具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物的制作方法
专利名称：具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及掺入了能够影响烟碱性胆碱能受体的化合物，例如作为特异性烟碱性受体亚型调节剂的药物组合物。本发明还涉及治疗各种疾病和病症，特别是那些与中枢和自主神经系统机能障碍相关的疾病的方法。
背景技术：
烟碱表现出各种药理作用(Pullan等N.Engl.J.Med.330811-815(1994))，其中的某些是因神经递质释放所致(例如，参见Sjak-shie等Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用)。例如，乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸盐在给予烟碱时由神经元释放(Rowell等J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)，(Hall等Biochem.Pharmacol.211829(1972)，(Hery等Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977))，和Toth等NeurochemRes.17265(1992))。确定的报导和近期额外的研究证实烟碱给药可调节中枢神经系统中的谷氨酸盐、氧化亚氮、GABA、takykinins、细胞因子和肽类(CNS)(Brioni等Adv.Pharmacol.37153(1997)中综述)。另外据报导烟碱可强化用于治疗某些病症的某些药物组合物的药理特性。例如，参见Sanberg等Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。已经提出了各种额外的有益药理作用。例如，参见Decina等Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等LifeSci.54(3)193(1994)；Tripathi等J.Pharmacol.Exp.Ther.22191(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536(1994)。
除烟碱自身外，据认为各种烟碱性化合物用于治疗广泛的各种疾病和病症。例如，参见Williams等Drug News Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO96/31475、PCT WO 96/40682和Bencherif等的美国专利US5,583,140、Dull等的US5,597,919、Smith等的US5,604,231和Cosford等的US5,852,041。
据报导烟碱和各种烟碱性化合物用于治疗广泛的各种CNS病症。例如，参见Kikuchi等的美国专利US5,1871,166、Cignarella的US5,672,601、PCT WO 99/21834和PCT WO 97/40049、英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请EP297,858。CNS病症为一类神经障碍。它们可以为药物诱发的；归因于遗传素质、感染或创伤；或具有未知的病因。CNS病症包括神经性精神病、神经性疾病和精神病并且包括神经变性疾病、行为失常、认知障碍和认知情感障碍。它们为几种CNS病症，其临床表现归因于CNS机能障碍(即因神经递质释放的不适当水平、神经递质受体的不适当特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当相互作用导致的障碍)。几种CNS病症可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺缺乏。
相对常见的CNS病症包括早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；微小-梗死性痴呆；AIDS-相关痴呆；克-雅病；帕金森综合征，包括帕金森病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁症、强迫性神经失调和图雷特综合征。
可以按照不同方式分类疼痛并且其特征在于基因和病因(例如炎性痛、神经性疼痛、慢性痛)。最新的疼痛疗法由两类药物控制，即非类固醇类抗炎药(NSAIDs)和阿片类物质，这两类药物均具有显著的倾向。已经证实靶向nAChRs的各种化合物可有效治疗动物模型中的一种或多种类型的疼痛。例如，参见Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Damaj等Neuropharmacology 392785-2791(2000)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；和Bannon等J Pharmacol Exp Ther.285787-794(1998)。有益的是提供通过疼痛缓解作用，而不会有NSAIDs的胃肠副作用或阿片类物质的滥用可能。
例如，某些烟碱性化合物的局限在于它们通过刺激肌肉和神经节受体与各种不需要的副作用相关。需要拥有用于治疗疼痛和预防和/或治疗各种疾病或病症(例如CNS病症)，包括缓解这些病症症状的化合物、组合物和方法，其中所述的化合物表现出具有有益作用的烟碱性药理特性(例如在对CNS起作用时)，而没有明显相关的副作用。进一步非常需要提供影响CNS功能，但不会显著影响那些具有诱导不需要副作用(例如对心血管和骨骼肌位置可感觉到的活性)的可能性的受体亚型的化合物、组合物和方法。本发明提供了这类化合物、组合物和方法。
发明概述披露了化合物、包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。所述的化合物为N-芳基氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物及其药学上可接受的盐。芳基可以为5-或6-元杂环(杂芳基)。N-芳基氮杂螺烯/烷化合物的实例包括1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯、1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯和N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯及其药学上可接受的盐。
所述的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防广泛的各种疾病或病症，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递机能障碍的病症，包括涉及神经递质释放，诸如多巴胺释放调节的病症。特征在于正常神经递质释放改变的CNS病症为可以治疗和/或预防的另一种实例。所述的化合物和组合物还可以缓解疼痛。所述的方法包括对受试者给予有效量的N-芳基氮杂螺烯/烷化合物或其前体药物或代谢物以便缓解具体的病症。
药物组合物包括有效量的本文所述的化合物。当以有效量使用时，这些化合物可以与受试者的相关烟碱性受体位点发生相互作用并且作为治疗剂起预防和/或治疗广泛的各种疾病和病症的作用，特别是那些特征在于正常神经递质释放改变的病症。这些药物组合物对患有这类病症并且表现出这类病症的临床表现出的个体提供了治疗有益性。当以有效量使用时，所述的化合物具有如下潜力(i)表现出烟碱性药理特性并且影响烟碱性受体位点(例如结合烟碱性乙酰胆碱受体并且调节其功能)；和/或(ii)调节神经递质分泌且由此预防和抑制与那些疾病相关的症状。此外，这些化合物可以(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体的数量；(ii)表现出神经保护作用；和(iii)当以有效量使用时，不会产生可感觉到的不良副作用(例如诸如血压和心率明显增加、对胃肠道的副作用明显和对骨骼肌的显著作用这类副作用)。认为这些药物组合物在预防和治疗广泛的各种疾病和病症中为安全和有效的。在一个实施方案中，所述的组合物可以用于治疗药瘾和/或肥胖。
在下文的详细描述实施例中详细解释了本发明的上述和其它方面。
发明详述披露了化合物、包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。
下列定义用于理解如本文所述的本发明的界限和边界范围。
本文所用的“烷基”意旨直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，诸如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”意旨进一步带有一个或多个取代基的烷基，所述的取代基诸如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等；“链烯基”意旨直链或支链烃基，包括C1-C8，优选C1-C5并且带有至少一个碳-碳双键；“取代的链烯基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的链烯基；“环烷基”意旨含饱和或不饱和的非-芳族环的基团，其含有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子；“取代的环烷基”意旨环烷基进一步带有一个或多个如上所述的取代基的基团；“芳基”意旨带有6-10个碳原子的芳族基团；“取代的芳基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的芳基；“烷基芳基”意旨烷基-取代的芳基；“取代的烷基芳基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的烷基芳基；“芳基烷基”意旨芳基-取代的烷基；取代的芳基烷基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的芳基烷基；“杂环基”意旨含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构组成部分的并且在环上带有2-7个碳原子的饱和或不饱和环状基团；“取代的杂环基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的杂环基。
本文所用的“激动剂”为刺激其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验的背景中定义刺激，或刺激在来自本文讨论的文献中显而易见，所述的讨论进行了与一种因子或物质的比较，所述的因子或物质在基本上与本领域技术人员理解类似的环境下被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。可以将刺激定义为由所述激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用而诱导的特定作用或功能的增加并且可以包括别构效应。
本文所用的“拮抗剂”为抑制其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验的背景中定义抑制，或抑制在来自本文讨论的文献中显而易见，所述的讨论进行了与一种因子或物质的比较，所述的因子或物质在基本上与本领域技术人员理解类似的环境下被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。可以将抑制定义为由所述拮抗剂与结合配偶体相互作用而诱导的特定作用或功能的降低并且可以包括别构效应。
本文所用的“部分激动剂”为对其结合配偶体提供刺激水平的物质，所述水平处于完整或完全拮抗剂与由任意对激动剂活性可接受的标准所定义的激动剂之间。
本文所用的“部分拮抗剂”为对其结合配偶体提供抑制水平的物质，所述的水平处于完整或完全拮抗剂与无活性配体之间。
认为刺激和由此的抑制实质上是对定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的任意物质或物质类别的内在定义。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的某些量度。就受体药理学而言，应定义的内在活性或功效的背景取决于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和对涉及特定生物结果的活性的考虑。例如，在某些情况中，内在活性可以根据所涉及的特定第二信使系统的不同而改变。参见Hoyer，D.和Boddeke，H.，Trends Pharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。这类上下文中的具体评价是否相关和它们在本发明上下文中的相关程度如何对本领域技术人员而言显而易见。
术语“调节”包括完全和部分活化和抑制。
本文所用的其释放由本文所述的化合物介导的神经递质包括，但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、去甲肾上腺素和谷氨酸盐并且本文所述的化合物作为调节剂在中枢神经系统(CNS)nAChRs中的一种或多种上起作用。
I.化合物所述化合物为N-芳基或杂芳基氮杂螺烯/烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物及其药学上可接受的盐。
所述的化合物可以结合并且调节患者脑中皮质、海马、丘脑、基底神经节和脊髓中的烟碱性乙酰胆碱受体。当如此结合时，化合物表现出烟碱性药理学特性，并且特别调节各种神经递质的释放，包括多巴胺，其它儿茶酚胺类，诸如去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、GABA、谷氨酸盐、神经肽类、氧化亚氮、细胞因子和其它神经递质和神经介质。所述的化合物对α4β2受体具有高度亲和力。
受体结合常数提供了化合物结合患者某些脑细胞的半数相关受体位点的能力的量度。例如，参见Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述的化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，通常超过约1nM，且经常超过约10nM，且通常低于约100μM，通常低于约10μM且经常通常低于约5μM。优选的化合物一般具有低于约2.5μM的受体结合常数，有时低于约1μM并且可以低于约100nM。
本文所述的化合物可以通过有效活化来自神经末梢制备物(即突触体)的神经递质分泌而表现出烟碱功能。照此，这些化合物可以活化相关神经元以便释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其它神经递质。一般而言，典型化合物以至少三分之一用量活化了多巴胺分泌，一般低于活化肌肉-类烟碱性受体所需量至少约10倍，通常低至少约100倍且有时低至少约1,000倍。某些化合物引起多巴胺分泌的量与等摩尔量的(S)-(-)-烟碱引起的量相当。
优选所述的化合物可以通过血脑屏障并且由此进入患者的中枢神经系统。Log P值提供了化合物通过扩散膜，诸如生物膜，包括血脑屏障的能力的测量值。例如，参见Hansch等J.Med.Chem.111(1968)。本文所述的化合物的典型log P值一般大于约-0.5，通常大于约0且经常大于约0.5，并且一般低于约3，通常低于约2，且经常低于约1。
在一个实施方案中，所述的化合物具有下式1表示的结构
式1在该式中，R为H或C1-10烷基，Cy为芳基或杂芳基，虚线代表碳-碳单键或双键，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氢取代基(Z)，条件是当m为1时，n不能为0。对m、n、p和1值进行选择，使得该氮杂螺烯/烷环含有6、7、8、9、10或11个成员，优选7、8、9或10个成员。
在一个实施方案中，选择m、n、p和q的值并且选择虚线，使得该氮杂螺烯/烷环为氮杂螺[3，4]辛烯、氮杂螺[4，4]-壬烯或氮杂螺[4，5]-癸烯。在另一个实施方案中，选择m、n、p和q的值并且选择虚线，使得该氮杂螺烯/烷环为氮杂螺[2，3]己烷、氮杂螺[2，4]庚烷、氮杂螺[3，4]辛烷、氮杂螺[4，4]-壬烷或氮杂螺[4，5]-癸烷。
每个Z各自代表合适的非-氢取代基种类(例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但优选低级烷基或芳基)。
在式1中，Cy代表合适的5-或6-元杂芳族环。在一个实施方案中，Cy为下式的6元环 X、X′、X″、X和X″″各自独立为氮、结合氧的氮(例如N-氧化物或N-O官能基)或结合取代基种类的碳。X、X′、X″、X和X″″中不超过三个为氮或结合氧的氮，并且优选X、X′、X″、X和X″″中仅有一个或两个为氮或结合氧的氮。此外，非常优选X、X′、X″、X和X″″中不超过一个为结合氧的氮；且优选如果那些种类中之一为结合氧的氮，那么该种类为X。最优选X为氮。在某些优选的情况中，X′和X均为氮。一般而言，X、X″和X″″为结合取代基种类的碳，且典型的为X、X″和X″″上的取代基种类为氢。在另一个实施方案中，X、X′、X″、X和X″″均为结合取代基种类(氢或非-氢)的碳。就某些其它优选的化合物而言，其中X为结合取代基种类，诸如氢的碳，X和X″均为氮。在某些其它优选的化合物中，其中X′为结合取代基种类，诸如氢的碳，X和X均为氮。
在另一个实施方案中，Cy为5-元杂芳族环，诸如吡咯、呋喃、噻吩、异唑、异噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。这类环的其它实例描述在Olesen等的美国专利US 6,022,868中，将该文献完整地引入本文作为参考。描述Cy的一种方式如下 其中Y和Y″独立为氮，结合取代基种类的氮、氧、硫或结合取代基种类的碳，并且Y′和Y为氮或结合取代基种类的碳。虚线表示键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以为单键或双键。然而，当Y与Y′之间的键为单键时，Y′与Y″之间的键必须为双键且反之亦然。就Y或Y″为氧或硫的情况而言，Y和Y″中仅有一个为氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须为氧、硫、氮或结合取代基种类的氮。优选Y、Y′、Y″和Y中不超过一个为氧、硫、氮或结合取代基种类的氮。进一步优选Y、Y′、Y″和Y中至少一个，但不超过三个为氮。
与任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相关的取代基种类(当任意种为结合取代基种类的碳或结合取代基种类的氮时)一般具有sigma m值约为-0.3-约0.75，通常约为-0.25-约0.6；并且sigma m值可以各自独立为0或不等于0；正如根据Hansch等Chem.Rev.91165(1991)所测定的。
与任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相关的合适的取代基种类的实例(当任意种为结合取代基种类的碳或结合取代基种类的氮时)包括氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″独立为氢，低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基)，且r为1-6的整数。R′和R″可以合并成环状官能基。术语“取代的”在应用于烷基、芳基、环烷基等时意旨上述从卤素开始到-NR′SO2R″结束的取代基。
Cy基团的合适的实例包括3-吡啶基(未被取代或在5和/或6位上取代有任意上述取代基)、5-嘧啶基(未被取代的或在2位上取代有任意上述取代基)、4和5-异唑基、4和5-异噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)，2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
有代表性的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基和吲哚基。其它有代表性的芳族环系描述在Gibson等J.Med.Chem.394065(1996)中。含有任意这些芳族基团的种类可以被至少一种取代基取代，诸如上述那些与X’等有关的取代基。有代表性的取代基包括烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y中的相邻取代基(当取代基存在时)可以合并形成一种或多种饱和或不饱和的、取代的或未取代的碳环或杂环，其含有，但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能基。
式1范围内有代表性的化合物包括下列化合物 这些化合物可以以立体异构体形式出现，包括这类化合物的单一对映体和外消旋混合物以及不同程度对映体过量的混合物。在某些情况中，本发明的化合物可以作为非对映体存在，并且将这些非对映体各自视为属于本发明的范围。
所述的化合物可以为游离碱形式或盐形式(例如作为药学上可接受的盐)。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成的盐，诸如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成的盐，诸如乙酸盐、galactarate、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠和钾；碱土金属盐，诸如镁和钙；铵盐；有机碱盐，诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺和N，N′-二苄基乙二胺；和与碱性氨基酸形成的盐，诸如赖氨酸和精氨酸。在某些情况中，盐可以为水合物或乙醇溶剂合物。这些盐的化学计量根据成分性质的不同而改变。Dull等的美国专利US5,597,919、Dull等的US5,616,716和Ruecroft等的US5,663,356中提供了有代表性的盐，将这些文献完整地引入本文作为参考。
有代表性的化合物包括下列化合物1-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；
1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异噻唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(3-哒嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；
2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷，6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；
8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；
2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷。
下列化合物也为本发明中有代表性的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；
7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯。
II.制备化合物的方法可以使用一般方法制备式1的化合物，包括使芳基或杂芳基格利雅试剂或有机锂化合物与预形成的氮杂螺烷酮化合物上的羰基反应。所得中间体包括在与芳基/杂芳基环相邻的位置上的羟基，并且该羟基可以被消除以便形成双键(或就不对称化合物而言，可以通过色谱法或其它方式分离两种不同的区域异构体双键)。如果需要饱和的化合物，那么可以使用公知化学方法氢化双键。
可以按照各种方法制备氮杂螺烷酮化合物。一种这类方法以如下的方案I中为典型，其中使用1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮缩乙二醇(Wardrop和Zhang所述，Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)和Kan等Org.Lett.6(16)2729-2731(2004))作为原料。例如，可以使用氢化铝锂将酰胺基还原成胺。例如，可以使用氯甲酸乙酯保护所得胺基，并且可以将酮缩醇水解成酮官能基。可以使酮与芳基或杂芳基格利雅试剂或有机锂化合物反应而生成中间体，该中间体包括与芳基或杂芳基环上相同碳上的羟基。然后可以使这种叔醇脱水而形成烯(例如，通过与酸，诸如浓甲酸的反应)。然后可以使胺脱保护。方案I如下所示
方案I
氮杂螺烷类的形成可以通过下列步骤由相应的氮杂螺烯类制备氮杂螺烷类例如使用氢和钯催化剂单纯还原氮杂螺烯类化合物上的双键。如果需要，可以通过公知的催化氢化条件形成富含对映体的化合物(例如，参见″Catalytic enantioselective hydrogenation of alkenes″-StevenFeldgus和Clark R.Landis，Catalysis by Metal Complexes，25107-135(2002)，将这些文献的内容引入本文作为参考。
芳基/杂芳基环的修饰尽管在方案I中所述的化学合成中将3-锂吡啶加成到酮(“氧代”)基上，但是已知其它芳基和杂芳基环可形成格利雅和/或有机锂试剂，其中的任意种可以用于上述化学合成。实例包括溴化苯基镁、5-锂嘧啶等。例如，可以通过卤化芳基或杂芳基环与镁的适当反应或通过金属/卤素与另一种有机锂试剂，诸如正-丁基锂的交换形成这些环。可以用实际上不干扰格利雅和/或有机锂试剂形成的任意取代基使芳基或杂芳基环官能化。实例包括醚类、硫醚类、被保护的羟基、被保护的胺基、被保护的硫醇类、酮缩醇类、缩醛类、酰胺类、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基等。
可以存在反应性较低的卤素，还可以存在更具反应性的卤素以便制备有机锂或格利雅试剂，其中更具反应性的卤素形成格利雅/有机锂试剂。在偶联步骤后，可以保留剩余的卤素或其用于提供对化合物的额外修饰。
如果使用被保护的基团(即就羟基、胺、硫醇、酮和醛基而言)，在偶联反应完全后使所述基团脱保护。对于上述反应性较低的卤素而言，这些基团可以被保留或用于提供对化合物的额外修饰。
可以由相应的氨基化合物通过5-重氮盐中间体合成在吡啶环的5位上带有取代基的许多其它类似物，文献同上。可以由5-重氮盐中间体生产的其它5-取代的类似物的实例包括，但不限于5-羟基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巯基。可以使用上述Zwart等文献中所述的一般技术合成这些化合物。例如，可以通过使相应的5-重氮盐中间体与水反应制备5-羟基取代基。同样，可以通过使重氮盐与醇类反应制备5-烷氧基取代基。可以将合适的5-重氮盐中间体用于合成氰基或卤素化合物，正如本领域技术人员公知的。使用Hoffman等J.Med.Chem.36953(1993)所述的技术可以获得5-巯基取代。由此可以通过与氢化钠和合适的烷基溴反应将如此产生的5-巯基转化成5-烷硫基取代基。随后的氧化将提供砜。可以通过使用有机合成领域技术人员公知的技术使相应的5-氨基化合物与合适的酸酐或酰基氯反应而制备上述化合物的5-酰氨基类似物。
可以将上述化合物的5-羟基-取代的类似物用于通过与合适的酸、酰基氯或酸酐反应制备相应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，5-羟基化合物为通过缺电子芳族环上的亲核芳香取代获得的5-芳氧基和5-杂芳氧基前体(例如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)。这类化学合成为有机合成领域技术人员众所周知的。还可以通过用烷基卤和合适的碱烷基化或通过Mitsunobu化学由5-羟基化合物制备醚衍生物，其中一般使用三烷基-或三芳基膦和偶氮二羧酸二乙基酯。参见Hughes，Org.React.(N.Y.)42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)对典型Mitsunobu条件所述。
可以为合成吡啶环的2、4和6位上带有取代基的类似物设计与上文制备5-取代的吡啶所述类似的化学合成。例如，可以将许多2-、4-和6-氨基吡啶基氮杂螺烷类转化成相应的重氮盐中间体，可以如对上述5-取代的类似物所述将这些中间体转化成在吡啶环的2、4和6位上带有取代基的各种化合物。通过未取代的吡啶基氮杂螺烷类与氨基钠的Chichibabin反应获得所需的2-、4-和6-氨基吡啶基氮杂螺烷类。类似的反应描述在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等J.Med.Chem.422227(1999)中。
在进行了所需杂芳基环官能基操作后，可以使用合适的条件从氮杂双环上除去任选的保护基。有机化学领域技术人员可以理解使用产生特定官能基所需化学合成进行保护基配对的必要性。在某些情况中，必需保持特定的官能基，以便用另一种保护基取代一种保护基。
将官能基引入吡啶环的一种方法在于从化合物，诸如3，5-二溴吡啶开始并且通过醇钠或芳基氧化钠的作用将其转化成相应的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴吡啶类。使用诸如Comins等J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741171(1955)所述的那些操作步骤。在N，N-二甲基甲酰胺中使3，5-二溴吡啶与4-甲氧基酚钠反应而得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。可以将溴基用于形成合适的格利雅或有机锂试剂并且用于上述偶联化学合成。
不同环系的形成易于通过以在环烷环上带有3-7个碳的氧代-被保护的烷基环烷羧酸酯为原料制备氮杂螺化合物。此外，可以制备包括在任意位置上的取代的化合物，只要取代基不会干扰化学合成，或被保护直到这类干扰步骤已完成。
几种方法可以用于形成氮杂螺环系，其中环氮存在于1或2-位上。例如，已知包括酮缩醇基和烷氧羰基的商购环戊烷环，并且可以使用公知方法合成其它氮杂螺环系。实例包括2-氧代环戊烷羧酸乙酯、3-氧代环戊烷羧酸乙酯、2-氧代己烷环羧酸乙酯、3-氧代环己烷羧酸乙酯和4-氧代环己烷羧酸乙酯，所有这些化合物均为商购的。
就2-氧代原料而言，酮基和酯基为定位的，以便相对便于脱保护和随后的烷基化，并且脱保护主要在所需位置上发生(在酮与酯基之间的碳上)，由此可以有利于首先烷基化(例如，用溴乙腈)，且然后将酮保护为酮缩醇以用于随后的步骤。如果氧代基团存在于非2-位的位置上，那么脱保护可以发生在酮或酯基的α位，由此有利于保护氧代(酮)基团，此后进行脱保护/烷基化步骤。
烷基化化学步骤可以用于引入引入侧链，该侧链包括适当的取代，以便在一系列随后的步骤中允许环化而形成氮杂螺环系。一旦形成环系，则酮缩醇可以被脱保护。可以使所得酮与适当的试剂反应以便引入芳基/杂芳基环。可以通过下列步骤进行芳基化a)包括芳基或杂芳基格利雅或有机锂试剂和酮的加成反应，随后使所得羟基脱水；或b)通过烯醇三氟甲磺酸酯形成和随后的芳基或杂芳基环与烯醇三氟甲磺酸酯的Suzuki偶联。
由包括羧酸烷基酯和被保护的-氧代基团的环戊烷环形成氮杂螺环系的有代表性的反应方案如下所示。
方案II
方案III在方案II中，首选使在2-位上带有适当被保护的氧代基团的环戊烷乙酯脱质子化并且烷基化，且然后保护该氧代基团(在一个实施方案中，作为酮缩醇基)。在方案III中，首选使在3-位上带有适当被保护的氧代基团的环戊烷乙酯脱保护，然后使酯基的α位脱质子化并且烷基化。
在一个实施方案中，可以通过使用强碱，诸如二异丙基胺基锂(LDA)和氨基甲基等效的氰基甲基苄胺进行烷基化，从而得到β-内酰胺(这是Overman在J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)中报导的操作步骤的变型)。随后可以通过用氢化铝锂还原所得中间体而得到含有被保护的酮官能基的N-苄基-2-氮杂螺[3，4]辛烷。使酮脱保护，随后与合适的格利雅或有机锂试剂偶联并且使所得醇脱水而得到氮杂-被保护的氮杂螺烯化合物。通过用例如硝酸高铈铵进行氧化裂解除去苄基保护基而得到所需的2-氮杂螺[3，4]辛烯。还原双键而形成所需的氮杂螺烷。
可以按照众多方法制备具有2-氮杂螺[4.4]壬烷系统的式1的化合物。在一个实施方案中，可以用LDA使环戊烷羧酸乙酯(还包括适当被保护的酮官能基)脱质子化并且通过Michael加成与硝基乙烯反应。随后使用阮内镍还原硝基，随后通过本领域技术人员公知的方法内酰胺化(例如，在合适的溶剂中在有或没有酸性或碱性催化剂的存在下加热)而得到含有被保护的酮官能基的2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮。保护胺(例如，通过与氯甲酸乙酯反应)，使酮脱保护，与合适的格利雅或有机锂试剂偶联，使所得羟基脱水并且使胺脱保护而得到所需的氮杂螺烯化合物。还原双键得到所需的氮杂螺烷化合物。
或者，可以用LDA使含有被保护的酮官能基的环戊烷羧酸乙酯脱质子化并且与烷基化试剂，诸如溴或氯乙腈反应，然后如Culbertson等J.Med.Chem.332270(1990)所报导的进行腈还原和环化。或者，在脱质子化后，可以使脱质子化的中间体与烷基化试剂，诸如烯丙基溴反应。然后可以如下列文献中报导的使所得烯烃氧化裂解成醛Genin等J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360390；和美国专利US 5,733,912。然后使用铵盐或伯脂族或芳族胺，按照本领域技术人员公知的方法使该醛进行还原氨化。或者，可以将醛还原成相应的醇且然后通过转化成离去基，随后用合适的胺取代将醇转化成胺。可以通过用叠氮化物离子取代离去基且随后使用本领域技术人员公知的方法还原成伯胺来进行该过程。还可以使用Mitsunobu条件将醇转化成胺。可以通过本领域技术人员公知的方法，诸如在合适的溶剂中在有或没有酸性或碱性催化剂存在下加热将所得中间体环化成螺内酰胺。将该内酰胺还原成胺、保护胺、使酮缩醇脱保护、与合适的格利雅或有机锂试剂偶联并且使所得醇脱水而得到所需的氮杂螺烯化合物还原双键将得到所需氮杂螺烷化合物。
可以按照各种教导的变型制备包括2-氮杂螺[4.5]癸烷母核的式1的化合物(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等J.Med.Chem.38(19)3772(1995)；Elliott等Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))。因此，可以通过Wittig烯化将单-保护的1，4-环己烷二酮转化成被保护的4-氧代环亚己基乙酸酯。随后与硝基甲烷的阴离子进行Michael加成，随后用阮内镍还原硝基和自发环化，得到被保护的2-氮杂螺[4.5]癸烷-3，8-二酮。用还原剂，诸如氢化铝锂处理该物质，保护所得胺并且除去酮保护基，得到带有羰基的2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮，其易于与合适的芳基或杂芳基格利雅或有机锂试剂偶联。在偶联反应后，可以使所得醇脱水而形成所需的氮杂螺烯化合物。可以氢化双键形成所需的氮杂螺烷化合物。
额外的环系诸如上述的化学合成可以应用于具有不同环大小的氧代环烷羧酸烷基酯类。环上酯基的α位脱质子化不依赖于环的大小。上述随后导致环化而形成螺-稠合环的步骤类似地不依赖于包括酯基的环的大小(相反，这些步骤基于分子内环化而形成螺-稠合环)。使氧代基团脱保护和随后的偶联步骤类似地不依赖于环的大小。由于形成芳基/杂芳基环的α双键的驱动力为所得双键与芳基/杂芳基环共轭时，含有氧代基团的环的大小类似地也不会显著影响化学合成。最终，所得双键的氢化不受环大小的影响。因此，使用上述对环戊烷环概括的化学合成，本领域技术人员易于将这一教导应用于形成其它典型的环系。
高通量合成本申请中所述的偶联反应适合于高通量合成技术。因此，可以通过在96-孔平板格中，使例如各种卤代芳烃类与不同的氮杂螺化合物偶联产生本发明的化合物库。
单一对映体化合物的制备可以使用各种方法制备单一对映体化合物。有机合成领域技术人员众所周知的一种方法包括使用非对映体盐进行拆分。本发明的化合物含有碱性氮原子并且可以与酸反应而形成晶体盐。对映体纯形式的各种酸，羧酸和磺酸为商购的。实例包括酒石酸、二苯甲酰基-和二-对-甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。当这些或其它单一对映体酸中的任意一种与外消旋胺碱反应时，得到非对映体盐。对这些盐进行分级结晶且随后使碱再生，从而对其进行对映体拆分。
还可以通过本领域技术人员公知的方法进行单一对映体的选择性合成。这类方法随着用于构建氮杂螺环的化学合成改变而发生改变。
双键区域异构体的分离此外，在某些情况中，脱水步骤得到了含双键的化合物，其中在包括羟基的碳与两个相邻碳中任一个之间发生脱水(其中发生(occurs)脱质子化)。可以使用色谱法或其它公知方式分离这些区域异构体化合物，或如果需要，可以氢化双键而得到相同的氮杂螺烷化合物。
III.药物组合物可以将本文所述的化合物引入药物组合物并且用于预防易感疾病或病症的受试者的这类疾病或病症和/或治疗患有所述疾病或病症的受试者。本文所述的药物组合物包括一种或多种式1的化合物、其前体药物或代谢物和/或药学上可接受的盐。任选可以将活性化合物作为外消旋混合物或作为纯对映体使用。
化合物的给药方式可以改变。优选通过口服给予组合物(例如以在溶剂，诸如含水或非-水液体中或在固体载体中的液体形式)。口服给药用的优选组合物包括丸剂、片剂、胶囊、胶囊形片剂、糖浆剂和溶液，包括硬胶囊和定时释放胶囊。可以将组合物配制成单位剂型或多剂量或亚单位剂量。优选的组合物为液体或半固体形式。可以使用包括液体药学上惰性载体，诸如水或其它药学上相容性液体或半固体的组合物。这类液体和半固体的应用为本领域技术人员众所周知。
还可以通过输注或注射给予组合物(例如作为在药学上可接受的液体或液体混合物中的混悬液或乳剂)。可以通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内注射组合物。合适的注射用载体为本领域技术人员众所周知并且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。
还可以使用其它方式，例如直肠给药给予制剂。用于直肠给药的制剂，诸如栓剂为本领域技术人员众所周知。还可以通过吸入(例如经鼻部的气溶胶形式或使用Brooks等的美国专利US4,922,901中所述类型的递送制品)；局部(例如以洗剂形式)；或透皮(例如使用应用商购自Novartis和Alza Corporation的技术的透皮贴剂)给予化合物。尽管能够给予颗粒状化学物质形式的化合物，但是优选以药物组合物或制剂的形式提供各化合物以便有效力的和有效给药。
给予这类化合物的典型方法为本领域技术人员显而易见。这些制剂的有用性取决于所用的特定组合物和接受治疗的特定受试者。这些制剂可以含有液体载体，该载体可以为油、水乳化的或含有适合于给药方式的某些溶剂。
可以通过间歇方式或以递增、连续、恒定或受控速率对温血动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、猫、家兔、狗、猪、牛或猴)给予所述的组合物，但有利的是对人给药。此外，可以改变给予药物制剂的天数和每天的次数。
优选在给药时，活性组分与受试者体内影响CNS的功能作用的受体位点发生相互作用。更具体地说，在治疗CNS病症的过程中，优选对给药进行设计以便优化对那些相关受体亚型的作用，所述的受体亚型对CNS的功能作用起作用，而将对肌肉型受体亚型的作用减少到最低限度。给予本发明化合物的其它合适的方法描述在Smith等的美国专利US 5,604,231中。
在某些情况中，本文所述的化合物可以用作含有其它指定用于预防或治疗特定病症的化合物的药物组合物的组成部分。除有效量的本文所述的化合物外，药物组合物还可以包括其它成分，如添加剂或佐剂。用于相关环境中的典型药学上可接受的成分或佐剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎药、解热药、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物和皮质类固醇。这类成分可以提供额外的治疗有益性，起影响药物组合物治疗作用的作用或定向于预防任何可能的副作用，这些副作用可以影响药物组合物的给药结果。
化合物的合适剂量在于有效预防病症的症状出现或治疗患者患有的病症的某些症状的用量。所谓″有效量″、″治疗量″或″有效剂量″意旨足以引起所需药理或治疗作用，由此产生对病症的有效预防或治疗的用量。
当治疗CNS病症时，化合物的有效量为足以通过受试者血脑屏障，结合受试者脑中的相关受体位点并且活化相关烟碱性受体亚型(例如提供神经递质分泌，由此产生对病症的有效预防或治疗)的用量。预防病症可以表现为延缓该病症症状的发作。治疗病症可以表现为减少与该病症相关的症状或改善该病症症状的复发。优选有效量足以获得所需结果，但不足以产生可感觉的副作用。
有效剂量可以根据诸如患者病情、病症症状的严重程度和给予药物组合物的方式的不同而改变。就人体患者而言，典型化合物的有效剂量一般需要以足以活化相关受体以便影响神经递质(例如多巴胺)释放的用量给予化合物，但该用量应不足以诱导至任何明显程度的对骨骼肌和神经节的作用。化合物的有效剂量在患者与患者之间当然不同，但一般包括从CNS作用或其它所需治疗作用发生开始的用量，但低于观察到肌肉作用的用量。
当以按照本文所述的方法使用有效量的化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体，其使用浓度至少大于那些调节相关受体功能和/或神经递质释放所需的浓度。这意味着有效预防和/或治疗CNS病症的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化，例如，其使用浓度高于调节神经递质释放所需的那些浓度5倍，优选高于其100倍，并且更优选高于其1,000倍。本文所述的某些化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物以高于调节CNS受体功能所需的浓度活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用时，可以对CNS病症提供一定程度的预防作用，改善CNS病症的症状和将CNS病症的复发改善到一定程度。那些化合物的有效量一般低于引起任何可感觉的副作用，例如那些涉及骨骼肌的作用所需的阈浓度。可以在治疗某些CNS病症并且避免了某些副作用的治疗窗带中给予化合物。理想的是，本文所述的化合物的有效剂量足以提供对CNS的所需作用，而不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选以有效性治疗CNS病症的剂量给予化合物，但是该剂量低于引起某些副作用至任意明显的程度所需的量1/5并且通常低于其1/10。
最优选有效剂量为极低浓度，其中观察到最大作用发生，而以低于5mg/kg患者体重的用量给予化合物的副作用最少。通常以低于约1mg/kg患者体重且通常低于约100μg/kg患者体重，但通常约10μg-低于100μg/kg患者体重的用量给予本发明的化合物。就不会以低浓度诱导对肌肉-型烟碱性受体的作用的化合物而言，有效剂量低于5mg/kg患者体重；且通常以50μg-低于5mg/kg患者体重的用量给予这类化合物。上述有效剂量一般代表作为单剂量或作为24-小时期间内给予的一次或多次剂量所给予的用量。此外，有效剂量的给药使得化合物在患者血浆中的浓度一般不超过500ng/mL且通常不超过100ng/mL。
在一个实施方案中，在给药时，活性组分在患者体内与控制多巴胺释放的受体位点发生相互作用。这些化合物调节多巴胺释放的能力尤其显著，因为证实所述的化合物可以用于干扰多巴胺报答系统(在调节为抑制时)，且由此治疗由其介导的病症。这类病症包括物质滥用、烟草滥用和伴随停药的体重增加。
在该实施方案中，本文所述的化合物为治疗对药物滥用的依赖性和治疗进食障碍疾患的有用的备选，同时减少与使用精神性运动兴奋剂相关的副作用(精神激动、不得眠、成瘾等)，所述滥用的药物包括酒精、苯丙胺类、巴比妥酸盐、苯二氮杂类、咖啡因、大麻素类、可卡因、致幻剂、阿片制剂、苯环利定和烟草，所述的进食障碍疾患诸如在停药后发生的肥胖。
所述的化合物还可有利地影响CNS的功能作用，可以对其作用方式进行设计以便优化对那些相关受体亚型的作用，所述的受体亚型对多巴胺释放具有作用，同时将对肌肉-型受体亚型的作用减少到最低限度。
优选给予所述的组合物，使得活性组分与影响或发生多巴胺产生的区域发生相互作用。在某些实施方案中，化合物可极为有效地影响多巴胺产生和/或以极低浓度影响多巴胺分泌，并且是极为有效的(即它们调节多巴胺产生和/或分泌至有效的程度)。
在某些情况中，本文所述的化合物可以用作具有指定预防或治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的药物组合物的组成部分。除有效量的本文所述的化合物外，药物组合物还可以包括其它成分，如添加剂或佐剂。用于相关环境中的典型药学上可接受的成分或佐剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎药、解热药、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物和皮质类固醇。这类成分可以提供额外的治疗有益性，起影响药物组合物治疗作用的作用或定向于预防任何可能的副作用，这些副作用在药物组合物给药后可能显现。
IV.使用化合物和/或药物组合物的方法所述的化合物可以用于治疗那些已经提出其它类型的烟碱性化合物作为治疗剂所针对的疾病和病症。例如，参见Williams等DrugNews Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO94/08992、PCT WO 96/31475和Bencherif等的美国专利US 5,583,140、Dull等的US 5,597,919和Smith等的US 5,604,231，将这些文献完整地引入本文作为参考。
所述的化合物还可以用作与控制上述类型疾病和病症的现存疗法联用的辅助疗法。在这类情况中，优选以优化对异常细胞因子产生的作用，同时将对诸如那些与肌肉和神经节相关的受体亚型的作用减少到最低限度的方式给予活性组分。可以通过靶向的递药和/或通过调整剂量进行这一过程，以便获得所需作用，但不满足产生明显副作用所需的阈剂量。
CNS病症的治疗本文所述的化合物可有效治疗广泛的各种CNS病症。可以按照本发明治疗的CNS病症的实例包括早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；卢伊体(Lewy Body)痴呆；HIV-痴呆；多发性脑梗死；帕金森综合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、抑郁症、轻度认知缺损、诵读困难、精神分裂症和图雷特综合征。
可以通过对患者给予有效提供一定程度预防CNS病症发展(即提供保护作用)，改善CNS病症症状和改善CNS病症复发的用量的化合物或药物组合物来治疗和/或预防CNS病症。该方法包括给予有效量的选自上文所述的通式的化合物。
其它病症除治疗CNS病症外，所述的药物组合物可以用于预防或治疗某些其它疾患、疾病和病症。实例包括神经变性疾病；自身免疫性疾病，诸如狼疮；与细胞因子释放相关的病症；抗炎应用；以及那些PCT WO98/25619中所列的适应征。药物组合物可以改善与那些疾患、疾病和病症相关的许多症状。
调节(诸如抑制)细胞因子释放在治疗恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成方面是理想的。恶病质通常由感染(例如在AIDS、AIDS相关综合征和瘤形成过程中发生)或癌症疗法继发。可以治疗的炎性病症包括急性胆管炎、口疮性口炎、哮喘、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、隐窝炎、病毒性肺炎和关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)。
药物组合物还可以作为抗感染药使用(例如用于治疗细菌、真菌和病毒感染以及其它类型的毒素的作用，诸如脓毒病)。
所述的化合物还可以用作止痛药，以便治疗诸如那些属于癫痫症状的惊厥，治疗诸如梅毒(syphillis)和克-雅病这类疾病。
还可以适当合成所述的化合物并且作为用作诊断探针的药物组合物使用或用于其中。
本发明方法中使用的化合物具有结合和调节患者脑中烟碱性胆碱能受体功能的能力(例如，诸如那些调节多巴胺释放的受体)。用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，通常超过约1nM，且经常超过约10nM。这类典型化合物的受体结合常数一般低于约1μM，通常低于约100nM，且经常低于约50nM。受体结合常数提供了化合物结合患者某些脑细胞的半数相关受体位点的能力的量度。参见Cheng，等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
本发明的化合物在以有效量用于本发明的方法中时，缺乏引起人肌肉烟碱性受体活化至任意显著程度的能力。在这方面，本发明的化合物表现出难以使同位素铷离子流在表达肌肉-型烟碱性乙酰胆碱受体的细胞制品中通过烟碱性受体的能力。因此，这类化合物表现出极高(即大于约100μM)的受体活化常数或EC50值(即提供活化患者骨骼肌的半数相关受体位点所需的化合物浓度的量度)。一般而言，用于实施本发明的典型优选化合物可将同位素铷离子流活化S(-)烟碱提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
当以按照本文所述的方法使用有效量的本发明化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体。这意味着导致预防和/或治疗CNS病症的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化。本发明化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。照此，这类化合物难以具有使同位素铷离子流通过来源于肾上腺的细胞制品中的烟碱性受体的能力。一般而言，用于实施本发明的典型优选化合物可将同位素铷离子流活化S(-)烟碱提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用时，可以对CNS病症提供一定程度的预防作用，改善CNS病症的症状和将CNS病症的复发改善到一定程度。然而，那些化合物的这类有效量不足以引起任何可感觉到的副作用，正如根据对制品的作用减少所证实的，认为这反映出对心血管系统的作用或对骨骼肌的作用。照此，给予本发明的化合物可以提供一种治疗窗带，其中提供了对某些CNS病症的治疗并且避免了副作用。即，本发明化合物的有效剂量足以提供对CNS的所需作用，而不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选产生对CNS病症治疗的本发明化合物的给药在给药低于足以将任何副作用引起至明显程度的用量的1/3时发生，通常在低于1/5且经常在低于1/10时发生。
成瘾的治疗所述的化合物可以用于治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，诸如与停药相关的肥胖。这些化合物还可以用作与控制上述类型的疾病和病症的现存疗法联用的辅助疗法。在这类情况中，优选以优化对多巴胺产生和/或分泌的作用，同时将对诸如那些与肌肉和神经节相关的受体亚型的作用减少到最低限度的方式给予活性组分。可以通过靶向的递药和/或通过调整剂量进行这一过程，以便获得所需作用，但不满足产生明显副作用所需的阈剂量。
当以按照本文所述的方法使用有效量的本发明化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体。这意味着抑制多巴胺产生和/或释放的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化。本发明化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。
有效抑制多巴胺产生和/或释放的那些化合物可以用于治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，诸如与停药相关的肥胖，其有效抑制浓度不足以引起任何可感觉到的副作用，正如根据对制品的作用减少所证实的，认为这反映出对心血管系统的作用或对骨骼肌的作用。照此，给予所述化合物提供了治疗窗带，其中对药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖进行治疗，并且避免了副作用。即本发明化合物的有效剂量足以提供对多巴胺产生和/或分泌的所需作用，但不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选化合物在给药时产生对药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗作用，其给药剂量低于足以产生任何副作用至显的程度量的1/3，通常低于其1/5并且经常低于其1/10。
V.生物试验CNS nAChR上的放射性配体结合α4β2亚型将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。摘除大脑并且放置在冰冷平台上。取出大脑皮层并且放入20体积(重量∶体积)的冰冷制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至终浓度为100μM，并且通过Polytron匀化该混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于20体积的冰冷水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且贮存在-20℃下。在本试验的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，且然后重新悬浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至终浓度约为4mg蛋白质/ml。通过Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作为标准测定蛋白质。
使用Romano等Science 210647(1980)和Marks等Mol.Pharmacol.30427(1986)的方法的变型测定[3H]烟碱结合。[3H]烟碱(特异性活性＝81.5Ci/mmol)获自NEN Research Products。使用在4℃下3小时温育测定[3H]烟碱结合。在48-孔微量-滴定平板上进行温育并且在300μL最终温育体积中含有约400μg蛋白质/孔。温育缓冲液为PBS并且[3H]烟碱的终浓度为5nM。通过在4℃下使用Brandel Tissue Harvester将含有结合配体的蛋白质过滤在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上终止结合反应。将滤膜浸入含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中以便减少非-特异性结合。用冰冷缓冲液(3×1ml)将滤膜各自洗涤。通过在选择的孔中包含10μM非-放射性L-烟碱(Acros Organics)测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定测试化合物对[3H]烟碱结合的抑制。一式三份重复每种浓度。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]烟碱结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法根据IC50值计算以nM表示的抑制常数(Ki值)。
α7亚型将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。摘除大脑并且放置在冰冷平台上。取出海马并且放入10个体积(重量∶体积)的冰冷制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至终浓度为100μM，并且通过Polytron匀化该混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于10个体积的冰冷水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且贮存在-20℃下。在本试验的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，且然后重新悬浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至终浓度约为2mg蛋白质/ml。通过Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Davies等Neuropharmacol.38679(1999)的方法的变型测定[3H]MLA结合。[3H]MLA(特异性活性＝25-35Ci/mmol)获自Tocris。使用在21℃下2小时温育测定[3H]MLA结合。在48-孔微量-滴定平板上进行温育并且在300μL最终温育体积中含有约200μg蛋白质/孔。温育缓冲液为PBS并且[3H]MLA的终浓度为5nM。通过在室温下使用Brandel Tissue Harvester将含有结合配体的蛋白质过滤在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上终止结合反应。将滤膜浸入含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中以便减少非-特异性结合。应冰冷缓冲液(3×1ml)将滤膜各自洗涤。通过在选择的孔中包含50μM非-放射性MLA测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定测试化合物对[3H]MLA结合的抑制。一式三份重复每种浓度。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]MLA结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099-3108(1973)的方法根据IC50值计算以nM表示的抑制常数(Ki值)。
多巴胺释放的测定使用获自大鼠脑的纹状突触体，按照Rapier等J.Neurochem.54937(1990)所述的操作步骤测定多巴胺释放。将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI Nutrition International，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。迅速摘除大脑并且剖离纹状体。收集来自2只大鼠各自的纹状体组织并且使用玻璃/玻璃匀化器在含有5mM HEPES，pH7.4的冰冷0.32M蔗糖(5ml)中匀化。然后以1,000xg将组织离心10分钟。弃去沉淀并且以12,000xg将上清液离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮于含有单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM pargyline HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中并且以25,000xg离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮于灌注缓冲液(1.4ml)中以便即刻使用。
将突触体混悬液在37℃下温育10分钟以便恢复代谢活性。以0.1μM的终浓度加入[3H]多巴胺([3H]DA，特异性活性＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)并且将该混悬液在37℃下再温育10分钟。将组织(50μl)和灌注缓冲液(100μl)的等分部分加入BrandelSuprafusion System(2500系列，Gaithersburg，MD)的顶部融合(suprafusion)室。将灌注缓冲液(室温)以3ml/分钟的速率泵入该室以便洗涤8分钟。然后将测试化合物(10μM)或烟碱(10μM)施于灌注流中40秒。在整个实验过程中从各室中连续收集级分(每次12秒)以便俘获基础释放和激动剂-诱导的峰值释放并且在施用激动剂后重新建立基线。将灌注液直接收集入闪烁瓶，向其中加入闪烁液。通过闪烁计数对释放的[3H]DA进行定量。对每一室而言，将峰值的积分面积对其基线校准。
将释放表示为使用等浓度的L-烟碱获得的释放百分比。在每次试验中，使用2-3个室重复每种测试化合物；并且取重复试验的平均值。如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
选择性与周围nAChRs人肌肉亚型上的相互作用对来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆系TE671/RD建立肌肉-型nAChR的活化(Stratton等Carcinogen 10899(1989))。这些细胞表达与肌肉-型nAChR具有类似的药理学(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989))、电生理学(Oswald等Neurosci.Lett.96207(1989))和分子生物学特性(Luther等J.Neurosci.91082(1989))的受体。
可以按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。可以在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板。一般在细胞达到100％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱(Acros Organics)或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
大鼠神经节亚型上的相互作用对来源于大鼠肾上腺髓质肿瘤的嗜铬细胞瘤克隆系PC12建立大鼠神经节nAChR的活化，所述的嗜铬细胞瘤克隆系PC12为神经管嵴来源的连续克隆细胞系。这些细胞表达神经节类神经元烟碱性受体。(参见Whiting等Nature 327515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989)；Whiting等Mol.Brain Res.1061(1990))。
可以按照常规方案将大鼠PC12细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mML-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔Nunc平板(Nunclon)中铺板并且包被0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)。一般在细胞达到80％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
人神经节亚型上的相互作用细胞系SH-SY5Y为通过最初来源于人外周神经母细胞瘤的亲代细胞系SK-N-SH的连续亚克隆衍生的连续品系。SH-SY5Y细胞表达神经节类nAChR(Lukas等Mol.Cell.Neurosci.41(1993))。
可以按照常规方案将人SH-SY5Y细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mML-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板。一般在细胞达到100％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
选择性可以通过使用已知方法将化合物的结合与不同受体的结合进行比较来评价化合物对指定受体的选择性。
合成实施例提供下列合成实施例是为了解释本发明，但不应用来限定本发明的范围。在这些实施例中，除非另作陈述，否则所有的份数和百分比均按重量计。反应产率以摩尔百分比报导。使用Merck硅胶60(70-230目)进行柱色谱。在重壁玻璃压力管(185mL容量)中，使用Ace-Thread和获自Ace Glass Inc.的柱塞阀进行压力反应。一般使用高温硅油浴加热反应混合物并且温度意旨那些油浴的温度。在下列实施例中使用如下的缩写氯仿，CHCl3；二氯甲烷，CH2Cl2；甲醇，CH3OH；N，N-二甲基甲酰胺，DMF；和乙酸乙酯，EtOAc；四氢呋喃，THF；和三乙胺，Et3N。在这些实施例中，除非另作陈述，否则所有的分数和百分比均按重量计。反应产率以摩尔百分比报导。
实施例11-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐如Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)中所述制备1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮酮缩乙二醇。
1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮酮缩乙二醇在氩气环境中，将1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮酮缩乙二醇(5.00g，23.7mmol)在干THF(100mL)中的溶液加入到氢化铝锂(0.90g，23.7mmol)中。将该混合物回流8小时并且冷却至0℃，此时加入足以分解剩余的氢化物并且产生铝盐的颗粒沉淀的氢氧化钠水溶液(5M)。过滤该混合物并且通过旋转蒸发浓缩滤液，得到4.50g(96％)无色粘性油状物。
1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯在氮气环境中，将氯甲酸乙酯(1.90mL，2.16g，19.9mmol)滴加到冷(0℃)的搅拌的1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮酮缩乙二醇(3.00g，15.2mmol)、三乙胺(3.20mL，2.32g，23.0mmol)和催化的4-(二甲氨基)吡啶(10mg)在干二氯甲烷(25mL)中的溶液中。除去冰浴并且在环境温度下将该反应体系搅拌4小时并且倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。振摇该混合物并且抽出有机层。用二氯甲烷(25mL)萃取水层并且干燥合并的二氯甲烷萃取物(Na2SO4)且通过旋转蒸发浓缩。将残余物(3.5g)与2％硫酸水溶液(50mL)合并并且在环境温度下搅拌3小时。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取该混合物并且用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各10mL)依次洗涤并且干燥(Na2SO4)。将来自干燥萃取物浓缩的残余物溶于二氯甲烷(100mL)并且与硅胶(5g)一起搅拌1小时。然后通过过滤除去硅胶并且浓缩滤液，得到2.35g(68.7％)无色粘性油状物。
1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮气环境中，将正-丁基锂(2.30mL，2.5M/己烷，5.8mmol)滴加到3-溴吡啶(0.91g，5.77mmol)在干THF(5mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并且还在-78℃下和氮气环境中经套管导入1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(20mL)中的溶液。让该混合物升温至环境温度，此时搅拌过夜。然后用饱和氯化铵水溶液(5mL)使该体系猝灭并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取物并且通过旋转蒸发浓缩，且对残余物进行硅胶柱色谱，使用95∶5氯仿/甲醇作为洗脱剂。浓缩选择的级分得到淡棕色粘性油状物，将其溶于98％甲酸(3mL)并且在100℃下和氮气环境中加热12小时。通过反复与甲苯共沸蒸馏除去甲酸，且用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理残余物且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。干燥萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱纯化，使用97∶3氯仿/甲醇作为洗脱剂。浓缩所选择的级分得到0.50g接近无色的粘性油状物(～40％)。
1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(0.300g，1.05mmol)与12M HCl(5mL)合并，并且将该混合物在氮气环境中回流过夜。在真空中除去挥发性物质并且将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)合并且用氯仿(3×25mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且浓缩。通过使用C18硅胶的高效液相色谱法纯化所得棕色粘性液体，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到120mg(35％)无色粘性油状物。
实施例21-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐5-异丙氧基-3-吡啶基硼酸向搅拌的-78℃的2.5M正-丁基锂(44.0mL，110mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中缓慢加入3-溴-5-异丙氧基吡啶(21.6g，100mmol)在甲苯(40mL)中的溶液，同时将温度维持在低于-50℃。在添加完成后，将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟。加入蒸馏的THF(40mL)并且将该反应体系在-78℃下搅拌15分钟，随后一次性添加三异丙基硼酸酯(27.7mL，120mmol)。在温至-15℃后，用1M HCl(260mL)使反应猝灭，并且搅拌1小时。然后用5M NaOH中和该混合物(至pH7)并且用THF(4×100mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物溶于1∶1 THF/MeOH，过滤，浓缩并且溶于温乙腈。在冷却时，乙腈溶液沉积出淡棕色粉末，通过过滤收集且进行真空干燥(8.94g，49％)。
1-氮杂-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮气环境中，通过将正-丁基锂(2.13mL，2.5M/己烷，5.33mmol)加入到二异丙基胺(0.74mL，0.54g，5.3mmol)在干THF(5mL)中的混合物中产生二异丙基胺基锂的溶液。在搅拌20分钟后，用1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(5mL)中的溶液逐滴处理二异丙基胺基锂的溶液。将该混合物短暂温至-40℃并且返回至-78℃，此时一次性加入2-(N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(3.49g，8.89mmol)。将该混合物缓慢温至环境温度(3小时期间)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用1M HCl(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)依次洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱纯化，使用3∶7乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。浓缩所选择的级分得到1.10g(76％)粘性油状物。
1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在烧瓶中合并1-氮杂-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(1.00g，2.80mmol)、5-异丙氧基-3-吡啶基硼酸(1.01g，5.60mmol)、氯化锂(0.35g，8.2mmol)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)和二甲氧基乙烷(30mL)。可选地对烧瓶抽真空并且充三次氩气。然后加入四(三苯膦)钯(0)(325mg，0.28mmol)，并且将该混合物在100℃下加热3小时。冷却该反应混合物，用水稀释(10mL)并且用二氯甲烷(4×15mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化，使用7∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到750mg(81.6％)粘性油状物。
1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(200mg，0.610mmol)、氢氧化钾(102mg，1.82mmol)、肼水合物(1mL)溶于乙二醇(5mL)并且在100℃下加热过夜。冷却该混合物，用水(5mL)稀释并且用氯仿(5×10mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行C18硅胶高效液相色谱纯化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到108mg(46％)粘性淡棕色油状物。
实施例3N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐(30mg，0.077mmol)溶于98％甲酸(1mL)和37％甲醛水溶液(0.2mL)的混合物。将该混合物回流3小时，冷却并且用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠中和并且用氯仿(5×5mL)萃取。干燥氯仿萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行C18硅胶高效液相色谱纯化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到22mg(71％)粘性淡棕色油状物。
由于本文披露了本发明的主题，所以能够根据它对本发明进行许多修改、替代和变型，这应是显而易见的。应理解可以以非具体描述的方式实施本发明。这类修改、替代和变型属于本申请的范围。
权利要求
1.具有下式的化合物 式1及其药学上可接受的盐，其中R为H或C1-10烷基，Cy为芳基或杂芳基，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氢取代基(Z)，且对m、n、p和l的值进行选择，以便所述氮杂螺烯/烷环含有6、7、8、9、10或11个成员，并且当m为1时，n不为0，Z独立地选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组；虚线代表碳-碳单键或双键，Cy为下式的6元环 其中X、X′、X″、X和X′独立为氮、与氧键合的氮或与取代基种类键合的碳，其中X、X′、X″、X和X′中不超过三个为氮或与氧键合的氮，或Cy为下式的5-元杂芳族环 其中Y和Y″独立为氮、与取代基种类键合的氮、氧、硫或与取代基种类键合的碳，并且Y′和Y为氮或与取代基种类键合的碳，其中“取代基种类”独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″独立为氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，且r为1-6的整数，或R′和R″可以合并成环状官能基，其中术语“取代的”在应用于烷基、芳基、环烷基等时意旨上述从卤素开始到-NR′SO2R″结束的取代基，并且其中虚线表示键(Y与Y′之间的和Y′与Y″之间的)可以为单键或双键，条件是的当Y与Y′之间的键为单键时，Y′与Y″之间的键必须为双键且反之亦然，其中Y或Y″为氧或硫，Y和Y″中仅有一个为氧或硫，并且Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须为氧、硫、氮或与取代基种类键合的氮，或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中仅有一个或两个为氮或与氧键合的氮。
3.权利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中不超过三个为与氧键合的氮。
4.权利要求1所述的化合物，其中X为氮或与氧键合的氮。
5.权利要求1所述的化合物，其中X′和X均为氮。
6.权利要求1所述的化合物，其中X、X″和X′为与取代基种类键合的碳。
7.权利要求6所述的化合物，其中X、X″和X′上的取代基种类为氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中X为与取代基种类键合的碳，并且X和X″均为氮，或X′为与取代基种类键合的碳，并且X和X均为氮。
9.权利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中不超过三个为氧、硫、氮或与取代基种类键合的氮。
10.权利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中的1-3个为氮。
11.权利要求1所述的化合物，具有下式之一
12.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物。
13.一种治疗或预防CNS病症的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13所述的方法，其中CNS病症选自下列疾病组成的组早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；卢伊体痴呆；HIV-痴呆；多发性脑梗死；帕金森综合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、抑郁症、轻度认知缺损、诵读困难、精神分裂症和图雷特综合征。
15.权利要求13所述的方法，其中化合物的给药剂量可有效治疗或预防CNS病症，但该剂量不会产生与刺激肌肉或神经节受体相关的可感觉到量的副作用。
16.一种产生止痛、减轻炎症、治疗溃疡性结肠炎、炎症和自身免疫病、治疗神经变性疾病和/和治疗惊厥的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗细菌、真菌和/或病毒感染和/或这类感染产生的毒素作用的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗炎症性肠病、隐窝炎、急性胆管炎、口疮性口炎、关节炎、神经变性疾病、克-雅病、感染继发性恶病质、遗传疾病/病症和/或自身免疫病的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
19.一种调节细胞因子释放的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
21.一种产生止痛的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
22.一种治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的权利要求1的化合物。
23.选自下组的化合物1-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异噻唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(3-哒嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷。
24.选自下组的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯。
25.药物组合物，包含有效量的权利要求23或24的化合物。
全文摘要
披露了化合物，包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。所述的化合物为N－芳基或杂芳基氮杂螺烯/烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物或其药学上可接受的盐。芳基可以为苯环或5或6元杂环(杂芳基)。所述的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防各种疾病或病症，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递机能障碍的病症，包括涉及神经递质释放，诸如多巴胺释放调节的病症。特征在于正常神经递质释放改变的CNS病症为可以治疗和/或预防的病症的另一种实例。所述的化合物和组合物还可以用于缓解疼痛。这些化合物可以(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体的数量；(ii)表现出神经保护作用；和(iii)当以有效量使用时，不会产生可感觉到的不良副作用(例如，诸如血压和心率明显增加、对胃肠道的副作用明显和对骨骼肌的显著作用这类副作用)。
文档编号A61P25/04GK101044134SQ200580035711
公开日2007年9月26日 申请日期2005年9月19日 优先权日2004年9月20日
发明者B·S·巴蒂, S·R·布赖宁, P·S·汉蒙德, J·克鲁茨克, 肖云德 申请人:塔加西普特公司
技术领域：
本发明涉及掺入了能够影响烟碱性胆碱能受体的化合物，例如作为特异性烟碱性受体亚型调节剂的药物组合物。本发明还涉及治疗各种疾病和病症，特别是那些与中枢和自主神经系统机能障碍相关的疾病的方法。
背景技术：
烟碱表现出各种药理作用(Pullan等N.Engl.J.Med.330811-815(1994))，其中的某些是因神经递质释放所致(例如，参见Sjak-shie等Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用)。例如，乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸盐在给予烟碱时由神经元释放(Rowell等J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)，(Hall等Biochem.Pharmacol.211829(1972)，(Hery等Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977))，和Toth等NeurochemRes.17265(1992))。确定的报导和近期额外的研究证实烟碱给药可调节中枢神经系统中的谷氨酸盐、氧化亚氮、GABA、takykinins、细胞因子和肽类(CNS)(Brioni等Adv.Pharmacol.37153(1997)中综述)。另外据报导烟碱可强化用于治疗某些病症的某些药物组合物的药理特性。例如，参见Sanberg等Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。已经提出了各种额外的有益药理作用。例如，参见Decina等Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等LifeSci.54(3)193(1994)；Tripathi等J.Pharmacol.Exp.Ther.22191(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536(1994)。
除烟碱自身外，据认为各种烟碱性化合物用于治疗广泛的各种疾病和病症。例如，参见Williams等Drug News Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO96/31475、PCT WO 96/40682和Bencherif等的美国专利US5,583,140、Dull等的US5,597,919、Smith等的US5,604,231和Cosford等的US5,852,041。
据报导烟碱和各种烟碱性化合物用于治疗广泛的各种CNS病症。例如，参见Kikuchi等的美国专利US5,1871,166、Cignarella的US5,672,601、PCT WO 99/21834和PCT WO 97/40049、英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请EP297,858。CNS病症为一类神经障碍。它们可以为药物诱发的；归因于遗传素质、感染或创伤；或具有未知的病因。CNS病症包括神经性精神病、神经性疾病和精神病并且包括神经变性疾病、行为失常、认知障碍和认知情感障碍。它们为几种CNS病症，其临床表现归因于CNS机能障碍(即因神经递质释放的不适当水平、神经递质受体的不适当特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当相互作用导致的障碍)。几种CNS病症可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺缺乏。
相对常见的CNS病症包括早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；微小-梗死性痴呆；AIDS-相关痴呆；克-雅病；帕金森综合征，包括帕金森病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁症、强迫性神经失调和图雷特综合征。
可以按照不同方式分类疼痛并且其特征在于基因和病因(例如炎性痛、神经性疼痛、慢性痛)。最新的疼痛疗法由两类药物控制，即非类固醇类抗炎药(NSAIDs)和阿片类物质，这两类药物均具有显著的倾向。已经证实靶向nAChRs的各种化合物可有效治疗动物模型中的一种或多种类型的疼痛。例如，参见Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Damaj等Neuropharmacology 392785-2791(2000)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；和Bannon等J Pharmacol Exp Ther.285787-794(1998)。有益的是提供通过疼痛缓解作用，而不会有NSAIDs的胃肠副作用或阿片类物质的滥用可能。
例如，某些烟碱性化合物的局限在于它们通过刺激肌肉和神经节受体与各种不需要的副作用相关。需要拥有用于治疗疼痛和预防和/或治疗各种疾病或病症(例如CNS病症)，包括缓解这些病症症状的化合物、组合物和方法，其中所述的化合物表现出具有有益作用的烟碱性药理特性(例如在对CNS起作用时)，而没有明显相关的副作用。进一步非常需要提供影响CNS功能，但不会显著影响那些具有诱导不需要副作用(例如对心血管和骨骼肌位置可感觉到的活性)的可能性的受体亚型的化合物、组合物和方法。本发明提供了这类化合物、组合物和方法。
发明概述披露了化合物、包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。所述的化合物为N-芳基氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物及其药学上可接受的盐。芳基可以为5-或6-元杂环(杂芳基)。N-芳基氮杂螺烯/烷化合物的实例包括1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯、1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯和N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯及其药学上可接受的盐。
所述的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防广泛的各种疾病或病症，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递机能障碍的病症，包括涉及神经递质释放，诸如多巴胺释放调节的病症。特征在于正常神经递质释放改变的CNS病症为可以治疗和/或预防的另一种实例。所述的化合物和组合物还可以缓解疼痛。所述的方法包括对受试者给予有效量的N-芳基氮杂螺烯/烷化合物或其前体药物或代谢物以便缓解具体的病症。
药物组合物包括有效量的本文所述的化合物。当以有效量使用时，这些化合物可以与受试者的相关烟碱性受体位点发生相互作用并且作为治疗剂起预防和/或治疗广泛的各种疾病和病症的作用，特别是那些特征在于正常神经递质释放改变的病症。这些药物组合物对患有这类病症并且表现出这类病症的临床表现出的个体提供了治疗有益性。当以有效量使用时，所述的化合物具有如下潜力(i)表现出烟碱性药理特性并且影响烟碱性受体位点(例如结合烟碱性乙酰胆碱受体并且调节其功能)；和/或(ii)调节神经递质分泌且由此预防和抑制与那些疾病相关的症状。此外，这些化合物可以(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体的数量；(ii)表现出神经保护作用；和(iii)当以有效量使用时，不会产生可感觉到的不良副作用(例如诸如血压和心率明显增加、对胃肠道的副作用明显和对骨骼肌的显著作用这类副作用)。认为这些药物组合物在预防和治疗广泛的各种疾病和病症中为安全和有效的。在一个实施方案中，所述的组合物可以用于治疗药瘾和/或肥胖。
在下文的详细描述实施例中详细解释了本发明的上述和其它方面。
发明详述披露了化合物、包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。
下列定义用于理解如本文所述的本发明的界限和边界范围。
本文所用的“烷基”意旨直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，诸如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”意旨进一步带有一个或多个取代基的烷基，所述的取代基诸如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等；“链烯基”意旨直链或支链烃基，包括C1-C8，优选C1-C5并且带有至少一个碳-碳双键；“取代的链烯基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的链烯基；“环烷基”意旨含饱和或不饱和的非-芳族环的基团，其含有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子；“取代的环烷基”意旨环烷基进一步带有一个或多个如上所述的取代基的基团；“芳基”意旨带有6-10个碳原子的芳族基团；“取代的芳基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的芳基；“烷基芳基”意旨烷基-取代的芳基；“取代的烷基芳基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的烷基芳基；“芳基烷基”意旨芳基-取代的烷基；取代的芳基烷基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的芳基烷基；“杂环基”意旨含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构组成部分的并且在环上带有2-7个碳原子的饱和或不饱和环状基团；“取代的杂环基”意旨进一步带有一个或多个如上所述的取代基的杂环基。
本文所用的“激动剂”为刺激其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验的背景中定义刺激，或刺激在来自本文讨论的文献中显而易见，所述的讨论进行了与一种因子或物质的比较，所述的因子或物质在基本上与本领域技术人员理解类似的环境下被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。可以将刺激定义为由所述激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用而诱导的特定作用或功能的增加并且可以包括别构效应。
本文所用的“拮抗剂”为抑制其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验的背景中定义抑制，或抑制在来自本文讨论的文献中显而易见，所述的讨论进行了与一种因子或物质的比较，所述的因子或物质在基本上与本领域技术人员理解类似的环境下被接受为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。可以将抑制定义为由所述拮抗剂与结合配偶体相互作用而诱导的特定作用或功能的降低并且可以包括别构效应。
本文所用的“部分激动剂”为对其结合配偶体提供刺激水平的物质，所述水平处于完整或完全拮抗剂与由任意对激动剂活性可接受的标准所定义的激动剂之间。
本文所用的“部分拮抗剂”为对其结合配偶体提供抑制水平的物质，所述的水平处于完整或完全拮抗剂与无活性配体之间。
认为刺激和由此的抑制实质上是对定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的任意物质或物质类别的内在定义。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的某些量度。就受体药理学而言，应定义的内在活性或功效的背景取决于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和对涉及特定生物结果的活性的考虑。例如，在某些情况中，内在活性可以根据所涉及的特定第二信使系统的不同而改变。参见Hoyer，D.和Boddeke，H.，Trends Pharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。这类上下文中的具体评价是否相关和它们在本发明上下文中的相关程度如何对本领域技术人员而言显而易见。
术语“调节”包括完全和部分活化和抑制。
本文所用的其释放由本文所述的化合物介导的神经递质包括，但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、去甲肾上腺素和谷氨酸盐并且本文所述的化合物作为调节剂在中枢神经系统(CNS)nAChRs中的一种或多种上起作用。
I.化合物所述化合物为N-芳基或杂芳基氮杂螺烯/烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物及其药学上可接受的盐。
所述的化合物可以结合并且调节患者脑中皮质、海马、丘脑、基底神经节和脊髓中的烟碱性乙酰胆碱受体。当如此结合时，化合物表现出烟碱性药理学特性，并且特别调节各种神经递质的释放，包括多巴胺，其它儿茶酚胺类，诸如去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、GABA、谷氨酸盐、神经肽类、氧化亚氮、细胞因子和其它神经递质和神经介质。所述的化合物对α4β2受体具有高度亲和力。
受体结合常数提供了化合物结合患者某些脑细胞的半数相关受体位点的能力的量度。例如，参见Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述的化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，通常超过约1nM，且经常超过约10nM，且通常低于约100μM，通常低于约10μM且经常通常低于约5μM。优选的化合物一般具有低于约2.5μM的受体结合常数，有时低于约1μM并且可以低于约100nM。
本文所述的化合物可以通过有效活化来自神经末梢制备物(即突触体)的神经递质分泌而表现出烟碱功能。照此，这些化合物可以活化相关神经元以便释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其它神经递质。一般而言，典型化合物以至少三分之一用量活化了多巴胺分泌，一般低于活化肌肉-类烟碱性受体所需量至少约10倍，通常低至少约100倍且有时低至少约1,000倍。某些化合物引起多巴胺分泌的量与等摩尔量的(S)-(-)-烟碱引起的量相当。
优选所述的化合物可以通过血脑屏障并且由此进入患者的中枢神经系统。Log P值提供了化合物通过扩散膜，诸如生物膜，包括血脑屏障的能力的测量值。例如，参见Hansch等J.Med.Chem.111(1968)。本文所述的化合物的典型log P值一般大于约-0.5，通常大于约0且经常大于约0.5，并且一般低于约3，通常低于约2，且经常低于约1。
在一个实施方案中，所述的化合物具有下式1表示的结构
式1在该式中，R为H或C1-10烷基，Cy为芳基或杂芳基，虚线代表碳-碳单键或双键，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氢取代基(Z)，条件是当m为1时，n不能为0。对m、n、p和1值进行选择，使得该氮杂螺烯/烷环含有6、7、8、9、10或11个成员，优选7、8、9或10个成员。
在一个实施方案中，选择m、n、p和q的值并且选择虚线，使得该氮杂螺烯/烷环为氮杂螺[3，4]辛烯、氮杂螺[4，4]-壬烯或氮杂螺[4，5]-癸烯。在另一个实施方案中，选择m、n、p和q的值并且选择虚线，使得该氮杂螺烯/烷环为氮杂螺[2，3]己烷、氮杂螺[2，4]庚烷、氮杂螺[3，4]辛烷、氮杂螺[4，4]-壬烷或氮杂螺[4，5]-癸烷。
每个Z各自代表合适的非-氢取代基种类(例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但优选低级烷基或芳基)。
在式1中，Cy代表合适的5-或6-元杂芳族环。在一个实施方案中，Cy为下式的6元环 X、X′、X″、X和X″″各自独立为氮、结合氧的氮(例如N-氧化物或N-O官能基)或结合取代基种类的碳。X、X′、X″、X和X″″中不超过三个为氮或结合氧的氮，并且优选X、X′、X″、X和X″″中仅有一个或两个为氮或结合氧的氮。此外，非常优选X、X′、X″、X和X″″中不超过一个为结合氧的氮；且优选如果那些种类中之一为结合氧的氮，那么该种类为X。最优选X为氮。在某些优选的情况中，X′和X均为氮。一般而言，X、X″和X″″为结合取代基种类的碳，且典型的为X、X″和X″″上的取代基种类为氢。在另一个实施方案中，X、X′、X″、X和X″″均为结合取代基种类(氢或非-氢)的碳。就某些其它优选的化合物而言，其中X为结合取代基种类，诸如氢的碳，X和X″均为氮。在某些其它优选的化合物中，其中X′为结合取代基种类，诸如氢的碳，X和X均为氮。
在另一个实施方案中，Cy为5-元杂芳族环，诸如吡咯、呋喃、噻吩、异唑、异噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。这类环的其它实例描述在Olesen等的美国专利US 6,022,868中，将该文献完整地引入本文作为参考。描述Cy的一种方式如下 其中Y和Y″独立为氮，结合取代基种类的氮、氧、硫或结合取代基种类的碳，并且Y′和Y为氮或结合取代基种类的碳。虚线表示键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以为单键或双键。然而，当Y与Y′之间的键为单键时，Y′与Y″之间的键必须为双键且反之亦然。就Y或Y″为氧或硫的情况而言，Y和Y″中仅有一个为氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须为氧、硫、氮或结合取代基种类的氮。优选Y、Y′、Y″和Y中不超过一个为氧、硫、氮或结合取代基种类的氮。进一步优选Y、Y′、Y″和Y中至少一个，但不超过三个为氮。
与任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相关的取代基种类(当任意种为结合取代基种类的碳或结合取代基种类的氮时)一般具有sigma m值约为-0.3-约0.75，通常约为-0.25-约0.6；并且sigma m值可以各自独立为0或不等于0；正如根据Hansch等Chem.Rev.91165(1991)所测定的。
与任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相关的合适的取代基种类的实例(当任意种为结合取代基种类的碳或结合取代基种类的氮时)包括氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″独立为氢，低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基)，且r为1-6的整数。R′和R″可以合并成环状官能基。术语“取代的”在应用于烷基、芳基、环烷基等时意旨上述从卤素开始到-NR′SO2R″结束的取代基。
Cy基团的合适的实例包括3-吡啶基(未被取代或在5和/或6位上取代有任意上述取代基)、5-嘧啶基(未被取代的或在2位上取代有任意上述取代基)、4和5-异唑基、4和5-异噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)，2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
有代表性的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基和吲哚基。其它有代表性的芳族环系描述在Gibson等J.Med.Chem.394065(1996)中。含有任意这些芳族基团的种类可以被至少一种取代基取代，诸如上述那些与X’等有关的取代基。有代表性的取代基包括烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y中的相邻取代基(当取代基存在时)可以合并形成一种或多种饱和或不饱和的、取代的或未取代的碳环或杂环，其含有，但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能基。
式1范围内有代表性的化合物包括下列化合物 这些化合物可以以立体异构体形式出现，包括这类化合物的单一对映体和外消旋混合物以及不同程度对映体过量的混合物。在某些情况中，本发明的化合物可以作为非对映体存在，并且将这些非对映体各自视为属于本发明的范围。
所述的化合物可以为游离碱形式或盐形式(例如作为药学上可接受的盐)。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成的盐，诸如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成的盐，诸如乙酸盐、galactarate、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠和钾；碱土金属盐，诸如镁和钙；铵盐；有机碱盐，诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺和N，N′-二苄基乙二胺；和与碱性氨基酸形成的盐，诸如赖氨酸和精氨酸。在某些情况中，盐可以为水合物或乙醇溶剂合物。这些盐的化学计量根据成分性质的不同而改变。Dull等的美国专利US5,597,919、Dull等的US5,616,716和Ruecroft等的US5,663,356中提供了有代表性的盐，将这些文献完整地引入本文作为参考。
有代表性的化合物包括下列化合物1-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；
1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异噻唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(3-哒嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；
2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷，6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；
8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；
2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷。
下列化合物也为本发明中有代表性的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；
7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；
2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯。
II.制备化合物的方法可以使用一般方法制备式1的化合物，包括使芳基或杂芳基格利雅试剂或有机锂化合物与预形成的氮杂螺烷酮化合物上的羰基反应。所得中间体包括在与芳基/杂芳基环相邻的位置上的羟基，并且该羟基可以被消除以便形成双键(或就不对称化合物而言，可以通过色谱法或其它方式分离两种不同的区域异构体双键)。如果需要饱和的化合物，那么可以使用公知化学方法氢化双键。
可以按照各种方法制备氮杂螺烷酮化合物。一种这类方法以如下的方案I中为典型，其中使用1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮缩乙二醇(Wardrop和Zhang所述，Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)和Kan等Org.Lett.6(16)2729-2731(2004))作为原料。例如，可以使用氢化铝锂将酰胺基还原成胺。例如，可以使用氯甲酸乙酯保护所得胺基，并且可以将酮缩醇水解成酮官能基。可以使酮与芳基或杂芳基格利雅试剂或有机锂化合物反应而生成中间体，该中间体包括与芳基或杂芳基环上相同碳上的羟基。然后可以使这种叔醇脱水而形成烯(例如，通过与酸，诸如浓甲酸的反应)。然后可以使胺脱保护。方案I如下所示
方案I
氮杂螺烷类的形成可以通过下列步骤由相应的氮杂螺烯类制备氮杂螺烷类例如使用氢和钯催化剂单纯还原氮杂螺烯类化合物上的双键。如果需要，可以通过公知的催化氢化条件形成富含对映体的化合物(例如，参见″Catalytic enantioselective hydrogenation of alkenes″-StevenFeldgus和Clark R.Landis，Catalysis by Metal Complexes，25107-135(2002)，将这些文献的内容引入本文作为参考。
芳基/杂芳基环的修饰尽管在方案I中所述的化学合成中将3-锂吡啶加成到酮(“氧代”)基上，但是已知其它芳基和杂芳基环可形成格利雅和/或有机锂试剂，其中的任意种可以用于上述化学合成。实例包括溴化苯基镁、5-锂嘧啶等。例如，可以通过卤化芳基或杂芳基环与镁的适当反应或通过金属/卤素与另一种有机锂试剂，诸如正-丁基锂的交换形成这些环。可以用实际上不干扰格利雅和/或有机锂试剂形成的任意取代基使芳基或杂芳基环官能化。实例包括醚类、硫醚类、被保护的羟基、被保护的胺基、被保护的硫醇类、酮缩醇类、缩醛类、酰胺类、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基等。
可以存在反应性较低的卤素，还可以存在更具反应性的卤素以便制备有机锂或格利雅试剂，其中更具反应性的卤素形成格利雅/有机锂试剂。在偶联步骤后，可以保留剩余的卤素或其用于提供对化合物的额外修饰。
如果使用被保护的基团(即就羟基、胺、硫醇、酮和醛基而言)，在偶联反应完全后使所述基团脱保护。对于上述反应性较低的卤素而言，这些基团可以被保留或用于提供对化合物的额外修饰。
可以由相应的氨基化合物通过5-重氮盐中间体合成在吡啶环的5位上带有取代基的许多其它类似物，文献同上。可以由5-重氮盐中间体生产的其它5-取代的类似物的实例包括，但不限于5-羟基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巯基。可以使用上述Zwart等文献中所述的一般技术合成这些化合物。例如，可以通过使相应的5-重氮盐中间体与水反应制备5-羟基取代基。同样，可以通过使重氮盐与醇类反应制备5-烷氧基取代基。可以将合适的5-重氮盐中间体用于合成氰基或卤素化合物，正如本领域技术人员公知的。使用Hoffman等J.Med.Chem.36953(1993)所述的技术可以获得5-巯基取代。由此可以通过与氢化钠和合适的烷基溴反应将如此产生的5-巯基转化成5-烷硫基取代基。随后的氧化将提供砜。可以通过使用有机合成领域技术人员公知的技术使相应的5-氨基化合物与合适的酸酐或酰基氯反应而制备上述化合物的5-酰氨基类似物。
可以将上述化合物的5-羟基-取代的类似物用于通过与合适的酸、酰基氯或酸酐反应制备相应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，5-羟基化合物为通过缺电子芳族环上的亲核芳香取代获得的5-芳氧基和5-杂芳氧基前体(例如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)。这类化学合成为有机合成领域技术人员众所周知的。还可以通过用烷基卤和合适的碱烷基化或通过Mitsunobu化学由5-羟基化合物制备醚衍生物，其中一般使用三烷基-或三芳基膦和偶氮二羧酸二乙基酯。参见Hughes，Org.React.(N.Y.)42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)对典型Mitsunobu条件所述。
可以为合成吡啶环的2、4和6位上带有取代基的类似物设计与上文制备5-取代的吡啶所述类似的化学合成。例如，可以将许多2-、4-和6-氨基吡啶基氮杂螺烷类转化成相应的重氮盐中间体，可以如对上述5-取代的类似物所述将这些中间体转化成在吡啶环的2、4和6位上带有取代基的各种化合物。通过未取代的吡啶基氮杂螺烷类与氨基钠的Chichibabin反应获得所需的2-、4-和6-氨基吡啶基氮杂螺烷类。类似的反应描述在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等J.Med.Chem.422227(1999)中。
在进行了所需杂芳基环官能基操作后，可以使用合适的条件从氮杂双环上除去任选的保护基。有机化学领域技术人员可以理解使用产生特定官能基所需化学合成进行保护基配对的必要性。在某些情况中，必需保持特定的官能基，以便用另一种保护基取代一种保护基。
将官能基引入吡啶环的一种方法在于从化合物，诸如3，5-二溴吡啶开始并且通过醇钠或芳基氧化钠的作用将其转化成相应的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴吡啶类。使用诸如Comins等J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741171(1955)所述的那些操作步骤。在N，N-二甲基甲酰胺中使3，5-二溴吡啶与4-甲氧基酚钠反应而得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。可以将溴基用于形成合适的格利雅或有机锂试剂并且用于上述偶联化学合成。
不同环系的形成易于通过以在环烷环上带有3-7个碳的氧代-被保护的烷基环烷羧酸酯为原料制备氮杂螺化合物。此外，可以制备包括在任意位置上的取代的化合物，只要取代基不会干扰化学合成，或被保护直到这类干扰步骤已完成。
几种方法可以用于形成氮杂螺环系，其中环氮存在于1或2-位上。例如，已知包括酮缩醇基和烷氧羰基的商购环戊烷环，并且可以使用公知方法合成其它氮杂螺环系。实例包括2-氧代环戊烷羧酸乙酯、3-氧代环戊烷羧酸乙酯、2-氧代己烷环羧酸乙酯、3-氧代环己烷羧酸乙酯和4-氧代环己烷羧酸乙酯，所有这些化合物均为商购的。
就2-氧代原料而言，酮基和酯基为定位的，以便相对便于脱保护和随后的烷基化，并且脱保护主要在所需位置上发生(在酮与酯基之间的碳上)，由此可以有利于首先烷基化(例如，用溴乙腈)，且然后将酮保护为酮缩醇以用于随后的步骤。如果氧代基团存在于非2-位的位置上，那么脱保护可以发生在酮或酯基的α位，由此有利于保护氧代(酮)基团，此后进行脱保护/烷基化步骤。
烷基化化学步骤可以用于引入引入侧链，该侧链包括适当的取代，以便在一系列随后的步骤中允许环化而形成氮杂螺环系。一旦形成环系，则酮缩醇可以被脱保护。可以使所得酮与适当的试剂反应以便引入芳基/杂芳基环。可以通过下列步骤进行芳基化a)包括芳基或杂芳基格利雅或有机锂试剂和酮的加成反应，随后使所得羟基脱水；或b)通过烯醇三氟甲磺酸酯形成和随后的芳基或杂芳基环与烯醇三氟甲磺酸酯的Suzuki偶联。
由包括羧酸烷基酯和被保护的-氧代基团的环戊烷环形成氮杂螺环系的有代表性的反应方案如下所示。
方案II
方案III在方案II中，首选使在2-位上带有适当被保护的氧代基团的环戊烷乙酯脱质子化并且烷基化，且然后保护该氧代基团(在一个实施方案中，作为酮缩醇基)。在方案III中，首选使在3-位上带有适当被保护的氧代基团的环戊烷乙酯脱保护，然后使酯基的α位脱质子化并且烷基化。
在一个实施方案中，可以通过使用强碱，诸如二异丙基胺基锂(LDA)和氨基甲基等效的氰基甲基苄胺进行烷基化，从而得到β-内酰胺(这是Overman在J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)中报导的操作步骤的变型)。随后可以通过用氢化铝锂还原所得中间体而得到含有被保护的酮官能基的N-苄基-2-氮杂螺[3，4]辛烷。使酮脱保护，随后与合适的格利雅或有机锂试剂偶联并且使所得醇脱水而得到氮杂-被保护的氮杂螺烯化合物。通过用例如硝酸高铈铵进行氧化裂解除去苄基保护基而得到所需的2-氮杂螺[3，4]辛烯。还原双键而形成所需的氮杂螺烷。
可以按照众多方法制备具有2-氮杂螺[4.4]壬烷系统的式1的化合物。在一个实施方案中，可以用LDA使环戊烷羧酸乙酯(还包括适当被保护的酮官能基)脱质子化并且通过Michael加成与硝基乙烯反应。随后使用阮内镍还原硝基，随后通过本领域技术人员公知的方法内酰胺化(例如，在合适的溶剂中在有或没有酸性或碱性催化剂的存在下加热)而得到含有被保护的酮官能基的2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮。保护胺(例如，通过与氯甲酸乙酯反应)，使酮脱保护，与合适的格利雅或有机锂试剂偶联，使所得羟基脱水并且使胺脱保护而得到所需的氮杂螺烯化合物。还原双键得到所需的氮杂螺烷化合物。
或者，可以用LDA使含有被保护的酮官能基的环戊烷羧酸乙酯脱质子化并且与烷基化试剂，诸如溴或氯乙腈反应，然后如Culbertson等J.Med.Chem.332270(1990)所报导的进行腈还原和环化。或者，在脱质子化后，可以使脱质子化的中间体与烷基化试剂，诸如烯丙基溴反应。然后可以如下列文献中报导的使所得烯烃氧化裂解成醛Genin等J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360390；和美国专利US 5,733,912。然后使用铵盐或伯脂族或芳族胺，按照本领域技术人员公知的方法使该醛进行还原氨化。或者，可以将醛还原成相应的醇且然后通过转化成离去基，随后用合适的胺取代将醇转化成胺。可以通过用叠氮化物离子取代离去基且随后使用本领域技术人员公知的方法还原成伯胺来进行该过程。还可以使用Mitsunobu条件将醇转化成胺。可以通过本领域技术人员公知的方法，诸如在合适的溶剂中在有或没有酸性或碱性催化剂存在下加热将所得中间体环化成螺内酰胺。将该内酰胺还原成胺、保护胺、使酮缩醇脱保护、与合适的格利雅或有机锂试剂偶联并且使所得醇脱水而得到所需的氮杂螺烯化合物还原双键将得到所需氮杂螺烷化合物。
可以按照各种教导的变型制备包括2-氮杂螺[4.5]癸烷母核的式1的化合物(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等J.Med.Chem.38(19)3772(1995)；Elliott等Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))。因此，可以通过Wittig烯化将单-保护的1，4-环己烷二酮转化成被保护的4-氧代环亚己基乙酸酯。随后与硝基甲烷的阴离子进行Michael加成，随后用阮内镍还原硝基和自发环化，得到被保护的2-氮杂螺[4.5]癸烷-3，8-二酮。用还原剂，诸如氢化铝锂处理该物质，保护所得胺并且除去酮保护基，得到带有羰基的2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮，其易于与合适的芳基或杂芳基格利雅或有机锂试剂偶联。在偶联反应后，可以使所得醇脱水而形成所需的氮杂螺烯化合物。可以氢化双键形成所需的氮杂螺烷化合物。
额外的环系诸如上述的化学合成可以应用于具有不同环大小的氧代环烷羧酸烷基酯类。环上酯基的α位脱质子化不依赖于环的大小。上述随后导致环化而形成螺-稠合环的步骤类似地不依赖于包括酯基的环的大小(相反，这些步骤基于分子内环化而形成螺-稠合环)。使氧代基团脱保护和随后的偶联步骤类似地不依赖于环的大小。由于形成芳基/杂芳基环的α双键的驱动力为所得双键与芳基/杂芳基环共轭时，含有氧代基团的环的大小类似地也不会显著影响化学合成。最终，所得双键的氢化不受环大小的影响。因此，使用上述对环戊烷环概括的化学合成，本领域技术人员易于将这一教导应用于形成其它典型的环系。
高通量合成本申请中所述的偶联反应适合于高通量合成技术。因此，可以通过在96-孔平板格中，使例如各种卤代芳烃类与不同的氮杂螺化合物偶联产生本发明的化合物库。
单一对映体化合物的制备可以使用各种方法制备单一对映体化合物。有机合成领域技术人员众所周知的一种方法包括使用非对映体盐进行拆分。本发明的化合物含有碱性氮原子并且可以与酸反应而形成晶体盐。对映体纯形式的各种酸，羧酸和磺酸为商购的。实例包括酒石酸、二苯甲酰基-和二-对-甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。当这些或其它单一对映体酸中的任意一种与外消旋胺碱反应时，得到非对映体盐。对这些盐进行分级结晶且随后使碱再生，从而对其进行对映体拆分。
还可以通过本领域技术人员公知的方法进行单一对映体的选择性合成。这类方法随着用于构建氮杂螺环的化学合成改变而发生改变。
双键区域异构体的分离此外，在某些情况中，脱水步骤得到了含双键的化合物，其中在包括羟基的碳与两个相邻碳中任一个之间发生脱水(其中发生(occurs)脱质子化)。可以使用色谱法或其它公知方式分离这些区域异构体化合物，或如果需要，可以氢化双键而得到相同的氮杂螺烷化合物。
III.药物组合物可以将本文所述的化合物引入药物组合物并且用于预防易感疾病或病症的受试者的这类疾病或病症和/或治疗患有所述疾病或病症的受试者。本文所述的药物组合物包括一种或多种式1的化合物、其前体药物或代谢物和/或药学上可接受的盐。任选可以将活性化合物作为外消旋混合物或作为纯对映体使用。
化合物的给药方式可以改变。优选通过口服给予组合物(例如以在溶剂，诸如含水或非-水液体中或在固体载体中的液体形式)。口服给药用的优选组合物包括丸剂、片剂、胶囊、胶囊形片剂、糖浆剂和溶液，包括硬胶囊和定时释放胶囊。可以将组合物配制成单位剂型或多剂量或亚单位剂量。优选的组合物为液体或半固体形式。可以使用包括液体药学上惰性载体，诸如水或其它药学上相容性液体或半固体的组合物。这类液体和半固体的应用为本领域技术人员众所周知。
还可以通过输注或注射给予组合物(例如作为在药学上可接受的液体或液体混合物中的混悬液或乳剂)。可以通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内注射组合物。合适的注射用载体为本领域技术人员众所周知并且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。
还可以使用其它方式，例如直肠给药给予制剂。用于直肠给药的制剂，诸如栓剂为本领域技术人员众所周知。还可以通过吸入(例如经鼻部的气溶胶形式或使用Brooks等的美国专利US4,922,901中所述类型的递送制品)；局部(例如以洗剂形式)；或透皮(例如使用应用商购自Novartis和Alza Corporation的技术的透皮贴剂)给予化合物。尽管能够给予颗粒状化学物质形式的化合物，但是优选以药物组合物或制剂的形式提供各化合物以便有效力的和有效给药。
给予这类化合物的典型方法为本领域技术人员显而易见。这些制剂的有用性取决于所用的特定组合物和接受治疗的特定受试者。这些制剂可以含有液体载体，该载体可以为油、水乳化的或含有适合于给药方式的某些溶剂。
可以通过间歇方式或以递增、连续、恒定或受控速率对温血动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、猫、家兔、狗、猪、牛或猴)给予所述的组合物，但有利的是对人给药。此外，可以改变给予药物制剂的天数和每天的次数。
优选在给药时，活性组分与受试者体内影响CNS的功能作用的受体位点发生相互作用。更具体地说，在治疗CNS病症的过程中，优选对给药进行设计以便优化对那些相关受体亚型的作用，所述的受体亚型对CNS的功能作用起作用，而将对肌肉型受体亚型的作用减少到最低限度。给予本发明化合物的其它合适的方法描述在Smith等的美国专利US 5,604,231中。
在某些情况中，本文所述的化合物可以用作含有其它指定用于预防或治疗特定病症的化合物的药物组合物的组成部分。除有效量的本文所述的化合物外，药物组合物还可以包括其它成分，如添加剂或佐剂。用于相关环境中的典型药学上可接受的成分或佐剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎药、解热药、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物和皮质类固醇。这类成分可以提供额外的治疗有益性，起影响药物组合物治疗作用的作用或定向于预防任何可能的副作用，这些副作用可以影响药物组合物的给药结果。
化合物的合适剂量在于有效预防病症的症状出现或治疗患者患有的病症的某些症状的用量。所谓″有效量″、″治疗量″或″有效剂量″意旨足以引起所需药理或治疗作用，由此产生对病症的有效预防或治疗的用量。
当治疗CNS病症时，化合物的有效量为足以通过受试者血脑屏障，结合受试者脑中的相关受体位点并且活化相关烟碱性受体亚型(例如提供神经递质分泌，由此产生对病症的有效预防或治疗)的用量。预防病症可以表现为延缓该病症症状的发作。治疗病症可以表现为减少与该病症相关的症状或改善该病症症状的复发。优选有效量足以获得所需结果，但不足以产生可感觉的副作用。
有效剂量可以根据诸如患者病情、病症症状的严重程度和给予药物组合物的方式的不同而改变。就人体患者而言，典型化合物的有效剂量一般需要以足以活化相关受体以便影响神经递质(例如多巴胺)释放的用量给予化合物，但该用量应不足以诱导至任何明显程度的对骨骼肌和神经节的作用。化合物的有效剂量在患者与患者之间当然不同，但一般包括从CNS作用或其它所需治疗作用发生开始的用量，但低于观察到肌肉作用的用量。
当以按照本文所述的方法使用有效量的化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体，其使用浓度至少大于那些调节相关受体功能和/或神经递质释放所需的浓度。这意味着有效预防和/或治疗CNS病症的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化，例如，其使用浓度高于调节神经递质释放所需的那些浓度5倍，优选高于其100倍，并且更优选高于其1,000倍。本文所述的某些化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物以高于调节CNS受体功能所需的浓度活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用时，可以对CNS病症提供一定程度的预防作用，改善CNS病症的症状和将CNS病症的复发改善到一定程度。那些化合物的有效量一般低于引起任何可感觉的副作用，例如那些涉及骨骼肌的作用所需的阈浓度。可以在治疗某些CNS病症并且避免了某些副作用的治疗窗带中给予化合物。理想的是，本文所述的化合物的有效剂量足以提供对CNS的所需作用，而不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选以有效性治疗CNS病症的剂量给予化合物，但是该剂量低于引起某些副作用至任意明显的程度所需的量1/5并且通常低于其1/10。
最优选有效剂量为极低浓度，其中观察到最大作用发生，而以低于5mg/kg患者体重的用量给予化合物的副作用最少。通常以低于约1mg/kg患者体重且通常低于约100μg/kg患者体重，但通常约10μg-低于100μg/kg患者体重的用量给予本发明的化合物。就不会以低浓度诱导对肌肉-型烟碱性受体的作用的化合物而言，有效剂量低于5mg/kg患者体重；且通常以50μg-低于5mg/kg患者体重的用量给予这类化合物。上述有效剂量一般代表作为单剂量或作为24-小时期间内给予的一次或多次剂量所给予的用量。此外，有效剂量的给药使得化合物在患者血浆中的浓度一般不超过500ng/mL且通常不超过100ng/mL。
在一个实施方案中，在给药时，活性组分在患者体内与控制多巴胺释放的受体位点发生相互作用。这些化合物调节多巴胺释放的能力尤其显著，因为证实所述的化合物可以用于干扰多巴胺报答系统(在调节为抑制时)，且由此治疗由其介导的病症。这类病症包括物质滥用、烟草滥用和伴随停药的体重增加。
在该实施方案中，本文所述的化合物为治疗对药物滥用的依赖性和治疗进食障碍疾患的有用的备选，同时减少与使用精神性运动兴奋剂相关的副作用(精神激动、不得眠、成瘾等)，所述滥用的药物包括酒精、苯丙胺类、巴比妥酸盐、苯二氮杂类、咖啡因、大麻素类、可卡因、致幻剂、阿片制剂、苯环利定和烟草，所述的进食障碍疾患诸如在停药后发生的肥胖。
所述的化合物还可有利地影响CNS的功能作用，可以对其作用方式进行设计以便优化对那些相关受体亚型的作用，所述的受体亚型对多巴胺释放具有作用，同时将对肌肉-型受体亚型的作用减少到最低限度。
优选给予所述的组合物，使得活性组分与影响或发生多巴胺产生的区域发生相互作用。在某些实施方案中，化合物可极为有效地影响多巴胺产生和/或以极低浓度影响多巴胺分泌，并且是极为有效的(即它们调节多巴胺产生和/或分泌至有效的程度)。
在某些情况中，本文所述的化合物可以用作具有指定预防或治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的药物组合物的组成部分。除有效量的本文所述的化合物外，药物组合物还可以包括其它成分，如添加剂或佐剂。用于相关环境中的典型药学上可接受的成分或佐剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎药、解热药、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物和皮质类固醇。这类成分可以提供额外的治疗有益性，起影响药物组合物治疗作用的作用或定向于预防任何可能的副作用，这些副作用在药物组合物给药后可能显现。
IV.使用化合物和/或药物组合物的方法所述的化合物可以用于治疗那些已经提出其它类型的烟碱性化合物作为治疗剂所针对的疾病和病症。例如，参见Williams等DrugNews Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO94/08992、PCT WO 96/31475和Bencherif等的美国专利US 5,583,140、Dull等的US 5,597,919和Smith等的US 5,604,231，将这些文献完整地引入本文作为参考。
所述的化合物还可以用作与控制上述类型疾病和病症的现存疗法联用的辅助疗法。在这类情况中，优选以优化对异常细胞因子产生的作用，同时将对诸如那些与肌肉和神经节相关的受体亚型的作用减少到最低限度的方式给予活性组分。可以通过靶向的递药和/或通过调整剂量进行这一过程，以便获得所需作用，但不满足产生明显副作用所需的阈剂量。
CNS病症的治疗本文所述的化合物可有效治疗广泛的各种CNS病症。可以按照本发明治疗的CNS病症的实例包括早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；卢伊体(Lewy Body)痴呆；HIV-痴呆；多发性脑梗死；帕金森综合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、抑郁症、轻度认知缺损、诵读困难、精神分裂症和图雷特综合征。
可以通过对患者给予有效提供一定程度预防CNS病症发展(即提供保护作用)，改善CNS病症症状和改善CNS病症复发的用量的化合物或药物组合物来治疗和/或预防CNS病症。该方法包括给予有效量的选自上文所述的通式的化合物。
其它病症除治疗CNS病症外，所述的药物组合物可以用于预防或治疗某些其它疾患、疾病和病症。实例包括神经变性疾病；自身免疫性疾病，诸如狼疮；与细胞因子释放相关的病症；抗炎应用；以及那些PCT WO98/25619中所列的适应征。药物组合物可以改善与那些疾患、疾病和病症相关的许多症状。
调节(诸如抑制)细胞因子释放在治疗恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成方面是理想的。恶病质通常由感染(例如在AIDS、AIDS相关综合征和瘤形成过程中发生)或癌症疗法继发。可以治疗的炎性病症包括急性胆管炎、口疮性口炎、哮喘、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、隐窝炎、病毒性肺炎和关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)。
药物组合物还可以作为抗感染药使用(例如用于治疗细菌、真菌和病毒感染以及其它类型的毒素的作用，诸如脓毒病)。
所述的化合物还可以用作止痛药，以便治疗诸如那些属于癫痫症状的惊厥，治疗诸如梅毒(syphillis)和克-雅病这类疾病。
还可以适当合成所述的化合物并且作为用作诊断探针的药物组合物使用或用于其中。
本发明方法中使用的化合物具有结合和调节患者脑中烟碱性胆碱能受体功能的能力(例如，诸如那些调节多巴胺释放的受体)。用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，通常超过约1nM，且经常超过约10nM。这类典型化合物的受体结合常数一般低于约1μM，通常低于约100nM，且经常低于约50nM。受体结合常数提供了化合物结合患者某些脑细胞的半数相关受体位点的能力的量度。参见Cheng，等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
本发明的化合物在以有效量用于本发明的方法中时，缺乏引起人肌肉烟碱性受体活化至任意显著程度的能力。在这方面，本发明的化合物表现出难以使同位素铷离子流在表达肌肉-型烟碱性乙酰胆碱受体的细胞制品中通过烟碱性受体的能力。因此，这类化合物表现出极高(即大于约100μM)的受体活化常数或EC50值(即提供活化患者骨骼肌的半数相关受体位点所需的化合物浓度的量度)。一般而言，用于实施本发明的典型优选化合物可将同位素铷离子流活化S(-)烟碱提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
当以按照本文所述的方法使用有效量的本发明化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体。这意味着导致预防和/或治疗CNS病症的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化。本发明化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。照此，这类化合物难以具有使同位素铷离子流通过来源于肾上腺的细胞制品中的烟碱性受体的能力。一般而言，用于实施本发明的典型优选化合物可将同位素铷离子流活化S(-)烟碱提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用时，可以对CNS病症提供一定程度的预防作用，改善CNS病症的症状和将CNS病症的复发改善到一定程度。然而，那些化合物的这类有效量不足以引起任何可感觉到的副作用，正如根据对制品的作用减少所证实的，认为这反映出对心血管系统的作用或对骨骼肌的作用。照此，给予本发明的化合物可以提供一种治疗窗带，其中提供了对某些CNS病症的治疗并且避免了副作用。即，本发明化合物的有效剂量足以提供对CNS的所需作用，而不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选产生对CNS病症治疗的本发明化合物的给药在给药低于足以将任何副作用引起至明显程度的用量的1/3时发生，通常在低于1/5且经常在低于1/10时发生。
成瘾的治疗所述的化合物可以用于治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，诸如与停药相关的肥胖。这些化合物还可以用作与控制上述类型的疾病和病症的现存疗法联用的辅助疗法。在这类情况中，优选以优化对多巴胺产生和/或分泌的作用，同时将对诸如那些与肌肉和神经节相关的受体亚型的作用减少到最低限度的方式给予活性组分。可以通过靶向的递药和/或通过调整剂量进行这一过程，以便获得所需作用，但不满足产生明显副作用所需的阈剂量。
当以按照本文所述的方法使用有效量的本发明化合物时，这些化合物可以对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著活化与不需要的副作用相关的受体。这意味着抑制多巴胺产生和/或释放的化合物的特定剂量基本上不会有效引起某些神经节-型烟碱性受体活化。本发明化合物对那些导致心血管副作用的神经节-型烟碱性受体的这种选择性因缺乏那些化合物活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。
有效抑制多巴胺产生和/或释放的那些化合物可以用于治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，诸如与停药相关的肥胖，其有效抑制浓度不足以引起任何可感觉到的副作用，正如根据对制品的作用减少所证实的，认为这反映出对心血管系统的作用或对骨骼肌的作用。照此，给予所述化合物提供了治疗窗带，其中对药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖进行治疗，并且避免了副作用。即本发明化合物的有效剂量足以提供对多巴胺产生和/或分泌的所需作用，但不足以(即并非足够高水平)提供不需要的副作用。优选化合物在给药时产生对药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗作用，其给药剂量低于足以产生任何副作用至显的程度量的1/3，通常低于其1/5并且经常低于其1/10。
V.生物试验CNS nAChR上的放射性配体结合α4β2亚型将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。摘除大脑并且放置在冰冷平台上。取出大脑皮层并且放入20体积(重量∶体积)的冰冷制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至终浓度为100μM，并且通过Polytron匀化该混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于20体积的冰冷水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且贮存在-20℃下。在本试验的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，且然后重新悬浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至终浓度约为4mg蛋白质/ml。通过Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作为标准测定蛋白质。
使用Romano等Science 210647(1980)和Marks等Mol.Pharmacol.30427(1986)的方法的变型测定[3H]烟碱结合。[3H]烟碱(特异性活性＝81.5Ci/mmol)获自NEN Research Products。使用在4℃下3小时温育测定[3H]烟碱结合。在48-孔微量-滴定平板上进行温育并且在300μL最终温育体积中含有约400μg蛋白质/孔。温育缓冲液为PBS并且[3H]烟碱的终浓度为5nM。通过在4℃下使用Brandel Tissue Harvester将含有结合配体的蛋白质过滤在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上终止结合反应。将滤膜浸入含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中以便减少非-特异性结合。用冰冷缓冲液(3×1ml)将滤膜各自洗涤。通过在选择的孔中包含10μM非-放射性L-烟碱(Acros Organics)测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定测试化合物对[3H]烟碱结合的抑制。一式三份重复每种浓度。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]烟碱结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法根据IC50值计算以nM表示的抑制常数(Ki值)。
α7亚型将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。摘除大脑并且放置在冰冷平台上。取出海马并且放入10个体积(重量∶体积)的冰冷制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至终浓度为100μM，并且通过Polytron匀化该混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于10个体积的冰冷水中。在冰上温育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且贮存在-20℃下。在本试验的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，且然后重新悬浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至终浓度约为2mg蛋白质/ml。通过Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Davies等Neuropharmacol.38679(1999)的方法的变型测定[3H]MLA结合。[3H]MLA(特异性活性＝25-35Ci/mmol)获自Tocris。使用在21℃下2小时温育测定[3H]MLA结合。在48-孔微量-滴定平板上进行温育并且在300μL最终温育体积中含有约200μg蛋白质/孔。温育缓冲液为PBS并且[3H]MLA的终浓度为5nM。通过在室温下使用Brandel Tissue Harvester将含有结合配体的蛋白质过滤在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上终止结合反应。将滤膜浸入含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中以便减少非-特异性结合。应冰冷缓冲液(3×1ml)将滤膜各自洗涤。通过在选择的孔中包含50μM非-放射性MLA测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定测试化合物对[3H]MLA结合的抑制。一式三份重复每种浓度。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]MLA结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099-3108(1973)的方法根据IC50值计算以nM表示的抑制常数(Ki值)。
多巴胺释放的测定使用获自大鼠脑的纹状突触体，按照Rapier等J.Neurochem.54937(1990)所述的操作步骤测定多巴胺释放。将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和获取PMI Nutrition International，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。迅速摘除大脑并且剖离纹状体。收集来自2只大鼠各自的纹状体组织并且使用玻璃/玻璃匀化器在含有5mM HEPES，pH7.4的冰冷0.32M蔗糖(5ml)中匀化。然后以1,000xg将组织离心10分钟。弃去沉淀并且以12,000xg将上清液离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮于含有单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM pargyline HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中并且以25,000xg离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮于灌注缓冲液(1.4ml)中以便即刻使用。
将突触体混悬液在37℃下温育10分钟以便恢复代谢活性。以0.1μM的终浓度加入[3H]多巴胺([3H]DA，特异性活性＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)并且将该混悬液在37℃下再温育10分钟。将组织(50μl)和灌注缓冲液(100μl)的等分部分加入BrandelSuprafusion System(2500系列，Gaithersburg，MD)的顶部融合(suprafusion)室。将灌注缓冲液(室温)以3ml/分钟的速率泵入该室以便洗涤8分钟。然后将测试化合物(10μM)或烟碱(10μM)施于灌注流中40秒。在整个实验过程中从各室中连续收集级分(每次12秒)以便俘获基础释放和激动剂-诱导的峰值释放并且在施用激动剂后重新建立基线。将灌注液直接收集入闪烁瓶，向其中加入闪烁液。通过闪烁计数对释放的[3H]DA进行定量。对每一室而言，将峰值的积分面积对其基线校准。
将释放表示为使用等浓度的L-烟碱获得的释放百分比。在每次试验中，使用2-3个室重复每种测试化合物；并且取重复试验的平均值。如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
选择性与周围nAChRs人肌肉亚型上的相互作用对来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆系TE671/RD建立肌肉-型nAChR的活化(Stratton等Carcinogen 10899(1989))。这些细胞表达与肌肉-型nAChR具有类似的药理学(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989))、电生理学(Oswald等Neurosci.Lett.96207(1989))和分子生物学特性(Luther等J.Neurosci.91082(1989))的受体。
可以按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。可以在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板。一般在细胞达到100％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱(Acros Organics)或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
大鼠神经节亚型上的相互作用对来源于大鼠肾上腺髓质肿瘤的嗜铬细胞瘤克隆系PC12建立大鼠神经节nAChR的活化，所述的嗜铬细胞瘤克隆系PC12为神经管嵴来源的连续克隆细胞系。这些细胞表达神经节类神经元烟碱性受体。(参见Whiting等Nature 327515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989)；Whiting等Mol.Brain Res.1061(1990))。
可以按照常规方案将大鼠PC12细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mML-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔Nunc平板(Nunclon)中铺板并且包被0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)。一般在细胞达到80％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
人神经节亚型上的相互作用细胞系SH-SY5Y为通过最初来源于人外周神经母细胞瘤的亲代细胞系SK-N-SH的连续亚克隆衍生的连续品系。SH-SY5Y细胞表达神经节类nAChR(Lukas等Mol.Cell.Neurosci.41(1993))。
可以按照常规方案将人SH-SY5Y细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mML-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞存在80％融合率时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板。一般在细胞达到100％融合率时进行实验。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在本实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将含有氯化铷86(106μCi/ml)的生长培养基加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在负荷期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，注意谨慎操作，不要破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM L-烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出含有释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次试验中，将每个点做一式两份，取平均值。将86Rb+释放的量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化值(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
选择性可以通过使用已知方法将化合物的结合与不同受体的结合进行比较来评价化合物对指定受体的选择性。
合成实施例提供下列合成实施例是为了解释本发明，但不应用来限定本发明的范围。在这些实施例中，除非另作陈述，否则所有的份数和百分比均按重量计。反应产率以摩尔百分比报导。使用Merck硅胶60(70-230目)进行柱色谱。在重壁玻璃压力管(185mL容量)中，使用Ace-Thread和获自Ace Glass Inc.的柱塞阀进行压力反应。一般使用高温硅油浴加热反应混合物并且温度意旨那些油浴的温度。在下列实施例中使用如下的缩写氯仿，CHCl3；二氯甲烷，CH2Cl2；甲醇，CH3OH；N，N-二甲基甲酰胺，DMF；和乙酸乙酯，EtOAc；四氢呋喃，THF；和三乙胺，Et3N。在这些实施例中，除非另作陈述，否则所有的分数和百分比均按重量计。反应产率以摩尔百分比报导。
实施例11-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐如Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)中所述制备1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮酮缩乙二醇。
1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮酮缩乙二醇在氩气环境中，将1-氮杂螺[4.5]癸-2，8-二酮酮缩乙二醇(5.00g，23.7mmol)在干THF(100mL)中的溶液加入到氢化铝锂(0.90g，23.7mmol)中。将该混合物回流8小时并且冷却至0℃，此时加入足以分解剩余的氢化物并且产生铝盐的颗粒沉淀的氢氧化钠水溶液(5M)。过滤该混合物并且通过旋转蒸发浓缩滤液，得到4.50g(96％)无色粘性油状物。
1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯在氮气环境中，将氯甲酸乙酯(1.90mL，2.16g，19.9mmol)滴加到冷(0℃)的搅拌的1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮酮缩乙二醇(3.00g，15.2mmol)、三乙胺(3.20mL，2.32g，23.0mmol)和催化的4-(二甲氨基)吡啶(10mg)在干二氯甲烷(25mL)中的溶液中。除去冰浴并且在环境温度下将该反应体系搅拌4小时并且倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。振摇该混合物并且抽出有机层。用二氯甲烷(25mL)萃取水层并且干燥合并的二氯甲烷萃取物(Na2SO4)且通过旋转蒸发浓缩。将残余物(3.5g)与2％硫酸水溶液(50mL)合并并且在环境温度下搅拌3小时。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取该混合物并且用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各10mL)依次洗涤并且干燥(Na2SO4)。将来自干燥萃取物浓缩的残余物溶于二氯甲烷(100mL)并且与硅胶(5g)一起搅拌1小时。然后通过过滤除去硅胶并且浓缩滤液，得到2.35g(68.7％)无色粘性油状物。
1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮气环境中，将正-丁基锂(2.30mL，2.5M/己烷，5.8mmol)滴加到3-溴吡啶(0.91g，5.77mmol)在干THF(5mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟并且还在-78℃下和氮气环境中经套管导入1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(20mL)中的溶液。让该混合物升温至环境温度，此时搅拌过夜。然后用饱和氯化铵水溶液(5mL)使该体系猝灭并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取物并且通过旋转蒸发浓缩，且对残余物进行硅胶柱色谱，使用95∶5氯仿/甲醇作为洗脱剂。浓缩选择的级分得到淡棕色粘性油状物，将其溶于98％甲酸(3mL)并且在100℃下和氮气环境中加热12小时。通过反复与甲苯共沸蒸馏除去甲酸，且用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理残余物且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。干燥萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱纯化，使用97∶3氯仿/甲醇作为洗脱剂。浓缩所选择的级分得到0.50g接近无色的粘性油状物(～40％)。
1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(0.300g，1.05mmol)与12M HCl(5mL)合并，并且将该混合物在氮气环境中回流过夜。在真空中除去挥发性物质并且将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)合并且用氯仿(3×25mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且浓缩。通过使用C18硅胶的高效液相色谱法纯化所得棕色粘性液体，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到120mg(35％)无色粘性油状物。
实施例21-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐5-异丙氧基-3-吡啶基硼酸向搅拌的-78℃的2.5M正-丁基锂(44.0mL，110mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中缓慢加入3-溴-5-异丙氧基吡啶(21.6g，100mmol)在甲苯(40mL)中的溶液，同时将温度维持在低于-50℃。在添加完成后，将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟。加入蒸馏的THF(40mL)并且将该反应体系在-78℃下搅拌15分钟，随后一次性添加三异丙基硼酸酯(27.7mL，120mmol)。在温至-15℃后，用1M HCl(260mL)使反应猝灭，并且搅拌1小时。然后用5M NaOH中和该混合物(至pH7)并且用THF(4×100mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物溶于1∶1 THF/MeOH，过滤，浓缩并且溶于温乙腈。在冷却时，乙腈溶液沉积出淡棕色粉末，通过过滤收集且进行真空干燥(8.94g，49％)。
1-氮杂-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮气环境中，通过将正-丁基锂(2.13mL，2.5M/己烷，5.33mmol)加入到二异丙基胺(0.74mL，0.54g，5.3mmol)在干THF(5mL)中的混合物中产生二异丙基胺基锂的溶液。在搅拌20分钟后，用1-氮杂螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(5mL)中的溶液逐滴处理二异丙基胺基锂的溶液。将该混合物短暂温至-40℃并且返回至-78℃，此时一次性加入2-(N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(3.49g，8.89mmol)。将该混合物缓慢温至环境温度(3小时期间)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用1M HCl(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)依次洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱纯化，使用3∶7乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。浓缩所选择的级分得到1.10g(76％)粘性油状物。
1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在烧瓶中合并1-氮杂-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(1.00g，2.80mmol)、5-异丙氧基-3-吡啶基硼酸(1.01g，5.60mmol)、氯化锂(0.35g，8.2mmol)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)和二甲氧基乙烷(30mL)。可选地对烧瓶抽真空并且充三次氩气。然后加入四(三苯膦)钯(0)(325mg，0.28mmol)，并且将该混合物在100℃下加热3小时。冷却该反应混合物，用水稀释(10mL)并且用二氯甲烷(4×15mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化，使用7∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到750mg(81.6％)粘性油状物。
1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(200mg，0.610mmol)、氢氧化钾(102mg，1.82mmol)、肼水合物(1mL)溶于乙二醇(5mL)并且在100℃下加热过夜。冷却该混合物，用水(5mL)稀释并且用氯仿(5×10mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行C18硅胶高效液相色谱纯化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到108mg(46％)粘性淡棕色油状物。
实施例3N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐的合成按照下列技术制备N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐N-甲基-1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐将1-氮杂-8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸盐(30mg，0.077mmol)溶于98％甲酸(1mL)和37％甲醛水溶液(0.2mL)的混合物。将该混合物回流3小时，冷却并且用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠中和并且用氯仿(5×5mL)萃取。干燥氯仿萃取物(Na2SO4)并且通过旋转蒸发浓缩。对残余物进行C18硅胶高效液相色谱纯化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脱，得到22mg(71％)粘性淡棕色油状物。
由于本文披露了本发明的主题，所以能够根据它对本发明进行许多修改、替代和变型，这应是显而易见的。应理解可以以非具体描述的方式实施本发明。这类修改、替代和变型属于本申请的范围。
权利要求
1.具有下式的化合物 式1及其药学上可接受的盐，其中R为H或C1-10烷基，Cy为芳基或杂芳基，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氢取代基(Z)，且对m、n、p和l的值进行选择，以便所述氮杂螺烯/烷环含有6、7、8、9、10或11个成员，并且当m为1时，n不为0，Z独立地选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组；虚线代表碳-碳单键或双键，Cy为下式的6元环 其中X、X′、X″、X和X′独立为氮、与氧键合的氮或与取代基种类键合的碳，其中X、X′、X″、X和X′中不超过三个为氮或与氧键合的氮，或Cy为下式的5-元杂芳族环 其中Y和Y″独立为氮、与取代基种类键合的氮、氧、硫或与取代基种类键合的碳，并且Y′和Y为氮或与取代基种类键合的碳，其中“取代基种类”独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″独立为氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，且r为1-6的整数，或R′和R″可以合并成环状官能基，其中术语“取代的”在应用于烷基、芳基、环烷基等时意旨上述从卤素开始到-NR′SO2R″结束的取代基，并且其中虚线表示键(Y与Y′之间的和Y′与Y″之间的)可以为单键或双键，条件是的当Y与Y′之间的键为单键时，Y′与Y″之间的键必须为双键且反之亦然，其中Y或Y″为氧或硫，Y和Y″中仅有一个为氧或硫，并且Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须为氧、硫、氮或与取代基种类键合的氮，或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中仅有一个或两个为氮或与氧键合的氮。
3.权利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中不超过三个为与氧键合的氮。
4.权利要求1所述的化合物，其中X为氮或与氧键合的氮。
5.权利要求1所述的化合物，其中X′和X均为氮。
6.权利要求1所述的化合物，其中X、X″和X′为与取代基种类键合的碳。
7.权利要求6所述的化合物，其中X、X″和X′上的取代基种类为氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中X为与取代基种类键合的碳，并且X和X″均为氮，或X′为与取代基种类键合的碳，并且X和X均为氮。
9.权利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中不超过三个为氧、硫、氮或与取代基种类键合的氮。
10.权利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中的1-3个为氮。
11.权利要求1所述的化合物，具有下式之一
12.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物。
13.一种治疗或预防CNS病症的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13所述的方法，其中CNS病症选自下列疾病组成的组早-老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；卢伊体痴呆；HIV-痴呆；多发性脑梗死；帕金森综合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑、抑郁症、轻度认知缺损、诵读困难、精神分裂症和图雷特综合征。
15.权利要求13所述的方法，其中化合物的给药剂量可有效治疗或预防CNS病症，但该剂量不会产生与刺激肌肉或神经节受体相关的可感觉到量的副作用。
16.一种产生止痛、减轻炎症、治疗溃疡性结肠炎、炎症和自身免疫病、治疗神经变性疾病和/和治疗惊厥的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗细菌、真菌和/或病毒感染和/或这类感染产生的毒素作用的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗炎症性肠病、隐窝炎、急性胆管炎、口疮性口炎、关节炎、神经变性疾病、克-雅病、感染继发性恶病质、遗传疾病/病症和/或自身免疫病的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
19.一种调节细胞因子释放的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
21.一种产生止痛的方法，包含对有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1的化合物。
22.一种治疗药瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的权利要求1的化合物。
23.选自下组的化合物1-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-羟基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-异噻唑基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；1-(3-哒嗪基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-异噻唑基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-哒嗪基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷。
24.选自下组的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-异噻唑基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-哒嗪基)-2-氮杂螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羟基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-异噻唑基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-哒嗪基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羟基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-异噻唑基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-哒嗪基)-7-氮杂螺[4.5]癸-1-烯。
25.药物组合物，包含有效量的权利要求23或24的化合物。
全文摘要
披露了化合物，包括所述化合物的药物组合物及其制备方法和应用。所述的化合物为N－芳基或杂芳基氮杂螺烯/烷化合物、这些化合物的前体药物或代谢物或其药学上可接受的盐。芳基可以为苯环或5或6元杂环(杂芳基)。所述的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防各种疾病或病症，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递机能障碍的病症，包括涉及神经递质释放，诸如多巴胺释放调节的病症。特征在于正常神经递质释放改变的CNS病症为可以治疗和/或预防的病症的另一种实例。所述的化合物和组合物还可以用于缓解疼痛。这些化合物可以(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体的数量；(ii)表现出神经保护作用；和(iii)当以有效量使用时，不会产生可感觉到的不良副作用(例如，诸如血压和心率明显增加、对胃肠道的副作用明显和对骨骼肌的显著作用这类副作用)。
文档编号A61P25/04GK101044134SQ200580035711
公开日2007年9月26日 申请日期2005年9月19日 优先权日2004年9月20日
发明者B·S·巴蒂, S·R·布赖宁, P·S·汉蒙德, J·克鲁茨克, 肖云德 申请人:塔加西普特公司
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