有机化合物的组合的制作方法
专利名称：有机化合物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐以及任选的可药用载体，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。
PPAR激动剂包括但不限于选择性PPARα激动剂、PPARγ激动剂或PPARδ激动剂和双重α/γ激动剂和双重α/δ激动剂。
选择性PPARα激动剂包括下式的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中L是选自下式的基团
其中R1是氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是氢、羟基、氧代、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氢；或者R2和R3一起构成亚烷基，该亚烷基和与之相连的碳原子一起形成稠合的5-7元环；或者R2和R3一起形成与之相连的碳原子之间的键；n是零或者1或2的整数；Ya是氢；或者Ya和R2一起形成与之相连的碳原子之间的键；R4a是氢；或者R4a和Ya一起形成与之相连的碳原子之间的键；R”是氢、任选被取代的烷基、烷氧基或卤素；m是1或2的整数；Yb是氢；R4b是氢；或者R4b和Yb一起形成与之相连的碳原子之间的键；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者R和R’和与之相连的碳原子一起形成任选被取代的稠合的5-6元芳香环或芳香杂环，条件是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者R-C和R’-C可独立地被氮替换；X1是-Z-(CH2)p-Q-W，其中
Z是一个键、O、S、S(O)或S(O)2；或者Z是-C(O)NR5-，其中R5是氢、烷基或芳烷基；p是1-8的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整数；或者Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-或-C(O)-；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Q是-NR7、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R8是氢、烷基或芳烷基；W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者W、R6和与之相连的氮原子一起形成8-12元双环，该环可任选地被取代或者可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或低级烷基；R10是氢、烷基或芳烷基；条件是当Z是O，p是1，Q是一个键，X2是-C(R9)2-，其中R9是氢且X1位于4-位时，W不是2-甲基喹啉-4-基；或者当Z是一个键，p是1，Q是一个键，X2是-NR10-，其中R10是氢且X1位于4-位时，W不是2-丁基-4-氯-5-羟基甲基咪唑-1-基。
优选的是具有下式的式(I)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，
其中L是选自下式的基团 其中R1是氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是氢、羟基、氧代、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氢；或者R2和R3一起是亚烷基，该亚烷基和与之相连的碳原子一起形成稠合的5-7元环；或者R2和R3一起形成与之相连的碳原子之间的键；n是1；Ya是氢；或者Ya和R2一起形成与之相连的碳原子之间的键；R4a是氢；或者R4a和Ya一起形成与之相连的碳原子之间的键；R”是氢、任选被取代的烷基、烷氧基或卤素；m是1；Yb是氢；R4b是氢；或R4b和Yb一起形成与之相连的碳原子之间的键；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者
R、R’和与之相连的碳原子一起形成任选被取代的稠合的5-6元芳香环或芳香杂环，条件是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者Z是一个键、O或S；p是1-8的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整数；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R8是氢、烷基或芳烷基；W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者W、R6和与之相连的氮原子一起形成8-12元的双环，该双环可以是任选被取代的或可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或低级烷基；R10是氢或低级烷基。
优选的是如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中R1是氢或任选被取代的烷基；R2和R3是氢；Ya和Yb是氢；R4a和R4b是氢；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
p是1-5的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢或低级烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢或任选被取代的烷基；R8是氢或烷基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或甲基；R10是氢。
更优选的是如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中R、R’和R”是氢；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢或任选被取代的低级烷基；W是环烷基、芳基或杂环基。
最优选的是如下式(IA)化合物或者其可药用盐，其中基团L中的不对称中心是(R)构型的。
最优选的还有如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基。
最优选的还有下式(IB)的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中R1是氢或任选被取代的烷基；Z是一个键、O或S；p是1-3的整数；Q是一个键、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或任选被取代的低级烷基；W是芳基或杂环基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氢或甲基。
优选的是如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2或3的整数；Q是O或S；W是选自下组的基团
优选的还有被标示为A组的式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键、O或S；p是1或2的整数；Q是一个键；W是选自下组的基团 优选的是A组的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O；
p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是选自下组的基团 另外优选的是A组的化合物或者其可药用盐，其中基团L中的不对称中心是(R)构型的。
优选的还有如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2；Q是一个键；W是选自下组的基团 优选的还有如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键；
p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或甲基；W是选自下组的基团 最优选的还有下式的式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中R1是氢或任选被取代的烷基；Z是一个键、O或S；p是1-3的整数；Q是一个键、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或任选取代的低级烷基；W是芳基或杂环基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氢或甲基。
优选的是如下式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2或3的整数；Q是O或S；W是选自下组的基团 优选的含有被标示为B组的式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键、O或S；p是1或2的整数；Q是一个键；W是选自下组的基团
优选的是B组的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是选自下组的基团 另外优选的是如下B组的化合物或其可药用盐，其中L基团的不对称中心是(R)构型。
优选的还有式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2；Q是一个键；W是选自下组的基团
优选的还有如下式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或甲基；W是选自下组的基团 本发明的具体实施方案是(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]酯；
(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基-甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-对甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(1-苄基-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-对甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；和(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐。
在2004年12月2日公开的WO 04/103995中公开了上述化合物的制备方法，此处引用它的全文。
双重作用的PPARα/γ激动剂包括在2003年5月30日以公开号No.WO 03/043985公开的共有国际申请PCT/EP02/13025中公开的那些，特别是下式所示的以化合物4-19表示的实施例4中的化合物19 升高HDL的化合物包括但不限于胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP抑制剂)。CETP抑制剂的实例包括在2002年7月30日授权的美国专利No.6,426,365的实施例26中公开的JTT705和其可药用盐。
抗糖尿病药包括PPARδ化合物；恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素耐受性并因此提高胰岛素敏感性的胰岛素增敏剂。
PPARδ激动剂的实例包括下式的化合物
适当的胰岛素增敏剂为例如适当的降血糖噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
适宜的格列酮为例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-1 74)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。
抗糖尿病药包括非格列酮类PPARγ激动剂，特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501。
抗高血压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)；肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、β阻滞剂、中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)、内皮素转换酶抑制剂(ECE抑制剂)和AT1受体拮抗剂，任选地与利尿剂例如Co-Diovan组合。用ACE抑制剂将血管紧张素I到血管紧张素II的酶降解阻断是调整血压的成功变体，所以对于充血性心力衰竭的治疗来说也可作为治疗的方法。
ACE抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物阿拉普利(参阅EP 7477)、贝那普利(参阅EP72352)、贝那普利拉(参阅EP 72352)、卡托普利(参阅US 4105776)、塞罗普利(参阅EP 229520)、西拉普利(参阅EP 94095)、地拉普利(参阅EP51391)、依那普利(参阅EP 12401)、依那普利拉(参阅EP 12401)、福辛普利(参阅EP 53902)、咪达普利(参阅EP 95163)、赖诺普利(参阅EP 12401)、莫维普利(参阅ZA 82/3779)、培哚普利(参阅EP 49658)、喹那普利(参阅EP 49605)、雷米普利(参阅EP 79022)、螺拉普利(参阅EP 50800)、替莫普利(参阅EP 161801)和群多普利(参阅EP 551927)，或其各自的可药用盐。
优选的ACE抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是贝那普利和依那普利。
同样地包括相应的立体异构体和相应的晶体变体，例如在其中公开的溶剂化物和多晶形和适用的所有的其可药用盐。
被组合的化合物可以可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要，额外存在的碱性中心也可形成相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可与碱形成盐。
AT1-受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特点的化合物，特别优选的是非肽类化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物缬沙坦(参阅EP 443983)、洛沙坦(参阅EP253310)、坎地沙坦(参阅459136)、依普沙坦(参阅EP 403159)、依贝沙坦(参阅EP454511)、奥美沙坦(参阅EP 503785)、他索沙坦(参阅EP539086)、替米沙坦(参阅EP 522314)、具有下式的代码为E-1477的化合物 具有下式的代码为SC-52458的化合物 和具有下式的代码为ZD-8731的化合物
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是Diovan和Co-Diovan或其可药用盐。
CCB的类别基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，如地尔硫型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选代表性的DHP，选自氨氯地平、非洛地平、柳的平、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并优选代表性的非DHP，选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及在每一种情况下其可药用盐。所有这些CCB在治疗上作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物使用。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或取决于具体CCB的其可药用盐。作为DHP，特别优选的是氨氯地平或其可药用盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的代表性非DHP是维拉帕米或其可药用盐，特别是其盐酸盐。
利尿剂为例如噻嗪衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。
适用于本发明的β阻滞剂包括与肾上腺素竞争β肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用的β肾上腺素能阻滞剂(β阻滞剂)。优选地，与α肾上腺素能受体相比，β阻滞剂对β肾上腺素能受体具有选择性，所以不具有显著的α阻断作用。适宜的β阻滞剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、必索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。当β阻滞剂为酸或碱或其它可形成可药用盐或前体药物的情况时，这些形式应该被认为包括在本文之内，并被理解为该化合物可以游离形式或可药用盐形式或前体药物的形式，例如生理可水解和可接受的酯的形式被施用。例如，美托洛尔适宜以它的酒石酸盐施用，普萘洛尔适宜以盐酸盐施用等等。
本发明范围内的NEP抑制剂包括在美国专利5,223,516和4,610,816中所公开的化合物，此处引用作为参考，特别是包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-β-丙氨酸；在美国专利No.4,929,641中所公开的化合物，特别是N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸；在南非专利申请84/0670中所公开的SQ 28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；UK 69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸)及其活性对映异构体；噻奥芬及其对映异构体；反-噻奥芬(retro-thiorphan)；磷阿米酮；和SQ 29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。上面所列NEP抑制剂的任何前体药物形式例如其中一个或多个羧酸基团被酯化的化合物也是适用的。
本发明范围内的NEP抑制剂还包括美国专利No.5,217,996中所公开的化合物，特别是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯；在EP 00342850中所公开的化合物，特别是(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷甲酸；在GB 02218983中所公开的化合物，特别是3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；在WO 92/14706中所公开的化合物，特别是N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨酰基氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯；在EP 00343911中所公开的化合物；在JP 06234754中所公开的化合物；在EP 00361365中所公开的化合物，特别是4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；在WO 90/09374中所公开的化合物，特别是3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；在JP 07157459中所公开的化合物，特别是N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸；在WO 94/15908中所公开的化合物，特别是N-(1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸；在美国专利No.5,273,990中所公开的化合物，特别是(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；在美国专利No.5,294,632中所公开的化合物，特别是(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；在美国专利No.5,250,522中所公开的化合物，特别是β-丙氨酸，3-[1，1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰基；在EP00636621中所公开的化合物，特别是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺；在WO 93/09101中所公开的化合物，特别是2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸；在EP 00590442中所公开的化合物，特别是((L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-蛋氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-蛋氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-亚丙基]]-二-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-亚丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)环戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺；和在WO 93/10773中所公开的化合物，特别是N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰采)-蛋氨酸乙酯。
ECE抑制剂包括SLV306。
肾素抑制剂包括例如肽类并优选非肽类肾素抑制剂。
非肽类肾素抑制剂为例如地特吉仑(ditekiren)、特拉吉仑(terlakiren)、扎吉仑(zankiren)、SPP-100或式(I)的化合物 或在每一种情况下其可药用盐。
式(I)的肾素抑制剂的化学名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被具体地公开。特别优选其半富马酸盐。
非肽类的肾素抑制剂包括在WO 97/09311中公开的那些，特别是在权利要求书和工作实施例中公开的相应肾素抑制剂，特别是下式的SPP100 以及在WO 04/002957中公开的那些、特别是在工作实施例和权利要求书中公开的肾素抑制剂，特别是下式的RO 66-1132和RO-66-1168 所述WO申请的相应主题在此引入本发明作为参考。
胆固醇吸收调节剂包括Zetia和KT6-971(Kotobuki PharmaceuticalCo.日本)。
Apo-A1类似物和模拟物包括在2003年12月16日颁予的美国专利No.6,664,230中序列ID No.5所公开的18氨基酸D4F肽。
凝血酶抑制剂包括在1999年10月12日公开的WO 97/23499中所公开的Astra Zeneca的Ximelagatran(Exanta)。
醛固酮抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)对映体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦，或在适用的每一种情况下的其可药用盐。也包括epleronone。
最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂为下式的法倔唑盐酸盐的(+)对映体(美国专利第4,617,307和4,889,861号)
GLP-1激动剂包括GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂和G蛋白偶合受体120(GRP120)激动剂。GLP-1类似物的实例包括Exendin-4TM(exenatide)或LY315902，Myers SR等人，Annual Meeting and ScientificSessions of the American Diabetes Association，1998，58thChicago(Abs0748)，和LY307161 Trautman，M.，等人，Diabetologia，2000，43Suppl1(A146)。GPR120激动剂包括Hirasawa，A.等人在Nature Medicine，Vol.11，No.1，January 2005中陈述的游离脂肪酸。
胰高血糖素受体拮抗作用包括反义分子例如胰高血糖素受体基因编码的RNA和低聚核苷酸的反义分子和胰高血糖素受体拮抗剂例如结合于胰高血糖素受体的小分子拮抗剂的施用，并防止或阻碍天然配体对它的结合。在本领域反义技术本质上是已知的。具体的反义低聚核苷酸(ASO)的公开和用于鉴别ASO的方法公开在Sloop，K.，等人，The Journal of ClinicalInvestigation，Vol.113，No.11，June 2004中，此处引用它的全文作为参考，就如同在本文中完整列出一样。
大麻素受体1(cb1)拮抗剂包括但不局限于选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物
其中Y选自O、NR7和S；其中R7选自氢、羟基和C1-6烷基；R1选自C5-10杂芳基、C3-12环烷基、苯基和苄基；其中R1所述的杂芳基、环烷基、苯基和苄基任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)OR8和R10的基团取代；R2选自C3-8杂环烷基、C5-10杂芳基、苯基和苯氧基；其中R2所述的杂环烷基、杂芳基、苯基或苯氧基任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-XOR8、-C(O)R8、-S(O)0-2R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-OR10、 -NR8R10和R10的基团取代；其中X为C1-4亚烷基；R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8；R4选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基和C(O)R11；其中R11选自C3-8杂环烷基和C3-8杂芳基；其中R4的任何烷基可任选地拥有用O，S(O)0-2和NR8替换的亚甲基；其中R4的任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XOR8、S(O)0-2R8、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8的基团取代；R5选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-OXOR8、-OXNR8R9和-C(O)OR8；其中X是C1-4亚烷基；R6选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9和-C(O)OR8；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；或R8和R9连同它们连接的氮原子形成C3-8杂环烷基或C5-10杂芳基；且R10选自C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-12环烷基和苯基；其中R10所述的杂芳基或杂环烷基或R8和R9的组合和R10的其他的环烷基或苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、苯基、-NR8R9和-C(O)OR8的基团取代； 且N氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和其异构体的混合物；以及这类化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)；条件是式Ia的化合物不包括式II的化合物。
式II的化合物定义为5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-邻-甲苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-异丙基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-间-甲苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-溴-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1，5-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-间-甲苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-邻-甲苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5，6-三苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和1，6-二苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
抗肥胖症化合物包括Xenical、Meridia和大麻素受体拮抗剂。
血小板聚集抑制剂包括Plavix、阿司匹林和Clopidgrel。
通过通用名或商品名鉴别的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或the Physician’s Desk Reference或取自数据库，如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs。此处引用其相应的内容作为参考。本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
本发明的另一方面涉及预防、延缓进程或治疗在哺乳动物中通过PPAR受体活性介导的病症的方法，这些病症例如糖尿病性疾病或障碍、高血脂性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、心血管疾病或障碍或成瘾性疾病或障碍，该方法包括对需要其的温血哺乳动物单独施用治疗有效量的PPAR激动剂或其可药用盐或与至少一种选自下列的活性剂或在每一种情况下其可药用盐的组合，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂；
并任选可药用的载体。这类的病症包括成瘾性障碍例如尼古丁成瘾、可卡因成瘾等，血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下(hypofibrinolysis)、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病。在哺乳动物中本发明的化合物特别地可用作降血糖剂用于治疗和预防例如葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征等病症的治疗和预防。也打算在心脏移植患者中施用本发明的化合物以改善心脏的代谢和提供心脏的保护。
本发明的药物组合物的另一方面也可用于促进戒烟、暂时性的节制或减少吸烟，所以也用于预防、延缓进程或治疗与吸烟有关的病症例如渴望尼古丁和提高的食欲、烦躁不安或抑郁的情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力难以集中和坐立不安。
通过施用根据本发明的药学活性剂所产生的药学活性可以通过例如使用在相关领域中已知的相应药理模型而证实。相关领域的技术人员完全能够选择有关的动物实验模型以证明在上文和下文中指出的适应症和有益的作用。
用于确定本发明的化合物或化合物组合对于戒烟的活性的证实实验的研究方案，公开于Paterson，N.等人，Psychopharmacology，167257-264，2003，Kenny，P.J.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1003415-418(2003)，WO2004002463、WO0237927、WO0158450中的段落；WO9511679中的实施例III和实施例IV；WO0043002中的实施例1、2、3和4；WO9733581中的实施例1、2、3、4和5；以及WO9917803中，本文特别地引用所有这些的全文作为参考。
在ob/ob小鼠中以5mg/kg/天施用本发明化合物7天的说明。与溶媒相比，以5mg/kg/天施用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸从第3天开始显著地降低摄食，且到第7天在ob/ob小鼠中每天的摄食量降低了50％(p＜0.01)。Chrna2(胆碱能受体，神经元的烟碱，α多肽2)是最增量调节的基因，用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸处理后1、2和7天，在十二指肠中的表达分别增加15、11和几乎140倍(p＜0.01)。
在本申请中定义的“糖尿病性疾病或障碍”包括但不限于高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖代谢降低、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖降低的病症、肥胖症、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病和X综合征。
在本申请中定义的“高血脂性疾病或障碍”包括但不限于高血脂症、高甘油三酯血症、冠心病、血管再狭窄、内皮机能障碍、肥胖症和血管柔曲性降低。
在本申请中定义的“代谢性疾病或障碍”包括但不限于肥胖症。
在本申请中定义的“心血管疾病或障碍”包括但不限于高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、肾小球硬化、慢性肾功能衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄内皮机能障碍、血管柔曲性降低和充血性心力衰竭。
高血压，特别是与“心血管疾病或病症”有关的高血压，包括但不限于在Journal of Hypertension 1999，17151-183中特别是在第162页中定义的轻度、中度和重度高血压。特别优选的是单纯收缩期高血压(ISH)。
优选地，可同时或以任何顺序依次例如分离地或在一固定的组合中施用治疗有效量的根据本发明的活性剂。
在本发明的活性剂的组合的情况下，更令人惊奇的是联合施用
(a)PPAR激动剂或其可药用盐和(b)至少一种选自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂或在每一种情况下其可药用盐；和任选的可药用载体不但产生有益的而且特别是增强或协同的治疗作用。
联合治疗可产生其独立的、额外的益处，例如功效的令人惊奇的延长、较宽的治疗种类和对疾病和病症的令人惊奇的有益作用。
术语“增强”是指相应的药理学活性或治疗效果的分别增加。通过本发明的另一组分的共同施用而增强本发明的组合中的一种组分，是指获得的效果优于单独使用一种组分时获得的效果，或优于每一组分的效果之和。
本文所用的术语“协同”表示一起服用药物所获得的总的联合效果大于单独服用每一药物所取得的效果之和。
其他益处是可以使用根据本发明组合的更低剂量的每种药物以降低剂量，例如，需要的剂量不仅通常更低而且服用频率更低，或可用来减小副作用出现的频率。这是符合被治疗患者的意愿和要求的。
如上文和下文所述的根据本发明的组合可以同时使用或以任何顺序依次单独使用或以固定组合使用。
根据本发明的组合包含“成套药盒(kit of parts)”，因为各组分可以独立给药或使用不同的固定组合形式给药(其各组分在不同时间点具有明显不同的量)。“成套药盒”的各部分可以同时施用或按时间错开施用，也就是对于“成套药盒”的任何部分使用不同的时间点及相同或不同的时间间隔。优选地，选择时间间隔，使得在各部分的组合使用中对所治疗疾病或病症的作用大于单独使用任一种组分获得的作用。优选地，对于包含(a)PPAR激动剂或其可药用盐和(b)至少一种选自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂或在每一种情况下其可药用盐；和任选的可药用载体的药物组合而言，存在至少一种有益作用，例如相互提高的效果，特别是增强或协同作用，例如大于相加作用、额外的有益作用、较小的副作用、在一种或各种组分的非有效剂量下的组合治疗作用，尤其是增强作用或协同作用。
本发明进一步涉及包含根据本发明的药学活性化合物及关于同时、单独或依次使用的使用说明的商业包装。
这些药物制剂用于恒温动物的口服施用，这些制剂包含单独或与常规药用辅助物质一起的药理学活性化合物。例如，该药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性化合物组成。这些制剂按照已知方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干法制备。因此，口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合而获得，如果需要，将已经获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在加入合适辅助物质后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用的方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体的情况。
根据本发明的药物活性化合物的活性成分的优选剂量为治疗有效量，特别是可通过商业途径获得的那些。
通常，在口服施用根据本发明的药物组合物的情况下，例如对于大约75公斤体重的患者，估计大约的日剂量为从约1mg至约360mg，优选日剂量从1mg至100mg，更优选日剂量从1mg至50mg。
在ACE抑制剂的情况下，ACE抑制剂优选的单位剂型为例如片剂或胶囊，其包含例如从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg、20mg或40mg的贝那普利；从约6.5-100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；从约2.5mg至约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；从约10mg至约20mg，优选10mg或20mg的福辛普利；从约2.5mg至约4mg，优选2mg或4mg的培哚普利；从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg或20mg的喹那普利；或从约1.25mg至约5mg，优选1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。优选每天给药三次。
尽管已根据其某些优选方案相当详细地描述了本发明，但不超出此处所包括的优选方案的精神实质及范围的其它方案也是可能的。据此将在此提及的所有参考文献和专利(美国专利和其他)全部引入作为参考，就如同将其在此完整列出一样。
权利要求
1.药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐和可药用载体，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo-A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP-1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中PPAR激动剂是PPARα激动剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中PPAR激动剂是双重PPARα/γ激动剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中双重PPARα/γ激动剂为下式化合物
5.权利要求3的药物组合物，其中双重PPARα/γ激动剂为3-异丁基-8-(6-甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中抗糖尿病药选自胰岛素增敏剂和非格列酮型PPARγ激动剂。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中抗高血压药选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、β阻滞剂和AT1受体拮抗剂。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中胆固醇吸收调节剂选自Zetia和Kotobuki化合物。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中口服凝血酶抑制剂为Exanta。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中血小板聚集抑制剂为Plavix。
11.预防、延缓进程或治疗糖尿病性疾病或障碍、高血脂性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍和/或心血管疾病或障碍或成瘾性疾病或障碍的方法，该方法包括对需要其的温血哺乳动物单独施用治疗有效量的PPAR激动剂或其可药用盐或与至少一种选自下列的活性剂或在每一种情况下其可药用盐的组合，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo-A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP-1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂，以及可药用的载体。
12.权利要求11的方法，其中疾病和病症选自尼古丁成瘾、可卡因成瘾等，血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病、葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征。
13.权利要求11的方法，用于在心脏移植患者中改善心脏代谢和心脏保护。
14.权利要求9的方法，用于促进戒烟、暂时性的节制或减少吸烟。
15.权利要求9的方法，用于与吸烟有关的病症的预防、延缓进程或治疗。
16.权利要求15的方法，其中与吸烟有关的病症是渴望尼古丁和提高的食欲、烦躁不安或抑郁的情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力难以集中和坐立不安。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐以及任选的可药用载体，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo－A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP－1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。该药物组合物可用于治疗瘾(例如尼古丁和可卡因)、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病。在哺乳动物中本发明的化合物特别地可用作降血糖剂用于治疗和预防例如葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征。也打算在心脏移植患者中施用本发明的组合以改善心脏的代谢和提供心脏的保护，以促进戒烟或减少吸烟和预防或治疗与吸烟有关的病症。
文档编号A61K31/519GK101043916SQ200580036201
公开日2007年9月26日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月9日
发明者W·马埃尔, M·梅尔库里, M·内瓦蒂亚, H·陈, P－R·王 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐以及任选的可药用载体，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。
PPAR激动剂包括但不限于选择性PPARα激动剂、PPARγ激动剂或PPARδ激动剂和双重α/γ激动剂和双重α/δ激动剂。
选择性PPARα激动剂包括下式的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中L是选自下式的基团
其中R1是氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是氢、羟基、氧代、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氢；或者R2和R3一起构成亚烷基，该亚烷基和与之相连的碳原子一起形成稠合的5-7元环；或者R2和R3一起形成与之相连的碳原子之间的键；n是零或者1或2的整数；Ya是氢；或者Ya和R2一起形成与之相连的碳原子之间的键；R4a是氢；或者R4a和Ya一起形成与之相连的碳原子之间的键；R”是氢、任选被取代的烷基、烷氧基或卤素；m是1或2的整数；Yb是氢；R4b是氢；或者R4b和Yb一起形成与之相连的碳原子之间的键；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者R和R’和与之相连的碳原子一起形成任选被取代的稠合的5-6元芳香环或芳香杂环，条件是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者R-C和R’-C可独立地被氮替换；X1是-Z-(CH2)p-Q-W，其中
Z是一个键、O、S、S(O)或S(O)2；或者Z是-C(O)NR5-，其中R5是氢、烷基或芳烷基；p是1-8的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整数；或者Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-或-C(O)-；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Q是-NR7、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R8是氢、烷基或芳烷基；W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者W、R6和与之相连的氮原子一起形成8-12元双环，该环可任选地被取代或者可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或低级烷基；R10是氢、烷基或芳烷基；条件是当Z是O，p是1，Q是一个键，X2是-C(R9)2-，其中R9是氢且X1位于4-位时，W不是2-甲基喹啉-4-基；或者当Z是一个键，p是1，Q是一个键，X2是-NR10-，其中R10是氢且X1位于4-位时，W不是2-丁基-4-氯-5-羟基甲基咪唑-1-基。
优选的是具有下式的式(I)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，
其中L是选自下式的基团 其中R1是氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是氢、羟基、氧代、任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氢；或者R2和R3一起是亚烷基，该亚烷基和与之相连的碳原子一起形成稠合的5-7元环；或者R2和R3一起形成与之相连的碳原子之间的键；n是1；Ya是氢；或者Ya和R2一起形成与之相连的碳原子之间的键；R4a是氢；或者R4a和Ya一起形成与之相连的碳原子之间的键；R”是氢、任选被取代的烷基、烷氧基或卤素；m是1；Yb是氢；R4b是氢；或R4b和Yb一起形成与之相连的碳原子之间的键；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者
R、R’和与之相连的碳原子一起形成任选被取代的稠合的5-6元芳香环或芳香杂环，条件是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者Z是一个键、O或S；p是1-8的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整数；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R8是氢、烷基或芳烷基；W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者W、R6和与之相连的氮原子一起形成8-12元的双环，该双环可以是任选被取代的或可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或低级烷基；R10是氢或低级烷基。
优选的是如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中R1是氢或任选被取代的烷基；R2和R3是氢；Ya和Yb是氢；R4a和R4b是氢；R和R’独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
p是1-5的整数；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氢或低级烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢或任选被取代的烷基；R8是氢或烷基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氢或甲基；R10是氢。
更优选的是如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中R、R’和R”是氢；Q是一个键；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氢或任选被取代的低级烷基；W是环烷基、芳基或杂环基。
最优选的是如下式(IA)化合物或者其可药用盐，其中基团L中的不对称中心是(R)构型的。
最优选的还有如下式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基。
最优选的还有下式(IB)的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中R1是氢或任选被取代的烷基；Z是一个键、O或S；p是1-3的整数；Q是一个键、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或任选被取代的低级烷基；W是芳基或杂环基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氢或甲基。
优选的是如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2或3的整数；Q是O或S；W是选自下组的基团
优选的还有被标示为A组的式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键、O或S；p是1或2的整数；Q是一个键；W是选自下组的基团 优选的是A组的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O；
p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是选自下组的基团 另外优选的是A组的化合物或者其可药用盐，其中基团L中的不对称中心是(R)构型的。
优选的还有如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2；Q是一个键；W是选自下组的基团 优选的还有如下式(IB)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键；
p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或甲基；W是选自下组的基团 最优选的还有下式的式(IA)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐， 其中R1是氢或任选被取代的烷基；Z是一个键、O或S；p是1-3的整数；Q是一个键、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或任选取代的低级烷基；W是芳基或杂环基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氢或甲基。
优选的是如下式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2或3的整数；Q是O或S；W是选自下组的基团 优选的含有被标示为B组的式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键、O或S；p是1或2的整数；Q是一个键；W是选自下组的基团
优选的是B组的化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是选自下组的基团 另外优选的是如下B组的化合物或其可药用盐，其中L基团的不对称中心是(R)构型。
优选的还有式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是O或S；p是2；Q是一个键；W是选自下组的基团
优选的还有如下式(IC)化合物或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐，其中Z是一个键；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氢或甲基；W是选自下组的基团 本发明的具体实施方案是(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]酯；
(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基-甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-对甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(1-苄基-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-对甲苯基-唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；和(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；或者其光学异构体或其光学异构体的混合物；或者其可药用盐。
在2004年12月2日公开的WO 04/103995中公开了上述化合物的制备方法，此处引用它的全文。
双重作用的PPARα/γ激动剂包括在2003年5月30日以公开号No.WO 03/043985公开的共有国际申请PCT/EP02/13025中公开的那些，特别是下式所示的以化合物4-19表示的实施例4中的化合物19 升高HDL的化合物包括但不限于胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP抑制剂)。CETP抑制剂的实例包括在2002年7月30日授权的美国专利No.6,426,365的实施例26中公开的JTT705和其可药用盐。
抗糖尿病药包括PPARδ化合物；恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素耐受性并因此提高胰岛素敏感性的胰岛素增敏剂。
PPARδ激动剂的实例包括下式的化合物
适当的胰岛素增敏剂为例如适当的降血糖噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
适宜的格列酮为例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-1 74)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。
抗糖尿病药包括非格列酮类PPARγ激动剂，特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501。
抗高血压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)；肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、β阻滞剂、中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)、内皮素转换酶抑制剂(ECE抑制剂)和AT1受体拮抗剂，任选地与利尿剂例如Co-Diovan组合。用ACE抑制剂将血管紧张素I到血管紧张素II的酶降解阻断是调整血压的成功变体，所以对于充血性心力衰竭的治疗来说也可作为治疗的方法。
ACE抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物阿拉普利(参阅EP 7477)、贝那普利(参阅EP72352)、贝那普利拉(参阅EP 72352)、卡托普利(参阅US 4105776)、塞罗普利(参阅EP 229520)、西拉普利(参阅EP 94095)、地拉普利(参阅EP51391)、依那普利(参阅EP 12401)、依那普利拉(参阅EP 12401)、福辛普利(参阅EP 53902)、咪达普利(参阅EP 95163)、赖诺普利(参阅EP 12401)、莫维普利(参阅ZA 82/3779)、培哚普利(参阅EP 49658)、喹那普利(参阅EP 49605)、雷米普利(参阅EP 79022)、螺拉普利(参阅EP 50800)、替莫普利(参阅EP 161801)和群多普利(参阅EP 551927)，或其各自的可药用盐。
优选的ACE抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是贝那普利和依那普利。
同样地包括相应的立体异构体和相应的晶体变体，例如在其中公开的溶剂化物和多晶形和适用的所有的其可药用盐。
被组合的化合物可以可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要，额外存在的碱性中心也可形成相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可与碱形成盐。
AT1-受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特点的化合物，特别优选的是非肽类化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物缬沙坦(参阅EP 443983)、洛沙坦(参阅EP253310)、坎地沙坦(参阅459136)、依普沙坦(参阅EP 403159)、依贝沙坦(参阅EP454511)、奥美沙坦(参阅EP 503785)、他索沙坦(参阅EP539086)、替米沙坦(参阅EP 522314)、具有下式的代码为E-1477的化合物 具有下式的代码为SC-52458的化合物 和具有下式的代码为ZD-8731的化合物
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是Diovan和Co-Diovan或其可药用盐。
CCB的类别基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，如地尔硫型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选代表性的DHP，选自氨氯地平、非洛地平、柳的平、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并优选代表性的非DHP，选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及在每一种情况下其可药用盐。所有这些CCB在治疗上作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物使用。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或取决于具体CCB的其可药用盐。作为DHP，特别优选的是氨氯地平或其可药用盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的代表性非DHP是维拉帕米或其可药用盐，特别是其盐酸盐。
利尿剂为例如噻嗪衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。
适用于本发明的β阻滞剂包括与肾上腺素竞争β肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用的β肾上腺素能阻滞剂(β阻滞剂)。优选地，与α肾上腺素能受体相比，β阻滞剂对β肾上腺素能受体具有选择性，所以不具有显著的α阻断作用。适宜的β阻滞剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、必索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。当β阻滞剂为酸或碱或其它可形成可药用盐或前体药物的情况时，这些形式应该被认为包括在本文之内，并被理解为该化合物可以游离形式或可药用盐形式或前体药物的形式，例如生理可水解和可接受的酯的形式被施用。例如，美托洛尔适宜以它的酒石酸盐施用，普萘洛尔适宜以盐酸盐施用等等。
本发明范围内的NEP抑制剂包括在美国专利5,223,516和4,610,816中所公开的化合物，此处引用作为参考，特别是包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-β-丙氨酸；在美国专利No.4,929,641中所公开的化合物，特别是N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸；在南非专利申请84/0670中所公开的SQ 28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；UK 69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸)及其活性对映异构体；噻奥芬及其对映异构体；反-噻奥芬(retro-thiorphan)；磷阿米酮；和SQ 29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。上面所列NEP抑制剂的任何前体药物形式例如其中一个或多个羧酸基团被酯化的化合物也是适用的。
本发明范围内的NEP抑制剂还包括美国专利No.5,217,996中所公开的化合物，特别是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯；在EP 00342850中所公开的化合物，特别是(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷酰胺基]-1-环己烷甲酸；在GB 02218983中所公开的化合物，特别是3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；在WO 92/14706中所公开的化合物，特别是N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨酰基氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯；在EP 00343911中所公开的化合物；在JP 06234754中所公开的化合物；在EP 00361365中所公开的化合物，特别是4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；在WO 90/09374中所公开的化合物，特别是3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；在JP 07157459中所公开的化合物，特别是N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸；在WO 94/15908中所公开的化合物，特别是N-(1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸；在美国专利No.5,273,990中所公开的化合物，特别是(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；在美国专利No.5,294,632中所公开的化合物，特别是(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；在美国专利No.5,250,522中所公开的化合物，特别是β-丙氨酸，3-[1，1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨酰基；在EP00636621中所公开的化合物，特别是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺；在WO 93/09101中所公开的化合物，特别是2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸；在EP 00590442中所公开的化合物，特别是((L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-蛋氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-蛋氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-亚丙基]]-二-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-亚丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)环戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺；和在WO 93/10773中所公开的化合物，特别是N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰采)-蛋氨酸乙酯。
ECE抑制剂包括SLV306。
肾素抑制剂包括例如肽类并优选非肽类肾素抑制剂。
非肽类肾素抑制剂为例如地特吉仑(ditekiren)、特拉吉仑(terlakiren)、扎吉仑(zankiren)、SPP-100或式(I)的化合物 或在每一种情况下其可药用盐。
式(I)的肾素抑制剂的化学名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被具体地公开。特别优选其半富马酸盐。
非肽类的肾素抑制剂包括在WO 97/09311中公开的那些，特别是在权利要求书和工作实施例中公开的相应肾素抑制剂，特别是下式的SPP100 以及在WO 04/002957中公开的那些、特别是在工作实施例和权利要求书中公开的肾素抑制剂，特别是下式的RO 66-1132和RO-66-1168 所述WO申请的相应主题在此引入本发明作为参考。
胆固醇吸收调节剂包括Zetia和KT6-971(Kotobuki PharmaceuticalCo.日本)。
Apo-A1类似物和模拟物包括在2003年12月16日颁予的美国专利No.6,664,230中序列ID No.5所公开的18氨基酸D4F肽。
凝血酶抑制剂包括在1999年10月12日公开的WO 97/23499中所公开的Astra Zeneca的Ximelagatran(Exanta)。
醛固酮抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)对映体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦，或在适用的每一种情况下的其可药用盐。也包括epleronone。
最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂为下式的法倔唑盐酸盐的(+)对映体(美国专利第4,617,307和4,889,861号)
GLP-1激动剂包括GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂和G蛋白偶合受体120(GRP120)激动剂。GLP-1类似物的实例包括Exendin-4TM(exenatide)或LY315902，Myers SR等人，Annual Meeting and ScientificSessions of the American Diabetes Association，1998，58thChicago(Abs0748)，和LY307161 Trautman，M.，等人，Diabetologia，2000，43Suppl1(A146)。GPR120激动剂包括Hirasawa，A.等人在Nature Medicine，Vol.11，No.1，January 2005中陈述的游离脂肪酸。
胰高血糖素受体拮抗作用包括反义分子例如胰高血糖素受体基因编码的RNA和低聚核苷酸的反义分子和胰高血糖素受体拮抗剂例如结合于胰高血糖素受体的小分子拮抗剂的施用，并防止或阻碍天然配体对它的结合。在本领域反义技术本质上是已知的。具体的反义低聚核苷酸(ASO)的公开和用于鉴别ASO的方法公开在Sloop，K.，等人，The Journal of ClinicalInvestigation，Vol.113，No.11，June 2004中，此处引用它的全文作为参考，就如同在本文中完整列出一样。
大麻素受体1(cb1)拮抗剂包括但不局限于选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物
其中Y选自O、NR7和S；其中R7选自氢、羟基和C1-6烷基；R1选自C5-10杂芳基、C3-12环烷基、苯基和苄基；其中R1所述的杂芳基、环烷基、苯基和苄基任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)OR8和R10的基团取代；R2选自C3-8杂环烷基、C5-10杂芳基、苯基和苯氧基；其中R2所述的杂环烷基、杂芳基、苯基或苯氧基任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-XOR8、-C(O)R8、-S(O)0-2R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-OR10、 -NR8R10和R10的基团取代；其中X为C1-4亚烷基；R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8；R4选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基和C(O)R11；其中R11选自C3-8杂环烷基和C3-8杂芳基；其中R4的任何烷基可任选地拥有用O，S(O)0-2和NR8替换的亚甲基；其中R4的任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选地用1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XOR8、S(O)0-2R8、-NR8R9、-C(O)NR8R9和-C(O)OR8的基团取代；R5选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9、-OXOR8、-OXNR8R9和-C(O)OR8；其中X是C1-4亚烷基；R6选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-NR8R9和-C(O)OR8；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；或R8和R9连同它们连接的氮原子形成C3-8杂环烷基或C5-10杂芳基；且R10选自C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-12环烷基和苯基；其中R10所述的杂芳基或杂环烷基或R8和R9的组合和R10的其他的环烷基或苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、苯基、-NR8R9和-C(O)OR8的基团取代； 且N氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和其异构体的混合物；以及这类化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)；条件是式Ia的化合物不包括式II的化合物。
式II的化合物定义为5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-邻-甲苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-异丙基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-间-甲苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-溴-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5，6-二-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1，5-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5-二苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-甲氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5，6-二-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(2，4-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-1-苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-乙氧基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1-苯基-6-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-5-间-甲苯基-6-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(3-氯-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-1，6-二苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-1-苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1-苯基-6-邻-甲苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，5，6-三苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(2-氟-苯基)-1-苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氟-苯基)-1-苯基-6-间-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；1，6-二苯基-5-邻-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-乙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和1，6-二苯基-5-对-甲苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
抗肥胖症化合物包括Xenical、Meridia和大麻素受体拮抗剂。
血小板聚集抑制剂包括Plavix、阿司匹林和Clopidgrel。
通过通用名或商品名鉴别的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或the Physician’s Desk Reference或取自数据库，如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs。此处引用其相应的内容作为参考。本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
本发明的另一方面涉及预防、延缓进程或治疗在哺乳动物中通过PPAR受体活性介导的病症的方法，这些病症例如糖尿病性疾病或障碍、高血脂性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、心血管疾病或障碍或成瘾性疾病或障碍，该方法包括对需要其的温血哺乳动物单独施用治疗有效量的PPAR激动剂或其可药用盐或与至少一种选自下列的活性剂或在每一种情况下其可药用盐的组合，(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂；
并任选可药用的载体。这类的病症包括成瘾性障碍例如尼古丁成瘾、可卡因成瘾等，血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下(hypofibrinolysis)、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病。在哺乳动物中本发明的化合物特别地可用作降血糖剂用于治疗和预防例如葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征等病症的治疗和预防。也打算在心脏移植患者中施用本发明的化合物以改善心脏的代谢和提供心脏的保护。
本发明的药物组合物的另一方面也可用于促进戒烟、暂时性的节制或减少吸烟，所以也用于预防、延缓进程或治疗与吸烟有关的病症例如渴望尼古丁和提高的食欲、烦躁不安或抑郁的情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力难以集中和坐立不安。
通过施用根据本发明的药学活性剂所产生的药学活性可以通过例如使用在相关领域中已知的相应药理模型而证实。相关领域的技术人员完全能够选择有关的动物实验模型以证明在上文和下文中指出的适应症和有益的作用。
用于确定本发明的化合物或化合物组合对于戒烟的活性的证实实验的研究方案，公开于Paterson，N.等人，Psychopharmacology，167257-264，2003，Kenny，P.J.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1003415-418(2003)，WO2004002463、WO0237927、WO0158450中的段落；WO9511679中的实施例III和实施例IV；WO0043002中的实施例1、2、3和4；WO9733581中的实施例1、2、3、4和5；以及WO9917803中，本文特别地引用所有这些的全文作为参考。
在ob/ob小鼠中以5mg/kg/天施用本发明化合物7天的说明。与溶媒相比，以5mg/kg/天施用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸从第3天开始显著地降低摄食，且到第7天在ob/ob小鼠中每天的摄食量降低了50％(p＜0.01)。Chrna2(胆碱能受体，神经元的烟碱，α多肽2)是最增量调节的基因，用(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸处理后1、2和7天，在十二指肠中的表达分别增加15、11和几乎140倍(p＜0.01)。
在本申请中定义的“糖尿病性疾病或障碍”包括但不限于高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖代谢降低、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖降低的病症、肥胖症、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病和X综合征。
在本申请中定义的“高血脂性疾病或障碍”包括但不限于高血脂症、高甘油三酯血症、冠心病、血管再狭窄、内皮机能障碍、肥胖症和血管柔曲性降低。
在本申请中定义的“代谢性疾病或障碍”包括但不限于肥胖症。
在本申请中定义的“心血管疾病或障碍”包括但不限于高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、肾小球硬化、慢性肾功能衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄内皮机能障碍、血管柔曲性降低和充血性心力衰竭。
高血压，特别是与“心血管疾病或病症”有关的高血压，包括但不限于在Journal of Hypertension 1999，17151-183中特别是在第162页中定义的轻度、中度和重度高血压。特别优选的是单纯收缩期高血压(ISH)。
优选地，可同时或以任何顺序依次例如分离地或在一固定的组合中施用治疗有效量的根据本发明的活性剂。
在本发明的活性剂的组合的情况下，更令人惊奇的是联合施用
(a)PPAR激动剂或其可药用盐和(b)至少一种选自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂或在每一种情况下其可药用盐；和任选的可药用载体不但产生有益的而且特别是增强或协同的治疗作用。
联合治疗可产生其独立的、额外的益处，例如功效的令人惊奇的延长、较宽的治疗种类和对疾病和病症的令人惊奇的有益作用。
术语“增强”是指相应的药理学活性或治疗效果的分别增加。通过本发明的另一组分的共同施用而增强本发明的组合中的一种组分，是指获得的效果优于单独使用一种组分时获得的效果，或优于每一组分的效果之和。
本文所用的术语“协同”表示一起服用药物所获得的总的联合效果大于单独服用每一药物所取得的效果之和。
其他益处是可以使用根据本发明组合的更低剂量的每种药物以降低剂量，例如，需要的剂量不仅通常更低而且服用频率更低，或可用来减小副作用出现的频率。这是符合被治疗患者的意愿和要求的。
如上文和下文所述的根据本发明的组合可以同时使用或以任何顺序依次单独使用或以固定组合使用。
根据本发明的组合包含“成套药盒(kit of parts)”，因为各组分可以独立给药或使用不同的固定组合形式给药(其各组分在不同时间点具有明显不同的量)。“成套药盒”的各部分可以同时施用或按时间错开施用，也就是对于“成套药盒”的任何部分使用不同的时间点及相同或不同的时间间隔。优选地，选择时间间隔，使得在各部分的组合使用中对所治疗疾病或病症的作用大于单独使用任一种组分获得的作用。优选地，对于包含(a)PPAR激动剂或其可药用盐和(b)至少一种选自下列的活性成分(i) 升高HDL的化合物；(ii) 抗糖尿病药；(iii) 抗高血压药；(iv) 胆固醇吸收调节剂；(v) apo-A1类似物和模拟物；(vi) 肾素抑制剂；(vii) 凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix) GLP-1激动剂；(x) 胰高血糖素受体拮抗剂；(xi) 大麻素受体1拮抗剂；(xii) 抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂或在每一种情况下其可药用盐；和任选的可药用载体的药物组合而言，存在至少一种有益作用，例如相互提高的效果，特别是增强或协同作用，例如大于相加作用、额外的有益作用、较小的副作用、在一种或各种组分的非有效剂量下的组合治疗作用，尤其是增强作用或协同作用。
本发明进一步涉及包含根据本发明的药学活性化合物及关于同时、单独或依次使用的使用说明的商业包装。
这些药物制剂用于恒温动物的口服施用，这些制剂包含单独或与常规药用辅助物质一起的药理学活性化合物。例如，该药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性化合物组成。这些制剂按照已知方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干法制备。因此，口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合而获得，如果需要，将已经获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在加入合适辅助物质后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用的方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体的情况。
根据本发明的药物活性化合物的活性成分的优选剂量为治疗有效量，特别是可通过商业途径获得的那些。
通常，在口服施用根据本发明的药物组合物的情况下，例如对于大约75公斤体重的患者，估计大约的日剂量为从约1mg至约360mg，优选日剂量从1mg至100mg，更优选日剂量从1mg至50mg。
在ACE抑制剂的情况下，ACE抑制剂优选的单位剂型为例如片剂或胶囊，其包含例如从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg、20mg或40mg的贝那普利；从约6.5-100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；从约2.5mg至约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；从约10mg至约20mg，优选10mg或20mg的福辛普利；从约2.5mg至约4mg，优选2mg或4mg的培哚普利；从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg或20mg的喹那普利；或从约1.25mg至约5mg，优选1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。优选每天给药三次。
尽管已根据其某些优选方案相当详细地描述了本发明，但不超出此处所包括的优选方案的精神实质及范围的其它方案也是可能的。据此将在此提及的所有参考文献和专利(美国专利和其他)全部引入作为参考，就如同将其在此完整列出一样。
权利要求
1.药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐和可药用载体，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo-A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP-1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中PPAR激动剂是PPARα激动剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中PPAR激动剂是双重PPARα/γ激动剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中双重PPARα/γ激动剂为下式化合物
5.权利要求3的药物组合物，其中双重PPARα/γ激动剂为3-异丁基-8-(6-甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中抗糖尿病药选自胰岛素增敏剂和非格列酮型PPARγ激动剂。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中抗高血压药选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、β阻滞剂和AT1受体拮抗剂。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中胆固醇吸收调节剂选自Zetia和Kotobuki化合物。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中口服凝血酶抑制剂为Exanta。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中血小板聚集抑制剂为Plavix。
11.预防、延缓进程或治疗糖尿病性疾病或障碍、高血脂性疾病或障碍、代谢性疾病或障碍和/或心血管疾病或障碍或成瘾性疾病或障碍的方法，该方法包括对需要其的温血哺乳动物单独施用治疗有效量的PPAR激动剂或其可药用盐或与至少一种选自下列的活性剂或在每一种情况下其可药用盐的组合，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo-A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP-1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂，以及可药用的载体。
12.权利要求11的方法，其中疾病和病症选自尼古丁成瘾、可卡因成瘾等，血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病、葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征。
13.权利要求11的方法，用于在心脏移植患者中改善心脏代谢和心脏保护。
14.权利要求9的方法，用于促进戒烟、暂时性的节制或减少吸烟。
15.权利要求9的方法，用于与吸烟有关的病症的预防、延缓进程或治疗。
16.权利要求15的方法，其中与吸烟有关的病症是渴望尼古丁和提高的食欲、烦躁不安或抑郁的情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力难以集中和坐立不安。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，该组合物包含单独或与选自下列的至少一种活性成分或在每一种情况下其可药用盐组合的PPAR激动剂或其可药用盐以及任选的可药用载体，(i)升高HDL的化合物；(ii)抗糖尿病药；(iii)抗高血压药；(iv)胆固醇吸收调节剂；(v)apo－A1类似物和模拟物；(vi)肾素抑制剂；(vii)凝血酶抑制剂；(viii)醛固酮抑制剂；(ix)GLP－1激动剂；(x)胰高血糖素受体拮抗剂；(xi)大麻素受体1拮抗剂；(xii)抗肥胖药；和(xiii)血小板聚集抑制剂。该药物组合物可用于治疗瘾(例如尼古丁和可卡因)、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、中风、间歇性跛行、PCTA后再狭窄、高血压、包括在肥胖患者中CV风险降低的肥胖症、炎症、关节炎、包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼科障碍、IBD(炎性肠病)、克罗恩病、纤维蛋白溶解低下、凝固性过高的状态、代谢/心脏代谢综合征、升高的CRP、微量蛋白尿的出现、蛋白尿的降低、肾衰竭(DM、非DM)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)非酒精性脂肪肝、在患者中具有高CRP的CV事件、血管性痴呆、牛皮癣、缺血性再灌注损伤、哮喘、COPD、嗜酸性细胞增多症、RA、气道高反应性(AHR)、炎症性消化疾病(例如溃疡性结肠炎)、抗原诱导的炎症反应疾病。在哺乳动物中本发明的化合物特别地可用作降血糖剂用于治疗和预防例如葡萄糖耐量障碍、高血糖症、胰岛素耐受、1型和2型糖尿病和X综合征。也打算在心脏移植患者中施用本发明的组合以改善心脏的代谢和提供心脏的保护，以促进戒烟或减少吸烟和预防或治疗与吸烟有关的病症。
文档编号A61K31/519GK101043916SQ200580036201
公开日2007年9月26日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月9日
发明者W·马埃尔, M·梅尔库里, M·内瓦蒂亚, H·陈, P－R·王 申请人:诺瓦提斯公司
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