包含可压性差的活性剂和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的片剂的制作方法
专利名称：包含可压性差的活性剂和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服药用活性物质，更具体的说，本发明涉及制备可压性差的药用活性物质的片剂。
背景技术：
意在口服的诸如药用活性物质等多种物质通常以固体剂型加以配制。本文所用的术语“固体剂型”意指特别适合于口服或直肠给药的制剂(presentation)，它具有任何希望的形式，例如片剂、包衣片剂、锭剂、丸剂、颗粒剂等。术语“片剂”不仅为本领域技术人员所充分了解，而且为广大普通公众所充分熟悉。一般地，术语“片剂”不仅包括片剂本身，而且包括类似的离散体(discrete bodies)，可能还有其它形状，有时称为诸如“囊片”(例如胶囊形片剂)、锭剂和丸剂等不同名称。如本文中所使用的，该术语还用来指粒状固体物质的混合物，这些粒状物质以各种方式聚集在一起，最终用本领域技术人员已知的一种或多种器械进行压缩，从而将药用活性物质压缩至能在正常操作条件下保持的成型实体，却在希望的位点、时间或两者的结合时发生崩解。
典型地，片剂含有药物、诸如填充剂等赋形剂、将片剂固定在一起的粘合剂、促进片剂在摄入后破碎并释放药物的崩解剂和防止片剂粘住压片冲头的润滑剂。另外，可以用生物活性物质或惰性物质包覆片剂以改善外观、口味或增加片剂的保存期限。
在药品范围中，任何一次给药的必需剂量以给予尽可能少的药片数为宜。但是，还必须考虑片剂的形状和吞咽片剂的个体。相对少的情况下，任何一次给予的药用活性物质的必需剂量超过片剂的最大可吞咽尺寸。本领域技术人员最近意识到的一个问题是由于任何一次给予的活性物质量十分接近最大可吞咽规格，以致片剂中的余量不足以提供压片助剂(可能还有其它成分)，压片助剂为药理学惰性的，但当活性物质的压缩性质较差时(经常发生该情况)，其存在对于制备令人满意的片剂是十分重要的。
传统上，片剂根据其重量而非其体积进行定义。至于片剂的绝对最大“可吞咽”规格的准确值，很大程度上取决于片剂的形状以及必需吞咽片剂的个体。一般认为片剂的绝对最大“可吞咽”规格为约1200毫克，但是优选更小的规格。无论如何限制重量，将吞咽的任何片剂必须在重量限制范围内提供所有的成分，不仅是药用活性物质，还有每一种其它必需的或想要的成分。另外，那种考虑不仅适用于旨在吞咽的片剂，一定程度上还影响其它种类的片剂，因为许多可供压片机的尺寸适于制备可吞咽片剂。
片剂制造中，在冲模内的冲头之间对各片进行最后压制。制备片剂时，通常在冲模中装载或放置粒状固体物质的预粒化混合物。然后在预定的压力和温度下压缩物质制成片剂。当包括活性物质在内的所有成分均具有良好的压缩特性时，可使用已知技术中最简便、最廉价的干法制粒或其涉及的所谓预压的修改技术。但是，如果混合物的压缩特性较差(通常可归因于所含活性物质的性质和/或数量的缺陷)，必须凭借已知为湿法制粒的技术。
在湿法制粒技术实践中有许多技术和技能，该方法一般仅涉及以一定数量和方式将造粒液配入粉末状片剂成分(至少包含某些压片助剂)的混合物中，以将它们转化成均匀的、湿的、粘着的、非糊状物质。然后通常通过促使物质过筛来使该物质形成大小相当均匀的湿制颗粒。此后，干燥并重新筛选湿制颗粒以破碎凝集块，最后与其它压片助剂混合以制备易于压片的颗粒。在采用湿法制粒的可压性差的物质中，通常必需结合使用适量的诸如粘合剂、助流剂、润滑剂和崩解剂等常规压片助剂类型中的一种或全部。本领域技术人员将理解如下术语“粘合剂”指帮助将粉末颗粒粘合在一起，成为适于压实和压缩的形式的物质；“助流剂”指帮助将颗粒和/或细粒在压缩前填充至冲模的物质；“润滑剂”指帮助压制片剂离开冲模的物质；“崩解剂”指帮助片剂在达到其最终目标(通常在体内)时进行崩解，可能还有溶解的物质。
湿法制粒的一个问题是典型用于将可压性差的物质转化成大小相当均匀的湿制颗粒的“液体”会妨碍药用活性物质的吸收或降低其效力。例如，二钾氯氮用于治疗焦虑症以及用于短期缓解焦虑症状。诸如US.Re28,315中对这种药进行了描述。已发现，少量的水(即约0.3％w/v)会将该药水解成去甲西泮(nordiazepam)。此外，对于维生素C和维生素B等水溶性维生素之类的物质，加水而形成的粒状混合物将缩短该物质的保存期限或降低该物质的效力。
与可压性差的物质相关的另一个问题是需要过高的压力以获得片剂的标准硬度。但是，过高压力会引起顶裂(即片剂顶部破裂)或分层(其中片剂的各层发生分裂)。为了克服这些问题，需要高水平的粘合剂，该粘合剂会抑制片剂在服用后的崩解。
因此，对由可压性差的物质制备片剂的组合物以及方法存在需求，该可压性差的物质对水溶性物质或脂溶性物质是可接受的并且不对活性物质的功效或保存期限产生有害影响。
令人惊奇地，现已发现，采用传统湿法制粒的修改方案可提供一种由可压性差的药用活性物质制备片剂的方法，该方法达到该预期目标而无需向可压性差的物质中加入水。
发明概述本发明涉及一种适合于制成片剂的固体组合物。该固体组合物包含可压性差的药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；基于组合物的总重量，0.2-10重量％生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；和基于组合物的总重量，20-60重量％赋形剂，其中所述赋形剂为不同于生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的物质。
本发明的另一个方面是一种制备该固体组合物(特别是适于压片的组合物)的方法，该方法包括如下步骤在低于60℃的温度下，使预定数量的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯熔融；使该熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的可压性差的药用活性物质混合以制成基本均匀的粒状共混物；充分冷却和筛选该粒状共混物以制成基本均匀的粒状物质；以及将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。
本发明的一个目的是提供一种适合于制备片剂的固体粒状组合物。
本发明的另一个目的是提供一种可压性差的药用活性物质的固态形式，该固态形式的自由流动性和可压性足以满足诸如压片等制药工艺的要求。
本发明的又一个目的是提供一种制备该适合于制备片剂的固体粒状组合物的方法。
发明详述根据本发明，固体组合物包含可压性差的固体物质和含量足以在施用时提供治疗效果的可压性差的药用活性物质。根据压片领域的常识或者通过对包含该成分的标准片剂进行常规的压缩试验，本领域技术人员已熟知和理解术语“可压性差”。可压性差的物质将产生例如出现顶裂(caps)、分层(laminates)的片剂或在脆碎度试验后重量损失大于1％的片剂。可压性差的固体物质可以是亲水性物质、亲脂性物质或两亲性物质。药用活性物质的非限制性例子包括镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗癌药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善药(erectile dysfunction improvement agent)、免疫抑制剂、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、安定药、β-阻断剂、心肌收缩药、皮质激素、利尿药、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质分离剂、脂质调节剂、抗心绞痛药、环氧化酶2抑制剂、抗氧化剂、白三烯抑制剂、大环内酯、肌肉松弛药、营养剂、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛药、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、激素、类固醇、类固醇拮抗药、维生素、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。
可压性差的固体药用活性物质为本领域技术人员所知，可以通过固体剂型(例如片剂)生产中的常规试验加以确定。本文所用的术语“可压性差”进一步包括根据美国药典/国家处方集(U.S.Pharmacopeias/National Formulary，USP 23/NF 18，pp1981)所述方法测试脆碎度时，重量损失大于1重量％的任何固体颗粒或粒状物质。此类可压性差的物质的非限制性例子包括但不限于萘啶酸，即1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；对乙酰氨基酚，即N-(4-羟基苯基)乙酰胺，有或没有蛋氨酸(即2-氨基-4-(甲硫基)丁酸)、烟酸肌醇酯(即六-3-吡啶-羧酸肌醇酯)；贝诺酯，即2-(乙酰氧基)苯甲酸4-(乙酰氨基)苯酯；对乙酰氨基酚蛋氨酸酯，即N-乙酰基-对-氨苯基N’-乙酰基-蛋氨酸酯以及抗坏血酸。
固体剂型中药用活性物质的可取含量为施用时足以提供治疗效果的含量。如上所讨论的，片剂的尺寸典型为250-1200毫克，优选400-850毫克。一般地，片剂中药用活性物质的含量为片剂的5-95重量％。优选地，药用活性物质的含量为片剂的10-85重量％，更优选为片剂的25-70重量％。在药用活性物质对少量水敏感的情况下，希望片剂的含水量少于1重量％，优选片剂的含水量少于0.05-0.1重量％。除非另有说明，本文所用的术语“重量％“以组合物的总重量为基础。
本发明的固体组合物进一步包含0.2-15重量％，优选0.2-10重量％，更优选0.5-8重量％，最优选0.5重量％-少于5重量％的脂溶性维生素的水溶性制剂。适用于本发明的脂溶性维生素的水溶性制剂是美国专利No.3,102,078和美国专利No.2,680,749所公开的那些制剂，将这些专利的全部公开内容引入本文作为参考。一般地，美国专利No.3,102,078公开了一种水溶性制剂，其包含至多3重量份水不溶性、脂溶性维生素成分，该成分与7-9重量份活性维生素E(琥珀酸生育酚酯的聚乙二醇酯)混合。聚乙二醇部分的分子量为200-20,000，适宜为400-10,000，优选为400-3000，更优选为400-1000。脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇1000酯，其可购自伊士曼化学公司(Eastman Chemical Company)，商品名称为Vitamin ETPGSTM。Vitamin E TPGSTM十分稳定，在正常条件下不会水解。它的治疗益处已得到大量报道并为本领域技术人员所认可。
根据本发明，固体组合物包含10-80重量％，优选15-70重量％，更优选20-60重量％药学上可接受的添加剂或不同于生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的赋形剂。此类赋形剂可促进固体剂型(例如片剂)的制备，和/或调节最终的固体剂型的性质。可以对赋形剂进行预包衣或包封。基于功能性，此类赋形剂的例子包括如下抗粘着剂(防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂)，例如滑石、硬脂酸镁、火成二氧化硅(Carbosil，Aerosil)、微粉化二氧化硅(micronized silica)(Syloid No.FP244，Grace U.S.A)、聚乙二醇类、表面活性剂、蜡类、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁(这些防粘着剂的存在量应为0.1-10重量％，优选为0.3-3.0重量％)；阻凝剂，例如乙酰化单甘油酯；消泡剂，例如长链醇类和硅酮衍生物；抗氧化剂，例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯酚和生育酚；粘合剂(胶粘剂)，也就是通过颗粒间的粘合使得粉末状物质具有粘结特性的试剂，例如基质粘合剂(干淀粉、干糖类)、薄膜粘合剂(film binder)(PVP、淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖)和化学粘合剂(聚合纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、HPC和HPMC；糖浆；玉米糖浆；水溶性多糖，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶和海藻酸盐；明胶；明胶水解物；琼脂；蔗糖；右旋糖；以及非纤维素类粘合剂，例如PVP、PEG、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶凝淀粉、山梨糖醇和葡萄糖)；缓冲剂，其中酸为药学上可接受的酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。并且其中碱为药学上可接受的碱，例如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺或药学上可接受的阳离子与乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸的盐；螯合剂，例如EDTA和EDTA盐；凝结剂，例如海藻酸盐；着色剂或遮光剂，例如二氧化钛、食用色素、色淀、天然植物着色剂、氧化铁、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝；
防冻剂，例如海藻糖(trehelose)、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖和甘露醇；稀释剂或填料，例如乳糖、甘露醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥乳糖、水解淀粉、直接可压性淀粉、微晶纤维素、纤维素混纺纤维(cellulosics)、山梨糖醇、蔗糖、基于蔗糖的物质、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖；崩解剂或超级崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、羧甲淀粉钠(sodium starch glycolate)(Explotab，Primojel)和交联聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasdone-XL)、粘土、胶、纤维素、纤维素衍生物、海藻酸盐、羰甲淀粉钠和微晶纤维素。这些物质的存在量应为3-15％(w/w)，优选为5-10％(w/w)。
香料或脱敏剂，例如喷雾干燥香料、香精油和乙基香草醛。
增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯)、乙酰化单甘油酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯(dibutyl seccate)。
防腐剂，例如抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸酯、酚类、苯甲醇和季铵类化合物；甜味剂，包括天然甜味剂，例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精；以及人工甜味剂，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精和糖精盐；以及物质，例如蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如海藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)；胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)；鲸蜡；天然蜡或合成蜡；巴西棕榈蜡；脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)；脂肪醇；糖；虫胶，例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的虫胶；基于多糖(例如麦芽糖糊精复合剂及其衍生物、葡聚糖结合剂、环糊精和环糊精衍生物)的虫胶；基于纤维素(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的虫胶；无机物，例如磷酸二钙、羟磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛；多元醇，例如甘露醇、木糖醇和山梨糖醇；聚乙二醇酯；以及聚合物，例如海藻酸盐、丙交酯乙交酯共聚物、明胶、交联明胶和琼脂。
应理解的是，在一般使用中，以上列举的添加剂之间存在着相当大的重叠，因为某一指定添加剂经常被本领域不同的专业人员归为不同的类别，或者通常用于若干不同功能的任一项。因此，以上列举的添加剂仅仅用来举例，并不限制本发明组合物中所能包括的添加剂类型。本领域技术人员根据所希望的特定性质，能容易地确定此类添加剂的用量。
可以用一种或多种肠溶衣、密封包衣(seal coating)、薄膜包衣、屏障包衣(barrier coating)、压缩包衣(compress coatings)、快速崩解包衣、缓释包衣或酶降解包衣包覆固体剂型。根据所需性能可使用多重包衣。此外，可将剂型设计为速释、脉冲释放、控释、缓释、延迟释放、靶向释放、同步释放或靶向延迟释放。为控制释放/吸收，固体载体可由多种组分以及各种含量或厚度的含有或不含活性成分的包衣构成。可以在剂型中混入此类多样化固体载体以实现所希望的性能。这些术语的定义为本领域技术人员所知。另外，剂型的释放情况可受到如下物质的影响聚合物基质组合物、包衣基质组合物、多粒型组合物(multiparticulate composition)、包衣多粒型组合物、基于离子交换树脂的组合物、基于渗透的组合物(osmosis-based composition)或可生物降解的聚合物组合物。无意受到理论束缚，认为可以通过适宜的扩散、溶解、腐蚀、离子交换、渗透或其组合来影响所述释放。
本文所用的术语“缓释包衣”指设计成具有经延长时段释药作用的包衣。缓释包衣优选为非依赖pH的包衣，其由诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯或羧甲基纤维素钠等形成。根据对包衣材料和/或包衣厚度的选择，本领域技术人员能轻易设计出达到在小肠和大肠释药、只在小肠释药、或仅在大肠释药目的的各种缓释剂型。
对固体剂型采用的包衣方法并不苛求，为本领域技术人员所熟知。例如，可采用喷雾包衣、流化床包衣和锅包衣方法对片剂进行包衣。此外，应理解本发明组合物的任何组分均可采用商品。
采用下列方法制备本发明固体组合物a)优选在低于60℃的温度下，使预定数量的脂溶性维生素的水溶性制剂(例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)熔融；b)使所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的药用活性物质接触以制成基本均匀的粒状共混物；c)充分冷却和筛选该粒状共混物以形成基本均匀的粒状物质；以及d)将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。这里所用的术语“基本的”或“基本地”指大于80％，优选大于90％，更优选大于95％的物质具有相同尺寸和/或相同浓度。这些制粒后的赋形剂(post-granulation excipient(s))通常由能使得最终的片剂具有泡腾性的一种或多种组分或组分混合物组成或包括这些组分，当然在此情况下必需对所有的工艺参数进行选择，以便制成不破坏其希望特征和效果的最终片剂。当然，本发明方法还延及对颗粒进行压片以及由本文所述方法制得的片剂。
本领域技术人员将容易地认识到本发明的造粒方法当然能用于制备任一种活性物质(甚至是可压性好的药用活性物质)的片剂。但是，本发明的这种造粒方法的开发以改进可压性差的活性物质的制片为特定目的。
通过下述具体实施例对本发明进行更详细说明。应理解的是，这些实施例为说明性实施方案，无意限制本发明，应在随附的权利要求的范围和内容内进行广义解释。除非另有说明，实施例中所有的份数和百分数以组合物的总重量为基础。
实施例中，由以下成分构成a)由于其可压性差的特性，选取30-70重量％抗坏血酸(购自维生药业有限公司，石家庄，中国)作为片剂的示范活性物质(modelactive)；b)采用2-10重量％Vitamin E 1000 NF TPGS(购自EastmanChemical Company，Kingsport，TN)作为脂溶性维生素的水溶性制剂，其功能为热粘合剂/润滑剂；c)20-68重量％微晶纤维素(MCC，Avicel PH 101，FMC，Newark，DE)，其功能为粘合剂/填料；以及d)约4重量％火成二氧化硅(基于MCC的重量；SYLOID，购自W.R.Grace，Columbia，MD)，其功能为助流剂。
进行两种造粒方法。方法1的步骤为1、根据需要称取抗坏血酸、TPGS、MCC。
2、在烘箱内将活性物质加热至60℃并保持该温度。
3、在混料罐(mixing bowl)内将TPGS加热至60℃并保持60℃。
4、使用带有线网搅拌器(wire mixer)的混合器(N50，HobartManufacturing，London，England)将加热的活性物质共混入熔融TPGS中，60℃下混合5分钟。
5、将混合物转移至未加热的混料罐中，进一步混合8分钟，使共混物冷却至室温。
6、冷却至室温后，使该物质通过14目筛以除去任何块状物。
7、在未加热的混料罐中，向筛选的物质中加入MCC，共混3分钟。
8、在未加热的混料罐中加入火成二氧化硅，混合3分钟。
由方法1制得的物质制备片剂用16冲旋转式压片机(D3B，购自Manesty，England)制备约600毫克(mg)的片剂。用40片的样品量测定脆碎度。若样品片剂通过脆碎度试验，在该压缩力下制备更多的片剂，否则调节压缩力以制备硬度足以通过脆碎度试验的片剂。记录用于制片的压缩力(compressionforce)和推片力(ejection force)。压片后，检查冲模和冲头以观察是否存在任何粘附物。
方法2的步骤为1、根据需要称取抗坏血酸、MCC、TPGS和火成二氧化硅。
2、在烘箱内将活性物质和MCC加热至60℃并保持该温度。
3、在加热的混料罐内将TPGS加热至60℃并保持60℃。
4、在使用线网搅拌器的未加热混料罐中将加热的活性物质和MCC混合3分钟。
5、将得自4的物质转移至加热的混料罐中的熔融TPGS中，60℃下搅拌5分钟以制成基本均匀的共混物。
6、将得自5的共混物转移至未加热的混料罐中，室温下搅拌8分钟，使共混物冷却至室温。
7、冷却至室温后，使该物质通过14目筛以除去任何块状物。
8、将得自7的物质转移至未加热的混料罐中，加入火成二氧化硅，室温下共混3分钟。
由方法2制得的物质制备片剂的步骤同上述方法1。
用粉末流动性、压缩力和推片力来评价工艺的可行性。
评价片剂的片重、脆碎度、硬度和厚度，作为对片剂质量的衡量。
利用USP溶出度试验方法(仪器II)测定抗坏血酸在pH1.2缓冲液中的释放情况。按照USP 25/NF 20所述方法制备pH1.2缓冲液。溶出度试验在温度保持为37℃的1000ml溶出介质中进行。搅拌桨的搅拌速度设定为50rpm。对具有不同TPGS含量(2、5和10重量％)的抗坏血酸片剂进行测试。随机挑选6片进行测试，记录平均值以表示释放情况。结果列于下表1。
表1
实施例1按照方法1，制备含有抗坏血酸(840.03g)、TPGS(120.00g)、MCC(230.60g)和火成二氧化硅(9.63g)的粒状物质。该混合物从加料斗自由流入压片机。制备600mg片剂需要3900磅压缩力，推片力为20磅。随机挑选20片进行脆碎度测试(Vanderkamp，型号10809)。脆碎度的计算如下脆碎度(％)＝(测试前20片的重量-测试后20片的重量)/(测试前20片的重量)×100％。
结果列于下表2。
表2
随机挑选100片进行片剂的硬度和厚度测试。这些片剂的平均硬度和厚度经测定分别为84牛顿(N)和2.34mm。片剂随时间变硬，新鲜片剂的硬度为84N，一小时后的片剂硬度为98N，一天后的片剂硬度为106N。
实施2按照方法2，制备含有抗坏血酸(300.23g)、TPGS(60.12g)、MCC(230.43g)和火成二氧化硅(9.62g)的粒状物质。该混合物从加料斗自由流入压片机。制备600mg片剂需要3400磅压缩力，推片力为70磅。脆碎度结果列于下表3。
表3
经测定，20片的平均硬度和厚度分别为106N和2.50mm。片剂随时间变硬，新鲜片剂的硬度为106N，一小时后为117N，六小时后为117N。
实施例3按照方法1的步骤制备用于制片的各种成分。制片过程中，未观察到流动性和工艺问题的点称为工作点(working point)。各工作点列于下表4。
实施例4按照方法2的步骤制备用于制片的各种成分。制片过程中，未观察到流动性和工艺问题的点称为工作点。各工作点列于下表5。
表4
表5
将本文提到的所有专利、专利申请、出版物和参考文献中与实施本发明相关的任何公开内容整体引入作为参考。
权利要求
1.一种固体组合物，它包含a、药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；b、基于组合物的总重量，0.2-15重量％脂溶性维生素的水溶性制剂；和c、基于组合物的总重量，10-80重量％赋形剂，其中所述赋形剂为不同于生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的物质。
2.权利要求1所述的固体组合物，其中所述药用活性物质为可压性差的物质，它选自镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗癌药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善药、免疫抑制剂、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、安定药、β-阻断剂、心肌收缩药、皮质类固醇、利尿药、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质分离剂、脂质调节剂、抗心绞痛药、环氧化酶2抑制剂、抗氧化剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、肌肉松弛药、营养剂、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛药、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、激素、类固醇、类固醇拮抗药、维生素、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。
3.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为200-20,000。
4.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为400-3000。
5.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为400-2000。
6.权利要求3所述的固体组合物，其中聚氧乙烯二醇部分的分子量为1000，且生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.2重量％-10重量％。
7.权利要求6所述的固体组合物，其中生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.5重量％-8重量％。
8.权利要求6所述的固体组合物，其中生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.5重量％-5重量％。
9.权利要求1所述的固体组合物，其中所述赋形剂选自防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料或甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
10.权利要求9所述的固体组合物，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为15-70重量％。
11.权利要求9所述的固体组合物，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为20-60重量％。
12.一种制备权利要求1所述的固体组合物的方法，它包括以下步骤a、在低于60℃的温度下，使预定数量的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯熔融；b、使所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的药用活性物质接触以形成基本均匀的粒状共混物；c、充分冷却和筛选所述粒状共混物以形成基本均匀的粒状物质；以及d、将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。
13.权利要求12所述的方法，它进一步包括e、在适合于形成片的器械中对所述基本均匀的粒状物质进行压片。
14.权利要求12所述的方法，它进一步包括在与所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯接触之前，使添加剂和所述药用活性物质混合。
15.权利要求14所述的方法，其中所述添加剂选自润滑剂、防粘剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料、甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
16.由权利要求10所述的方法制备的权利要求1所述的固体药品。
17.由权利要求12所述的方法制备的权利要求1所述的固体药品。
18.权利要求16或17所述的固体药品，其中生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.2重量％-10重量％。
19.权利要求18所述的固体药品，其中生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.5重量％-5重量％。
20.权利要求16或17所述的固体药品，其中所述赋形剂选自防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料或甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
21.权利要求18所述的固体药品，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为15-70重量％。
全文摘要
一种适合制成片剂的固体组合物，它包含药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；基于组合物的总重量，0.2－15重量％脂溶性维生素的水溶性制剂；以及基于组合物的总重量，10－80重量％赋形剂。本发明的另一个方面是一种制备该固体组合物的方法。
文档编号A61K9/16GK101043876SQ200580035631
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月6日 优先权日2004年10月22日
发明者袁静华, N·M·克利普斯, 吴宏为 申请人:伊斯曼化学公司
技术领域：
本发明涉及口服药用活性物质，更具体的说，本发明涉及制备可压性差的药用活性物质的片剂。
背景技术：
意在口服的诸如药用活性物质等多种物质通常以固体剂型加以配制。本文所用的术语“固体剂型”意指特别适合于口服或直肠给药的制剂(presentation)，它具有任何希望的形式，例如片剂、包衣片剂、锭剂、丸剂、颗粒剂等。术语“片剂”不仅为本领域技术人员所充分了解，而且为广大普通公众所充分熟悉。一般地，术语“片剂”不仅包括片剂本身，而且包括类似的离散体(discrete bodies)，可能还有其它形状，有时称为诸如“囊片”(例如胶囊形片剂)、锭剂和丸剂等不同名称。如本文中所使用的，该术语还用来指粒状固体物质的混合物，这些粒状物质以各种方式聚集在一起，最终用本领域技术人员已知的一种或多种器械进行压缩，从而将药用活性物质压缩至能在正常操作条件下保持的成型实体，却在希望的位点、时间或两者的结合时发生崩解。
典型地，片剂含有药物、诸如填充剂等赋形剂、将片剂固定在一起的粘合剂、促进片剂在摄入后破碎并释放药物的崩解剂和防止片剂粘住压片冲头的润滑剂。另外，可以用生物活性物质或惰性物质包覆片剂以改善外观、口味或增加片剂的保存期限。
在药品范围中，任何一次给药的必需剂量以给予尽可能少的药片数为宜。但是，还必须考虑片剂的形状和吞咽片剂的个体。相对少的情况下，任何一次给予的药用活性物质的必需剂量超过片剂的最大可吞咽尺寸。本领域技术人员最近意识到的一个问题是由于任何一次给予的活性物质量十分接近最大可吞咽规格，以致片剂中的余量不足以提供压片助剂(可能还有其它成分)，压片助剂为药理学惰性的，但当活性物质的压缩性质较差时(经常发生该情况)，其存在对于制备令人满意的片剂是十分重要的。
传统上，片剂根据其重量而非其体积进行定义。至于片剂的绝对最大“可吞咽”规格的准确值，很大程度上取决于片剂的形状以及必需吞咽片剂的个体。一般认为片剂的绝对最大“可吞咽”规格为约1200毫克，但是优选更小的规格。无论如何限制重量，将吞咽的任何片剂必须在重量限制范围内提供所有的成分，不仅是药用活性物质，还有每一种其它必需的或想要的成分。另外，那种考虑不仅适用于旨在吞咽的片剂，一定程度上还影响其它种类的片剂，因为许多可供压片机的尺寸适于制备可吞咽片剂。
片剂制造中，在冲模内的冲头之间对各片进行最后压制。制备片剂时，通常在冲模中装载或放置粒状固体物质的预粒化混合物。然后在预定的压力和温度下压缩物质制成片剂。当包括活性物质在内的所有成分均具有良好的压缩特性时，可使用已知技术中最简便、最廉价的干法制粒或其涉及的所谓预压的修改技术。但是，如果混合物的压缩特性较差(通常可归因于所含活性物质的性质和/或数量的缺陷)，必须凭借已知为湿法制粒的技术。
在湿法制粒技术实践中有许多技术和技能，该方法一般仅涉及以一定数量和方式将造粒液配入粉末状片剂成分(至少包含某些压片助剂)的混合物中，以将它们转化成均匀的、湿的、粘着的、非糊状物质。然后通常通过促使物质过筛来使该物质形成大小相当均匀的湿制颗粒。此后，干燥并重新筛选湿制颗粒以破碎凝集块，最后与其它压片助剂混合以制备易于压片的颗粒。在采用湿法制粒的可压性差的物质中，通常必需结合使用适量的诸如粘合剂、助流剂、润滑剂和崩解剂等常规压片助剂类型中的一种或全部。本领域技术人员将理解如下术语“粘合剂”指帮助将粉末颗粒粘合在一起，成为适于压实和压缩的形式的物质；“助流剂”指帮助将颗粒和/或细粒在压缩前填充至冲模的物质；“润滑剂”指帮助压制片剂离开冲模的物质；“崩解剂”指帮助片剂在达到其最终目标(通常在体内)时进行崩解，可能还有溶解的物质。
湿法制粒的一个问题是典型用于将可压性差的物质转化成大小相当均匀的湿制颗粒的“液体”会妨碍药用活性物质的吸收或降低其效力。例如，二钾氯氮用于治疗焦虑症以及用于短期缓解焦虑症状。诸如US.Re28,315中对这种药进行了描述。已发现，少量的水(即约0.3％w/v)会将该药水解成去甲西泮(nordiazepam)。此外，对于维生素C和维生素B等水溶性维生素之类的物质，加水而形成的粒状混合物将缩短该物质的保存期限或降低该物质的效力。
与可压性差的物质相关的另一个问题是需要过高的压力以获得片剂的标准硬度。但是，过高压力会引起顶裂(即片剂顶部破裂)或分层(其中片剂的各层发生分裂)。为了克服这些问题，需要高水平的粘合剂，该粘合剂会抑制片剂在服用后的崩解。
因此，对由可压性差的物质制备片剂的组合物以及方法存在需求，该可压性差的物质对水溶性物质或脂溶性物质是可接受的并且不对活性物质的功效或保存期限产生有害影响。
令人惊奇地，现已发现，采用传统湿法制粒的修改方案可提供一种由可压性差的药用活性物质制备片剂的方法，该方法达到该预期目标而无需向可压性差的物质中加入水。
发明概述本发明涉及一种适合于制成片剂的固体组合物。该固体组合物包含可压性差的药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；基于组合物的总重量，0.2-10重量％生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；和基于组合物的总重量，20-60重量％赋形剂，其中所述赋形剂为不同于生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的物质。
本发明的另一个方面是一种制备该固体组合物(特别是适于压片的组合物)的方法，该方法包括如下步骤在低于60℃的温度下，使预定数量的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯熔融；使该熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的可压性差的药用活性物质混合以制成基本均匀的粒状共混物；充分冷却和筛选该粒状共混物以制成基本均匀的粒状物质；以及将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。
本发明的一个目的是提供一种适合于制备片剂的固体粒状组合物。
本发明的另一个目的是提供一种可压性差的药用活性物质的固态形式，该固态形式的自由流动性和可压性足以满足诸如压片等制药工艺的要求。
本发明的又一个目的是提供一种制备该适合于制备片剂的固体粒状组合物的方法。
发明详述根据本发明，固体组合物包含可压性差的固体物质和含量足以在施用时提供治疗效果的可压性差的药用活性物质。根据压片领域的常识或者通过对包含该成分的标准片剂进行常规的压缩试验，本领域技术人员已熟知和理解术语“可压性差”。可压性差的物质将产生例如出现顶裂(caps)、分层(laminates)的片剂或在脆碎度试验后重量损失大于1％的片剂。可压性差的固体物质可以是亲水性物质、亲脂性物质或两亲性物质。药用活性物质的非限制性例子包括镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗癌药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善药(erectile dysfunction improvement agent)、免疫抑制剂、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、安定药、β-阻断剂、心肌收缩药、皮质激素、利尿药、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质分离剂、脂质调节剂、抗心绞痛药、环氧化酶2抑制剂、抗氧化剂、白三烯抑制剂、大环内酯、肌肉松弛药、营养剂、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛药、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、激素、类固醇、类固醇拮抗药、维生素、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。
可压性差的固体药用活性物质为本领域技术人员所知，可以通过固体剂型(例如片剂)生产中的常规试验加以确定。本文所用的术语“可压性差”进一步包括根据美国药典/国家处方集(U.S.Pharmacopeias/National Formulary，USP 23/NF 18，pp1981)所述方法测试脆碎度时，重量损失大于1重量％的任何固体颗粒或粒状物质。此类可压性差的物质的非限制性例子包括但不限于萘啶酸，即1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸；对乙酰氨基酚，即N-(4-羟基苯基)乙酰胺，有或没有蛋氨酸(即2-氨基-4-(甲硫基)丁酸)、烟酸肌醇酯(即六-3-吡啶-羧酸肌醇酯)；贝诺酯，即2-(乙酰氧基)苯甲酸4-(乙酰氨基)苯酯；对乙酰氨基酚蛋氨酸酯，即N-乙酰基-对-氨苯基N’-乙酰基-蛋氨酸酯以及抗坏血酸。
固体剂型中药用活性物质的可取含量为施用时足以提供治疗效果的含量。如上所讨论的，片剂的尺寸典型为250-1200毫克，优选400-850毫克。一般地，片剂中药用活性物质的含量为片剂的5-95重量％。优选地，药用活性物质的含量为片剂的10-85重量％，更优选为片剂的25-70重量％。在药用活性物质对少量水敏感的情况下，希望片剂的含水量少于1重量％，优选片剂的含水量少于0.05-0.1重量％。除非另有说明，本文所用的术语“重量％“以组合物的总重量为基础。
本发明的固体组合物进一步包含0.2-15重量％，优选0.2-10重量％，更优选0.5-8重量％，最优选0.5重量％-少于5重量％的脂溶性维生素的水溶性制剂。适用于本发明的脂溶性维生素的水溶性制剂是美国专利No.3,102,078和美国专利No.2,680,749所公开的那些制剂，将这些专利的全部公开内容引入本文作为参考。一般地，美国专利No.3,102,078公开了一种水溶性制剂，其包含至多3重量份水不溶性、脂溶性维生素成分，该成分与7-9重量份活性维生素E(琥珀酸生育酚酯的聚乙二醇酯)混合。聚乙二醇部分的分子量为200-20,000，适宜为400-10,000，优选为400-3000，更优选为400-1000。脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇1000酯，其可购自伊士曼化学公司(Eastman Chemical Company)，商品名称为Vitamin ETPGSTM。Vitamin E TPGSTM十分稳定，在正常条件下不会水解。它的治疗益处已得到大量报道并为本领域技术人员所认可。
根据本发明，固体组合物包含10-80重量％，优选15-70重量％，更优选20-60重量％药学上可接受的添加剂或不同于生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的赋形剂。此类赋形剂可促进固体剂型(例如片剂)的制备，和/或调节最终的固体剂型的性质。可以对赋形剂进行预包衣或包封。基于功能性，此类赋形剂的例子包括如下抗粘着剂(防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂)，例如滑石、硬脂酸镁、火成二氧化硅(Carbosil，Aerosil)、微粉化二氧化硅(micronized silica)(Syloid No.FP244，Grace U.S.A)、聚乙二醇类、表面活性剂、蜡类、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁(这些防粘着剂的存在量应为0.1-10重量％，优选为0.3-3.0重量％)；阻凝剂，例如乙酰化单甘油酯；消泡剂，例如长链醇类和硅酮衍生物；抗氧化剂，例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯酚和生育酚；粘合剂(胶粘剂)，也就是通过颗粒间的粘合使得粉末状物质具有粘结特性的试剂，例如基质粘合剂(干淀粉、干糖类)、薄膜粘合剂(film binder)(PVP、淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖)和化学粘合剂(聚合纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、HPC和HPMC；糖浆；玉米糖浆；水溶性多糖，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶和海藻酸盐；明胶；明胶水解物；琼脂；蔗糖；右旋糖；以及非纤维素类粘合剂，例如PVP、PEG、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶凝淀粉、山梨糖醇和葡萄糖)；缓冲剂，其中酸为药学上可接受的酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。并且其中碱为药学上可接受的碱，例如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺或药学上可接受的阳离子与乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸的盐；螯合剂，例如EDTA和EDTA盐；凝结剂，例如海藻酸盐；着色剂或遮光剂，例如二氧化钛、食用色素、色淀、天然植物着色剂、氧化铁、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝；
防冻剂，例如海藻糖(trehelose)、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖和甘露醇；稀释剂或填料，例如乳糖、甘露醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥乳糖、水解淀粉、直接可压性淀粉、微晶纤维素、纤维素混纺纤维(cellulosics)、山梨糖醇、蔗糖、基于蔗糖的物质、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖；崩解剂或超级崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、羧甲淀粉钠(sodium starch glycolate)(Explotab，Primojel)和交联聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasdone-XL)、粘土、胶、纤维素、纤维素衍生物、海藻酸盐、羰甲淀粉钠和微晶纤维素。这些物质的存在量应为3-15％(w/w)，优选为5-10％(w/w)。
香料或脱敏剂，例如喷雾干燥香料、香精油和乙基香草醛。
增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯)、乙酰化单甘油酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯(dibutyl seccate)。
防腐剂，例如抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸酯、酚类、苯甲醇和季铵类化合物；甜味剂，包括天然甜味剂，例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精；以及人工甜味剂，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精和糖精盐；以及物质，例如蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如海藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)；胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)；鲸蜡；天然蜡或合成蜡；巴西棕榈蜡；脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)；脂肪醇；糖；虫胶，例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的虫胶；基于多糖(例如麦芽糖糊精复合剂及其衍生物、葡聚糖结合剂、环糊精和环糊精衍生物)的虫胶；基于纤维素(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的虫胶；无机物，例如磷酸二钙、羟磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛；多元醇，例如甘露醇、木糖醇和山梨糖醇；聚乙二醇酯；以及聚合物，例如海藻酸盐、丙交酯乙交酯共聚物、明胶、交联明胶和琼脂。
应理解的是，在一般使用中，以上列举的添加剂之间存在着相当大的重叠，因为某一指定添加剂经常被本领域不同的专业人员归为不同的类别，或者通常用于若干不同功能的任一项。因此，以上列举的添加剂仅仅用来举例，并不限制本发明组合物中所能包括的添加剂类型。本领域技术人员根据所希望的特定性质，能容易地确定此类添加剂的用量。
可以用一种或多种肠溶衣、密封包衣(seal coating)、薄膜包衣、屏障包衣(barrier coating)、压缩包衣(compress coatings)、快速崩解包衣、缓释包衣或酶降解包衣包覆固体剂型。根据所需性能可使用多重包衣。此外，可将剂型设计为速释、脉冲释放、控释、缓释、延迟释放、靶向释放、同步释放或靶向延迟释放。为控制释放/吸收，固体载体可由多种组分以及各种含量或厚度的含有或不含活性成分的包衣构成。可以在剂型中混入此类多样化固体载体以实现所希望的性能。这些术语的定义为本领域技术人员所知。另外，剂型的释放情况可受到如下物质的影响聚合物基质组合物、包衣基质组合物、多粒型组合物(multiparticulate composition)、包衣多粒型组合物、基于离子交换树脂的组合物、基于渗透的组合物(osmosis-based composition)或可生物降解的聚合物组合物。无意受到理论束缚，认为可以通过适宜的扩散、溶解、腐蚀、离子交换、渗透或其组合来影响所述释放。
本文所用的术语“缓释包衣”指设计成具有经延长时段释药作用的包衣。缓释包衣优选为非依赖pH的包衣，其由诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯或羧甲基纤维素钠等形成。根据对包衣材料和/或包衣厚度的选择，本领域技术人员能轻易设计出达到在小肠和大肠释药、只在小肠释药、或仅在大肠释药目的的各种缓释剂型。
对固体剂型采用的包衣方法并不苛求，为本领域技术人员所熟知。例如，可采用喷雾包衣、流化床包衣和锅包衣方法对片剂进行包衣。此外，应理解本发明组合物的任何组分均可采用商品。
采用下列方法制备本发明固体组合物a)优选在低于60℃的温度下，使预定数量的脂溶性维生素的水溶性制剂(例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)熔融；b)使所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的药用活性物质接触以制成基本均匀的粒状共混物；c)充分冷却和筛选该粒状共混物以形成基本均匀的粒状物质；以及d)将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。这里所用的术语“基本的”或“基本地”指大于80％，优选大于90％，更优选大于95％的物质具有相同尺寸和/或相同浓度。这些制粒后的赋形剂(post-granulation excipient(s))通常由能使得最终的片剂具有泡腾性的一种或多种组分或组分混合物组成或包括这些组分，当然在此情况下必需对所有的工艺参数进行选择，以便制成不破坏其希望特征和效果的最终片剂。当然，本发明方法还延及对颗粒进行压片以及由本文所述方法制得的片剂。
本领域技术人员将容易地认识到本发明的造粒方法当然能用于制备任一种活性物质(甚至是可压性好的药用活性物质)的片剂。但是，本发明的这种造粒方法的开发以改进可压性差的活性物质的制片为特定目的。
通过下述具体实施例对本发明进行更详细说明。应理解的是，这些实施例为说明性实施方案，无意限制本发明，应在随附的权利要求的范围和内容内进行广义解释。除非另有说明，实施例中所有的份数和百分数以组合物的总重量为基础。
实施例中，由以下成分构成a)由于其可压性差的特性，选取30-70重量％抗坏血酸(购自维生药业有限公司，石家庄，中国)作为片剂的示范活性物质(modelactive)；b)采用2-10重量％Vitamin E 1000 NF TPGS(购自EastmanChemical Company，Kingsport，TN)作为脂溶性维生素的水溶性制剂，其功能为热粘合剂/润滑剂；c)20-68重量％微晶纤维素(MCC，Avicel PH 101，FMC，Newark，DE)，其功能为粘合剂/填料；以及d)约4重量％火成二氧化硅(基于MCC的重量；SYLOID，购自W.R.Grace，Columbia，MD)，其功能为助流剂。
进行两种造粒方法。方法1的步骤为1、根据需要称取抗坏血酸、TPGS、MCC。
2、在烘箱内将活性物质加热至60℃并保持该温度。
3、在混料罐(mixing bowl)内将TPGS加热至60℃并保持60℃。
4、使用带有线网搅拌器(wire mixer)的混合器(N50，HobartManufacturing，London，England)将加热的活性物质共混入熔融TPGS中，60℃下混合5分钟。
5、将混合物转移至未加热的混料罐中，进一步混合8分钟，使共混物冷却至室温。
6、冷却至室温后，使该物质通过14目筛以除去任何块状物。
7、在未加热的混料罐中，向筛选的物质中加入MCC，共混3分钟。
8、在未加热的混料罐中加入火成二氧化硅，混合3分钟。
由方法1制得的物质制备片剂用16冲旋转式压片机(D3B，购自Manesty，England)制备约600毫克(mg)的片剂。用40片的样品量测定脆碎度。若样品片剂通过脆碎度试验，在该压缩力下制备更多的片剂，否则调节压缩力以制备硬度足以通过脆碎度试验的片剂。记录用于制片的压缩力(compressionforce)和推片力(ejection force)。压片后，检查冲模和冲头以观察是否存在任何粘附物。
方法2的步骤为1、根据需要称取抗坏血酸、MCC、TPGS和火成二氧化硅。
2、在烘箱内将活性物质和MCC加热至60℃并保持该温度。
3、在加热的混料罐内将TPGS加热至60℃并保持60℃。
4、在使用线网搅拌器的未加热混料罐中将加热的活性物质和MCC混合3分钟。
5、将得自4的物质转移至加热的混料罐中的熔融TPGS中，60℃下搅拌5分钟以制成基本均匀的共混物。
6、将得自5的共混物转移至未加热的混料罐中，室温下搅拌8分钟，使共混物冷却至室温。
7、冷却至室温后，使该物质通过14目筛以除去任何块状物。
8、将得自7的物质转移至未加热的混料罐中，加入火成二氧化硅，室温下共混3分钟。
由方法2制得的物质制备片剂的步骤同上述方法1。
用粉末流动性、压缩力和推片力来评价工艺的可行性。
评价片剂的片重、脆碎度、硬度和厚度，作为对片剂质量的衡量。
利用USP溶出度试验方法(仪器II)测定抗坏血酸在pH1.2缓冲液中的释放情况。按照USP 25/NF 20所述方法制备pH1.2缓冲液。溶出度试验在温度保持为37℃的1000ml溶出介质中进行。搅拌桨的搅拌速度设定为50rpm。对具有不同TPGS含量(2、5和10重量％)的抗坏血酸片剂进行测试。随机挑选6片进行测试，记录平均值以表示释放情况。结果列于下表1。
表1
实施例1按照方法1，制备含有抗坏血酸(840.03g)、TPGS(120.00g)、MCC(230.60g)和火成二氧化硅(9.63g)的粒状物质。该混合物从加料斗自由流入压片机。制备600mg片剂需要3900磅压缩力，推片力为20磅。随机挑选20片进行脆碎度测试(Vanderkamp，型号10809)。脆碎度的计算如下脆碎度(％)＝(测试前20片的重量-测试后20片的重量)/(测试前20片的重量)×100％。
结果列于下表2。
表2
随机挑选100片进行片剂的硬度和厚度测试。这些片剂的平均硬度和厚度经测定分别为84牛顿(N)和2.34mm。片剂随时间变硬，新鲜片剂的硬度为84N，一小时后的片剂硬度为98N，一天后的片剂硬度为106N。
实施2按照方法2，制备含有抗坏血酸(300.23g)、TPGS(60.12g)、MCC(230.43g)和火成二氧化硅(9.62g)的粒状物质。该混合物从加料斗自由流入压片机。制备600mg片剂需要3400磅压缩力，推片力为70磅。脆碎度结果列于下表3。
表3
经测定，20片的平均硬度和厚度分别为106N和2.50mm。片剂随时间变硬，新鲜片剂的硬度为106N，一小时后为117N，六小时后为117N。
实施例3按照方法1的步骤制备用于制片的各种成分。制片过程中，未观察到流动性和工艺问题的点称为工作点(working point)。各工作点列于下表4。
实施例4按照方法2的步骤制备用于制片的各种成分。制片过程中，未观察到流动性和工艺问题的点称为工作点。各工作点列于下表5。
表4
表5
将本文提到的所有专利、专利申请、出版物和参考文献中与实施本发明相关的任何公开内容整体引入作为参考。
权利要求
1.一种固体组合物，它包含a、药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；b、基于组合物的总重量，0.2-15重量％脂溶性维生素的水溶性制剂；和c、基于组合物的总重量，10-80重量％赋形剂，其中所述赋形剂为不同于生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的物质。
2.权利要求1所述的固体组合物，其中所述药用活性物质为可压性差的物质，它选自镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗癌药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、勃起功能障碍改善药、免疫抑制剂、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、安定药、β-阻断剂、心肌收缩药、皮质类固醇、利尿药、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗药、角质分离剂、脂质调节剂、抗心绞痛药、环氧化酶2抑制剂、抗氧化剂、白三烯抑制剂、大环内酯类、肌肉松弛药、营养剂、阿片样镇痛药、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛药、抗骨质疏松药、减肥药、认知增强药、抗尿失禁药、营养油、抗良性前列腺肥大药、激素、类固醇、类固醇拮抗药、维生素、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。
3.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为200-20,000。
4.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为400-3000。
5.权利要求1所述的固体组合物，其中所述脂溶性维生素的水溶性制剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇部分的分子量为400-2000。
6.权利要求3所述的固体组合物，其中聚氧乙烯二醇部分的分子量为1000，且生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.2重量％-10重量％。
7.权利要求6所述的固体组合物，其中生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.5重量％-8重量％。
8.权利要求6所述的固体组合物，其中生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的含量为0.5重量％-5重量％。
9.权利要求1所述的固体组合物，其中所述赋形剂选自防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料或甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
10.权利要求9所述的固体组合物，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为15-70重量％。
11.权利要求9所述的固体组合物，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为20-60重量％。
12.一种制备权利要求1所述的固体组合物的方法，它包括以下步骤a、在低于60℃的温度下，使预定数量的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯熔融；b、使所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯与预定数量的药用活性物质接触以形成基本均匀的粒状共混物；c、充分冷却和筛选所述粒状共混物以形成基本均匀的粒状物质；以及d、将赋形剂与所述基本均匀的粒状物质混合。
13.权利要求12所述的方法，它进一步包括e、在适合于形成片的器械中对所述基本均匀的粒状物质进行压片。
14.权利要求12所述的方法，它进一步包括在与所述熔融生育酚聚乙二醇琥珀酸酯接触之前，使添加剂和所述药用活性物质混合。
15.权利要求14所述的方法，其中所述添加剂选自润滑剂、防粘剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料、甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
16.由权利要求10所述的方法制备的权利要求1所述的固体药品。
17.由权利要求12所述的方法制备的权利要求1所述的固体药品。
18.权利要求16或17所述的固体药品，其中生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.2重量％-10重量％。
19.权利要求18所述的固体药品，其中生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.5重量％-5重量％。
20.权利要求16或17所述的固体药品，其中所述赋形剂选自防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂、阻凝剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、凝结剂、着色剂、防冻剂、稀释剂、填料、崩解剂、香料或甜味剂、增塑剂、防腐剂及其混合物。
21.权利要求18所述的固体药品，其中基于固体组合物的总重量，所述赋形剂的含量为15-70重量％。
全文摘要
一种适合制成片剂的固体组合物，它包含药用活性物质，其含量足以在施用时提供治疗效果；基于组合物的总重量，0.2－15重量％脂溶性维生素的水溶性制剂；以及基于组合物的总重量，10－80重量％赋形剂。本发明的另一个方面是一种制备该固体组合物的方法。
文档编号A61K9/16GK101043876SQ200580035631
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月6日 优先权日2004年10月22日
发明者袁静华, N·M·克利普斯, 吴宏为 申请人:伊斯曼化学公司
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