂量施用于患者。
喹迪平可以以约500至约600mg的总日剂量施用于患者。
维思通可以以约2至约6mg的总日剂量施用于患者。
权利要求
1.组合，其包含i)一种或多种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和ii)一种或多种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂。
2.权利要求1的组合，其是组合制剂或药物组合物。
3.权利要求1至2任意一项的组合，其供同时、分开或相继使用以治疗精神病症。
4.权利要求3的组合，其中所述病症是精神分裂症。
5.权利要求3的组合，其中所述病症是焦虑症或双相性精神障碍。
6.权利要求1或2的组合在制备治疗精神病症的药物中的用途。
7.权利要求1或2的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
8.权利要求1或2的组合在制备治疗焦虑症或双相性精神障碍的药物中的用途。
9.在需要其的患者中预防、治疗精神病症或延缓精神病症发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
10.在需要其的患者中预防、治疗精神分裂症或延缓精神分裂症发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
11.在需要其的患者中预防、治疗焦虑症或双相性精神障碍或延缓焦虑症或双相性精神障碍发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
12.商业包装，其包含权利要求1或2的组合和其供同时、分开或相继使用以治疗精神病症的说明书。
13.组合，其包含至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂，其中活性成分在每种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在，和任选地至少一种可药用的载体；供同时、分开或相继使用。
14.药物组合物，其包含对至少一种精神病症联合治疗有效的量的权利要求1或2的药物组合和至少一种可药用载体或稀释剂。
全文摘要
包含至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂的组合和这些组合治疗精神病症的用途。
文档编号A61K45/06GK101039670SQ200580035347
公开日2007年9月19日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月5日
发明者H·O·卡尔克曼, J·诺祖拉克, A·瓦苏, K·胡尔特, D·费尔巴哈, C·根奇, G·比尔波 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及适于治疗精神病症的组合。
令人惊奇的是，已经发现在治疗精神病症中，一种组合的效果比被组合的化合物的相加效果更大，该组合包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂(antidepressiva)。
因此，本发明涉及一种组合，例如一种组合的制剂或药物组合物，其包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，其中，活性成分的在每种情况下以游离形式或可药用的盐的形式存在，和任选地至少一种可药用的载体；供同时、分开或相继使用。
本文所用的术语“精神病症”包括但不限于精神分裂症、焦虑症、抑郁症和双目性精神障碍。优选地，待用本文公开的组合治疗的精神病症是精神分裂症，更加优选地是对单独使用组合组分(combination partner)中的一种进行的单一疗法顽固的精神分裂症。
本文所用的术语“烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂”包括但不限于WO01/085727、WO2004/022556、WO01/060821、WO01/29034、WO2004/016608中公开的化合物。将这些文件的内容引入本文作为参考。
优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自游离碱或酸加成盐形式的式(Ia)的化合物(如WO01/085727中所述)
其中n是1或2，R1、R2和R3独立地是氢或(C1-4)烷基，且A是下式的一个基团 其中m是1、2或3，X是O、S、NH或CH2，且R4和R5独立地是氢、卤素、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基氨基、硝基、三氟甲基或苯基。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自游离碱或酸加成盐形式的式(Ib)的化合物(如WO04/022556中所述) 其中X是CH2或单键；Y是下式的一个基团
R是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3中的每一个独立地是H、C1-C4烷基或CF3；R4是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Ic)的化合物(如WO01/60821中所述) 其中A代表 D代表氧或硫；E代表单键、氧、硫或NR10；R代表氢或甲基；Ar1代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环；Ar2代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环，或者，含有0至3个氮原子、0至1个氧原子及0或1个硫原子的8、9或10元稠合的芳香或杂芳香环体系，其中当Ar2是未取代的苯基时，Ar1不是吡唑基；
芳香环Ar1和Ar2任选地被1到3个选自以下的取代基取代卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4和CF3；但是如果Ar1是苯基，且Ar2是喹啉基(quinolynyl)时，那么Ar2被0、1、2或3个选自(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4的取代基取代；R1、R2和R3独立地是(C1-4)烷基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)NHR6、C(O)R7、SO2R8或者R1和R2可以一起是(CH2)jG(CH2)k，其中G是氧、硫、NR9或键；j是2至4；k是0至2；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地是(C1-4)烷基、芳基或杂芳基，或者它的对映异构体及它的可药用的盐，前提是如果D代表氧，E代表单键，且A代表 且Ar1或Ar2代表吡唑环，那么吡唑环上所有任选的取代基是氢；并且如果Ar1代表吡啶环，Ar2代表芳基环，且A代表 那么吡啶环上所有任选的取代基应该是氢，式I不代表 而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Id)的化合物(如WO01/29034中所述)
其中A代表 R代表氢或甲基；R1和R2独立地是氢或C1-C4烷基；R3和R4独立地是氢、C1-C4烷基或SAr，前提是R3和R4中的至少一个代表SAr；Ar代表含有0至3个氮原子、0或1个氧原子及0或1个硫原子的5或6元芳香或杂芳香环，或者，含有0至4个氮原子、0至1个氧原子及0至1个硫原子的8、9或10元稠合的芳香或杂芳香环体系，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、-CO2R5、-CN、-NO2、-NR6R7、-CF3、-OR8，R5、R6、R7和R8独立地是氢、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR′O、-C(O)R″、-SO2R12，或者，R6和R7可以一起是(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O、S、NR13或键；j是2至7；k是0至2；R9、R10、R11、R12和R13独立地是C1-C4烷基、芳基或杂芳基，或者它的对映异构体及它的可药用的盐。
而且，优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自式(Ie)的化合物(如WO04/016608中所述)
它的对映异构体，或者它的对映异构体的混合物，或者它的可药用的加成盐，或者它的一种盐，其中，------代表任选的双键；n是1、2或3；X代表选自-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-S-CH2-CH2-、-CH2-、-C(＝CH2)-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 的连接基团，且A代表单环或多环、碳环或杂环基，任选地被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤、CF3、CN、NO2、25NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基及苯基的取代基或被另一个单环或多环、碳环或杂环基一次或多次取代，其中，另外的单环或多环、碳环或杂环基可以任选地被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基的取代基一次或多次取代，然而，前提是如果X代表O或S，那么A是联苯。
特别优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自以下的化合物I.1(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯I.2(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯I.3(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯I.4(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.5(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.6(R)-3-(6-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.7(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.8(R)-3-(6-对-甲苯基-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
I.9(R)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.10(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.11(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-苯硫-2-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.12 3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.13 3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷I.14 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷I.15 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷I.16 5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.17 1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.18 1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.19 5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮尤其特别优选的烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂选自以下的化合物
术语“常规的抗精神病药”是指主要通过多巴胺受体D2拮抗作用治疗精神病有效的化合物。本文所用的“常规的抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、氟哌啶、吗茚酮、氟奋乃静、氨砜噻吨、三氟噻吨、丙嗪、匹莫齐特、氯丙嗪、左美丙嗪、哌普嗪、三氟拉嗪、硫利哒嗪、乙酰奋乃静、氯普噻吨和美索哒嗪。
术语“非典型的抗精神病药”是指通过多巴胺受体2拮抗作用以外和/或不同的机制治疗精神病有效的化合物。本文所用的“非典型的抗精神病药”包括但不限于氯氮平(Clozaril)、维思通、奥氮平、喹迪平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、奋乃静、美索哒嗪、甲哌氯丙嗪、萘普生和洛沙平。
术语“认知增强剂”是指改善记忆力和注意力中任何一种的化合物(短期、长期、工作记忆、模糊和/或清晰的记忆、零星的初级的或次级记忆)。本文所用的认知增强剂包括但不限于胆碱能化合物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰酯酶抑制剂(雷司替明、杜尼匹次、加兰他敏、石杉碱)、ampakines(如CX614，CX516)、毒蕈碱调节剂(如毒蕈碱受体激动剂)、NMDA-受体的调节剂(如阳性调节剂、拮抗剂、美金刚胺)、烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂和/或阳性调节剂、磷酸二酯酶抑制剂(如PDE4抑制剂)、促智化合物如氢麦角碱、奥拉西坦、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、银杏来源的化合物、包含在益康宁中的化合物如对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇和其衍生物及注意力调节化合物如哌甲酯(methylphenicate)、托模新定和莫达非尼。
术语“抗抑郁剂”是指一种已显示出改善抑郁症状的药物。本文所用的“抗抑郁剂”包括但不限于以下化合物1)杂环族化合物如丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲普林、多塞平、马普替林；2)单胺氧化酶抑制剂，包括可逆性的MAO-抑制剂如苯乙肼、异唑肼、反苯环丙胺、摩氯苯胺；3)单胺吸收抑制剂(专一的、二元或三元的)如氟西汀、舍曲林、瑞波西汀、度洛西汀、帕罗西汀和丁氨苯丙酮；4)HPA轴调节化合物如CRF调节剂(如CRF拮抗剂)、糖皮质激素受体调节剂(如GR拮抗剂)、盐皮质激素调节剂(如MR拮抗剂)；5)神经肽调节剂如甘丙肽受体调节剂(如GaIR3拮抗剂、GaIR1激动剂、GaIR2激动剂)、血管加压素受体调节剂(如V1a、V1b拮抗剂)、促生长素抑制素受体调节剂(如SSTR1和/或SSTR3拮抗剂)、促速激肽能(tachykinergic)调节剂如NK1和/或NK2受体调节剂(如NK1拮抗剂)、NPY受体调节剂；6)电压门控钙通道调节剂(如加巴喷丁)；7)σ位点调节剂；8)褪黑素能化合物(如褪黑素、阿戈美拉汀)；9)代谢型谷氨酸受体调节剂(如mGluR5拮抗剂、mGluR7拮抗剂)；10)线粒体苯并二氮革受体的调节剂(如MDR的激动剂)；11)烟碱性乙酰胆碱受体的调节剂(如含有拮抗剂的α4β2和/或α3β4亚型)；12)锂；13)抗抑郁药治疗如睡眠剥夺(sleepdeprivation)、电休克；14)天然产品，如有孔金丝桃(hypericum perforatum)的提取物及其衍生物。
术语“抗焦虑药”是指阻断或减轻焦虑和/或情绪紧张并使处于临床焦虑状态的个体恢复以更好地承受一定水平的焦虑和/或防止发展成焦虑发作的化合物。“抗抑郁剂”下提及的绝大多数化合物和药理成分也是指“抗焦虑药”下的物质。本文所用的“抗焦虑药”另外包括但不限于苯并二氮革类、氮哌酮(azapirones)、甲丙氨酯、巴比妥酸盐和某种抗组胺药如diphenydramine和羟嗪，而且还包括氯氮革、地英西泮、氯氮革盐、去氧安定、地西泮、替马西泮、去甲羟安定、普拉西泮、阿普唑仑、丁螺旋酮、吡唑坦、氟西泮、劳拉西泮、三唑仑、夸西泮、氯硝西泮。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种常规的抗精神病药。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种非典型的抗精神病药。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种认知、注意和/或记忆增强剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合包括一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和一种抗抑郁剂。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(A)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(B)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(C)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(D)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(E)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(F)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(G)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合包括化合物(H)和一种或多种，优选地是一种选自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑仑、阿米替林、脑康酮、乙酰基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮革类、巴比妥酸盐、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮盐、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、diphenydramine、羟嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、三氟噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏来源的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱、石杉碱、异唑肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；吗茚酮、马普替林；莫达非尼、美金刚胺、哌甲酯、美索哒嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羟安定、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌普嗪、奋乃静、丙嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、维思通、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托模新定、氨砜噻吨、三氟拉嗪、硫利哒嗪、唑吡坦、齐拉西酮。
术语“精神病症”为专业人员公知，包括本领域专业人员认为的所有病症。特别是包括精神分裂症、焦虑症和双相性精神障碍。
在一个另外的实施方案中，本发明的组合可以用于治疗对单独使用组合组分中的一种进行的单一疗法难治性的精神分裂症。
通过代码、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以从“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库如国际专利(如IMS国际刊物)中获得。其相应的内容因此被引入以作参考。本领域任何技术人员完全能够识别该活性成分，并且根据这些参考资料，同样能够在标准试验模型中用体外和体内的方式制备和检测药物适应症和特性。
氟哌啶醇可以，如以市售的形式，如以商标氟哌啶醇STADATM的形式施用。氟奋乃静可以，如以市售的二盐酸盐的形式，如以商标ProlixinTM的形式施用。氨砜噻吨可以，如以市售的形式，如以商标NavaneTM的形式施用。其可以，例如，US 3,310,553中所述的方法制备。三氟噻吨可以例如以其二盐酸盐的的形式，如以市售的形式，如以商标EmergilTM或者以其癸酸盐的形式，如以商标DepixolTM的形式施用。其可以，例如，BP925,538中所述的方法制备。氯氮平可以，如以市售(如以商标LeponexTM)的形式施用。其可以，例如，US 3,539,573中所述的方法制备。维思通可以，如以市售的形式，如以商标RisperdalTM的形式施用。奥氮平可以，如以市售的形式，如以商标ZyprexaTM的形式施用。喹迪平可以，如以市售的形式，如以商标SeroquelTM的形式施用。齐拉西酮可以，如以市售的形式，如以商标GeodonTM的形式施用。其可以，例如，GB 281,309中所述的方法制备。阿立哌唑可以，如以市售的形式，如以商标AbilifyTM的形式施用。其可以，例如，如US 5,006,528中所述的方法制备。
本文所用的术语“组合制剂”在某种意义上特别定义为“套药包(kits ofparts)”，该意义是指如以上所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立地或者通过使用含有不同量成分的不同的固定组合的方式被施用，即同时或在不同的时间点被施用。该套药包的部分可以同时或者在时间上错开施用，即在不同时间点施用，并且对于套药包的任一部分具有相等或者不同的时间间隔。非常优选地，选择时间间隔使得在部分的组合使用中，对所治疗的疾病的效果大于通过仅仅使用任一种活性成分得到的效果更大。该组合的制剂中待施用的活性成分1与活性成分2总量的比可以被改变，例如为处理待治疗患者亚人群的需要或者为处理患者中单独一位患者的需要，该不同的需要可以是因患者的年龄、性别、体重等而产生。优选地，有至少一种有益的效果，例如，第一种和第二种活性成分效果的相增强，特别是协同作用，例如大于相加作用，另外有利的效果，较小的副作用，第一种和第二种活性成分中的一种或两种非有效剂量的组合治疗效果，并且特别是第一种和第二种活性成分的强的协同作用。
将理解在方法讨论中，对活性成分的引用意在包括可药用的盐。如果这些活性成分具有，例如，至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。相应的酸加成盐也可以形成具有，如果需要，另外存在的碱性中心。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。该活性成分或其可药用的盐也可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其它溶剂。
如下的组合将被称作本发明的组合，其包括至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂(“化合物i”)和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物和(b)非典型的抗精神病药物(“化合物ii”)，其中，如果至少一种盐形成基团存在，那么活性成分在每种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
令人惊奇地是，发现本发明的组合的施用与采用本发明的组合中所使用的可药用的活性成分中的单独一种进行的单一疗法相比，导致有益的、特别是协同的治疗效果或导致其它令人惊奇的有益效果，例如较小的副作用。
本发明的组合的治疗潜力可以，例如，在临床前研究中得到证实，例如如本文提及或所述的方法。
本发明的组合的抗精神病的潜力可以在标准试验，例如在氯胺酮引发的超运动试验(ketamine-induced hyperlocomotion test)或物体识别试验中或临床研究中来指明。
氯胺酮引发的超运动试验氯胺酮引发的超运动的阻滞是众所周知的作为对抗精神分裂症的活性，特别是对抗精神分裂症观察到的阳性症状的筛查范例。
使用雄性大鼠。大体上，形成了8个治疗组1)烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂，随后溶剂2和溶剂3以研究烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂对运动活性的影响。
2)溶剂1、组合组分和溶剂3以研究组合组分对运动活性的影响。
3)溶剂1、溶剂2、随后氯胺酮(1mg/kg)以研究高运动活性的引发。
4)烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂，随后溶剂2和氯胺酮。
5)溶剂1，随后组合组分和氯胺酮(1mg/kg)6)本发明的组合(每一活性成分的剂量是接近域值的剂量)，随后溶剂3。
7)本发明的组合(每一活性成分的剂量是接近域值的剂量)，随后氯胺酮(1mg/kg)。
8)溶剂1-溶剂2-溶剂3。
大鼠被随机分配入这些治疗组(n＝10/剂量组)中。氯胺酮施用之前15min，经皮下(s.c.)施用药物。动物接受氯胺酮后，立即将其进行活性监测60min，分析在最初30min内的运动活性。
运动用视频跟踪系统(videotracking system)记录。动物处在正常的12/12h昼夜循环中，在06:00H给予光照。07:00H和15:00H之间在一间暗室中进行实验。将动物放入由灰色聚氯乙烯塑料制成的圆形场所中(直径42cm，高32cm)。摄影机放置在那四只动物(每个场所一只)可以同时被录下的地方。
将氯胺酮溶解在生理盐水中使浓度为1mg/ml，并以1ml/kg的体积皮下施用。将本发明的组合按需要溶解，其以1ml/kg的体积皮下施用。
用斯氏t-检验进行组间比较，使用Bonferroni程序对多次检验进行校正。
物体识别试验另一种证明本发明的组合抗精神病潜力的合适的临床前试验是物体识别试验，例如以下所述的试验。在以下所述的试验中，使用物体识别试验(ORT)，本发明的组合对注意力和/或记忆力作用的潜力可以与组合组分的潜力进行比较，试验中，阳性(如食物奖励)和阴性(如休克)强化均不被采用。
方法当检查新的物体时，啮齿动物重复采用一种特征性姿势伸展注意姿势(SAP)，其中它们直接面向物体。该物体识别试验记录独居的小鼠对在3个连续的时间(0分钟、10分钟和24h)各持续3分钟置于其居住的笼子中的PVC圆盘所显示出SAP的数目。为检测药物治疗后任何潜在的运动障碍或活动降低，所有的小鼠在24小时10分钟时另外给予一个新的PVC圆锥体。
临床研究另外，本发明的组合的药理活性可以例如在临床研究中得到证实。在本发明的一个实施方案中，这类临床研究优选地是在患有精神分裂症患者的随机的双盲临床研究。这类研究证明，特别是，本发明的组合的活性成分的协同作用。对精神分裂症的有益效果可以直接通过这些研究结果或者本领域技术人员已知的研究设计中的变化得到确定。该研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法与本发明的组合的效果。
在一个实施方案中，本发明的组合提供了特别是在治疗精神分裂症和/或精神病的阳性症状、阴性症状、情绪症状和/或认知症状中的益处。而且，本发明的组合中的一些显示出在控制精神分裂症患者冲动和/或暴力行为中的有益效果。
一个另外的益处是可以使用本发明的组合的较低剂量的活性成分，例如所需的剂量通常不只是较小而且使用频率也较低，或者可以被使用以降低副作用的发生。这符合待治疗患者的愿望和要求。
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包括一定量的对精神病症联合治疗有效的本发明的组合和至少一种可药用的载体。在该组合物中，第一种和第二种活性成分可以一起、一个接着一个地被施用或者在一个组合的单位剂型中或在两个独立的单位剂型中分开施用。该单位剂型也可以是固定的组合。
本发明的药物组合物可以以已知的方式制备，并且是那些适于经肠施用，例如口服或直肠及胃肠外施用于人体的组合物，其包括治疗有效量的至少一种药学活性成分，该药学活性成分单独或与一种或多种可药用的、尤其适于经肠和胃肠外使用的载体组合。本发明的剂型优选的施用途径是口服。
这种新的药物组合物包含例如约10％至约100％，优选地约20％至约60％的活性成分。经肠或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂型的那些，如糖包衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，且还有安瓿剂。除非表明并非如此，否则它们是以已知的方式制备，例如通过常用的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的方法制备。应当理解活性成分的单位含量或包含在每一剂型的单一剂量中的成分本身不需要构成有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到必要的有效量。
在制备供口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油或醇；或者对于口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂和片剂的情况，为载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们使施用方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中明显使用固体药物载体。
而且，本发明涉及本发明的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途，所述组合包括至少一种常规的抗精神病药或至少一种非典型的抗精神病药与至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂组合。
另外，本发明提供了一种治疗患有至少一种精神病症的患者的方法，其包括向患者施用一定量的对精神病症联合治疗有效的本发明的组合，且其中的化合物也可以以它们可药用的盐的形式存在。
而且，本发明提供了商业包装，其包含作为活性成分的本发明的组合和其供同时、分开或相继使用治疗精神病症的说明书。
特别是，本发明的组合的治疗有效量的每一活性成分可以同时或相继并以任一顺序施用，并且该组分也可以分开地或作为固定组合施用。例如，本发明治疗精神分裂症的方法可以包括同时或以任一顺序相继、以联合治疗有效量、优选地以协同作用有效量，例如以本文所述的量相应的日剂量(i)施用游离形式或可药用盐的形式的第一种活性成分和(ii)施用游离形式或可药用盐的形式的第二种活性成分。本发明的组合的单独一种活性成分可以在治疗过程中在不同的时间点分开施用或者以分开的或单一组合形式同时施用。而且，术语施用也包含使用活性成分的前体药物，其在体内转变为活性成分。本发明因而可以理解为包括所有此类同时或交替治疗的方案，且术语“施用”可由此被解释。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的组合用于对单一疗顽固的精神分裂症的治疗。
本发明的组合中所使用活性成分中每一种的有效量可以根据具体的化合物或所使用的药物成分、施用模式、治疗病症的严重度而改变。因而本发明的组合的剂量方案根据多种因素进行选择，其包括施用途径和患者的肾和肝功能。具有一般技能的医生、临床医师或兽医可容易地确定并开出防止、对抗或阻止该病症进展所需的有效量的单一活性成分。在产生疗效而无毒性的范围内获得活性成分浓度的最佳精度要求建立在活性成分在靶部位利用率的动力学基础之上的方案。这涉及活性成分的分布、平衡和清除方面的考虑。
当本发明的组合中使用的组合组分以市售作为单独药物的形式被采用时，除非文中提及并非如此，否则为达到本文所述的有益效果，它们的剂量和施用模式可以根据各市售药物的说明书上提供的信息使用。特别是氯氮平(Clozaril)可以以约300至约900mg的总日剂量施用于成人患者。
氟哌啶醇可以以约2.5至约30mg的总日剂量施用于患者。
奥氮平可以以约2.5至约20mg的总日剂量施用于患者。
喹迪平可以以约500至约600mg的总日剂量施用于患者。
维思通可以以约2至约6mg的总日剂量施用于患者。
权利要求
1.组合，其包含i)一种或多种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和ii)一种或多种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂。
2.权利要求1的组合，其是组合制剂或药物组合物。
3.权利要求1至2任意一项的组合，其供同时、分开或相继使用以治疗精神病症。
4.权利要求3的组合，其中所述病症是精神分裂症。
5.权利要求3的组合，其中所述病症是焦虑症或双相性精神障碍。
6.权利要求1或2的组合在制备治疗精神病症的药物中的用途。
7.权利要求1或2的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
8.权利要求1或2的组合在制备治疗焦虑症或双相性精神障碍的药物中的用途。
9.在需要其的患者中预防、治疗精神病症或延缓精神病症发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
10.在需要其的患者中预防、治疗精神分裂症或延缓精神分裂症发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
11.在需要其的患者中预防、治疗焦虑症或双相性精神障碍或延缓焦虑症或双相性精神障碍发展的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1的组合。
12.商业包装，其包含权利要求1或2的组合和其供同时、分开或相继使用以治疗精神病症的说明书。
13.组合，其包含至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂，其中活性成分在每种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在，和任选地至少一种可药用的载体；供同时、分开或相继使用。
14.药物组合物，其包含对至少一种精神病症联合治疗有效的量的权利要求1或2的药物组合和至少一种可药用载体或稀释剂。
全文摘要
包含至少一种烟碱性乙酰胆碱α7受体激动剂和至少一种选自以下的化合物(a)常规的抗精神病药物，(b)非典型的抗精神病药物，(c)认知、注意和/或记忆增强剂，(d)抗抑郁剂的组合和这些组合治疗精神病症的用途。
文档编号A61K45/06GK101039670SQ200580035347
公开日2007年9月19日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月5日
发明者H·O·卡尔克曼, J·诺祖拉克, A·瓦苏, K·胡尔特, D·费尔巴哈, C·根奇, G·比尔波 申请人:诺瓦提斯公司
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