新用途的制作方法
专利名称：新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物作为酶髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抑制剂的用途。本发明还披露了某些新的2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物和它们的制备方法、含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶，MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜曙红细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异地作用以吞没微生物，将它们加入称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且最渴望地与硫醇和硫醚反应，而且将胺转化为氯胺并且氯化芳族氨基酸。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物的反应可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肾小球损害和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO含量有关。
WO 01/85146公开了属于MPO抑制剂的各种化合物，从而它们用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明涉及一组2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物，它们意料不到地显示作为酶MPO抑制剂的有效性质。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途， 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基(bicycloalkyl)，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q任选是苯并稠合(benzofused)的，其中苯环(benzo ring)任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或者苯基；X表示键、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1～3个独立选自O、N和S的杂原子的单环或二环芳族杂环体系(monocyclic or bicyclic heteroaromatic ring system)；所述苯基、萘基或芳族杂环体系任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或者Y表示C1-6烷基或C3-6环烷基；所述环烷基任选包括O原子并且任选是苯并稠合的；且所述烷基或环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烷酰基取代。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物包括在本发明的范围中。
式(I)化合物可以以互变形式存在。所有这些互变体和互变体的混合物包括在本发明的范围中。
本发明的一个更具体方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病(neuroinflammatory disorders)的药物中的用途。
根据本发明，还提供了治疗其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症或降低患有所述疾病或病症危险的方法，其包括向患有所述疾病或病症或有患所述疾病或病症危险的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
更具体地说，还提供了治疗在患有神经炎性疾病或有患所述疾病危险的患者中的所述疾病或降低有患所述疾病危险的方法，该方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物组合物，其治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在另一更具体方面，本发明提供用于治疗或预防神经炎性疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，W表示键或CH2。
在一个实施方案中，X表示键或O。
在一个实施方案中，W表示CH2和X表示键。
在一个实施方案中，W表示CH2和X表示O。
在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的苯基。
在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的吡啶基。在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的2-吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R3；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
本发明的具体方面涉及任意一种或多种以下式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-2烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C3-8环烷基”表示具有3～8个碳原子的环状烷基。所述基团的实例包括环丙基、环戊基和环己基。术语“C3-6环烷基”类似地进行解释。术语“C3-6环烷基；所述环烷基任选含有O原子和任选是苯并稠合的”类似地进行解释。所述基团的实例包括四氢呋喃、环氧乙烷(oxane)、茚满(indane)、四氢萘、色满(chroman)和异色满(isochroman)。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“不饱和C5-8环烷基”表示具有5～8个碳原子并且含有一个或多个双键的环状烷基。所述基团的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚二烯基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基”表示具有6～8个碳原子并且任选含有一个或多个双键的二环烷基(bicyclicalkyl group)。所述基团的实例包括二环[2.2.1]庚烯基和二环[2.2.2]辛基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“苯并稠合的C4-8环烷基”表示稠合到苯环上的具有4～8个碳原子环状烷基。所述基团的实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基和叔丁氧基。
术语“C1-2烷氧基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷硫基”表示经硫原子与分子键接的、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C2-6烷酰基”表示通过羰基进行键接的具有1～5个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
任选进一步被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基的实例包括CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元芳族杂环的实例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、异唑、吡啶和嘧啶。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元饱和杂环的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5～7元饱和或部分不饱和的杂环的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、吡咯啉(pyrroline)、咪唑啉、四氢吡喃、去氢哌啶(dehydropiperdine)、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷(perhydroazepine)和哌嗪。
含有1～3个独立选自O、S和N的杂原子的单环或二环芳族杂环的实例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、异唑、吡啶、嘧啶、吲哚、异喹啉、苯并呋喃和苯并噻二唑。
任选含有选自O、S和N的另一个杂原子的饱和5元或6元氮杂环的实例包括吡咯烷、吗啉、哌嗪和哌啶。
某些式(I)化合物是新的。由此，在本发明的另一方面中提供了以下新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
本发明的另一方面涉及新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
在另一方面中，本发明提供了新颖的式(Ia)化合物
其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q是任选苯并稠合的环，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；R2表示H或者一个或多个独立选自以下的取代基卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烷酰基取代；及其药学上可接受的盐。
具体的式(Ia)化合物包括4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；及其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及用作药物的式(Ia)新化合物。
本发明的其它方面涉及在制备式(Ia)的新化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗或预防其中酶MPO的抑制是有效的疾病或病症的药物。
根据本发明，我们还提供制备式(I)新化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体的方法[其中可变基团是，除非另有说明，如上述式(I)中所定义]，该方法包括(a)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(III)的酯反应其中式(II)的氨基硫脲衍生物为
式(III)的酯为 其中R表示C1-6烷基；或者(b)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(IV)的羧酸在偶联剂存在下反应，其中式(IV)的羧酸为 或者(c)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(V)的酰氯反应其中式(V)的酰氯为 或者(d)使式(VI)的异硫氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应其中(VI)的异硫氰酸酯衍生物为
式(VII)的酰肼为 或者(e)使式(VIII)的异氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(VIII)的异氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 随后用劳维森试剂(Lawesson’s reagent)处理中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；或者(f)使式(IX)的二硫酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(IX)的二硫酯衍生物为 式(VII)的酰肼为
以及如果需要，将所得的式(I)化合物或者其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或者将所得式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及期望时，将所得式(I)化合物转化为其旋光异构体。
式(X)化合物是上述方法中的关键中间体 取决于所述中间体形成的条件和具体取代基Q、W、X和Y的确切性质，可以对这些中间体进行分离或者可以对其进行原位环化作用(in situcyclisation)，从而得到式(I)化合物。参见，例如，Foks，H.等人Phosphorus，Sulfur and Silicon，2000，164，67-81；Udupi，R.H.等人Indian Drugs，2002，39，318-322；Pilgram，K.H.等人J.Org.Chem，1988，53，38-41；和Vidaluc，J-.L.etal.J.Med.Chem.，1994，37，689-695。
在方法(a)中，式(II)和(III)化合物在有机溶剂，例如醇(如甲醇)中，在碱(例如甲醇钠)存在下，在25℃至反应混合物的回流温度的温度下反应直至反应完成，通常反应10-50小时。例如，参见Pesson，M.等，C.R.Hebd.SceancesAcad.Sci.，248；1959；1677-1679。反应混合物随后冷却和浓缩。将残余物溶解在水中，用酸(例如乙酸或盐酸)酸化，一般酸化至约pH为3-6。收集沉淀，随后如果需要经色谱法或重结晶纯化。
在方法(b)中，将式(II)和(IV)化合物溶解在有机溶剂，例如二氯甲烷或DMF或它们的混合物中。通常在0-30℃的温度下加入偶联剂(例如肽(酰胺)键形成试剂)，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。反应在10℃至溶剂的回流温度的温度下搅拌直至反应完成，通常1-15小时。浓缩反应混合物，残余物溶解在溶剂，例如加入入无机碱(例如氢氧化钠或碳酸氢钠)的水和甲醇的混合物中，加热到25℃至反应混合物的回流温度的温度直至反应完成，通常30分钟至20小时。反应混合物用酸，例如盐酸中和，过滤收集沉淀的产物。对于其中产物不沉淀的反应，浓缩反应混合物，产物用有机溶剂，例如乙酸乙酯或氯仿提取，将有机相干燥和浓缩。如果需要，粗产物用色谱法或重结晶纯化。
在方法(c)中，在含有碱(例如吡啶或三乙胺)的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中的式(V)化合物用式(II)化合物处理。反应混合物在10℃至溶剂的回流温度的温度下搅拌直至反应完成，通常1-16小时。浓缩反应混合物，残余物溶解在溶剂，例如水和甲醇中，随后如方法(b)持续进行该方法。
在方法(d)中，将式(VI)和(VII)化合物溶解在有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMF或二烷或它们的混合物中，加热到25℃至溶剂回流温度的温度，优选在惰性气氛下进行，直至反应完成，通常1-16小时。参见例如Bamford，M.J.等.J.Med.Chem.1995，38，3502-3513、Abdelai，A.M.等.Sci.Pharm.1997，65，99-108、Petrovanu，M.Phosphorus，Sulphur和Silicon 1996，108，231-237。将反应混合物倾入冰中，收集中间体，如果需要，用色谱法纯化。如果中间体不沉淀，它通过用有机溶剂，例如氯仿、乙酸乙酯或乙醚提取分离。中间体随后溶解在水或醇或它们的混合物中，优选加入碱，例如氢氧化钠或碳酸氢钠，加热至25℃至溶剂的回流温度的温度直至反应完成，通常1-16小时。混合物随后加入酸中和，或者产物在中和时沉淀，随后过滤收集，或者反应混合物用有机溶剂提取。如果需要，粗产物用色谱法或重结晶纯化。在特定实施方案中，将式(VI)和(VII)化合物溶解在有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMF或二烷或它们的混合物中，随后在微波炉中在合适温度，通常在120℃至150℃加热合适的时间，通常约5-15分钟。在这些条件下，可直接形成式(I)产物，无需分离任何中间体。
在方法(e)中，式(VIII)和(VII)化合物用基本上与方法(d)中用于式(VI)和(VII)化合物反应的相同条件反应，包括特定地使用微波炉技术。中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮随后通过用劳维森试剂处理转化为相应的式(I)的2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。使用劳维森试剂的合适条件对本领域技术人员是显而易见的，参见例如Cava，M.P.等，Tetrahedron，1985，41，5061-5087。因此，例如将中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和劳维森试剂溶解或悬浮在合适无水有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二烷中，随后加热到30℃至溶剂回流温度的温度直至反应完成，通常1-30小时。如果硫化反应在微波炉中进行，则合适的温度通常在120℃-150℃，合适的反应时间通常为约10分钟-1小时。
在方法(f)中，将式(IX)的二硫酯溶于适宜的溶剂(例如无水乙醇)中，并加入酰肼(VII)。然后，在适宜的温度下，一般在80-90℃将上述反应混合物加热一段适宜的时间，一般为3-16小时，然后对其进行浓缩并且将其溶于含有碱(例如2％NaOH水溶液)的甲醇中。在70℃加热一段适宜的时间(一般2～12小时)之后，将上述混合物冷却、用水稀释并且用1M HCl将其pH值调节至大约为7。对沉淀进行收集，并且如果必要，通过结晶或者通过色谱法对其进行纯化。
式(V)化合物可以通过用亚硫酰氯处理式(IV)化合物得到制备。参见，例如，Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis，Vol.7，ed.Paquette，L.A.，John Wiley & Sons，West Sussex，1995。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸或者有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常将是药学上可接受的盐，不过在所述化合物的制备和纯化中可以应用其非药学上可接受的酸或者碱。由此，优选的酸加成盐包括与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸形成的盐。优选的碱加成盐包括其中阳离子为钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、胆碱、乙醇胺或者二乙胺的那些盐。
式(I)化合物的盐可通过使游离碱或其盐、对映异构体或外消旋体与一或多当量的合适酸或碱反应形成。反应可在其中盐不溶解的溶剂或介质中或在其中盐溶解的溶剂，例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂的混合物中进行，所述溶剂可真空除去或冻干。反应还可以是复分解过程或它可在离子交换树脂上进行。
式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是文献中已知的的，或可采用对本领域技术人员显而易见的已知方法制备。
本发明的化合物和其中间体可由其反应混合物分离，并且如果需要，进一步通过采用标准技术提纯。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在，因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物包括在发明范围内。各种旋光异构体可通过采用常规技术，例如分级结晶或HPLC由化合物的外消旋体混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用旋光原料制备。
中间体化合物也可以以对映异构体形式存在，并且可以以纯化的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物形式使用。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐是有用的，因为它们具有作为酶MPO抑制剂的药理学活性。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐显示用于治疗和预防其中需要调节酶髓过氧化物酶(MPO)活性的疾病或病症。更具体地，MPO活性与疾病的联系牵涉在神经炎性疾病中。因此，本发明的化合物尤其显示用于治疗在哺乳动物(包括人)中的神经炎性症状或疾病，该症状或疾病对本领域技术人员是显而易见的。
可具体提及的症状或疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和中风，以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症、窦炎、鼻炎、牛皮癣、皮炎、眼色素层炎、齿龈炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肾小球损害、肝纤维化、脓毒症、直肠炎、类风湿性关节炎和与再灌注损伤、脊髓损伤和组织损伤/疤痕/粘连/排异有关的炎症。肺癌也被认为与高MPO含量有关。所述化合物还预计用于治疗疼痛。
预防被认为尤其与治疗患有所讨论的疾病或病症的前期征兆或被认为有其增加的危险的患者有关。具有发展为特定疾病或病症危险的患者通常包括具有疾病或病症的家族史或已被通过基因测试或筛选确定为明显容易发展该疾病或病症的患者。
对上述治疗适应症，给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药方式和所需的治疗变化。然而，通常当化合物以每天1mg-2000mg的固体形式剂量给药时获得令人满意的结果。
式(I)化合物和其药学上可接受的衍生物可以其本身使用或以合适药物组合物的形式使用。在组合物中，该化合物或衍生物与药学上可接受的辅料、赋形剂或载体混合。给药可通过，但不限于，肠(包括口、舌下或直肠)、鼻内、吸入、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备合适药物制剂的常规方法在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述。药物组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备该药物组合物的方法，其包括混合各成分。
本发明以非限制方式通过如下实施例举例说明。
一般方法使用的所有溶剂都是用于反应的分析级、商业得到的无水溶剂。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
1H和13C NMR波谱在400MHz(质子)和100MHz(碳-13)下记录，使用配备Z梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400 NMR波谱仪、或者配备Z梯度的60μl双反流探针的Bruker Avance 400 NMR波谱仪或者配备Z梯度的4-核探针的Bruker DPX400 NMR波谱仪；或在600MHz(质子)和150MHz(碳-13)下记录，使用配备Z梯度的5mm BBO探针、Z梯度的5mm TXI探针或者Z梯度的2.5mm BBI探针的Bruker DRX600 NMR波谱仪或者Bruker Avance 600 NMR波谱仪。除非在实施例中具体说明，波谱在400MHz(质子)和100MHz(碳-13)下记录。使用如下参比信号DMSO-d6中线δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱用由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS记录。质谱仪配备以正或负离子模式操作的电喷雾离子源(ESI)，毛细管电压为3kV，质谱仪由m/z 100-700扫描，扫描时间为0.3或0.8s。分离用WatersX-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm内径)，或ScantecLab′sACE 3AQ柱(100mm×2.1mm内径)，柱温设定为40℃。使用中性或酸性移动相体系，采用线性梯度，在4-5分钟内从0％有机相运行至100％有机相，流量0.3mL/min。中性移动相体系乙腈/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(95∶5)]，或[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(9/1)]。酸性移动相体系[133mM HCOOH(aq)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(aq)/MeCN(98/2)]。
或者，质谱用配备以正模式操作的热喷雾离子源(TSP)的Finnigan MATSSQ7000记录，由m/z 120-600扫描，扫描时间1s。样品经等量泵(isocraticpump)Shimatzu LC-10AD加入。移动相是在40∶60乙腈/MilliQ水中的50mM乙酸铵，流量1mL/分钟。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自动取样器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B Diode Array Detector组成的Agilent HP1000体系进行。柱X-TerraMS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱温设定为40℃，流量1.5mL/分钟。二极管阵列检测器由210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。采用线性梯度，在4分钟内由0％乙腈运行至100％乙腈，移动相乙腈/10mM乙酸铵(在含5％乙腈的MilliQ Water中)。
反应后的一般处理方法是用溶剂(例如乙酸乙酯)提取产物、用水洗涤，随后用MgSO4或Na2SO4干燥有机相，并且在真空中对溶液进行浓缩。
薄层色谱法(TLC)用Merck TLC-板(硅胶60 F254)进行，利用UV显现斑点。制备型薄层色谱法用Merck PLC-板(硅胶60 F254，2mm)进行。Merck硅胶60(0.040-0.063mm)用于快速色谱法。用于快速色谱法的一般溶剂是氯仿/甲醇、甲苯/乙酸乙酯和乙酸乙酯/己烷的混合物。
制备型色谱法用配备二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC进行。柱XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度，乙腈/0.1M乙酸铵(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，在13分钟内由20％乙腈运行至60％乙腈，流量20mL/分钟。另一方面，纯化用半制备型Shimadzu LC-8A HPLC和配备WatersSymmetry柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器实现。梯度乙腈/0.1％三氟乙酸(在MilliQ Water中)，20分钟内由35％乙腈运行至60％乙腈，流量10mL/分钟。
重结晶通常在溶剂或溶剂混合物中进行，例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水。
使用如下缩写DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；THF＝四氢呋喃；EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺；aq.＝含水的。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献方法制备的，具有所报导的实验数据。如下是制备的原料实例(2-氯苯基)乙酰肼Rosen，G.M.等人J.Heterocycl.Chem.1971，8，659-662。
苯氧基乙酰肼Prata，J.V.等人J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2002，4，513-528。
2-吡啶基乙酰肼Australian Journal of Chemistry，1985，38，1491-1497。
一般方法A 将化合物A1(1.0当量)和化合物A2(1.5～2.5当量)溶于异丙醇中，并在氩气气氛下对其进行回流，直至反应完全为止(通过LC-MS、HPLC或者TLC进行监控；一般反应时间为1～21小时)。对上述反应混合物进行冷却并且将其倾倒在冰上，对沉淀进行收集并且用水进行洗涤。将沉淀的中间体溶于2％氯氧化钠水溶液中并且将其回流2～12小时。将上述反应混合物冷却、用1M盐酸中和并且对所得沉淀进行收集，和如果必要，通过色谱法或者重结晶对其进行纯化。
除非另有表明，实施例1～5的化合物利用一般方法A的操作进行制备。
实施例15-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由苯氧基乙酰肼(200mg，1.2mmol)和3-异硫氰基二氢呋喃-2(3H)-酮(258mg，1.8mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色泡沫，产率22％。在用2％NaOH处理之后，用HOAc对所得混合物进行酸化、在100℃将其加热三天和然后对其进行浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2(10mL)和DMF(2mL)中，并且将EDC(230mg，1.2mmol)加入其中。40分钟之后，将水加入其中，并且用CHCl3对所得混合物进行提取。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，并通过快速柱色谱法(CHCl3/MeOH，50∶1)对其进行纯化。
1H NMR(DMSO-d6，340K)δ13.88(1H，s)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.03(3H，m)，5.68(1H，t，J＝8.2Hz)，5.20(2H，m)，4.53(1H，m)，4.42(1H，m)，2.99(1H，br s)，2.63(1H，m).
13C NMR(DMSO-d6，340K)δ170.6，161.90，156.7，147.8，129.2，121.6，114.8，65.6，60.0，52.7，24.9.
MS(ESI)m/z 292(M+1).
实施例25-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2-氯苯氧基)乙酰肼(179mg，1.08mmol)和反式-环己醇-2-异硫氰酸酯(170mg，1.08mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色固体，产率18％。在第一步骤之后，直接在真空中对反应混合物进行浓缩，并不将其倾倒在冰上。不对最终产品进行结晶，因此，用EtOAc对其进行提取并且通过柱色谱法(梯度洗脱，0-7％甲醇/CH2Cl2)对其进行纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝8Hz，1.2Hz)，7.25(1H，m)，7.12(1H，m)，6.98(1H，br t，J＝7.4Hz)，5.30(2H，br s)，4.95(1H，br s)，4.18(1H，s)，2.81(1H，brs)，2.22-2.12(1H，m)，2.05-1.95(1H，m)，1.89-1.73(2H，m)，1.50-1.26(4H，m).
MS(ESI)m/z 340(M+1).
实施例35-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[ 1，2，4 ]三唑-3-硫酮由苯氧基乙酰肼(669mg，2.77mmol)和1，2，3，4-四氢萘-1-异硫氰酸酯(655mg，3.47mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色泡沫，产率16％。在第一步骤之后，直接对反应混合物进行浓缩，并不将其倾倒在冰上。通过快速色谱法(梯度洗脱，0-5％甲醇/CH2Cl2)对所得残余物进行纯化。不对最终产品进行结晶，因此，用EtOAc对其进行提取并且通过柱色谱法(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)对其进行纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.17(4H，m)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07(1H，br d，J＝7.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，6.86(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，m)，6.29(1H，br s)，4.72(1H，br s)，4.28(1H，br s)，2.75(2H，m)，2.42(1H，m)，2.33-2.17(1H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.91-1.78(1H，m).
13C NMR(CDCl3)δ156.9，138.8，132.4，129.64，129.58，128.0，127.0，126.7，122.0，114.5，60.3，56.1，29.1，28.9，21.9.
MS(ESI)m/z 338(M+1).
实施例4
4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由吡啶-2-基-乙酰肼(0.151g，1.0mmol)和5-异硫氰基-二环[2.2.1]庚-2-烯(0.226g，1.5mmol)开始，获得标题化合物，为白色固体，产率36％。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.57(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.4Hz)，7.84(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝4.4Hz)，6.22(1H，s)，5.95(1H，s)，4.38(2H，s)，4.09(1H，s)，3.29(1H，m)，2.95(1H，s)，2.70(1H，d，J＝8.4Hz)，2.63(1H，s)，1.42(1H，t，J＝10.0Hz)，1.35(1H，d，J＝8.0Hz).
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，155.6，151.3，149.3，139.3，137.1，135.8，123.4，122.4，58.9，47.9，46.9，41.1，34.6，25.7.
MS(ESI)m/z 285(M+1).
实施例54-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将二硫化碳(0.6mL，10mmol)加至1-苄基-吡咯烷-3-基胺(0.352g，2.0mmol)和Et3N(26μL，0.2mmol)的THF(10mL)溶液中，并且在35℃将该混合物搅拌30分钟。将上述混合物冷却至0 C并且将30％H2O2水溶液(0.57mL，5.6mmol)滴加加入其中。用1M HCl对上述溶液进行酸化，用水对所得混合物进行稀释并且用EtOAc进行提取。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到粗1-苄基-3-异硫氰基-吡咯烷。
由吡啶-2-基-乙酰肼(0.120g，0.79mmol)和粗1-苄基-3-异硫氰基-吡咯烷开始，利用一般方法A，获得标题化合物，为白色固体，产率46％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(1H，d，J＝4.55Hz)，7.77(1H，m)，7.38-7.18(1H，m)，5.32-5.31(1H，m)，4.69-4.53(2H，m)，3.62-3.51(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝9.60Hz，5.31Hz)，2.94(1H，m)，2.60-2.42(2H，m)，2.28-2.09(2H，m).
13C NMR(DMSO-d6)δ166.1，156.2，150.4，149.1，138.6，136.9，128.3，128.1，126.8，123.2，122.1，59.0，55.9，53.6，53.0，33.6，29.0.
MS(ESI)m/z 352(M+1).
实施例64-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮用三乙胺(280μL，2.0mmol)对(1R，2R)-2-苄氧基环戊基胺(0.38g，2.0mmol)的EtOH(1.2mL)溶液进行处理，随后将二硫化碳(120μL，2.0mmol)滴加至其中。将上述悬浮液搅拌1小时，然后将碘代甲烷(124μL，2.0mmol)加入其中，并且在环境温度下将所得混合物搅拌过夜。对混合物进行浓缩，将所得油状残余物溶于EtOH(4mL)中，并且将吡啶-2-基-乙酰肼(0.51g，1.8mmol)加入其中。在微波反应器中，在150℃将上述混合物加热50分钟。对混合物进行浓缩和将所得残余物溶于MeOH(8mL)和2％NaOH(水溶液)(4mL)中，并且将其加热回流4小时。使上述反应冷却至环境温度，将2M HCl加入其中，直至pH值为7为止。将MeOH蒸发，所得水相用CHCl3进行提取。将有机相合并、对其进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过柱色谱法(CHCl3)对所得粗油进行纯化，从而得到标题化合物(35mg，6％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 11.92(1H，br s)，8.46(1H，m)，7.50(1H，s)，7.25-7.15(3H，m)，7.15-7.04(4H，m)，5.05(1H，dt，J＝6.8Hz，14.0Hz)，4.45(1H，m)，4.39(1H，d，J＝12.4Hz)，4.27(1H，d，J＝12.4Hz)，4.22(1H，d，J＝17.2Hz)，4.17(1H，d，J＝17.2Hz)，2.65-2.52(1H，m)，2.20-2.08(1H，m)1.93-1.80(1H，m)，1.67-1.48(3H，m).
MS(ESI)m/z 367(M+1).
筛选用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。本发明的化合物的药理学活性在如下筛选中测试，其中单独测试化合物或在添加的酪氨酸存在下测试。
测定缓冲液20mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH6.5，含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
展开剂2mM 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)，200μM KI，200mM乙酸盐缓冲液，pH5.4，含有20％DMF。
向10μl稀释的化合物测定缓冲液中，加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，则最终浓度为8μM)的40μl人MPO(最终浓度2.5nM)，混合物在环境温度下培养10分钟。随后加入50μl H2O2(最终浓度100μM)或作为对照的单独测定缓冲液。在环境温度下培养10分钟后，通过加入10μl 0.2mg/ml的过氧化氢酶(最终浓度18μg/ml)停止反应。反应混合物再放置5分钟后，加入100μl TMB展开剂。在约5分钟后，在约650nM下用吸收光谱测量所形成的被氧化的3，3’，5，5’-四甲基联苯胺的量。IC50值用标准方法测定。
当在至少相同模式的上述筛选中测试时，实施例1-6的化合物得到低于60μM的IC50值，这表明它们被预期显示出有用的治疗活性。代表性的结果显示于如下表中。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q任选是苯并稠合的，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或者苯基；X表示键、O、CH2或者NR3，其中R3表示H或者C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或者含有1～3个独立选自O、N和S的杂原子的单环或者二环芳族杂环体系；所述苯基、萘基或者芳族杂环体系任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或者Y表示C1-6烷基或者C3-6环烷基；所述环烷基任选包括O原子并且任选是苯并稠合的；且所述烷基或者环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基或者C1-6烷氧基的取代基取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或者C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或者C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C2-6烷酰基取代。
2.根据权利要求1的用途，其中所述疾病或者病症是神经炎性疾病。
3.根据权利要求1或者2的用途，其中Y表示任选取代的吡啶基。
4.根据权利要求1～3中任一项的用途，其中Y表示任选取代的苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项的用途，其中W表示键或者CH2。
6.根据权利要求1～5中任一项的用途，其中X表示键或者O。
7.一种药物制剂，其用于治疗或预防神经炎性疾病，所述制剂含有治疗有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
8.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
10.式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q是任选苯并稠合的环，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；R2表示H或者一个或多个独立选自以下的取代基卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或者C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或者C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C2-6烷酰基取代。
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
12.一种药物组合物，其含有根据权利要求8或者权利要求10的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或者载体。
13.制备如权利要求8或者权利要求10中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或者外消旋体的方法，其中除非另作说明，可变基团如以上权利要求1所定义，该方法包括(a)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(III)的酯反应其中式(II)的氨基硫脲衍生物为 式(III)的酯为 其中R表示C1-6烷基；或者(b)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(IV)的羧酸在偶联剂存在下反应，其中式(IV)的羧酸为 或者(c)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(V)的酰氯反应其中式(V)的酰氯为 或者(d)使式(VI)的异硫氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应其中(VI)的异硫氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 或者(e)使式(VIII)的异氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(VIII)的异氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 随后用劳维森试剂处理中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；或者(f)使式(IX)的二硫酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(IX)的二硫酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 以及如果需要，将所得的式(I)化合物或者其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或者将所得式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及期望时，将所得式(I)化合物转化为其旋光异构体。
全文摘要
本发明披露了式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶髓过氧化物酶(MPO)抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途，其中X、Y、W和Q如说明书中所定义。还披露了某些新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法。式(I)化合物为MPO抑制剂，从而特别可以用于治疗或预防神经炎性疾病。
文档编号A61K31/4196GK101048392SQ200580036611
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月24日 优先权日2004年10月25日
发明者安娜-卡林·蒂登, 多米尼卡·图里克, 珍妮·维克伦德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物作为酶髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抑制剂的用途。本发明还披露了某些新的2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物和它们的制备方法、含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶，MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜曙红细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异地作用以吞没微生物，将它们加入称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且最渴望地与硫醇和硫醚反应，而且将胺转化为氯胺并且氯化芳族氨基酸。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物的反应可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肾小球损害和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO含量有关。
WO 01/85146公开了属于MPO抑制剂的各种化合物，从而它们用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明涉及一组2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮衍生物，它们意料不到地显示作为酶MPO抑制剂的有效性质。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途， 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基(bicycloalkyl)，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q任选是苯并稠合(benzofused)的，其中苯环(benzo ring)任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或者苯基；X表示键、O、CH2或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1～3个独立选自O、N和S的杂原子的单环或二环芳族杂环体系(monocyclic or bicyclic heteroaromatic ring system)；所述苯基、萘基或芳族杂环体系任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或者Y表示C1-6烷基或C3-6环烷基；所述环烷基任选包括O原子并且任选是苯并稠合的；且所述烷基或环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烷酰基取代。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物包括在本发明的范围中。
式(I)化合物可以以互变形式存在。所有这些互变体和互变体的混合物包括在本发明的范围中。
本发明的一个更具体方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病(neuroinflammatory disorders)的药物中的用途。
根据本发明，还提供了治疗其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症或降低患有所述疾病或病症危险的方法，其包括向患有所述疾病或病症或有患所述疾病或病症危险的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
更具体地说，还提供了治疗在患有神经炎性疾病或有患所述疾病危险的患者中的所述疾病或降低有患所述疾病危险的方法，该方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物组合物，其治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在另一更具体方面，本发明提供用于治疗或预防神经炎性疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；和X、Y和W如上所定义。
在一个实施方案中，W表示键或CH2。
在一个实施方案中，X表示键或O。
在一个实施方案中，W表示CH2和X表示键。
在一个实施方案中，W表示CH2和X表示O。
在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的苯基。
在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的吡啶基。在一个实施方案中，Y表示如上所定义的任选取代的2-吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的5～7元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R3；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的C3-8环烷基，所述C3-8环烷基被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的部分不饱和C5-8环烷基，所述C5-8环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示任选苯并稠合的饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，所述C6-8二环烷基任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示O；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；和Y表示如上所定义的任选取代的苯基或吡啶基。
本发明的具体方面涉及任意一种或多种以下式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-2烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C3-8环烷基”表示具有3～8个碳原子的环状烷基。所述基团的实例包括环丙基、环戊基和环己基。术语“C3-6环烷基”类似地进行解释。术语“C3-6环烷基；所述环烷基任选含有O原子和任选是苯并稠合的”类似地进行解释。所述基团的实例包括四氢呋喃、环氧乙烷(oxane)、茚满(indane)、四氢萘、色满(chroman)和异色满(isochroman)。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“不饱和C5-8环烷基”表示具有5～8个碳原子并且含有一个或多个双键的环状烷基。所述基团的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚二烯基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基”表示具有6～8个碳原子并且任选含有一个或多个双键的二环烷基(bicyclicalkyl group)。所述基团的实例包括二环[2.2.1]庚烯基和二环[2.2.2]辛基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“苯并稠合的C4-8环烷基”表示稠合到苯环上的具有4～8个碳原子环状烷基。所述基团的实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基和叔丁氧基。
术语“C1-2烷氧基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C1-6烷硫基”表示经硫原子与分子键接的、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C2-6烷酰基”表示通过羰基进行键接的具有1～5个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
任选进一步被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基的实例包括CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元芳族杂环的实例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、异唑、吡啶和嘧啶。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元饱和杂环的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
含有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5～7元饱和或部分不饱和的杂环的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、吡咯啉(pyrroline)、咪唑啉、四氢吡喃、去氢哌啶(dehydropiperdine)、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷(perhydroazepine)和哌嗪。
含有1～3个独立选自O、S和N的杂原子的单环或二环芳族杂环的实例包括呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、异唑、吡啶、嘧啶、吲哚、异喹啉、苯并呋喃和苯并噻二唑。
任选含有选自O、S和N的另一个杂原子的饱和5元或6元氮杂环的实例包括吡咯烷、吗啉、哌嗪和哌啶。
某些式(I)化合物是新的。由此，在本发明的另一方面中提供了以下新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
本发明的另一方面涉及新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
在另一方面中，本发明提供了新颖的式(Ia)化合物
其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q是任选苯并稠合的环，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；R2表示H或者一个或多个独立选自以下的取代基卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6烷酰基取代；及其药学上可接受的盐。
具体的式(Ia)化合物包括4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；及其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及用作药物的式(Ia)新化合物。
本发明的其它方面涉及在制备式(Ia)的新化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗或预防其中酶MPO的抑制是有效的疾病或病症的药物。
根据本发明，我们还提供制备式(I)新化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体的方法[其中可变基团是，除非另有说明，如上述式(I)中所定义]，该方法包括(a)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(III)的酯反应其中式(II)的氨基硫脲衍生物为
式(III)的酯为 其中R表示C1-6烷基；或者(b)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(IV)的羧酸在偶联剂存在下反应，其中式(IV)的羧酸为 或者(c)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(V)的酰氯反应其中式(V)的酰氯为 或者(d)使式(VI)的异硫氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应其中(VI)的异硫氰酸酯衍生物为
式(VII)的酰肼为 或者(e)使式(VIII)的异氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(VIII)的异氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 随后用劳维森试剂(Lawesson’s reagent)处理中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；或者(f)使式(IX)的二硫酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(IX)的二硫酯衍生物为 式(VII)的酰肼为
以及如果需要，将所得的式(I)化合物或者其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或者将所得式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及期望时，将所得式(I)化合物转化为其旋光异构体。
式(X)化合物是上述方法中的关键中间体 取决于所述中间体形成的条件和具体取代基Q、W、X和Y的确切性质，可以对这些中间体进行分离或者可以对其进行原位环化作用(in situcyclisation)，从而得到式(I)化合物。参见，例如，Foks，H.等人Phosphorus，Sulfur and Silicon，2000，164，67-81；Udupi，R.H.等人Indian Drugs，2002，39，318-322；Pilgram，K.H.等人J.Org.Chem，1988，53，38-41；和Vidaluc，J-.L.etal.J.Med.Chem.，1994，37，689-695。
在方法(a)中，式(II)和(III)化合物在有机溶剂，例如醇(如甲醇)中，在碱(例如甲醇钠)存在下，在25℃至反应混合物的回流温度的温度下反应直至反应完成，通常反应10-50小时。例如，参见Pesson，M.等，C.R.Hebd.SceancesAcad.Sci.，248；1959；1677-1679。反应混合物随后冷却和浓缩。将残余物溶解在水中，用酸(例如乙酸或盐酸)酸化，一般酸化至约pH为3-6。收集沉淀，随后如果需要经色谱法或重结晶纯化。
在方法(b)中，将式(II)和(IV)化合物溶解在有机溶剂，例如二氯甲烷或DMF或它们的混合物中。通常在0-30℃的温度下加入偶联剂(例如肽(酰胺)键形成试剂)，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。反应在10℃至溶剂的回流温度的温度下搅拌直至反应完成，通常1-15小时。浓缩反应混合物，残余物溶解在溶剂，例如加入入无机碱(例如氢氧化钠或碳酸氢钠)的水和甲醇的混合物中，加热到25℃至反应混合物的回流温度的温度直至反应完成，通常30分钟至20小时。反应混合物用酸，例如盐酸中和，过滤收集沉淀的产物。对于其中产物不沉淀的反应，浓缩反应混合物，产物用有机溶剂，例如乙酸乙酯或氯仿提取，将有机相干燥和浓缩。如果需要，粗产物用色谱法或重结晶纯化。
在方法(c)中，在含有碱(例如吡啶或三乙胺)的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中的式(V)化合物用式(II)化合物处理。反应混合物在10℃至溶剂的回流温度的温度下搅拌直至反应完成，通常1-16小时。浓缩反应混合物，残余物溶解在溶剂，例如水和甲醇中，随后如方法(b)持续进行该方法。
在方法(d)中，将式(VI)和(VII)化合物溶解在有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMF或二烷或它们的混合物中，加热到25℃至溶剂回流温度的温度，优选在惰性气氛下进行，直至反应完成，通常1-16小时。参见例如Bamford，M.J.等.J.Med.Chem.1995，38，3502-3513、Abdelai，A.M.等.Sci.Pharm.1997，65，99-108、Petrovanu，M.Phosphorus，Sulphur和Silicon 1996，108，231-237。将反应混合物倾入冰中，收集中间体，如果需要，用色谱法纯化。如果中间体不沉淀，它通过用有机溶剂，例如氯仿、乙酸乙酯或乙醚提取分离。中间体随后溶解在水或醇或它们的混合物中，优选加入碱，例如氢氧化钠或碳酸氢钠，加热至25℃至溶剂的回流温度的温度直至反应完成，通常1-16小时。混合物随后加入酸中和，或者产物在中和时沉淀，随后过滤收集，或者反应混合物用有机溶剂提取。如果需要，粗产物用色谱法或重结晶纯化。在特定实施方案中，将式(VI)和(VII)化合物溶解在有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMF或二烷或它们的混合物中，随后在微波炉中在合适温度，通常在120℃至150℃加热合适的时间，通常约5-15分钟。在这些条件下，可直接形成式(I)产物，无需分离任何中间体。
在方法(e)中，式(VIII)和(VII)化合物用基本上与方法(d)中用于式(VI)和(VII)化合物反应的相同条件反应，包括特定地使用微波炉技术。中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮随后通过用劳维森试剂处理转化为相应的式(I)的2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。使用劳维森试剂的合适条件对本领域技术人员是显而易见的，参见例如Cava，M.P.等，Tetrahedron，1985，41，5061-5087。因此，例如将中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和劳维森试剂溶解或悬浮在合适无水有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二烷中，随后加热到30℃至溶剂回流温度的温度直至反应完成，通常1-30小时。如果硫化反应在微波炉中进行，则合适的温度通常在120℃-150℃，合适的反应时间通常为约10分钟-1小时。
在方法(f)中，将式(IX)的二硫酯溶于适宜的溶剂(例如无水乙醇)中，并加入酰肼(VII)。然后，在适宜的温度下，一般在80-90℃将上述反应混合物加热一段适宜的时间，一般为3-16小时，然后对其进行浓缩并且将其溶于含有碱(例如2％NaOH水溶液)的甲醇中。在70℃加热一段适宜的时间(一般2～12小时)之后，将上述混合物冷却、用水稀释并且用1M HCl将其pH值调节至大约为7。对沉淀进行收集，并且如果必要，通过结晶或者通过色谱法对其进行纯化。
式(V)化合物可以通过用亚硫酰氯处理式(IV)化合物得到制备。参见，例如，Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis，Vol.7，ed.Paquette，L.A.，John Wiley & Sons，West Sussex，1995。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸或者有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常将是药学上可接受的盐，不过在所述化合物的制备和纯化中可以应用其非药学上可接受的酸或者碱。由此，优选的酸加成盐包括与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸形成的盐。优选的碱加成盐包括其中阳离子为钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、胆碱、乙醇胺或者二乙胺的那些盐。
式(I)化合物的盐可通过使游离碱或其盐、对映异构体或外消旋体与一或多当量的合适酸或碱反应形成。反应可在其中盐不溶解的溶剂或介质中或在其中盐溶解的溶剂，例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂的混合物中进行，所述溶剂可真空除去或冻干。反应还可以是复分解过程或它可在离子交换树脂上进行。
式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是文献中已知的的，或可采用对本领域技术人员显而易见的已知方法制备。
本发明的化合物和其中间体可由其反应混合物分离，并且如果需要，进一步通过采用标准技术提纯。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在，因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物包括在发明范围内。各种旋光异构体可通过采用常规技术，例如分级结晶或HPLC由化合物的外消旋体混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用旋光原料制备。
中间体化合物也可以以对映异构体形式存在，并且可以以纯化的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物形式使用。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐是有用的，因为它们具有作为酶MPO抑制剂的药理学活性。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐显示用于治疗和预防其中需要调节酶髓过氧化物酶(MPO)活性的疾病或病症。更具体地，MPO活性与疾病的联系牵涉在神经炎性疾病中。因此，本发明的化合物尤其显示用于治疗在哺乳动物(包括人)中的神经炎性症状或疾病，该症状或疾病对本领域技术人员是显而易见的。
可具体提及的症状或疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和中风，以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症、窦炎、鼻炎、牛皮癣、皮炎、眼色素层炎、齿龈炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肾小球损害、肝纤维化、脓毒症、直肠炎、类风湿性关节炎和与再灌注损伤、脊髓损伤和组织损伤/疤痕/粘连/排异有关的炎症。肺癌也被认为与高MPO含量有关。所述化合物还预计用于治疗疼痛。
预防被认为尤其与治疗患有所讨论的疾病或病症的前期征兆或被认为有其增加的危险的患者有关。具有发展为特定疾病或病症危险的患者通常包括具有疾病或病症的家族史或已被通过基因测试或筛选确定为明显容易发展该疾病或病症的患者。
对上述治疗适应症，给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药方式和所需的治疗变化。然而，通常当化合物以每天1mg-2000mg的固体形式剂量给药时获得令人满意的结果。
式(I)化合物和其药学上可接受的衍生物可以其本身使用或以合适药物组合物的形式使用。在组合物中，该化合物或衍生物与药学上可接受的辅料、赋形剂或载体混合。给药可通过，但不限于，肠(包括口、舌下或直肠)、鼻内、吸入、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备合适药物制剂的常规方法在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述。药物组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备该药物组合物的方法，其包括混合各成分。
本发明以非限制方式通过如下实施例举例说明。
一般方法使用的所有溶剂都是用于反应的分析级、商业得到的无水溶剂。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
1H和13C NMR波谱在400MHz(质子)和100MHz(碳-13)下记录，使用配备Z梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400 NMR波谱仪、或者配备Z梯度的60μl双反流探针的Bruker Avance 400 NMR波谱仪或者配备Z梯度的4-核探针的Bruker DPX400 NMR波谱仪；或在600MHz(质子)和150MHz(碳-13)下记录，使用配备Z梯度的5mm BBO探针、Z梯度的5mm TXI探针或者Z梯度的2.5mm BBI探针的Bruker DRX600 NMR波谱仪或者Bruker Avance 600 NMR波谱仪。除非在实施例中具体说明，波谱在400MHz(质子)和100MHz(碳-13)下记录。使用如下参比信号DMSO-d6中线δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱用由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS记录。质谱仪配备以正或负离子模式操作的电喷雾离子源(ESI)，毛细管电压为3kV，质谱仪由m/z 100-700扫描，扫描时间为0.3或0.8s。分离用WatersX-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm内径)，或ScantecLab′sACE 3AQ柱(100mm×2.1mm内径)，柱温设定为40℃。使用中性或酸性移动相体系，采用线性梯度，在4-5分钟内从0％有机相运行至100％有机相，流量0.3mL/min。中性移动相体系乙腈/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(95∶5)]，或[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4OAc(aq)/MeCN(9/1)]。酸性移动相体系[133mM HCOOH(aq)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(aq)/MeCN(98/2)]。
或者，质谱用配备以正模式操作的热喷雾离子源(TSP)的Finnigan MATSSQ7000记录，由m/z 120-600扫描，扫描时间1s。样品经等量泵(isocraticpump)Shimatzu LC-10AD加入。移动相是在40∶60乙腈/MilliQ水中的50mM乙酸铵，流量1mL/分钟。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自动取样器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B Diode Array Detector组成的Agilent HP1000体系进行。柱X-TerraMS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱温设定为40℃，流量1.5mL/分钟。二极管阵列检测器由210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。采用线性梯度，在4分钟内由0％乙腈运行至100％乙腈，移动相乙腈/10mM乙酸铵(在含5％乙腈的MilliQ Water中)。
反应后的一般处理方法是用溶剂(例如乙酸乙酯)提取产物、用水洗涤，随后用MgSO4或Na2SO4干燥有机相，并且在真空中对溶液进行浓缩。
薄层色谱法(TLC)用Merck TLC-板(硅胶60 F254)进行，利用UV显现斑点。制备型薄层色谱法用Merck PLC-板(硅胶60 F254，2mm)进行。Merck硅胶60(0.040-0.063mm)用于快速色谱法。用于快速色谱法的一般溶剂是氯仿/甲醇、甲苯/乙酸乙酯和乙酸乙酯/己烷的混合物。
制备型色谱法用配备二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC进行。柱XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度，乙腈/0.1M乙酸铵(在含5％乙腈的MilliQ Water中)，在13分钟内由20％乙腈运行至60％乙腈，流量20mL/分钟。另一方面，纯化用半制备型Shimadzu LC-8A HPLC和配备WatersSymmetry柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器实现。梯度乙腈/0.1％三氟乙酸(在MilliQ Water中)，20分钟内由35％乙腈运行至60％乙腈，流量10mL/分钟。
重结晶通常在溶剂或溶剂混合物中进行，例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水。
使用如下缩写DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；THF＝四氢呋喃；EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺；aq.＝含水的。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献方法制备的，具有所报导的实验数据。如下是制备的原料实例(2-氯苯基)乙酰肼Rosen，G.M.等人J.Heterocycl.Chem.1971，8，659-662。
苯氧基乙酰肼Prata，J.V.等人J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2002，4，513-528。
2-吡啶基乙酰肼Australian Journal of Chemistry，1985，38，1491-1497。
一般方法A 将化合物A1(1.0当量)和化合物A2(1.5～2.5当量)溶于异丙醇中，并在氩气气氛下对其进行回流，直至反应完全为止(通过LC-MS、HPLC或者TLC进行监控；一般反应时间为1～21小时)。对上述反应混合物进行冷却并且将其倾倒在冰上，对沉淀进行收集并且用水进行洗涤。将沉淀的中间体溶于2％氯氧化钠水溶液中并且将其回流2～12小时。将上述反应混合物冷却、用1M盐酸中和并且对所得沉淀进行收集，和如果必要，通过色谱法或者重结晶对其进行纯化。
除非另有表明，实施例1～5的化合物利用一般方法A的操作进行制备。
实施例15-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由苯氧基乙酰肼(200mg，1.2mmol)和3-异硫氰基二氢呋喃-2(3H)-酮(258mg，1.8mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色泡沫，产率22％。在用2％NaOH处理之后，用HOAc对所得混合物进行酸化、在100℃将其加热三天和然后对其进行浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2(10mL)和DMF(2mL)中，并且将EDC(230mg，1.2mmol)加入其中。40分钟之后，将水加入其中，并且用CHCl3对所得混合物进行提取。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，并通过快速柱色谱法(CHCl3/MeOH，50∶1)对其进行纯化。
1H NMR(DMSO-d6，340K)δ13.88(1H，s)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.03(3H，m)，5.68(1H，t，J＝8.2Hz)，5.20(2H，m)，4.53(1H，m)，4.42(1H，m)，2.99(1H，br s)，2.63(1H，m).
13C NMR(DMSO-d6，340K)δ170.6，161.90，156.7，147.8，129.2，121.6，114.8，65.6，60.0，52.7，24.9.
MS(ESI)m/z 292(M+1).
实施例25-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由(2-氯苯氧基)乙酰肼(179mg，1.08mmol)和反式-环己醇-2-异硫氰酸酯(170mg，1.08mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色固体，产率18％。在第一步骤之后，直接在真空中对反应混合物进行浓缩，并不将其倾倒在冰上。不对最终产品进行结晶，因此，用EtOAc对其进行提取并且通过柱色谱法(梯度洗脱，0-7％甲醇/CH2Cl2)对其进行纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝8Hz，1.2Hz)，7.25(1H，m)，7.12(1H，m)，6.98(1H，br t，J＝7.4Hz)，5.30(2H，br s)，4.95(1H，br s)，4.18(1H，s)，2.81(1H，brs)，2.22-2.12(1H，m)，2.05-1.95(1H，m)，1.89-1.73(2H，m)，1.50-1.26(4H，m).
MS(ESI)m/z 340(M+1).
实施例35-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[ 1，2，4 ]三唑-3-硫酮由苯氧基乙酰肼(669mg，2.77mmol)和1，2，3，4-四氢萘-1-异硫氰酸酯(655mg，3.47mmol)开始，利用具有下述变化的一般方法A，获得标题化合物，为白色泡沫，产率16％。在第一步骤之后，直接对反应混合物进行浓缩，并不将其倾倒在冰上。通过快速色谱法(梯度洗脱，0-5％甲醇/CH2Cl2)对所得残余物进行纯化。不对最终产品进行结晶，因此，用EtOAc对其进行提取并且通过柱色谱法(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)对其进行纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.17(4H，m)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07(1H，br d，J＝7.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，6.86(1H，br d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，m)，6.29(1H，br s)，4.72(1H，br s)，4.28(1H，br s)，2.75(2H，m)，2.42(1H，m)，2.33-2.17(1H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.91-1.78(1H，m).
13C NMR(CDCl3)δ156.9，138.8，132.4，129.64，129.58，128.0，127.0，126.7，122.0，114.5，60.3，56.1，29.1，28.9，21.9.
MS(ESI)m/z 338(M+1).
实施例4
4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮由吡啶-2-基-乙酰肼(0.151g，1.0mmol)和5-异硫氰基-二环[2.2.1]庚-2-烯(0.226g，1.5mmol)开始，获得标题化合物，为白色固体，产率36％。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.57(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.4Hz)，7.84(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝4.4Hz)，6.22(1H，s)，5.95(1H，s)，4.38(2H，s)，4.09(1H，s)，3.29(1H，m)，2.95(1H，s)，2.70(1H，d，J＝8.4Hz)，2.63(1H，s)，1.42(1H，t，J＝10.0Hz)，1.35(1H，d，J＝8.0Hz).
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，155.6，151.3，149.3，139.3，137.1，135.8，123.4，122.4，58.9，47.9，46.9，41.1，34.6，25.7.
MS(ESI)m/z 285(M+1).
实施例54-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将二硫化碳(0.6mL，10mmol)加至1-苄基-吡咯烷-3-基胺(0.352g，2.0mmol)和Et3N(26μL，0.2mmol)的THF(10mL)溶液中，并且在35℃将该混合物搅拌30分钟。将上述混合物冷却至0 C并且将30％H2O2水溶液(0.57mL，5.6mmol)滴加加入其中。用1M HCl对上述溶液进行酸化，用水对所得混合物进行稀释并且用EtOAc进行提取。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到粗1-苄基-3-异硫氰基-吡咯烷。
由吡啶-2-基-乙酰肼(0.120g，0.79mmol)和粗1-苄基-3-异硫氰基-吡咯烷开始，利用一般方法A，获得标题化合物，为白色固体，产率46％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(1H，d，J＝4.55Hz)，7.77(1H，m)，7.38-7.18(1H，m)，5.32-5.31(1H，m)，4.69-4.53(2H，m)，3.62-3.51(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝9.60Hz，5.31Hz)，2.94(1H，m)，2.60-2.42(2H，m)，2.28-2.09(2H，m).
13C NMR(DMSO-d6)δ166.1，156.2，150.4，149.1，138.6，136.9，128.3，128.1，126.8，123.2，122.1，59.0，55.9，53.6，53.0，33.6，29.0.
MS(ESI)m/z 352(M+1).
实施例64-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮用三乙胺(280μL，2.0mmol)对(1R，2R)-2-苄氧基环戊基胺(0.38g，2.0mmol)的EtOH(1.2mL)溶液进行处理，随后将二硫化碳(120μL，2.0mmol)滴加至其中。将上述悬浮液搅拌1小时，然后将碘代甲烷(124μL，2.0mmol)加入其中，并且在环境温度下将所得混合物搅拌过夜。对混合物进行浓缩，将所得油状残余物溶于EtOH(4mL)中，并且将吡啶-2-基-乙酰肼(0.51g，1.8mmol)加入其中。在微波反应器中，在150℃将上述混合物加热50分钟。对混合物进行浓缩和将所得残余物溶于MeOH(8mL)和2％NaOH(水溶液)(4mL)中，并且将其加热回流4小时。使上述反应冷却至环境温度，将2M HCl加入其中，直至pH值为7为止。将MeOH蒸发，所得水相用CHCl3进行提取。将有机相合并、对其进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过柱色谱法(CHCl3)对所得粗油进行纯化，从而得到标题化合物(35mg，6％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 11.92(1H，br s)，8.46(1H，m)，7.50(1H，s)，7.25-7.15(3H，m)，7.15-7.04(4H，m)，5.05(1H，dt，J＝6.8Hz，14.0Hz)，4.45(1H，m)，4.39(1H，d，J＝12.4Hz)，4.27(1H，d，J＝12.4Hz)，4.22(1H，d，J＝17.2Hz)，4.17(1H，d，J＝17.2Hz)，2.65-2.52(1H，m)，2.20-2.08(1H，m)1.93-1.80(1H，m)，1.67-1.48(3H，m).
MS(ESI)m/z 367(M+1).
筛选用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。本发明的化合物的药理学活性在如下筛选中测试，其中单独测试化合物或在添加的酪氨酸存在下测试。
测定缓冲液20mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH6.5，含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
展开剂2mM 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)，200μM KI，200mM乙酸盐缓冲液，pH5.4，含有20％DMF。
向10μl稀释的化合物测定缓冲液中，加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，则最终浓度为8μM)的40μl人MPO(最终浓度2.5nM)，混合物在环境温度下培养10分钟。随后加入50μl H2O2(最终浓度100μM)或作为对照的单独测定缓冲液。在环境温度下培养10分钟后，通过加入10μl 0.2mg/ml的过氧化氢酶(最终浓度18μg/ml)停止反应。反应混合物再放置5分钟后，加入100μl TMB展开剂。在约5分钟后，在约650nM下用吸收光谱测量所形成的被氧化的3，3’，5，5’-四甲基联苯胺的量。IC50值用标准方法测定。
当在至少相同模式的上述筛选中测试时，实施例1-6的化合物得到低于60μM的IC50值，这表明它们被预期显示出有用的治疗活性。代表性的结果显示于如下表中。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；其中所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q任选是苯并稠合的，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CH2OH或者苯基；X表示键、O、CH2或者NR3，其中R3表示H或者C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或者含有1～3个独立选自O、N和S的杂原子的单环或者二环芳族杂环体系；所述苯基、萘基或者芳族杂环体系任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或者Y表示C1-6烷基或者C3-6环烷基；所述环烷基任选包括O原子并且任选是苯并稠合的；且所述烷基或者环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基或者C1-6烷氧基的取代基取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或者C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或者C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C2-6烷酰基取代。
2.根据权利要求1的用途，其中所述疾病或者病症是神经炎性疾病。
3.根据权利要求1或者2的用途，其中Y表示任选取代的吡啶基。
4.根据权利要求1～3中任一项的用途，其中Y表示任选取代的苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项的用途，其中W表示键或者CH2。
6.根据权利要求1～5中任一项的用途，其中X表示键或者O。
7.一种药物制剂，其用于治疗或预防神经炎性疾病，所述制剂含有治疗有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
8.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为5-苯氧基甲基-4-(二氢呋喃-2-酮-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-(反式-2-羟基环己基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；5-苯氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；和4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
10.式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为 其中Q表示5～7元饱和或部分不饱和杂环，其含有一个或两个独立选自O、NR14和S的杂原子；所述杂环任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示被1～3个取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示部分不饱和的C5-8环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；或者Q表示饱和或部分不饱和的C6-8二环烷基，其任选被1～3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氧代(＝O)、CO2R6、CHO、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、C3-6环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被苯基或者被一个或多个卤素原子取代；以及在上述各个定义中，环Q是任选苯并稠合的环，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者Q表示苯并稠合的C4-8环烷基，其中苯环任选被一个或多个独立选自卤素、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基的取代基取代；W表示CH2；X表示键；R2表示H或者一个或多个独立选自以下的取代基卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CO2H、C2-6烷酰基、苯基、NO2、C(O)NR12R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；R4、R5、R6、R12和R13各自独立地表示H或者C1-6烷基；R14表示H、C1-6烷基、CHO或者C2-6烷酰基；所述烷基任选进一步被苯基取代，其中所述苯基可以任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C2-6烷酰基取代。
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为4-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮；4-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-5-吡啶-2-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮。
12.一种药物组合物，其含有根据权利要求8或者权利要求10的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或者载体。
13.制备如权利要求8或者权利要求10中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或者外消旋体的方法，其中除非另作说明，可变基团如以上权利要求1所定义，该方法包括(a)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(III)的酯反应其中式(II)的氨基硫脲衍生物为 式(III)的酯为 其中R表示C1-6烷基；或者(b)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(IV)的羧酸在偶联剂存在下反应，其中式(IV)的羧酸为 或者(c)使式(II)的氨基硫脲衍生物与式(V)的酰氯反应其中式(V)的酰氯为 或者(d)使式(VI)的异硫氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应其中(VI)的异硫氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 或者(e)使式(VIII)的异氰酸酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(VIII)的异氰酸酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 随后用劳维森试剂处理中间体2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；或者(f)使式(IX)的二硫酯衍生物与式(VII)的酰肼反应，其中式(IX)的二硫酯衍生物为 式(VII)的酰肼为 以及如果需要，将所得的式(I)化合物或者其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或者将所得式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及期望时，将所得式(I)化合物转化为其旋光异构体。
全文摘要
本发明披露了式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶髓过氧化物酶(MPO)抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途，其中X、Y、W和Q如说明书中所定义。还披露了某些新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法。式(I)化合物为MPO抑制剂，从而特别可以用于治疗或预防神经炎性疾病。
文档编号A61K31/4196GK101048392SQ200580036611
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月24日 优先权日2004年10月25日
发明者安娜-卡林·蒂登, 多米尼卡·图里克, 珍妮·维克伦德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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