咪唑并－苯并二氮杂衍生物的制作方法
专利名称：咪唑并－苯并二氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R3是氢、甲基或芳基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
现已发现，该类式I化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲合性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮杂受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物和其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物用于控制或预防疾病、尤其是以上提到的疾病或病症种类的用途或在生产相应的药物中的用途。
本发明的最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。
本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等，并且其中至少一个氢原子被卤素所取代。优选基团的例子是CF3、CHF2、CH2F、CF2CH2CH3、CHFCH2CH3或CF2CH3。
本文所用的术语“低级炔基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子的直链或支链碳基团，并且其中至少一个键是三键。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，并且其中至少一个碳原子被选自O、N或S的杂原子所代替，例如吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
优选下列化合物该化合物的结合活性(Ki)小于30nM，对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对不具有活性。
优选的式I化合物是其中的R2是CH2F的化合物，例如下列化合物3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
进一步优选的化合物是其中的R2是CHF2的的化合物，例如下列化合物3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、
10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
优选的式I化合物是其中的R2是CF3的化合物，例如下列化合物3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
进一步优选的化合物是其中的R2是CF2CH3或CF2CH2CH3的化合物，例如下列化合物10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
此外，本发明的优选实施方案是式IA化合物及其可药用酸加成盐 其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R是低级烷基、环烷基或芳基；该式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方法包括a)将式III化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 其中R2是被卤素取代的低级烷基，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者b)将式IV化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者c)将式V化合物 与四氟化硫在卤化氢的存在下反应得到式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
根据本发明，通式I化合物可按照方法a)制得将式III化合物用卤素转移试剂、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在适当的溶剂例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶剂在适当的温度下进行处理。
此外，式I化合物还可按照方法b)制得将式IV化合物用卤素转移试剂、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在适当的溶剂例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶剂在适当的温度下进行处理。
按照方法c)，将式V化合物通过与四氟化硫在卤化氢、例如氟化氢的存在下反应而转化成式I化合物。
以下方案(方案1-4)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本领域已知的方法制得。
方案1 其中R1和R3如上所述。
根据方案1，式XIII的相应的中间体化合物是已知的(EP 519 307)并且可通过本领域已知的方法例如按照以下方法制得。
将相应的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二恶烷并且于5℃-15℃下在数小时内向其中引入干燥HCl的弱气流。补加氯乙腈后，将该混合物在室温下搅拌数小时。将得到的式IX化合物按照常规方式纯化并在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并将该溶液加热。将得到的式X化合物通过已知方法纯化，然后与式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加热数小时得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，XIII的化合物通过以下方法得到将式XII化合物溶于二恶烷，然后用氢氧化钠水溶液处理，使反应温度在10℃-15℃之间。常规的后处理和纯化得到相应的式XIII的中间体，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-6(7H)-酮。
方案2 其中R1和R3如上所述。
根据方案2，式XIII的相应的中间体化合物还可按照下面的方法制得将相应的式XIV化合物——R1-取代的2-氨基苄腈与氯甲酸乙酯一起加热以得到式XV的氨基甲酸酯，将其用式XI化合物——酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下处理，同时除去乙醇。常规的后处理得到式XVI的脲，将其与氢氧化钠水溶液一起在乙二醇中加热以得到式XVII化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液处理式XVII化合物得到式XVIII的酰胺，将其用氢氧化钠水溶液在二恶烷中于室温下处理以得到式XIII的中间体。另外，式XVII的化合物还可通过将式XVII化合物溶于二恶烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接转化成式XIII化合物。短时间的搅拌后加入氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下搅拌数小时以得到式XIII化合物。
方案3 其中R1和R3如上所述。
根据方案3，将式XIII化合物用活化剂在碱的存在下于升高的温度下进行处理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下处理以得到式XIX化合物，将该化合物按照常规方式分离或直接用于下一反应步骤。最后，式II化合物通过将XIX与冷却的二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷却的异氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应来得到。
方案4 其中X’是氢或低级烷基且R1、R2和R3如上所述。
根据方案4，将式II化合物与硼氢化锂的四氢呋喃溶液一起加热以得到式III化合物，将其用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫的二氯甲烷溶液在室温下处理得到式I化合物。另外，还可将式II化合物水解成式V的羧酸，通过与四氟化硫在氟化氢的存在下反应而将其转化成式I化合物。式V化合物与活化剂、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和碱例如N-甲基吗啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶剂混合物中于室温下的反应得到式VII化合物，将该化合物用二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液还原以得到式IV的醛，或者通过与适当的试剂例如Grignard试剂反应而转化成酮IV。将所述的酮或醛(IV)(其可通过氧化式III的醇通过用氧化锰(IV)(或Dess Martin periodinane)的二氯甲烷溶液在室温下处理来得到)用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫在含或不含二氯甲烷作为溶剂的条件下、在室温或升高的温度下进行处理以得到式I化合物。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性能。现已发现，本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知的疗法。
按照以下给出的试验对该化合物进行研究。
膜的制备和结合试验化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过和[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的结合来测定。
将细胞颗粒悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上通过polytron匀化约20秒钟，然后在4℃下离心分离60分钟(50000g；Sorvall，转子SM24＝20000rpm)。将细胞颗粒重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并在冰上通过polytron匀化约15秒钟。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分试样并保存在-80℃下。
放射性配体结合试验在含有100μL细胞膜、[3H]氟马西尼的浓度为1nM(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM(对于α5亚单位)并且待测化合物的浓度为10-10-3×10-6M的200μL体积(96-孔板)中进行。非特异性结合通过10-5M地西泮来定义，其通常占总结合的5％以下。将试验在4℃下保温1小时至达到平衡，然后通过用Packard收集器过滤收集到GF/C uni-过滤器(Packard)上并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算得到并且是两次测定的平均值。
将以下实施例的化合物在上述试验中进行测试，结果发现所有化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值均等于或小于100nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地结合α5亚单位。
下表显示了某些优选化合物的活性数据
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药物惰性的、无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如制备片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。用于软明胶胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适宜赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，日剂量为每人约10-1000mg通式I化合物通常是适当的，尽管当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明。所有的温度都是以摄氏度的形式给出。
实施例A按照常规方式生产具有下列组成的片剂mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重 100实施例B生产具有下列组成的胶囊mg/胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶囊填充重量 200将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将该混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。将该混合物通过机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C生产具有下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质15栓剂基质1285总计 1300
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。向其中加入细粉末形式的活性物质并搅拌至完全分散。将该混合物倒入适当大小的栓剂模具中，冷却，然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
下列的实施例用来解释本发明。不应该将它们看作是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例13-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)悬浮液中加入硼氢化锂(800mg，34.9mmol)并将反应混合物加热回流7小时。冷却至室温后，通过加入HCl 1N水溶液将其酸化至pH＝2并用水(50mL)稀释。蒸发溶剂并向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水洗涤(3×10mL)并干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(4.01g，45.8％)。MSm/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(193mg，0.67mmol)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.08mL，0.74mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时升温至室温。加入二氯甲烷(20mL)并将该混合物用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶20∶5)得到白色固体状标题化合物(87mg，45％)。MSm/e＝289.9(M+)。
实施例23-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛向3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化锰(IV)(188g，1.94mol)并将该混合物在室温下搅拌24小时。将其通过dicalite过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩。将残余物于40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。产物开始结晶。冷却后，将二氯甲烷蒸发并将固体过滤。真空干燥得到黄色结晶固体状标题化合物(11.8g，79.2％)。MSm/e＝286.1(M+H+)。
b)3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(600mg，2.10mmol)的二氯甲烷(18mL)悬浮液中于-70℃及氩气下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.47mL，4.62mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时升温至室温。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(0.2mL)并在40℃下继续搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2)得到白色固体状标题化合物(403mg，62％)。MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例33-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)悬浮液中加入硼氢化锂(811mg，35.4mmol)并将反应混合物加热回流8小时。冷却至室温后，通过加入HCl 1N水溶液将其酸化至pH＝2。蒸发溶剂并向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水洗涤(3×10mL)，然后干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(6.53g，83％)。MSm/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例1b所述的方法，用3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(522mg，1.93mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(279mg，53％)。MSm/e＝274.1(M+H+)。
实施例43-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛向3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中于0℃下加入碳酸氢钠(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在该温度下搅拌35分钟后，将其升温至室温并继续搅拌1.5小时。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并将橙色悬浮液继续搅拌2小时。通过Hyflo过滤后，用二氯甲烷小心地洗涤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到米白色固体状标题化合物(5.12g，86％)。MSm/e＝270.3(M+H+)。
b)3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(4.74g，17.6mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中于室温及氩气下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(16.6mL，90.0mmol)。将反应混合物搅拌92小时。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(3.8mL)并在室温下继续搅拌26小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体状标题化合物(1.48g，29％)。MSm/e＝292.1(M+H+)。
实施例53-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(500mg，1.75mmol)和二氯甲烷(35mL)的混合物中于-24℃下加入氟化氢(dest.，1.0g)，随后在-42℃下加入四氟化硫(dest.，1.0g)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将形成的黄色溶液浓缩并通过色谱纯化(SiO2，叔丁基甲基醚)得到白色固体状标题化合物(90mg，17％)。MSm/e＝310.1(M+H+)。
实施例63-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯将2-溴-5-氯苄腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141mL，1.48mol)悬浮液加热回流5小时。将过量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。缓慢加入环己烷(228mL)诱导结晶。将形成的固体通过过滤收集并用环己烷冲洗。真空干燥得到橙色固体状标题化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2(M-H-)。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰基肼(10.0g，150mmol)。将形成的混合物在160℃于温和氮气流下搅拌1.5小时。冷却至100℃以下并缓慢加入水(340mL)。将形成的浆液冷却至25℃并搅拌15分钟。将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0(M+H+)。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向在100℃下加热的良好搅拌中的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)浆液中加入NaOH水溶液32％(22.4mL，241mmol)。将该浆液在140℃下加热17.5小时。将形成的溶液冷却至27℃，产物开始结晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)，然后通过缓慢加入冰乙酸(14mL)将悬浮液的pH调节至6.5。将形成的浆液搅拌30分钟，将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1(M+H+)。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮将4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)的二恶烷(870mL)和吡啶(10.0mL)溶液冷却至12℃。在8分钟内滴加氯乙酰氯(9.56mL，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。将该混合物在10-12℃下搅拌75分钟并用NaOH水溶液(2N)处理5分钟(126mL，251mmol)。将该混合物在室温下搅拌17.5小时。pH由此降至约pH＝9并且用3N HCl(6mL)调节至pH＝8。蒸发后，将残余物在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中于15℃下搅拌30分钟。将结晶滤出，用冷水洗涤并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到浅黄色固体状标题化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0(M+H+)。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270mL，通过Alox碱过滤)悬浮液中加入N，N-二甲基-对甲苯胺(13.9mL，96.1mmol)和磷酰氯(5.28mL，57.7mmol)。将该混合物在回流下搅拌22小时，然后冷却至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
与此同时，将叔丁醇钾(4.31g，38.5mmol)于-25至-10℃下分批加入到异氰基乙酸乙酯(4.42mL，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。将形成的悬浮液在-10℃下搅拌45分钟，然后冷却至-65℃。在10分钟内滴加上述溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸(1.6mL)，搅拌15分钟，然后倒入NaHCO3水溶液5％(460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。将形成的结晶滤出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7(M+)。
f)3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化得到白色固体状标题化合物(652mg，71％)。MSm/e＝332.1/334.1(M+H+)。
g)3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例1b所述的方法，用，3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(623mg，1.88mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶5∶2，249mg，40％)。MSm/e＝334.1/336.2(M+H+)。
实施例73-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛按照实施例2a所述的方法，用3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(208mg，35％)。MSm/e＝330.1/332.1(M+H+)。
b)3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(165mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中在室温下加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.41mL，2.20mmol)。将该混合物搅拌21小时，然后在乙酸乙酯和饱和Na2CO3水溶液之间进行分配。用硫酸钠干燥并浓缩，然后通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶1∶1)得到米白色固体状标题化合物(99mg，56％)。MSm/e＝351.7/353.6(M+)。
实施例83-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(180mg，0.54mmol)的THF(5mL)悬浮液中在氩气氛下加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)和环丙基氯化锌(0.38M的THF溶液，1.78mL，0.67mmol)。在室温下搅拌18小时后，再次加入四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.03mmol)和环丙基氯化锌(0.38M的THF溶液，10mL，3.8mmol)并将该混合物继续搅拌28小时。加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶3∶1)得到浅棕色固体状标题化合物(64mg，40％)。MSm/e＝296.4(M+H+)。
实施例93-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例8所述的方法，用3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(300mg，0.85mmol)代替3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(61mg，23％)。MSm/e＝314.0(M+H+)。
实施例1010-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中于氩气氛下加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)和二乙基锌(1.0M的己烷溶液，2.40mL，2.40mmol)。将形成的深棕色溶液在室温下搅拌18小时。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到米白色固体状标题化合物(107mg，59％)。MSm/e＝302.2(M+H+)。
实施例113-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中在氩气氛下加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)和苄基溴化锌(0.5M的THF溶液，4.80mL，2.40mmol)。将形成的深棕色溶液在50℃下搅拌17小时。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到浅黄色泡沫状标题化合物(179mg，82％)。MSm/e＝364.3(M+H+)。
实施例1210-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(352mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(0.50mL，3.6mmol)的THF(5mL)悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入溴化亚铜(I)(1.4mg，0.01mmol)并将反应混合物在70℃及氩气氛下搅拌17小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用柠檬酸水溶液(10％，40mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(40mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到浅黄色泡沫状标题化合物(344mg，93％)。MSm/e＝370.1[M+H]+。
b)10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮杂(259mg，0.70mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(0.25mL)的混合物中的溶液中在氩气氛及-70℃下加入四丁基氟化铵三水合物(232mg，0.74mmol)，在该温度下搅拌30分钟后，将干冰浴用冰浴代替并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(10mL)。用硫酸钠干燥并通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固体状标题化合物(201mg，97％)。MSm/e＝298.2[M+H]+。
实施例133-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.02mmol)和氰化锌(70mg，0.60mmol)在DMF(4mL)中的混合物在氩气氛下搅拌回流42小时。补加四(三苯基-膦)钯(0)(21mg，0.02mmol)和氰化锌(70mg，0.60mmol)并继续搅拌回流24小时。将反应混合物于0℃下倒入氯化铁(III)(973mg，6.0mmol)的HCl水溶液(1N，5.0mL)和乙酸乙酯(30mL)中。在该温度下搅拌1小时后，将该混合物用Na2CO3水溶液(2N)碱化，用Hyflo过滤并用乙酸乙酯洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10:)得到白色固体状标题化合物(74mg，42％)。MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例1410-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室温下在5分钟内加入甲基溴化镁(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。将形成的澄清棕色溶液继续搅拌2小时。将该混合物小心地倒入HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0至0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(303mg，14％)。MSm/e＝282.4(M-H-)。
b)10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮(100mg，0.35mmol)和二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，1.56mL，3.53mmol)的混合物在60℃下在密封的塑料试管中在氩气氛下搅拌3天。将该混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到浅棕色固体状标题化合物(24mg，22％)。MSm/e＝306.2(M+H+)。
实施例1510-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.72g，87.24mmol)、N-甲基吗啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)的混合物在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中于室温下搅拌18小时。将二氯甲烷蒸出并加入冰冷的水(200mL)。将形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤并用水(100mL)洗涤。干燥得到白色固体状标题化合物(11.46g，48％)。MSm/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于-70℃下加入乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。将干冰浴除去，将反应混合物搅拌2小时。冷却至-70℃后，补加乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并将该混合物在室温下继续搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。将其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(饱和的)稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。用硫酸钠干燥，将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到白色固体状标题化合物(200mg，44％)。MSm/e＝298.2(M+H+)。
c)10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(158mg，0.53mmol)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(490μL，2.66mmol)和乙醇(10μL，0.16mmol)的混合物在90℃下在密封的塑料试管中于氩气氛下搅拌2天。将反应混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用Na2CO3水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到米白色固体状标题化合物(41mg，24％)。MSm/e＝320.0(M+H+)。
实施例1610-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(247mg，0.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中于氩气氛下加入钯/碳(10％，74mg，0.07mmol)。然后将该混合物在室温下于氢气氛下搅拌17小时，然后通过Hyflo过滤并用甲醇洗涤。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固体状标题化合物(122mg，64％)。MSm/e＝274.2(M+H+)。
实施例173-吗啉-4-基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.69mmol)和吗啉(0.30mL，0.3.43mmol)的DMSO(2mL)混合物在密封的反应试管中在130℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤2次，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝60∶20∶20∶0-20∶50∶20∶10:)得到白色固体状标题化合物(138mg，56％)。MSm/e＝359.2(M+H+)。
实施例183-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-溴-10-(1-羟基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(500mg，1.51mmol)的THF(25mL)悬浮液中于-70℃下加入乙基溴化镁溶液(3M的THF溶液，3.03mL，9.09mmol)。在该温度下1小时后加入氯化铵水溶液(饱和的，18mL)并将混合物升温至室温。加入二氯甲烷和碳酸钠水溶液后，将其用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶19∶01至0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(413mg，76％)。MSm/e＝360.0/362.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-(1-羟基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(260mg，0.72mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(110μL，1.08mmol)。将形成的混合物搅拌19小时，同时升温至室温。加入二氯甲烷(20mL)后，用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶20∶10至00∶90∶10:)得到米白色固体状标题化合物(60mg，23％)。MSm/e＝362.0/364.0(M+H+)。
实施例193-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(410mg，1.14mmol)的二恶烷(7.5ml)悬浮液中加入1，2-乙二硫醇(578μl，6.87mmol)和三氟化硼乙酸复合物(636μl，4.58mmol)。将得到的溶液在60℃及氩气氛下搅拌4天，然后冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液(饱和的，30ml)终止反应。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液(饱和的)、氢氧化钠水溶液(15％)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固体状标题化合物(364mg，73％)。MSm/e＝434.0/436.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向N-碘琥珀酰亚胺(678mg，3.01mmol)的二氯甲烷(6.6ml)悬浮液中在-30℃下加入HF-吡啶(390μl，1.66mmol)。然后在-30℃下滴加3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(327mg，0.75mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液。将形成的深红色混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后小心地倒入冰冷的碳酸氢钠水溶液(饱和的，50ml)中并搅拌5分钟。将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(饱和)、盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固体状标题化合物(231mg，81％)。MSm/e＝380.0/382.0(M+H+)。
实施例203-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol)的THF(mL)混合物中于室温下加入硼氢化锂(23mg，1.05mmol)。将形成的悬浮液回流搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，小心地加入氯化铵水溶液(饱和的，5mL)并将形成的混合物在该温度下搅拌18小时。将有机溶剂蒸出，将形成的悬浮液过滤并用水洗涤。将残余物溶于二氯甲烷(8mL)并加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(161μL，0.87mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将其用二氯甲烷(20mL)稀释并用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤。用硫酸钠干燥并将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0至0∶75∶20∶5∶)得到白色固体状标题化合物(67mg，28％)。MSm/e＝304.1(M+H+)。
实施例213-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例20所述的方法，用3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(300mg，0.64mmol)代替3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化得到白色固体状标题化合物(112mg，41％)。MSm/e＝425.9(M+H+)。
权利要求
1.通式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R3是氢、甲基或芳基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
2.通式I-A的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
3.按照权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CH2F。
4.按照权利要求3所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
5.按照权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CHF2。
6.按照权利要求5所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
7.权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF3。
8.权利要求7所述的式I化合物，所述的化合物是3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
9.权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF2CH3或CF2CH2CH3。
10.权利要求9所述的式I化合物，所述的化合物是10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
11.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式III化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 其中R2是被卤素取代的低级烷基，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者b)将式IV化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者c)将式V化合物 与四氟化硫在卤化氢的存在下反应得到式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
12.通过权利要求11所述的方法或通过等同的方法制得的权利要求1所述的式I化合物。
13.含有权利要求1所述的一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
14.用于治疗涉及GABA Aα5亚单位的疾病的权利要求13所述的药物，其中所述疾病选自认知增强、认知障碍、精神分裂症、焦虑或阿耳茨海默氏病的疾病。
15.用于治疗阿耳茨海默氏病的权利要求14所述的药物。
16.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗认知增强、认知障碍、精神分裂症、焦虑或阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
17.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
18.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐，其中R
文档编号A61K31/55GK101044145SQ200580035999
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月20日
发明者H·克纳斯特, A·W·托马斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R3是氢、甲基或芳基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
现已发现，该类式I化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲合性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮杂受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物和其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物用于控制或预防疾病、尤其是以上提到的疾病或病症种类的用途或在生产相应的药物中的用途。
本发明的最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。
本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等，并且其中至少一个氢原子被卤素所取代。优选基团的例子是CF3、CHF2、CH2F、CF2CH2CH3、CHFCH2CH3或CF2CH3。
本文所用的术语“低级炔基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子的直链或支链碳基团，并且其中至少一个键是三键。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，并且其中至少一个碳原子被选自O、N或S的杂原子所代替，例如吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
优选下列化合物该化合物的结合活性(Ki)小于30nM，对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对不具有活性。
优选的式I化合物是其中的R2是CH2F的化合物，例如下列化合物3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
进一步优选的化合物是其中的R2是CHF2的的化合物，例如下列化合物3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、
10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
优选的式I化合物是其中的R2是CF3的化合物，例如下列化合物3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
进一步优选的化合物是其中的R2是CF2CH3或CF2CH2CH3的化合物，例如下列化合物10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
此外，本发明的优选实施方案是式IA化合物及其可药用酸加成盐 其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R是低级烷基、环烷基或芳基；该式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方法包括a)将式III化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 其中R2是被卤素取代的低级烷基，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者b)将式IV化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者c)将式V化合物 与四氟化硫在卤化氢的存在下反应得到式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
根据本发明，通式I化合物可按照方法a)制得将式III化合物用卤素转移试剂、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在适当的溶剂例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶剂在适当的温度下进行处理。
此外，式I化合物还可按照方法b)制得将式IV化合物用卤素转移试剂、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在适当的溶剂例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶剂在适当的温度下进行处理。
按照方法c)，将式V化合物通过与四氟化硫在卤化氢、例如氟化氢的存在下反应而转化成式I化合物。
以下方案(方案1-4)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本领域已知的方法制得。
方案1 其中R1和R3如上所述。
根据方案1，式XIII的相应的中间体化合物是已知的(EP 519 307)并且可通过本领域已知的方法例如按照以下方法制得。
将相应的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二恶烷并且于5℃-15℃下在数小时内向其中引入干燥HCl的弱气流。补加氯乙腈后，将该混合物在室温下搅拌数小时。将得到的式IX化合物按照常规方式纯化并在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并将该溶液加热。将得到的式X化合物通过已知方法纯化，然后与式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加热数小时得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，XIII的化合物通过以下方法得到将式XII化合物溶于二恶烷，然后用氢氧化钠水溶液处理，使反应温度在10℃-15℃之间。常规的后处理和纯化得到相应的式XIII的中间体，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-6(7H)-酮。
方案2 其中R1和R3如上所述。
根据方案2，式XIII的相应的中间体化合物还可按照下面的方法制得将相应的式XIV化合物——R1-取代的2-氨基苄腈与氯甲酸乙酯一起加热以得到式XV的氨基甲酸酯，将其用式XI化合物——酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下处理，同时除去乙醇。常规的后处理得到式XVI的脲，将其与氢氧化钠水溶液一起在乙二醇中加热以得到式XVII化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液处理式XVII化合物得到式XVIII的酰胺，将其用氢氧化钠水溶液在二恶烷中于室温下处理以得到式XIII的中间体。另外，式XVII的化合物还可通过将式XVII化合物溶于二恶烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接转化成式XIII化合物。短时间的搅拌后加入氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下搅拌数小时以得到式XIII化合物。
方案3 其中R1和R3如上所述。
根据方案3，将式XIII化合物用活化剂在碱的存在下于升高的温度下进行处理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下处理以得到式XIX化合物，将该化合物按照常规方式分离或直接用于下一反应步骤。最后，式II化合物通过将XIX与冷却的二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷却的异氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应来得到。
方案4 其中X’是氢或低级烷基且R1、R2和R3如上所述。
根据方案4，将式II化合物与硼氢化锂的四氢呋喃溶液一起加热以得到式III化合物，将其用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫的二氯甲烷溶液在室温下处理得到式I化合物。另外，还可将式II化合物水解成式V的羧酸，通过与四氟化硫在氟化氢的存在下反应而将其转化成式I化合物。式V化合物与活化剂、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和碱例如N-甲基吗啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶剂混合物中于室温下的反应得到式VII化合物，将该化合物用二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液还原以得到式IV的醛，或者通过与适当的试剂例如Grignard试剂反应而转化成酮IV。将所述的酮或醛(IV)(其可通过氧化式III的醇通过用氧化锰(IV)(或Dess Martin periodinane)的二氯甲烷溶液在室温下处理来得到)用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫在含或不含二氯甲烷作为溶剂的条件下、在室温或升高的温度下进行处理以得到式I化合物。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性能。现已发现，本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知的疗法。
按照以下给出的试验对该化合物进行研究。
膜的制备和结合试验化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过和[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的结合来测定。
将细胞颗粒悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上通过polytron匀化约20秒钟，然后在4℃下离心分离60分钟(50000g；Sorvall，转子SM24＝20000rpm)。将细胞颗粒重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并在冰上通过polytron匀化约15秒钟。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分试样并保存在-80℃下。
放射性配体结合试验在含有100μL细胞膜、[3H]氟马西尼的浓度为1nM(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM(对于α5亚单位)并且待测化合物的浓度为10-10-3×10-6M的200μL体积(96-孔板)中进行。非特异性结合通过10-5M地西泮来定义，其通常占总结合的5％以下。将试验在4℃下保温1小时至达到平衡，然后通过用Packard收集器过滤收集到GF/C uni-过滤器(Packard)上并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算得到并且是两次测定的平均值。
将以下实施例的化合物在上述试验中进行测试，结果发现所有化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值均等于或小于100nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地结合α5亚单位。
下表显示了某些优选化合物的活性数据
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药物惰性的、无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如制备片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。用于软明胶胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适宜赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，日剂量为每人约10-1000mg通式I化合物通常是适当的，尽管当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明。所有的温度都是以摄氏度的形式给出。
实施例A按照常规方式生产具有下列组成的片剂mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重 100实施例B生产具有下列组成的胶囊mg/胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶囊填充重量 200将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将该混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。将该混合物通过机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C生产具有下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质15栓剂基质1285总计 1300
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。向其中加入细粉末形式的活性物质并搅拌至完全分散。将该混合物倒入适当大小的栓剂模具中，冷却，然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
下列的实施例用来解释本发明。不应该将它们看作是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例13-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)悬浮液中加入硼氢化锂(800mg，34.9mmol)并将反应混合物加热回流7小时。冷却至室温后，通过加入HCl 1N水溶液将其酸化至pH＝2并用水(50mL)稀释。蒸发溶剂并向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水洗涤(3×10mL)并干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(4.01g，45.8％)。MSm/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(193mg，0.67mmol)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.08mL，0.74mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时升温至室温。加入二氯甲烷(20mL)并将该混合物用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶20∶5)得到白色固体状标题化合物(87mg，45％)。MSm/e＝289.9(M+)。
实施例23-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛向3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化锰(IV)(188g，1.94mol)并将该混合物在室温下搅拌24小时。将其通过dicalite过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩。将残余物于40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。产物开始结晶。冷却后，将二氯甲烷蒸发并将固体过滤。真空干燥得到黄色结晶固体状标题化合物(11.8g，79.2％)。MSm/e＝286.1(M+H+)。
b)3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(600mg，2.10mmol)的二氯甲烷(18mL)悬浮液中于-70℃及氩气下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.47mL，4.62mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时升温至室温。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(0.2mL)并在40℃下继续搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2)得到白色固体状标题化合物(403mg，62％)。MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例33-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)悬浮液中加入硼氢化锂(811mg，35.4mmol)并将反应混合物加热回流8小时。冷却至室温后，通过加入HCl 1N水溶液将其酸化至pH＝2。蒸发溶剂并向残余物中加入NH4OH水溶液(浓，100mL)。将形成的固体滤出，用水洗涤(3×10mL)，然后干燥(60℃，真空)得到白色固体状标题化合物(6.53g，83％)。MSm/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例1b所述的方法，用3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(522mg，1.93mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(279mg，53％)。MSm/e＝274.1(M+H+)。
实施例43-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛向3-氟-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中于0℃下加入碳酸氢钠(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在该温度下搅拌35分钟后，将其升温至室温并继续搅拌1.5小时。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并将橙色悬浮液继续搅拌2小时。通过Hyflo过滤后，用二氯甲烷小心地洗涤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到米白色固体状标题化合物(5.12g，86％)。MSm/e＝270.3(M+H+)。
b)3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(4.74g，17.6mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中于室温及氩气下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(16.6mL，90.0mmol)。将反应混合物搅拌92小时。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(3.8mL)并在室温下继续搅拌26小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体状标题化合物(1.48g，29％)。MSm/e＝292.1(M+H+)。
实施例53-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(500mg，1.75mmol)和二氯甲烷(35mL)的混合物中于-24℃下加入氟化氢(dest.，1.0g)，随后在-42℃下加入四氟化硫(dest.，1.0g)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将形成的黄色溶液浓缩并通过色谱纯化(SiO2，叔丁基甲基醚)得到白色固体状标题化合物(90mg，17％)。MSm/e＝310.1(M+H+)。
实施例63-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯将2-溴-5-氯苄腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141mL，1.48mol)悬浮液加热回流5小时。将过量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。缓慢加入环己烷(228mL)诱导结晶。将形成的固体通过过滤收集并用环己烷冲洗。真空干燥得到橙色固体状标题化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2(M-H-)。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰基肼(10.0g，150mmol)。将形成的混合物在160℃于温和氮气流下搅拌1.5小时。冷却至100℃以下并缓慢加入水(340mL)。将形成的浆液冷却至25℃并搅拌15分钟。将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0(M+H+)。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向在100℃下加热的良好搅拌中的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)浆液中加入NaOH水溶液32％(22.4mL，241mmol)。将该浆液在140℃下加热17.5小时。将形成的溶液冷却至27℃，产物开始结晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)，然后通过缓慢加入冰乙酸(14mL)将悬浮液的pH调节至6.5。将形成的浆液搅拌30分钟，将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1(M+H+)。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮将4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)的二恶烷(870mL)和吡啶(10.0mL)溶液冷却至12℃。在8分钟内滴加氯乙酰氯(9.56mL，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。将该混合物在10-12℃下搅拌75分钟并用NaOH水溶液(2N)处理5分钟(126mL，251mmol)。将该混合物在室温下搅拌17.5小时。pH由此降至约pH＝9并且用3N HCl(6mL)调节至pH＝8。蒸发后，将残余物在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中于15℃下搅拌30分钟。将结晶滤出，用冷水洗涤并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到浅黄色固体状标题化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0(M+H+)。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270mL，通过Alox碱过滤)悬浮液中加入N，N-二甲基-对甲苯胺(13.9mL，96.1mmol)和磷酰氯(5.28mL，57.7mmol)。将该混合物在回流下搅拌22小时，然后冷却至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
与此同时，将叔丁醇钾(4.31g，38.5mmol)于-25至-10℃下分批加入到异氰基乙酸乙酯(4.42mL，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。将形成的悬浮液在-10℃下搅拌45分钟，然后冷却至-65℃。在10分钟内滴加上述溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸(1.6mL)，搅拌15分钟，然后倒入NaHCO3水溶液5％(460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。将形成的结晶滤出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7(M+)。
f)3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化得到白色固体状标题化合物(652mg，71％)。MSm/e＝332.1/334.1(M+H+)。
g)3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例1b所述的方法，用，3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(623mg，1.88mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶5∶2，249mg，40％)。MSm/e＝334.1/336.2(M+H+)。
实施例73-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛按照实施例2a所述的方法，用3-溴-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(208mg，35％)。MSm/e＝330.1/332.1(M+H+)。
b)3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(165mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中在室温下加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.41mL，2.20mmol)。将该混合物搅拌21小时，然后在乙酸乙酯和饱和Na2CO3水溶液之间进行分配。用硫酸钠干燥并浓缩，然后通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶1∶1)得到米白色固体状标题化合物(99mg，56％)。MSm/e＝351.7/353.6(M+)。
实施例83-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(180mg，0.54mmol)的THF(5mL)悬浮液中在氩气氛下加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)和环丙基氯化锌(0.38M的THF溶液，1.78mL，0.67mmol)。在室温下搅拌18小时后，再次加入四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.03mmol)和环丙基氯化锌(0.38M的THF溶液，10mL，3.8mmol)并将该混合物继续搅拌28小时。加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶3∶1)得到浅棕色固体状标题化合物(64mg，40％)。MSm/e＝296.4(M+H+)。
实施例93-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂按照实施例8所述的方法，用3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(300mg，0.85mmol)代替3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(61mg，23％)。MSm/e＝314.0(M+H+)。
实施例1010-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中于氩气氛下加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)和二乙基锌(1.0M的己烷溶液，2.40mL，2.40mmol)。将形成的深棕色溶液在室温下搅拌18小时。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到米白色固体状标题化合物(107mg，59％)。MSm/e＝302.2(M+H+)。
实施例113-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中在氩气氛下加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)和苄基溴化锌(0.5M的THF溶液，4.80mL，2.40mmol)。将形成的深棕色溶液在50℃下搅拌17小时。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到浅黄色泡沫状标题化合物(179mg，82％)。MSm/e＝364.3(M+H+)。
实施例1210-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(352mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(0.50mL，3.6mmol)的THF(5mL)悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入溴化亚铜(I)(1.4mg，0.01mmol)并将反应混合物在70℃及氩气氛下搅拌17小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用柠檬酸水溶液(10％，40mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(40mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到浅黄色泡沫状标题化合物(344mg，93％)。MSm/e＝370.1[M+H]+。
b)10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮杂(259mg，0.70mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(0.25mL)的混合物中的溶液中在氩气氛及-70℃下加入四丁基氟化铵三水合物(232mg，0.74mmol)，在该温度下搅拌30分钟后，将干冰浴用冰浴代替并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(10mL)。用硫酸钠干燥并通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固体状标题化合物(201mg，97％)。MSm/e＝298.2[M+H]+。
实施例133-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(211mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.02mmol)和氰化锌(70mg，0.60mmol)在DMF(4mL)中的混合物在氩气氛下搅拌回流42小时。补加四(三苯基-膦)钯(0)(21mg，0.02mmol)和氰化锌(70mg，0.60mmol)并继续搅拌回流24小时。将反应混合物于0℃下倒入氯化铁(III)(973mg，6.0mmol)的HCl水溶液(1N，5.0mL)和乙酸乙酯(30mL)中。在该温度下搅拌1小时后，将该混合物用Na2CO3水溶液(2N)碱化，用Hyflo过滤并用乙酸乙酯洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10:)得到白色固体状标题化合物(74mg，42％)。MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例1410-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室温下在5分钟内加入甲基溴化镁(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。将形成的澄清棕色溶液继续搅拌2小时。将该混合物小心地倒入HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0至0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(303mg，14％)。MSm/e＝282.4(M-H-)。
b)10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-乙酮(100mg，0.35mmol)和二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，1.56mL，3.53mmol)的混合物在60℃下在密封的塑料试管中在氩气氛下搅拌3天。将该混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到浅棕色固体状标题化合物(24mg，22％)。MSm/e＝306.2(M+H+)。
实施例1510-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.72g，87.24mmol)、N-甲基吗啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)的混合物在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中于室温下搅拌18小时。将二氯甲烷蒸出并加入冰冷的水(200mL)。将形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤并用水(100mL)洗涤。干燥得到白色固体状标题化合物(11.46g，48％)。MSm/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于-70℃下加入乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。将干冰浴除去，将反应混合物搅拌2小时。冷却至-70℃后，补加乙基溴化镁(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并将该混合物在室温下继续搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。将其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(饱和的)稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。用硫酸钠干燥，将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到白色固体状标题化合物(200mg，44％)。MSm/e＝298.2(M+H+)。
c)10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(158mg，0.53mmol)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(490μL，2.66mmol)和乙醇(10μL，0.16mmol)的混合物在90℃下在密封的塑料试管中于氩气氛下搅拌2天。将反应混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用Na2CO3水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到米白色固体状标题化合物(41mg，24％)。MSm/e＝320.0(M+H+)。
实施例1610-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(247mg，0.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中于氩气氛下加入钯/碳(10％，74mg，0.07mmol)。然后将该混合物在室温下于氢气氛下搅拌17小时，然后通过Hyflo过滤并用甲醇洗涤。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固体状标题化合物(122mg，64％)。MSm/e＝274.2(M+H+)。
实施例173-吗啉-4-基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂将3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.69mmol)和吗啉(0.30mL，0.3.43mmol)的DMSO(2mL)混合物在密封的反应试管中在130℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤2次，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝60∶20∶20∶0-20∶50∶20∶10:)得到白色固体状标题化合物(138mg，56％)。MSm/e＝359.2(M+H+)。
实施例183-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-溴-10-(1-羟基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲醛(500mg，1.51mmol)的THF(25mL)悬浮液中于-70℃下加入乙基溴化镁溶液(3M的THF溶液，3.03mL，9.09mmol)。在该温度下1小时后加入氯化铵水溶液(饱和的，18mL)并将混合物升温至室温。加入二氯甲烷和碳酸钠水溶液后，将其用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶19∶01至0∶90∶10)得到白色固体状标题化合物(413mg，76％)。MSm/e＝360.0/362.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-溴-10-(1-羟基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(260mg，0.72mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(110μL，1.08mmol)。将形成的混合物搅拌19小时，同时升温至室温。加入二氯甲烷(20mL)后，用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶20∶10至00∶90∶10:)得到米白色固体状标题化合物(60mg，23％)。MSm/e＝362.0/364.0(M+H+)。
实施例193-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂a)3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-基]-丙-1-酮(410mg，1.14mmol)的二恶烷(7.5ml)悬浮液中加入1，2-乙二硫醇(578μl，6.87mmol)和三氟化硼乙酸复合物(636μl，4.58mmol)。将得到的溶液在60℃及氩气氛下搅拌4天，然后冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液(饱和的，30ml)终止反应。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液(饱和的)、氢氧化钠水溶液(15％)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固体状标题化合物(364mg，73％)。MSm/e＝434.0/436.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向N-碘琥珀酰亚胺(678mg，3.01mmol)的二氯甲烷(6.6ml)悬浮液中在-30℃下加入HF-吡啶(390μl，1.66mmol)。然后在-30℃下滴加3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(327mg，0.75mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液。将形成的深红色混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后小心地倒入冰冷的碳酸氢钠水溶液(饱和的，50ml)中并搅拌5分钟。将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(饱和)、盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固体状标题化合物(231mg，81％)。MSm/e＝380.0/382.0(M+H+)。
实施例203-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂向3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol)的THF(mL)混合物中于室温下加入硼氢化锂(23mg，1.05mmol)。将形成的悬浮液回流搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，小心地加入氯化铵水溶液(饱和的，5mL)并将形成的混合物在该温度下搅拌18小时。将有机溶剂蒸出，将形成的悬浮液过滤并用水洗涤。将残余物溶于二氯甲烷(8mL)并加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(161μL，0.87mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将其用二氯甲烷(20mL)稀释并用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤。用硫酸钠干燥并将残余物通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0至0∶75∶20∶5∶)得到白色固体状标题化合物(67mg，28％)。MSm/e＝304.1(M+H+)。
实施例213-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例20所述的方法，用3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(300mg，0.64mmol)代替3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化得到白色固体状标题化合物(112mg，41％)。MSm/e＝425.9(M+H+)。
权利要求
1.通式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、杂环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R3是氢、甲基或芳基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
2.通式I-A的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐 其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级链炔基、环烷基、苄基、氰基、低级烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被卤素取代的低级烷基；R是低级烷基、环烷基或芳基。
3.按照权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CH2F。
4.按照权利要求3所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
5.按照权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CHF2。
6.按照权利要求5所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-环丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-苄基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
7.权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF3。
8.权利要求7所述的式I化合物，所述的化合物是3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
9.权利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF2CH3或CF2CH2CH3。
10.权利要求9所述的式I化合物，所述的化合物是10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂。
11.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式III化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 其中R2是被卤素取代的低级烷基，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者b)将式IV化合物 与适当的卤素转移试剂、例如与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应生成式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐，或者c)将式V化合物 与四氟化硫在卤化氢的存在下反应得到式I化合物 并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
12.通过权利要求11所述的方法或通过等同的方法制得的权利要求1所述的式I化合物。
13.含有权利要求1所述的一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
14.用于治疗涉及GABA Aα5亚单位的疾病的权利要求13所述的药物，其中所述疾病选自认知增强、认知障碍、精神分裂症、焦虑或阿耳茨海默氏病的疾病。
15.用于治疗阿耳茨海默氏病的权利要求14所述的药物。
16.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗认知增强、认知障碍、精神分裂症、焦虑或阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
17.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
18.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐，其中R
文档编号A61K31/55GK101044145SQ200580035999
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月20日
发明者H·克纳斯特, A·W·托马斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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