用于吸入器的泡眼包装的制作方法
专利名称：用于吸入器的泡眼包装的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于吸入制剂的初级包装，其作为饲服的(serviceable)粉末吸入器的整体组件，特别是用于储存含噻托溴铵(Tiotropium)-一水合物的药物制剂的初级包装。
背景技术：
借助于雾化器、计量的气溶胶或干粉吸入器而针对肺进行吸入的药物气溶胶的治疗在治疗肺病中起着重要的作用。
在粉末吸入器领域已知单次剂量和多次剂量设备。在单次剂量-粉末吸入器中的给药可由含粉末制剂(formulation)的胶囊进行。粉末制剂含有呈微粉化形态(粒度约为1-5μm)的活性成分，并且大多含一种或多种助剂。如果用胶囊作为容器，则在实施吸入前要在该粉末吸入器中通过将胶囊刺破、压碎或切开而打开，以使该粉末可通过病人的呼吸从胶囊中输送，并产生病人吸入的含空气的气溶胶。该粉末吸入器可分为两类，一种为多次剂量-粉末吸入器，其以粉末备用品形式包含配制，通过内置的分制剂量部件每次从中取出单次剂量；另一种为具有按预定剂量给药包装的单次剂量的粉末吸入器，它一起贮存在设备中或在使用时各自插入设备中。
本发明中特别感兴趣的是具有预定剂量的，包装的单次剂量的多次剂量的-粉末吸入器，该各单次剂量安置于泡眼带(blister strip)或泡眼盘(blisterdisc)中。在任何情况下，其中该粉末制剂在设备中的包装所存在的种类和方式对产品质量并由此对吸入应用的适用性均起决定性作用。
在现有技术中基于上述两原理结构的吸入器实例是已知的。DE3348370和DE 3336486中公开了一类吸入器，该吸入器包括盘状泡眼包装(blister)，该包装有多个呈环形排列的空腔。各空腔各含有用于吸入的药物-粉末的一次剂量。该空腔在两面例如通过封箔密封。为取出该药物粉末就打开该空腔。空气通道连接打开的空腔与吸入器的接口。DE3336486的吸入器示例性地详细描述。该吸入器具有外壳，在外壳中有腔室(贮存腔室)，该腔室有空气入口，并在腔室中具有包装的药物袋的盘状圆的泡眼包装。该泡眼包装以松态与可旋转的圆盘相连结。在圆盘上形成多个环绕的洞，该洞在轴向上与药物袋相接触，即该药袋和洞呈重叠或呈上下而存在。该腔室具有空气出口。该吸入器具有柱塞，其配置要使其能刺穿打开药物袋，以使药物逸入腔室，并经接口吸入。可参阅该专利申请的图或US-专利的说明书。
DE 4106379描述了一种吸入器，其中可安装适于粉末状药物导入的泡眼包装或类似物。该泡眼包装包括两条相互可脱离的材料条(material webs)，其限定至少一个其中存在药物的容器。该设备配有一个在开口处相互脱离该两材料条的用于打开容器的装置。通过出口部件例如与该开口容器相连的接口，使用者可从打开的容器吸入该粉末状的药物。该材料条之一还可以是有多个袋的载体条、另一材料条是覆盖条。每个袋和该覆盖条的相邻接而形成容器。在开口处可配置有相互脱离该载体条和覆盖条的驱动装置。该驱动装置包括例如两驱动轮(如齿轮)，该驱动轮在驱动啮合时将覆盖条保持在其间。在此情况下，各个泡眼包装在吸入器中均限定为一种通过空气通道与接口相连接的贮存腔室。
该药物粉末的包装可分为初级包装和二级包装。初级包装的特征在于，其直接与吸入制剂相接触。任选该初级包装可由第二保护层即二级包装物质所包围。该初级包装物质例如可为胶囊，即具有空腔的坚硬的或柔性的泡眼包装或具有空腔的盘。但在本发明中不用胶囊。
该二级包装物质可以是泡眼包装、袋、包(bag)或其它不同容器。该二级包装物质通常完全包围该初级包装物质。当初级包装物质不能足以防潮时，可特别使用二级包装物质。
该初级包装可由合成塑料如聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯等制成。例如由塑料和铝制成的复合材料或仅为铝也是适用的。
该初级包装物质和任选该二级包装物质的目的为保护活性成分及总的吸入制剂而不发生化学或物理变化。该物理变化特别包括可改变预定细颗粒剂量取出的变化。细颗粒剂量意指到达病人肺部的剂量。该剂量受微粉化的活性成分颗粒之间的相互作用以及该微粉化的活性成分颗粒与助剂相互作用的影响。已表明，特别是通过在包装内部的湿度的变化可改变这种相互作用，从而使细颗粒剂量明显变化，特别是明显降低。这种改变包括水透入该包装，也包括由包装内去除水。
所以该包装的主要目的在于保持包装内的气氛的化学组成恒定，以预防该活性制剂中的物理和化学变化或稳定保持该吸入制剂。在本发明中可分为短期稳定性和长期稳定性，当通过包装物质未足以保护时(使用中的稳定性)，该吸入制剂本身必须具有短期稳定性，长期稳定性即只要该吸入制剂在未开口的包装介质中存在所必须确保的稳定性。
该包装必需确保该吸入制剂长期稳定。如果该初级包装物质的材料和结构形状不能确保，则需要二级包装物质。适合初级包装物质的材料由两个因素决定一个是该材料必需能满足所要求的保护功能。另一个是该材料必需能使初级包装能给出粉末吸入器中应用所需的形状，并且该初级包装物质能满足其所设想的功能。
作为塑料可优选使用选自热塑性聚合物的塑料如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯。这些材料具有必要的刚性或可移动性以满足该初级包装物质的机械性能。其缺点在于在两方向上均可渗透空气湿度。为此需要提高该包装稳定保存吸入粉末的能力。
曾意外发现，含噻托溴铵-一水合物作为活性物质的药物制剂在物化特性上会对湿度的变化有反应。该问题可通过应用其中加有干燥剂的材料作为初级包装物质来解决。
发明内容
本发明涉及泡眼带或泡眼盘状的包装，其适于含对湿气敏感的药物或对湿气敏感的制剂的吸入粉末，该包装用作饲服粉末吸入器的整体组件，以保护药物或制剂免于吸湿(例如吸水)。该包装的另一目的在于尽可能减少其内部和环境之间的物质交换。
优选该容器由其中加有脱水性材料的塑料构成(consist of)并且该容器基本上改进了该药物制剂的化学和物理稳定性。
本发明的另一目的在于，在具有预定量的单次剂量的多次剂量-粉末吸入器中包装含有对湿敏感的药物的吸入制剂，以使与现有技术已知的容器相比其可延缓湿气透入制剂中。
发明详述本发明涉及选自泡眼带或泡眼盘的泡眼包装，其用于包装含有对湿气敏感的药物或对湿气敏感的药物制剂的吸入制剂，该泡眼包装首先具有基件(base element)，该基件由热塑性聚合物构成并具有至少两个通过连接片(web)相互分开的空腔。该空腔至少向一侧是可打开的，任选也可向对置的两侧打开。该开口在饲服的泡眼包装中是封闭的，如通过与基件紧密相连的密封箔封闭。优选是泡形盘。
在该空腔中存在吸入粉末。具有封闭的空腔的装满的泡眼包装是可使用的粉末吸入器的一个整体组件。
该泡眼包装的特征在于，该基件的至少部分壁是由脱水性材料制成的。
本发明的泡眼包装的形状由待应用的粉末吸入器规定。该基件的设计要使该药物制剂与其直接接触或间接接触。
与现有技术己知的相当泡眼包装相比，用本发明的泡眼包装吸入制剂能更好地保护制剂免于由外部环境透入湿气，其优选含有对湿气敏感的任选呈无定形状态存在的并在取出之前需长期在粉末吸入器中保存的抗胆能碱药。
减少湿气透入该泡眼包装改进了吸入制剂的长期稳定性和打开后的稳定性(stability after opening)。
在包装和封闭的泡眼包装或包装和封闭的粉末吸入器的情况下，该长期稳定性通过长期-放置来测定，其中防湿气的延长以mg/年表示的该泡眼包装或粉末吸入器的渗漏率(leakage rate)与分子筛(molecular screen)的重量百分数的关系来描述。
在不再经包装和封闭(即拆开的)粉末吸入器中或由泡眼包装单元取出的胶囊的情况下测定打开后的稳定性。该测量参数相应于测量长期稳定性所述的细节。
该长期稳定性和打开后的稳定性例如是在30-40℃和湿度为75％下在充填有吸入粉末的和未充填吸入粉末的泡眼-包装或粉末吸入器中进行测量。
按本发明，该空腔的所有壁不必要但优选由同样的材料制成。在空腔中至少开启密封的壁是由与其余壁不同的材料制成。
这里的“吸入制剂”优选是药物粉末制剂，其含抗胆碱能药作为活性成分，并且其颗粒大小小于100μm。
“饲服(serviceable)吸入器的整体组件”意指该泡眼包装是吸入器中的构件，无该构件不可能或不可提供具有药物制剂(吸入制剂)的吸入器的用于吸入目的的装料。该构件在即可使用(饲服)状态下是与吸入器牢固连接的，因此不可能在不经破坏或不损伤吸入器的条件下将其拆下，或在不经破坏条件下可使其与吸入器以松动态或可松动态相连接。
饲服意指在吸入器中内插入本发明的容器。任选该容器可用机械方法通过吸入器的构件打开和/或在吸入器中送到取出的地点。该两步骤的顺序也可改变。
该基件的材料优选是聚合物组合物，其含至少一种热塑性聚合物、至少一种干燥剂和任选的至少一件弹性体和/或任选的增塑剂和/或其它纤维。该材料不含明胶也不含纤维素或淀粉或其衍生物。
优选的聚合物组合物例如由下列组成·50-80重量％的一种或多种热塑性聚合物，·20-50重量％的一种或多种干燥剂，·2-8重量％的一种或多种弹性体，·任选1-4重量％的长为0.5-4mm的合成纤维和/或植物纤维和/或动物纤维。
该干燥剂量优选为低于30重量％，更优不超过25重量％。
作为塑料的聚合物成分特别可使用热塑性聚合物如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯。特别优选是聚乙烯，尤其是密度为900-1000kg/m3，优选为940-980kg/m3，特别优选为960kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。
作为干燥剂可使用例如硅胶、活性炭、沸石、氧化铝、硫酸镁、分子筛等。
作为弹性体可以有选自下列的一种或多种物质苯乙烯-丁二烯-橡胶(SBR)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-共聚物(SEBS)、丁基-橡胶、乙烯-丙烯-橡胶(EPR)、乙烯-丙烯-二烯-橡胶(EPDM)、乙烯-乙酸乙酯-共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸酯-共聚物、丙烯腈-丁二烯-共聚物、聚降冰片烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯和聚丁二烯。
最后，该聚合物组合物还可含其它无机或有机添加剂，该添加剂具下列功能增塑剂、稳定剂、染料、颜料等。
优选是用脱水性塑料，即含干燥剂的塑料，其可经注塑工艺或吹塑工艺加工。此外，优选是其加工不用脱模剂的塑料，所述脱模剂可能引起充填物料在壁上粘附。其优点为容器的内部不需清除脱模剂，以满足当局的规定(如按DAB(德国药典))，该规定限制对初级包装物质的脱模剂的应用。
在一个优选方案中，该脱水性塑料对药物化学物质，特别是对具有可进入肺的大小的颗粒不具有明显的粘附，以致在吸入器中应用泡眼包装时可释放出空腔中的全部内含物。这可确保更准确计量，特别是药物制剂的可进入肺的细粒量。
关于组合物或加工的其它细节可参见现有技术，特别是EP 599690、EP432438或EP 400460。
在一个实施方案中，该泡眼包装壁可包含具有由聚合物/干燥剂组成的不同组成的区域。以此工艺可构成该容器的这种区域，在该区域上用与其余壁不同的材料构成该吸入器特有的物质(inhaler-integral means)用于打开空腔。该干燥剂也可仅在不接触吸入制剂的区域使用。
在另一实施方案中，该空腔的壁由至少两层组成，一层内层和至少一层置于其上的外层。因而内层构成该空腔的贴近的壁并与吸入制剂相接触。在此情况下，该内层优选由无干燥剂的聚合物组合物构成。该围绕的不与吸入制剂接触的第二层由含干燥剂的聚合物组合物构成。该内层的和该至少一层第二层的聚合物可如此选择，以使其不是物质相结合地(integral fit)结合或是物质相合地结合。
在又一实施方案中，该基件由不含干燥剂的材料制成，该空腔经充填和封闭后在该材料上再涂敷一层含干燥剂的聚合物组合物的层。
当活性物质、助剂或制剂特别需要防吸水时，本发明的泡眼包装是特别有利的。例如这适用于以喷雾干燥所制备的吸入粉末和/或适用于以无定形态存在的活性物质、助剂和制剂。
优选使用吸入有效的活性物质。
在这方面优选使用选自下列的药物抗胆碱能药、β拟药(betamimetics)、类固醇、磷酸二酯酶-IV-抑制剂、LTD4-拮抗剂和EGFR-激酶-抑制剂、2，2，3-三甲基丁烷、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂、以及两种或多种这类活性物质的组合，如β拟药(betamimetic)加上抗胆碱能药或两种或多种这类药物的组合，如两种或多种抗胆碱能药的组合。
该活性组分或其盐的实例可详述如下可应用的抗胆碱能药优选选自噻托铵(Tiotropium)或噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(Oxitropium bromid)、氟托溴胺(Flutropiumbromid)、异丙托溴铵(Ipratropiumbromid)、格隆溴铵盐(Glycopyrronmmsalze)、曲司氯铵(Trospiumchloride)、托特罗定(Tolterodin)、2，2-二苯基丙酸托品(tropennol ester)-甲基溴化物、2，2-二苯基丙酸茛菪品(scopin)酯-甲基溴化物、2-氟-2，2-二苯基醋酸茛菪品酯-甲基溴化物、2-氟-2，2-二苯基醋酸托品醇(tropennol)酯-甲基溴化物、3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸茛菪品(scopin)酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸茛菪品酯-甲基溴化物、3，3’-二氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、3，3’-二氟二苯乙醇酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、二苯乙醇酸环丙基托品酯-甲基溴化物、2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸甲基酯环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-乙基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物和9-羟基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的β拟药优选选自舒喘灵(Albuterol)、班布特罗(Bambuterol)、比托特罗(Bitolterol)、溴沙特罗(Broxaterol)、卡布特罗(Carbuterol)、克仑特罗(Clenbuterol)、非诺特罗(Fenoterol)、福莫特罗(Formoterol)、海索那林(Hexoprenaline)、异丁特罗(Ibuterol)、Intacaterol、乙基异丙肾上腺素(Isoetharine)、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、右旋沙丁胺醇(Levosalbutamol)、马布特罗(Mabuterol)、美卢君(Meluadrine)、异丙喘宁(Metaproterenol)、奥西那林(Orciprenaline)、吡布特罗(Pirbuterol)、丙卡特罗(Procaterol)、瑞普特罗(Reproterol)、利米特罗(Rimiterol)、利托君(Ritodrine)、沙美特罗(Salmeterol)、沙甲胺醇(Salmefamol)、索特瑞醇(Soterenol)、磺酰特罗(Sulphonterol)、噻拉米特(Tiaramide)、特布他林(Terbutaline)、Tolubuterol、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-已氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-苯并咪唑基]-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-苯并咪唑基]-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯5-三氟甲苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其药物相容的酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的类固醇优选选自泼尼松龙(Prednisolon)、泼尼松(Prednison)、Butixocortpropionat、RPR-106541、氟尼缩松(Flunisolid)、倍氯米松(Beclomethason)、曲安西龙(Triamcinolon)、布地奈德(Budesonid)、氟替卡松(Fluticason)、莫米松(Mometason)、环索奈德(Ciclesonid)、罗氟奈德(Rofleponid)、ST-126、地塞米松(Dexamethason)、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(S)-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和Etiprednol-二氯乙酸酯(BNP-166)，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其盐和衍生物、其溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的PDE IV-抑制剂优选选自恩丙茶碱(Enprofyllin)、茶碱(Theophyllin)、罗氟司特(Roflumilast)、Ariflo(西洛司特(Cilomilast))、CP-325366、BY-343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群(Pumafentine)、(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基(carbomethoxy)-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱(Arofyllin)、Atizoram、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔-丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式和任选呈其其药物相容的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
可应用的LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特(Montelukast)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷-醋酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷醋酸、普仑司特(Pranlukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)、[2-[[2-(4-叔-丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式，任选呈其药物相容的酸加成盐以及任选呈其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
可应用的EGFR-激酶-抑制剂优选选自西妥昔单抗(Cetuximab)、曲妥单抗(Trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧吡咯烷(oxopyrrolidin)-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式，任选呈其药物相容的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物的形式。
可使用含上述活性物质的药物，以及其盐、酯以及这些活性物质、盐和酯的组合进行吸入。
该吸入粉末可按现有技术已知的方法制备，但特别是通过喷雾干燥法制备。
在本发明的泡眼包装中使用的吸入粉末除含有活性物质外宜含有至少一种助剂。这可包括助剂颗粒平均粒度(如15-80微米)为均匀的助剂级份，或任选是平均粒度为15-80微米的较粗助剂与平均粒度为1-9微米的较细助剂的混合物。如果使用较粗和较细助剂份的助剂混合物，则较细助剂在总助剂量中的含量优选为1-20％。
作为生理上适宜的助剂例如可提及单糖类(如葡糖或阿糖)、二糖类(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、低聚糖和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的相互混合物。优选使用单糖类或二糖类，其中，乳糖或葡糖是尤其优选的，但不排除其水合物形式。本发明中特别优选乳糖，最优选乳糖一水合物作为助剂应用。
至此所述的泡眼包装通常是初级包装，其可呈圆柱形片或以条形的弹性泡眼包装存在。如下面还要描述的，用于释放吸入制剂的泡眼包装可用刺破件打开或通过使材料带相互脱离而打开。该泡眼包装可配置有一个或多个单剂量。还可配置聚合物和/或铝-层。饲服的吸入器还可保存在由由聚合物或由铝箔熔接制成的袋中。应用次级包装物质有各种优点。一方面本发明的初级包装的功能性，特别是干燥剂的功能性在时间方面得以延长，因为只在二级包装打开后时间限制(time-limited)的防水作用才有效并可提供产品质量的补充安全性。另一方面在未打开次级包装时的防湿的贮存时间和在敞口贮存时的防湿的贮存时间得以延长，因为侵入二级包装中的湿气由脱水性的塑料所吸收。
本发明的泡眼盘可以是厚达5mm并且直径达15cm的圆柱形盘。在该盘中形成有呈垂直于盘面的槽(troughs)或洞(holes)(空腔)。该槽或洞优选形成在该盘的外边缘，并可用一层或多层箔封闭。在该槽或洞中有吸入制剂。该盘体由按本发明使用的材料构成。这类盘例如可用于DE 3348370或DE3336486的吸入器中。这种吸入器具有外壳，其中存在带有包装的药物袋的圆盘形的泡眼包装。该吸入器还具有针形物，其配置成在每次都可打开该药物袋，以使该药物释放到腔室中并可通过接口吸入。
在另一实施方案中，该容器是如DE 4106379所描述的是一种含药物袋的带状弹性泡眼包装。该泡眼包装包括至少两条相互可脱离的材料条，其限定至少两个容器，其中每个均有药物。该材料可以是开始所述的适合本发明的材料。在该方案中，该初级包装是类似的泡眼包装，其中铝箔和本发明材料的箔是层压的。在该情况下与吸入制剂相接触的面是铝面，而其与干燥剂接触的是配置的聚合物面。在又一方案中，层压箔的层序为铝、含干燥剂的聚合物、铝的层压件。属这类的吸入器配置有一种在开口处可相互脱离的该两材料条以打开该泡眼包装的装置。使用者可经出口部件如与打开的容器相连的接口从打开的容器吸入粉末状药物。该材料条之一也可以是有多个袋的载体条(carrier web)、并且另一材料条是覆盖条。每个袋和该覆盖条的相邻区形成容器。在开口处可配置有可相互脱离该载体条和覆盖条的起动装置。该起动装置例如由两驱动轮(如齿轮)构成，该驱动轮在起动啮合时将覆盖条保持在其间。在此情况下，在吸入器中各个泡眼包装均限定一种贮存腔室其通过空气通道与接口相连接。
在本发明的另一个方案中，由前述的具有脱水特性的聚合物材料制成(made)的小体(body)混合有吸入制剂。该小体的尺寸大于该药物制剂的最大颗粒，以使该小体可经筛而与制剂颗粒分离。为使该小体不被同时吸入，所以在吸入时必需经筛分掉。为此该吸入器的接口或另外区域配置有相应的筛网。在另一些方案中，该小体在容器的空腔内部与容器壁的至少一个牢固结合。在另一实施方案中，该小体的构成要使其太重，以致吸入过程中不会与药物颗粒夹杂在一起。该脱水性塑料可呈一个或多个小体的形式引入胶囊中。在应用多个小体时，在一个胶囊中可应用相同的或不相同的几何形状的小体。优选为球形或旋转椭圆体。在该情况下，该泡形的基件不是由含干燥剂的聚合物制成。在具有由含干燥剂的材料制成的呈自由移动的模制体部件(mould part)的实施方案中，该制剂和模制体部件可存在于可插入相应吸入器中的由两部分组成的套叠式胶囊中。这类胶囊如描述于EP 1100474中，其内容整体引入以作参考。优选的胶囊大小为3。适用的吸入器例如是在EP 1342483中所述的商标为HandiHaler的设备。本发明这方面的优选实施方案涉及适于吸入粉末状药物的吸入器与两部分的含本发明模制体部件的胶囊所组装成的装置，该吸入器的特征在于为a)具有向上打开的杯形底部件，并其在外壳中具有两个对置的窗口和在开口的边缘有第一合叶部件，b)盖住底部件开口的和具有第二合叶部件的板，c)用于接受胶囊的吸入腔室，其是垂直于面向底部件的板面而形成，并在其上配置有对着弹簧可移动的端部，该端部安装有两个磨尖的针，d)具有接口管和第三合叶部件的上部件，以及e)具有第四合叶部件的盖，其中底部件一个、板两个、上部件三个和盖四个的合叶相互连接。
实施例1
在40℃和75％相对湿度长期和开放储存条件下延长防止泡眼包装-包装侵入湿气(容器充填有包含噻托铵/乳糖-混合物的吸入粉末)用合适的测量方法测定，泡眼包装-包装在40℃和75％相对湿度的条件下长期和开放储存使水以0.1-100mg/年速率透经泡眼包装。所吸收的水量与所用的泡眼包装材料和该密封的密实性有很大关系。下表包括防湿气的延长期与以mg/年表示的泡眼包装-渗漏率和以重量％表示的分子筛重量百分数的关系。
*MS分子筛“防湿气的延长”栏中的数据表明，在40℃和75％相对湿度条件下，具有1mg/年的低的泡眼包装-渗漏率或更低的可达到约6年或更长的防湿气延长。在同样的环境条件下，该100mg水/年的高的泡眼包装-渗漏率可达到约7个月的防湿气延长。如果适于长期放置的所述的泡眼包装是存在于密封性高的外包装中，则此实施例可直接转入该泡眼包装打开后的稳定性状态。
权利要求
1.作为饲服粉末吸入器的整体组件的泡眼包装，所述泡眼包装选自泡眼带或泡眼盘，所述泡眼包装包括具有至少两个空腔的基件，该空腔朝向至少一侧开口并通过连接片相互分开，并且该空腔含有对湿气敏感的吸入制剂，并且该空腔的至少一个开口是封闭的，其特征在于，该基件的至少一部分壁是由脱水性材料构成的。
2.权利要求1的泡眼包装，其特征在于，该脱水性材料是聚合物组合物，所述聚合物组合物包括一种或多种不同类的聚合物和/或一种或多种不同类的干燥剂。
3.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该脱水性材料包括硅胶、活性炭、沸石、氧化铝、硫酸镁、分子筛等。
4.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该所用的聚合物是热塑性聚合物如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。
5.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该聚合物组合物还含一种或多种弹性体，该弹性体选自苯乙烯-丁二烯-橡胶、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-共聚物、丁基-橡胶、乙烯-丙烯-橡胶、乙烯-丙烯-二烯-橡胶、乙烯-乙酸乙酯-共聚物、乙烯-丙烯酸酯-共聚物、丙烯腈-丁二烯-共聚物、聚降冰片烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯和聚丁二烯。
6.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该聚合物组合物含增塑剂、稳定剂、染料、颜料。
7.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该吸入制剂含噻托溴铵-一水合物。
8.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装含有由脱水性材料制成的小体作为附加构件。
9.权利要求8的泡眼包装，其特征在于，该附加构件的脱水性材料是权利要求2的材料。
10.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是泡眼盘。
11.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是厚达5mm并且直径高达15cm的盘状泡眼包装，在其外边缘上形成垂直于盘面的槽或洞，其开口用一层或多层箔封闭。
12.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是一种可刺破的泡眼包装。
13.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是具有药物袋的带状弹性泡眼包装，其包括至少两条可相互可脱离的材料条。
14.权利要求13的泡眼包装，其特征在于，该材料条包括由铝和权利要求1-7任一项的材料制成的层压箔。
15.含权利要求1-14任一项的泡眼包装的吸入器，其中该吸入器可含一个或多个单次剂量。
16.袋，其含至少一种适于吸入和预配制的活性成分和至少一种适于吸入和预配制的助剂和至少一种在袋中可移动的由权利要求1-7任一项的材料制成的模制体部件。
17.权利要求16的袋，其特征在于，该袋含由脱水性材料制成的小体作为附加构件。
18.权利要求17的袋，其特征在于，该附加构件的脱水性材料是权利要求2的材料。
全文摘要
本发明涉及向吸入器提供药物制剂的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装至少部分由脱水性塑料制成。本发明还涉及充满药物制剂的本发明的泡眼包装。
文档编号A61M15/00GK101043912SQ200580036235
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月17日 优先权日2004年10月21日
发明者迈克尔·克鲁格, 伯克哈特·梅茨格, 迈克尔·特朗克, 乔尔格·希威 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明涉及用于吸入制剂的初级包装，其作为饲服的(serviceable)粉末吸入器的整体组件，特别是用于储存含噻托溴铵(Tiotropium)-一水合物的药物制剂的初级包装。
背景技术：
借助于雾化器、计量的气溶胶或干粉吸入器而针对肺进行吸入的药物气溶胶的治疗在治疗肺病中起着重要的作用。
在粉末吸入器领域已知单次剂量和多次剂量设备。在单次剂量-粉末吸入器中的给药可由含粉末制剂(formulation)的胶囊进行。粉末制剂含有呈微粉化形态(粒度约为1-5μm)的活性成分，并且大多含一种或多种助剂。如果用胶囊作为容器，则在实施吸入前要在该粉末吸入器中通过将胶囊刺破、压碎或切开而打开，以使该粉末可通过病人的呼吸从胶囊中输送，并产生病人吸入的含空气的气溶胶。该粉末吸入器可分为两类，一种为多次剂量-粉末吸入器，其以粉末备用品形式包含配制，通过内置的分制剂量部件每次从中取出单次剂量；另一种为具有按预定剂量给药包装的单次剂量的粉末吸入器，它一起贮存在设备中或在使用时各自插入设备中。
本发明中特别感兴趣的是具有预定剂量的，包装的单次剂量的多次剂量的-粉末吸入器，该各单次剂量安置于泡眼带(blister strip)或泡眼盘(blisterdisc)中。在任何情况下，其中该粉末制剂在设备中的包装所存在的种类和方式对产品质量并由此对吸入应用的适用性均起决定性作用。
在现有技术中基于上述两原理结构的吸入器实例是已知的。DE3348370和DE 3336486中公开了一类吸入器，该吸入器包括盘状泡眼包装(blister)，该包装有多个呈环形排列的空腔。各空腔各含有用于吸入的药物-粉末的一次剂量。该空腔在两面例如通过封箔密封。为取出该药物粉末就打开该空腔。空气通道连接打开的空腔与吸入器的接口。DE3336486的吸入器示例性地详细描述。该吸入器具有外壳，在外壳中有腔室(贮存腔室)，该腔室有空气入口，并在腔室中具有包装的药物袋的盘状圆的泡眼包装。该泡眼包装以松态与可旋转的圆盘相连结。在圆盘上形成多个环绕的洞，该洞在轴向上与药物袋相接触，即该药袋和洞呈重叠或呈上下而存在。该腔室具有空气出口。该吸入器具有柱塞，其配置要使其能刺穿打开药物袋，以使药物逸入腔室，并经接口吸入。可参阅该专利申请的图或US-专利的说明书。
DE 4106379描述了一种吸入器，其中可安装适于粉末状药物导入的泡眼包装或类似物。该泡眼包装包括两条相互可脱离的材料条(material webs)，其限定至少一个其中存在药物的容器。该设备配有一个在开口处相互脱离该两材料条的用于打开容器的装置。通过出口部件例如与该开口容器相连的接口，使用者可从打开的容器吸入该粉末状的药物。该材料条之一还可以是有多个袋的载体条、另一材料条是覆盖条。每个袋和该覆盖条的相邻接而形成容器。在开口处可配置有相互脱离该载体条和覆盖条的驱动装置。该驱动装置包括例如两驱动轮(如齿轮)，该驱动轮在驱动啮合时将覆盖条保持在其间。在此情况下，各个泡眼包装在吸入器中均限定为一种通过空气通道与接口相连接的贮存腔室。
该药物粉末的包装可分为初级包装和二级包装。初级包装的特征在于，其直接与吸入制剂相接触。任选该初级包装可由第二保护层即二级包装物质所包围。该初级包装物质例如可为胶囊，即具有空腔的坚硬的或柔性的泡眼包装或具有空腔的盘。但在本发明中不用胶囊。
该二级包装物质可以是泡眼包装、袋、包(bag)或其它不同容器。该二级包装物质通常完全包围该初级包装物质。当初级包装物质不能足以防潮时，可特别使用二级包装物质。
该初级包装可由合成塑料如聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯等制成。例如由塑料和铝制成的复合材料或仅为铝也是适用的。
该初级包装物质和任选该二级包装物质的目的为保护活性成分及总的吸入制剂而不发生化学或物理变化。该物理变化特别包括可改变预定细颗粒剂量取出的变化。细颗粒剂量意指到达病人肺部的剂量。该剂量受微粉化的活性成分颗粒之间的相互作用以及该微粉化的活性成分颗粒与助剂相互作用的影响。已表明，特别是通过在包装内部的湿度的变化可改变这种相互作用，从而使细颗粒剂量明显变化，特别是明显降低。这种改变包括水透入该包装，也包括由包装内去除水。
所以该包装的主要目的在于保持包装内的气氛的化学组成恒定，以预防该活性制剂中的物理和化学变化或稳定保持该吸入制剂。在本发明中可分为短期稳定性和长期稳定性，当通过包装物质未足以保护时(使用中的稳定性)，该吸入制剂本身必须具有短期稳定性，长期稳定性即只要该吸入制剂在未开口的包装介质中存在所必须确保的稳定性。
该包装必需确保该吸入制剂长期稳定。如果该初级包装物质的材料和结构形状不能确保，则需要二级包装物质。适合初级包装物质的材料由两个因素决定一个是该材料必需能满足所要求的保护功能。另一个是该材料必需能使初级包装能给出粉末吸入器中应用所需的形状，并且该初级包装物质能满足其所设想的功能。
作为塑料可优选使用选自热塑性聚合物的塑料如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯。这些材料具有必要的刚性或可移动性以满足该初级包装物质的机械性能。其缺点在于在两方向上均可渗透空气湿度。为此需要提高该包装稳定保存吸入粉末的能力。
曾意外发现，含噻托溴铵-一水合物作为活性物质的药物制剂在物化特性上会对湿度的变化有反应。该问题可通过应用其中加有干燥剂的材料作为初级包装物质来解决。
发明内容
本发明涉及泡眼带或泡眼盘状的包装，其适于含对湿气敏感的药物或对湿气敏感的制剂的吸入粉末，该包装用作饲服粉末吸入器的整体组件，以保护药物或制剂免于吸湿(例如吸水)。该包装的另一目的在于尽可能减少其内部和环境之间的物质交换。
优选该容器由其中加有脱水性材料的塑料构成(consist of)并且该容器基本上改进了该药物制剂的化学和物理稳定性。
本发明的另一目的在于，在具有预定量的单次剂量的多次剂量-粉末吸入器中包装含有对湿敏感的药物的吸入制剂，以使与现有技术已知的容器相比其可延缓湿气透入制剂中。
发明详述本发明涉及选自泡眼带或泡眼盘的泡眼包装，其用于包装含有对湿气敏感的药物或对湿气敏感的药物制剂的吸入制剂，该泡眼包装首先具有基件(base element)，该基件由热塑性聚合物构成并具有至少两个通过连接片(web)相互分开的空腔。该空腔至少向一侧是可打开的，任选也可向对置的两侧打开。该开口在饲服的泡眼包装中是封闭的，如通过与基件紧密相连的密封箔封闭。优选是泡形盘。
在该空腔中存在吸入粉末。具有封闭的空腔的装满的泡眼包装是可使用的粉末吸入器的一个整体组件。
该泡眼包装的特征在于，该基件的至少部分壁是由脱水性材料制成的。
本发明的泡眼包装的形状由待应用的粉末吸入器规定。该基件的设计要使该药物制剂与其直接接触或间接接触。
与现有技术己知的相当泡眼包装相比，用本发明的泡眼包装吸入制剂能更好地保护制剂免于由外部环境透入湿气，其优选含有对湿气敏感的任选呈无定形状态存在的并在取出之前需长期在粉末吸入器中保存的抗胆能碱药。
减少湿气透入该泡眼包装改进了吸入制剂的长期稳定性和打开后的稳定性(stability after opening)。
在包装和封闭的泡眼包装或包装和封闭的粉末吸入器的情况下，该长期稳定性通过长期-放置来测定，其中防湿气的延长以mg/年表示的该泡眼包装或粉末吸入器的渗漏率(leakage rate)与分子筛(molecular screen)的重量百分数的关系来描述。
在不再经包装和封闭(即拆开的)粉末吸入器中或由泡眼包装单元取出的胶囊的情况下测定打开后的稳定性。该测量参数相应于测量长期稳定性所述的细节。
该长期稳定性和打开后的稳定性例如是在30-40℃和湿度为75％下在充填有吸入粉末的和未充填吸入粉末的泡眼-包装或粉末吸入器中进行测量。
按本发明，该空腔的所有壁不必要但优选由同样的材料制成。在空腔中至少开启密封的壁是由与其余壁不同的材料制成。
这里的“吸入制剂”优选是药物粉末制剂，其含抗胆碱能药作为活性成分，并且其颗粒大小小于100μm。
“饲服(serviceable)吸入器的整体组件”意指该泡眼包装是吸入器中的构件，无该构件不可能或不可提供具有药物制剂(吸入制剂)的吸入器的用于吸入目的的装料。该构件在即可使用(饲服)状态下是与吸入器牢固连接的，因此不可能在不经破坏或不损伤吸入器的条件下将其拆下，或在不经破坏条件下可使其与吸入器以松动态或可松动态相连接。
饲服意指在吸入器中内插入本发明的容器。任选该容器可用机械方法通过吸入器的构件打开和/或在吸入器中送到取出的地点。该两步骤的顺序也可改变。
该基件的材料优选是聚合物组合物，其含至少一种热塑性聚合物、至少一种干燥剂和任选的至少一件弹性体和/或任选的增塑剂和/或其它纤维。该材料不含明胶也不含纤维素或淀粉或其衍生物。
优选的聚合物组合物例如由下列组成·50-80重量％的一种或多种热塑性聚合物，·20-50重量％的一种或多种干燥剂，·2-8重量％的一种或多种弹性体，·任选1-4重量％的长为0.5-4mm的合成纤维和/或植物纤维和/或动物纤维。
该干燥剂量优选为低于30重量％，更优不超过25重量％。
作为塑料的聚合物成分特别可使用热塑性聚合物如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯。特别优选是聚乙烯，尤其是密度为900-1000kg/m3，优选为940-980kg/m3，特别优选为960kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。
作为干燥剂可使用例如硅胶、活性炭、沸石、氧化铝、硫酸镁、分子筛等。
作为弹性体可以有选自下列的一种或多种物质苯乙烯-丁二烯-橡胶(SBR)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-共聚物(SEBS)、丁基-橡胶、乙烯-丙烯-橡胶(EPR)、乙烯-丙烯-二烯-橡胶(EPDM)、乙烯-乙酸乙酯-共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸酯-共聚物、丙烯腈-丁二烯-共聚物、聚降冰片烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯和聚丁二烯。
最后，该聚合物组合物还可含其它无机或有机添加剂，该添加剂具下列功能增塑剂、稳定剂、染料、颜料等。
优选是用脱水性塑料，即含干燥剂的塑料，其可经注塑工艺或吹塑工艺加工。此外，优选是其加工不用脱模剂的塑料，所述脱模剂可能引起充填物料在壁上粘附。其优点为容器的内部不需清除脱模剂，以满足当局的规定(如按DAB(德国药典))，该规定限制对初级包装物质的脱模剂的应用。
在一个优选方案中，该脱水性塑料对药物化学物质，特别是对具有可进入肺的大小的颗粒不具有明显的粘附，以致在吸入器中应用泡眼包装时可释放出空腔中的全部内含物。这可确保更准确计量，特别是药物制剂的可进入肺的细粒量。
关于组合物或加工的其它细节可参见现有技术，特别是EP 599690、EP432438或EP 400460。
在一个实施方案中，该泡眼包装壁可包含具有由聚合物/干燥剂组成的不同组成的区域。以此工艺可构成该容器的这种区域，在该区域上用与其余壁不同的材料构成该吸入器特有的物质(inhaler-integral means)用于打开空腔。该干燥剂也可仅在不接触吸入制剂的区域使用。
在另一实施方案中，该空腔的壁由至少两层组成，一层内层和至少一层置于其上的外层。因而内层构成该空腔的贴近的壁并与吸入制剂相接触。在此情况下，该内层优选由无干燥剂的聚合物组合物构成。该围绕的不与吸入制剂接触的第二层由含干燥剂的聚合物组合物构成。该内层的和该至少一层第二层的聚合物可如此选择，以使其不是物质相结合地(integral fit)结合或是物质相合地结合。
在又一实施方案中，该基件由不含干燥剂的材料制成，该空腔经充填和封闭后在该材料上再涂敷一层含干燥剂的聚合物组合物的层。
当活性物质、助剂或制剂特别需要防吸水时，本发明的泡眼包装是特别有利的。例如这适用于以喷雾干燥所制备的吸入粉末和/或适用于以无定形态存在的活性物质、助剂和制剂。
优选使用吸入有效的活性物质。
在这方面优选使用选自下列的药物抗胆碱能药、β拟药(betamimetics)、类固醇、磷酸二酯酶-IV-抑制剂、LTD4-拮抗剂和EGFR-激酶-抑制剂、2，2，3-三甲基丁烷、CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂、以及两种或多种这类活性物质的组合，如β拟药(betamimetic)加上抗胆碱能药或两种或多种这类药物的组合，如两种或多种抗胆碱能药的组合。
该活性组分或其盐的实例可详述如下可应用的抗胆碱能药优选选自噻托铵(Tiotropium)或噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(Oxitropium bromid)、氟托溴胺(Flutropiumbromid)、异丙托溴铵(Ipratropiumbromid)、格隆溴铵盐(Glycopyrronmmsalze)、曲司氯铵(Trospiumchloride)、托特罗定(Tolterodin)、2，2-二苯基丙酸托品(tropennol ester)-甲基溴化物、2，2-二苯基丙酸茛菪品(scopin)酯-甲基溴化物、2-氟-2，2-二苯基醋酸茛菪品酯-甲基溴化物、2-氟-2，2-二苯基醋酸托品醇(tropennol)酯-甲基溴化物、3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸茛菪品(scopin)酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸茛菪品酯-甲基溴化物、3，3’-二氟二苯乙醇酸托品酯-甲基溴化物、3，3’-二氟二苯乙醇酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、二苯乙醇酸环丙基托品酯-甲基溴化物、2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯-甲基溴化物、4，4’-二氟二苯乙醇酸甲基酯环丙基托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物、9-乙基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物、9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品酯-甲基溴化物和9-羟基-呫吨-9-羧酸茛菪品酯-甲基溴化物，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的β拟药优选选自舒喘灵(Albuterol)、班布特罗(Bambuterol)、比托特罗(Bitolterol)、溴沙特罗(Broxaterol)、卡布特罗(Carbuterol)、克仑特罗(Clenbuterol)、非诺特罗(Fenoterol)、福莫特罗(Formoterol)、海索那林(Hexoprenaline)、异丁特罗(Ibuterol)、Intacaterol、乙基异丙肾上腺素(Isoetharine)、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、右旋沙丁胺醇(Levosalbutamol)、马布特罗(Mabuterol)、美卢君(Meluadrine)、异丙喘宁(Metaproterenol)、奥西那林(Orciprenaline)、吡布特罗(Pirbuterol)、丙卡特罗(Procaterol)、瑞普特罗(Reproterol)、利米特罗(Rimiterol)、利托君(Ritodrine)、沙美特罗(Salmeterol)、沙甲胺醇(Salmefamol)、索特瑞醇(Soterenol)、磺酰特罗(Sulphonterol)、噻拉米特(Tiaramide)、特布他林(Terbutaline)、Tolubuterol、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-已氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-苯并咪唑基]-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-苯并咪唑基]-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯5-三氟甲苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其药物相容的酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的类固醇优选选自泼尼松龙(Prednisolon)、泼尼松(Prednison)、Butixocortpropionat、RPR-106541、氟尼缩松(Flunisolid)、倍氯米松(Beclomethason)、曲安西龙(Triamcinolon)、布地奈德(Budesonid)、氟替卡松(Fluticason)、莫米松(Mometason)、环索奈德(Ciclesonid)、罗氟奈德(Rofleponid)、ST-126、地塞米松(Dexamethason)、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(S)-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯和Etiprednol-二氯乙酸酯(BNP-166)，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式或任选呈其盐和衍生物、其溶剂化物和/或水合物的形式。
可应用的PDE IV-抑制剂优选选自恩丙茶碱(Enprofyllin)、茶碱(Theophyllin)、罗氟司特(Roflumilast)、Ariflo(西洛司特(Cilomilast))、CP-325366、BY-343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群(Pumafentine)、(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基(carbomethoxy)-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱(Arofyllin)、Atizoram、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔-丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式和任选呈其其药物相容的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
可应用的LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特(Montelukast)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷-醋酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷醋酸、普仑司特(Pranlukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)、[2-[[2-(4-叔-丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式，任选呈其药物相容的酸加成盐以及任选呈其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。
可应用的EGFR-激酶-抑制剂优选选自西妥昔单抗(Cetuximab)、曲妥单抗(Trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧吡咯烷(oxopyrrolidin)-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋物、对映体或非对映体形式，任选呈其药物相容的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物的形式。
可使用含上述活性物质的药物，以及其盐、酯以及这些活性物质、盐和酯的组合进行吸入。
该吸入粉末可按现有技术已知的方法制备，但特别是通过喷雾干燥法制备。
在本发明的泡眼包装中使用的吸入粉末除含有活性物质外宜含有至少一种助剂。这可包括助剂颗粒平均粒度(如15-80微米)为均匀的助剂级份，或任选是平均粒度为15-80微米的较粗助剂与平均粒度为1-9微米的较细助剂的混合物。如果使用较粗和较细助剂份的助剂混合物，则较细助剂在总助剂量中的含量优选为1-20％。
作为生理上适宜的助剂例如可提及单糖类(如葡糖或阿糖)、二糖类(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、低聚糖和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的相互混合物。优选使用单糖类或二糖类，其中，乳糖或葡糖是尤其优选的，但不排除其水合物形式。本发明中特别优选乳糖，最优选乳糖一水合物作为助剂应用。
至此所述的泡眼包装通常是初级包装，其可呈圆柱形片或以条形的弹性泡眼包装存在。如下面还要描述的，用于释放吸入制剂的泡眼包装可用刺破件打开或通过使材料带相互脱离而打开。该泡眼包装可配置有一个或多个单剂量。还可配置聚合物和/或铝-层。饲服的吸入器还可保存在由由聚合物或由铝箔熔接制成的袋中。应用次级包装物质有各种优点。一方面本发明的初级包装的功能性，特别是干燥剂的功能性在时间方面得以延长，因为只在二级包装打开后时间限制(time-limited)的防水作用才有效并可提供产品质量的补充安全性。另一方面在未打开次级包装时的防湿的贮存时间和在敞口贮存时的防湿的贮存时间得以延长，因为侵入二级包装中的湿气由脱水性的塑料所吸收。
本发明的泡眼盘可以是厚达5mm并且直径达15cm的圆柱形盘。在该盘中形成有呈垂直于盘面的槽(troughs)或洞(holes)(空腔)。该槽或洞优选形成在该盘的外边缘，并可用一层或多层箔封闭。在该槽或洞中有吸入制剂。该盘体由按本发明使用的材料构成。这类盘例如可用于DE 3348370或DE3336486的吸入器中。这种吸入器具有外壳，其中存在带有包装的药物袋的圆盘形的泡眼包装。该吸入器还具有针形物，其配置成在每次都可打开该药物袋，以使该药物释放到腔室中并可通过接口吸入。
在另一实施方案中，该容器是如DE 4106379所描述的是一种含药物袋的带状弹性泡眼包装。该泡眼包装包括至少两条相互可脱离的材料条，其限定至少两个容器，其中每个均有药物。该材料可以是开始所述的适合本发明的材料。在该方案中，该初级包装是类似的泡眼包装，其中铝箔和本发明材料的箔是层压的。在该情况下与吸入制剂相接触的面是铝面，而其与干燥剂接触的是配置的聚合物面。在又一方案中，层压箔的层序为铝、含干燥剂的聚合物、铝的层压件。属这类的吸入器配置有一种在开口处可相互脱离的该两材料条以打开该泡眼包装的装置。使用者可经出口部件如与打开的容器相连的接口从打开的容器吸入粉末状药物。该材料条之一也可以是有多个袋的载体条(carrier web)、并且另一材料条是覆盖条。每个袋和该覆盖条的相邻区形成容器。在开口处可配置有可相互脱离该载体条和覆盖条的起动装置。该起动装置例如由两驱动轮(如齿轮)构成，该驱动轮在起动啮合时将覆盖条保持在其间。在此情况下，在吸入器中各个泡眼包装均限定一种贮存腔室其通过空气通道与接口相连接。
在本发明的另一个方案中，由前述的具有脱水特性的聚合物材料制成(made)的小体(body)混合有吸入制剂。该小体的尺寸大于该药物制剂的最大颗粒，以使该小体可经筛而与制剂颗粒分离。为使该小体不被同时吸入，所以在吸入时必需经筛分掉。为此该吸入器的接口或另外区域配置有相应的筛网。在另一些方案中，该小体在容器的空腔内部与容器壁的至少一个牢固结合。在另一实施方案中，该小体的构成要使其太重，以致吸入过程中不会与药物颗粒夹杂在一起。该脱水性塑料可呈一个或多个小体的形式引入胶囊中。在应用多个小体时，在一个胶囊中可应用相同的或不相同的几何形状的小体。优选为球形或旋转椭圆体。在该情况下，该泡形的基件不是由含干燥剂的聚合物制成。在具有由含干燥剂的材料制成的呈自由移动的模制体部件(mould part)的实施方案中，该制剂和模制体部件可存在于可插入相应吸入器中的由两部分组成的套叠式胶囊中。这类胶囊如描述于EP 1100474中，其内容整体引入以作参考。优选的胶囊大小为3。适用的吸入器例如是在EP 1342483中所述的商标为HandiHaler的设备。本发明这方面的优选实施方案涉及适于吸入粉末状药物的吸入器与两部分的含本发明模制体部件的胶囊所组装成的装置，该吸入器的特征在于为a)具有向上打开的杯形底部件，并其在外壳中具有两个对置的窗口和在开口的边缘有第一合叶部件，b)盖住底部件开口的和具有第二合叶部件的板，c)用于接受胶囊的吸入腔室，其是垂直于面向底部件的板面而形成，并在其上配置有对着弹簧可移动的端部，该端部安装有两个磨尖的针，d)具有接口管和第三合叶部件的上部件，以及e)具有第四合叶部件的盖，其中底部件一个、板两个、上部件三个和盖四个的合叶相互连接。
实施例1
在40℃和75％相对湿度长期和开放储存条件下延长防止泡眼包装-包装侵入湿气(容器充填有包含噻托铵/乳糖-混合物的吸入粉末)用合适的测量方法测定，泡眼包装-包装在40℃和75％相对湿度的条件下长期和开放储存使水以0.1-100mg/年速率透经泡眼包装。所吸收的水量与所用的泡眼包装材料和该密封的密实性有很大关系。下表包括防湿气的延长期与以mg/年表示的泡眼包装-渗漏率和以重量％表示的分子筛重量百分数的关系。
*MS分子筛“防湿气的延长”栏中的数据表明，在40℃和75％相对湿度条件下，具有1mg/年的低的泡眼包装-渗漏率或更低的可达到约6年或更长的防湿气延长。在同样的环境条件下，该100mg水/年的高的泡眼包装-渗漏率可达到约7个月的防湿气延长。如果适于长期放置的所述的泡眼包装是存在于密封性高的外包装中，则此实施例可直接转入该泡眼包装打开后的稳定性状态。
权利要求
1.作为饲服粉末吸入器的整体组件的泡眼包装，所述泡眼包装选自泡眼带或泡眼盘，所述泡眼包装包括具有至少两个空腔的基件，该空腔朝向至少一侧开口并通过连接片相互分开，并且该空腔含有对湿气敏感的吸入制剂，并且该空腔的至少一个开口是封闭的，其特征在于，该基件的至少一部分壁是由脱水性材料构成的。
2.权利要求1的泡眼包装，其特征在于，该脱水性材料是聚合物组合物，所述聚合物组合物包括一种或多种不同类的聚合物和/或一种或多种不同类的干燥剂。
3.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该脱水性材料包括硅胶、活性炭、沸石、氧化铝、硫酸镁、分子筛等。
4.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该所用的聚合物是热塑性聚合物如聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯或聚氨酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二酯。
5.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该聚合物组合物还含一种或多种弹性体，该弹性体选自苯乙烯-丁二烯-橡胶、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-共聚物、丁基-橡胶、乙烯-丙烯-橡胶、乙烯-丙烯-二烯-橡胶、乙烯-乙酸乙酯-共聚物、乙烯-丙烯酸酯-共聚物、丙烯腈-丁二烯-共聚物、聚降冰片烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯和聚丁二烯。
6.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该聚合物组合物含增塑剂、稳定剂、染料、颜料。
7.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该吸入制剂含噻托溴铵-一水合物。
8.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装含有由脱水性材料制成的小体作为附加构件。
9.权利要求8的泡眼包装，其特征在于，该附加构件的脱水性材料是权利要求2的材料。
10.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是泡眼盘。
11.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是厚达5mm并且直径高达15cm的盘状泡眼包装，在其外边缘上形成垂直于盘面的槽或洞，其开口用一层或多层箔封闭。
12.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是一种可刺破的泡眼包装。
13.上述权利要求任一项的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装是具有药物袋的带状弹性泡眼包装，其包括至少两条可相互可脱离的材料条。
14.权利要求13的泡眼包装，其特征在于，该材料条包括由铝和权利要求1-7任一项的材料制成的层压箔。
15.含权利要求1-14任一项的泡眼包装的吸入器，其中该吸入器可含一个或多个单次剂量。
16.袋，其含至少一种适于吸入和预配制的活性成分和至少一种适于吸入和预配制的助剂和至少一种在袋中可移动的由权利要求1-7任一项的材料制成的模制体部件。
17.权利要求16的袋，其特征在于，该袋含由脱水性材料制成的小体作为附加构件。
18.权利要求17的袋，其特征在于，该附加构件的脱水性材料是权利要求2的材料。
全文摘要
本发明涉及向吸入器提供药物制剂的泡眼包装，其特征在于，该泡眼包装至少部分由脱水性塑料制成。本发明还涉及充满药物制剂的本发明的泡眼包装。
文档编号A61M15/00GK101043912SQ200580036235
公开日2007年9月26日 申请日期2005年10月17日 优先权日2004年10月21日
发明者迈克尔·克鲁格, 伯克哈特·梅茨格, 迈克尔·特朗克, 乔尔格·希威 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
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