新型四氢咪唑衍生物及其用途的制作方法
专利名称：新型四氢咪唑衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在3位上具有取代了的环式基的四氢咪唑(imidazolidine)衍生物以及含有上述四氢咪唑衍生物作为有效成分的药物。
背景技术：
迄今为止，已经查明，前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出和多毛症等均是由于属于男性荷尔蒙的雄性激素起着重要作用的缘故。例如已知，睾丸切除的人和性腺不全症的人几乎不会得前列腺癌、以及前列腺肥大症。
从前，作为抗雄性激素剂，即雄性激素受体的拮抗剂，一般使用例如，醋酸环丙氯地孕酮、乙酸氯地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺等。这些抗雄性激素剂在主要是前列腺癌的药物治疗的许多例子中奏效，成为主要治疗剂之一。另外，已知醋酸环丙氯地孕酮用于抑制十多岁的青少年的痤疮的恶化和秃头的发生。进而，醋酸环丙氯地孕酮还用于治疗女性的男性化和脱毛症。氟他胺、比卡鲁胺被用作为前列腺癌的治疗药。
但是，已知存在的问题是对于这些抗雄性激素剂，即使抗雄性激素剂能够奏效，在2年至5年后的大部分还会再次发病，而且此时会发现对雄性激素已具有抵抗性。
进而，据报导，作为氟他胺的活性本体的羟基氟他胺以10μmol/L的浓度，便能使雄性激素受体的复制活性上升。另外，还有报导，用氟他胺进行治疗的前列腺癌患者的羟基氟他胺在血中的浓度，为数μmol/L，该浓度是使羟基氟他胺显示出激动剂作用的浓度(参照非专利文献1)。
另外，曾有报导，如果向睾丸切除的大鼠连续2周投喂醋酸环丙氯地孕酮和乙酸氯地孕酮，则前列腺重量增加(参照非专利文献2)。另外，对于氟他胺和比卡鲁胺，还有肝毒性等副作用的报告例。因此，希望开发一种具有充分的拮抗剂作用、且能够解决这些问题的抗雄性激素剂。
另一方面，作为具有抗男性荷尔蒙活性的苯基四氢咪唑类，已知有记载于特开平4-308579号公报(专利文献1)、与其对应的欧洲专利公开第494819号公报(专利文献2)中的、由下述式表示的化合物等。
化1
作为具有抗雄性激素活性的取代苯基四氢咪唑，已知有记载于特表平10-510845号公报(专利文献3)、与其对应的国际公开WO 97/00071号公报(专利文献4)中的、由下述式表示的化合物等。
化2
但是，这些化合物也未能成为用于解决现有的抗雄性激素剂所具有的问题的手段。
因此，在3位上具有含有环式基团的取代基的公知的四氢咪唑衍生物中，已知有在国际公开WO 2004/031160号公报(专利文献5)、国际公开WO 2004/070050号公报(专利文献6)中记载的化合物，但任何文献都没有关于抗雄性激素作用的记载。
专利文献1特开平4-308579号公报
专利文献2欧州专利申请公开第494819号说明书专利文献3特表平10-510845号公报专利文献4国际公开第97/00071号小册子专利文献5国际公开WO 2004/031160号小册子专利文献6国际公开WO 2004/070050号小册子非专利文献1J.Biol.Chem.、第270卷、第19998-20003页、1995年非专利文献2日内分泌会志、第66卷、第597-606页、1990年发明内容本发明的一个目的在于，提供一种具有作为药物有用的活性、特别是具有抗雄性激素活性的、在3位上具有取代的烷基的四氢咪唑衍生物、其可药用的盐、前体药物或者溶剂合物。
本发明的其他目的在于，提供一种含有上述四氢咪唑衍生物的药物。
本发明人等为了解决上述课题，进行了精心的研究，结果发现，由式(I)表示的、在3位上具有环式基的四氢咪唑衍生物显示出抗雄性激素活性，而且完全不显示或者几乎不显示激动剂活性，从而完成本发明。
即，根据本发明的1个方面，提供一种由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物化3
[式中，Q为化4
A为氢原子、卤素原子、-ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C1-4烷基；E独立地选自C1-6烷基；m选自0～3的整数；R2和R3独立地选自C1-6烷基；X1和X2独立地选自O和S；Y选自亚芳基、以及2价的5或6元单环式或者8～10元稠环式杂环基；该亚芳基和杂环基可以被独立地选自E1的1～3个取代基取代；E1独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；Z为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)N(-Rb)-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；
R1独立地为氢原子、羟基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的杂环基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的芳基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、或者可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烯基；B独立地选自C1-4烷基(但是，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基时除外)、卤素原子、羟基、氰基、氧代基、-CONRa1Rb1、-N(-Ra)CORb、-NRa1Rb1、-N(-Ra)SO2Rb、-SO2NRa1Rb1、-SO2Ra、-COORa、-ORa、芳基、杂环基、C3-8环烷基、以及C3-8环烯基(此处，芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、以及C3-8环烯基也可以被选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、-COORa中的1个以上的取代基所取代)；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、-P(＝O)(-OM)2、C1-6烷基以及C1-6烷基羰基，此处，该烷基和烷基羰基可以被选自羟基、C1 -6烷氧基、卤素原子、-NRa1Rb1、-COORa1、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，M为氢原子或者金属离子；Ra1和Rb1各自独立选自氢原子和C1-6烷基，此处，该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以与它们所键合的氮原子一起形成含氮杂环基，此处，该杂环基可以被选自C1-6烷基和羧基中的1个以上的取代基取代；但是，当Y为杂环基、X1和X2为O时，m不能为0；Y为亚芳基时，Z不能为-CON(-Ra)-或者-CO-；-Z-R1不能为芳基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基]。
根据本发明的其他方面，提供一种上述式(I)的化合物、其盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，-Y-Z-选自下述的YZ1～YZ化5
[式中，n选自0～3的整数；E2独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；X3、X5、X6、X7和X8独立地选自CH和N，但是，X6、X7和X8不能同时为CH；X4为-CH2-、-S-、-O-、或者-N(-W)-，但是，在X3和X5皆为CH的场合，X4不能为-CH2-；W为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SO2Ra、-SO2NRa1Rb1、或者-CORa；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2NR1-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；但是，在上述X1和X2皆为O、-Y-Z-为YZ1～YZ6中的任一个的场合，m不能为0]。
此处，优选地，A包括例如，氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、氯原子以及甲氧基等。而且，在本发明的1个实施方案中，X1为O，且X2为O或者S。在本发明的其他实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7选自-CONH-、-COO-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHC(＝NH)NH-、-NHC(＝N-CN)NH-、-SO2-、-SO2NH-、以及-NHSO2-。在本发明的另一实施方案中，Z1、Z2和Z3选自-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-；Z4和Z5选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CO-O-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-N(-Ra)-SO2-以及-SO2-；Z6选自-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-Ra)CO-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、以及-NRa-；Z7选自-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-(C＝N-CN)-NRb-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)SO2-、-N(-Ra)SO2N(-Rb)-、-N(-SO2R1)SO2-、以及-N(-Ra)-。
在本发明中，作为由M定义的金属离子的例子，可列举出Li、Na、K等碱金属离子。
另外，在上述式(I)中，Y为与四氢咪唑上的氮原子通过单键而键合在一起，进而与Z通过单键键合的2价基团，作为优选的-Y-Z-，包括例如(i)由以下式表示的YZ1、YZ2和YZ3
化6
(ii)由以下式表示的YZ4和YZ化7
(iv)由以下式表示的YZ化8
(v)由以下式表示的YZ化9
-Y-Z-优选为YZa3、YZa4、YZb4、YZc4、YZd4、YZa5、YZb6、YZa7、或者YZb7。
上述YZ1、YZ2和YZ3中的Z1、Z2和Z3，优选选自-CON(-Ra)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-，上述YZ4和YZ5中的Z4和Z5，优选选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-。进而，上述YZ6中的Z6和Z7，优选选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、以及-N(-Ra)SO2-。
另外，上述YZ1～YZ7中的E2，优选选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、以及氨基甲酰基，更优选选自羟基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、以及氨基甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，E2优选为C1-4烷基或者卤素原子，更优选为甲基、氯原子或者氟原子。
在本发明的一个实施方案中，n优选为0或者1。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷氧基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1 -4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基烷氧基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、可以被C1-4烷基取代的吡啶基、可以被C1-4烷基取代的噻吩基、可以被C1-4烷基取代的咪唑基、可以被C1-4烷基取代的吗啉基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、羟基苯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烷基C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、三羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1 -4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1-4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烯基C1-4烷基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、苯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基均可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、或者-COORa中的1个以上的取代基取代，此处，Ra与上述定义相同)。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、哌嗪-1-基、(哌嗪-1-基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、(哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、(3-羟基)丙氧基、(2-二甲基氨基)乙氧基、(3-二甲基氨基)丙氧基、(4-羟基)丁氧基、2-氨基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-吡嗪基、4-吗啉基、(4-吗啉基)甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基-甲基、环戊基-甲基、或者环己基甲基。优选地，作为R1，包括例如氢原子、氨基、甲基、乙基、(哌嗪-1-基)甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、(3-羟基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基等。
作为R1的任意取代基的B可以独立地选自例如卤素原子、氧代基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基、C1-4烷氧基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、以及噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、以及-COORa中1个以上的取代基取代，此处，Ra与上述定义相同)。优选地，B可以选自羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺酰基氨基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基或者噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自羟基、甲基、乙基、羧基中1个以上的取代基所取代)。
进而，在本发明的1个实施方案中，R2和R3皆为甲基。
按照本发明，Ra和Rb中，包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基；苄氧基甲基等C7-14芳烷氧基C1-6烷基；苄基、4-甲氧基苄基等C7-C14芳烷基、苄氧基羰基等C7-14芳烷氧基羰基、甲磺酰基等C1-6烷基磺酰基以及对甲苯磺酰基等芳基磺酰基等。
另外，按照本发明，-SO2R1、-SO2Ra、-SO2Rb中的R1、Ra和Rb希望不是氢原子。
按照本发明，Q优选为由下述的式表示的基团化10
[式中，A、m和E与上述定义相同]此处，上述式中，A优选为三氟甲基、卤素原子、-ORa、或者C1 -4烷基，更优选为三氟甲基、卤素原子、或者-ORa。m优选为0或者1，更优选为0。另外，E优选为甲基。
根据本发明的其他方面，提供选自下述化合物的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；4-{4，4-二甲基-3-[1-(3-甲基丁酰基)-哌啶-4-基]-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；4-[3-(3-乙酰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸甲酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸4-羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-氨基乙酯；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙基氨基磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)氨基磺酰基哌啶-4-基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}胍；4-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羟丙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；
{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；以及{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二乙基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}胍；3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸(2S，3S)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基-2，2-二羟基甲基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-2-氰基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺；2-氨基-N4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-N1-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}琥珀酰胺；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酸；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酰胺；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酰胺；琥珀酸单-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙基)酯；
二甲基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-二乙基氨基丙酯；L-赖氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺。
根据本发明的另一方面，提供一种含有上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分的药物。
根据本发明的另一方面，提供一种含有上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分的药物组合物、抗雄性激素剂，或者对选自前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出以及多毛症中的疾病的预防或治疗剂。
进而，根据本发明的另一方面，还提供一种上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物在作为雄性激素受体拮抗剂起作用的药物的制造中的应用。
根据本发明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法化11
[式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项中的定义相同]其中包括使式(III)表示的化合物与下述式(IX)表示的化合物进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序式(III)化12
[式中，Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来；Rc为氢原子或者C1-6烷基，该烷基可以被选自卤素原子、芳基、C1-6烷氧基中的1个以上的取代基取代]Q-N＝C＝X2(IX)[式中，Q和X2与上述定义相同]。
此处，保护基的除去可以由该技术领域的从业人员采用周知方法来进行，例如，酰胺类或者酯类保护基，可以通过酸或碱的加溶剂分解(例如，水解等)、或者苄基等的芳烷基类保护基可以通过在催化剂(例如钯催化剂等)存在下的加氢或者使用二氯二氰基醌等的脱氢化来除去。
另外，根据本发明的1个方面，提供一种由式(III)表示的化合物化13
[式中，Rc、Y、Z、R1’、R2和R3与上述定义相同]。
此处，作为R1’中所含有的“保护基”，一般来说，只要是可作为羟基、氨基、烷基氨基的保护基使用的基团，就可以没有特殊限定地使用。例如，作为羟基的保护基的例子，可列举出甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、三氯乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亚硒酰基(selenenyl))乙基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲苯磺酰基、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对氯苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈疮木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苯硫基甲基、环丙基甲基、3-溴四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物基(s，s-dioxide group)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二烷-2-基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、9-蒽基甲基、1-甲基-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、异丙基、环己基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、七氟-对甲苯酰基、四氟-4-吡啶基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二甲基苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、4-(二甲基氨基羰基)苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化物基(N-oxide group)、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰levulinoyl氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基 S，S-二氧化物基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基丁烷-2-基(thexyl))甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、丁酰基、戊酰基、乙酰丙酰基、苯甲酰基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、对氯苯氧基乙酰基、苯基乙酰基、4-甲氧基苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酰基、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酰基、氯二苯基乙酰基、丙酰基、3-苯基丙酰基、丁酰基、异丁酰基、4-アチドブチリル基、4-(甲硫基甲氧基)丁酰基、(E)-2-甲基-2-丁酰基ブテノイル基、戊酰基、单琥珀酰基、乙酰丙酰基(4-氧代戊酰)基、4，4-(亚乙基二硫代)戊酰基、4-硝基-甲基戊酰基、新戊酰基、金刚烷基、巴豆酰基、4-甲氧基巴豆酰基、环己烷羰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，4，6-三苯基苯甲酰基、邻(二溴甲基)苯甲酰基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酰基、邻(甲氧基羰基)苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基、9-芴羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷基)乙氧基羰基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、(甲硫基)硫羰基、异丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-甲酰基苯磺酰氧基、苄基磺酰氧基、甲苯磺酰基、2，4-二硝基苯基亚磺酰氧基(2，4-dinitrophenylsulfenyloxy group)、二甲基氧膦基、二甲硫基氧膦基、等。
作为其中优选的保护基，可列举出甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、三氯乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亚硒酰基)乙基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基等。
另外，作为羧基的适当的保护基的例子，可列举出用于形成C1-6烷基酯的C1-6烷基；用于形成C7-14芳烷基酯的C7-14芳烷基；用于形成C1-6烷氧基C1-6烷基酯的C1-6烷氧基C1-6烷基等。具体地，可列举出甲基、乙基、异丙基、新戊酰基、叔丁基、苄基、甲氧基甲基等。
另外，作为氨基、烷基氨基的适当的保护基的例子，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄硫基羰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、邻硝基苯基乙酰基、丙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、9-芴基甲氧基羰基、9-(2-磺基(sulfo))芴基甲氧基羰基、9-(2、7-二溴)芴基甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲酰甲氧基羰基、苯乙基氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2-二溴乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-氯乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(N，N-二环己基酰胺基)乙氧基羰基、1-(金刚烷氧基)羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧基羰基、1-异丙基烯丙氧基羰基、肉桂基氧羰基、4-硝基肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、哌啶基氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对氰基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-甲基亚硫酰基苄氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2-甲硫基乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基、2，4-二甲硫基苯氧基羰基、2-膦基(phosphino)乙氧基羰基、2-三苯基磷基异丙氧基羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、间氯对乙酰基苄氧基羰基、对(二羟基硼烷基)苄氧基羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、2-(三氟甲基)-6-色酮基クロモニル甲氧基羰基、间硝基苯氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、苯基(邻硝基苯基)甲氧基羰基、哌啶基羰基、对甲苯磺酰基氨基羰基、苯基氨基硫代羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、对癸氧基苄氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氧羰基、邻-(N，N-二甲基酰胺基)苄氧基羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙氧基羰基、1，1-二甲基丙炔基氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧基羰基、2-呋喃基甲氧基羰基、异冰片基氧羰基、异丁氧基羰基、异烟酰氧基羰基、对(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、1-甲基-1-环丙基甲氧基羰基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙氧基羰基、对(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2，4，6-三叔丁基苯氧基羰基、4-(三甲基铵)苄氧基羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、皮考啉酰基(picolinoyl)、对苯基苯甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、二硫杂琥珀酰亚氨基、2，3-二苯基马来酰亚氨基、2，5-二甲基吡咯酰亚氨基、甲基、烯丙基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、3-乙酰氧基丙基、苄基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基芴基、二茂铁基甲基、1，1-二甲硫基亚甲基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基、[(2-吡啶基)()基]亚甲基、N，N-二甲基氨基亚甲基、异亚丙基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、亚环己基等。
作为优选例，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄硫基羰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、邻硝基苯基乙酰基、丙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基等。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(VII)表示的化合物化14
[式中，Ya选自下式化15
X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n与上述定义相同]。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(VII)表示的化合物化16
[式中，Yb选自下式化17
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、Q、E、和n与上述定义相同，Rd为氢原子或者C1-6烷基]。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(I’)表示的化合物化18
[式中，Q、X1、X2、Y、Z、R2和R3与上述定义相同，R1’为上述定义的R1，此处，在R1’含有羟基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来]。
根据本发明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法化19
其中包括使式(IV)表示的化合物与羰基化试剂或者硫代羰基化试剂进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化20
[式中，Q、Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来]。
此处，对于R1’可以含有的保护基，与上述式(III)中R1’的定义相同。可以在本制造方法中使用的羰基化剂的例子，包括氯甲酸苯酯、光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等；作为可以使用的硫代羰基化剂的例子，包括phenylchlorothionoformate、硫代光气、硫代羰基二咪唑等。
另外，在本制造方法中，可以使用适当的惰性溶剂和碱，具体地可以使用与后述的制造方法0的第03工序相同的溶剂、碱以及反应条件。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(IV)表示的化合物化21
[式中，Q、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求30中的定义相同]。
在本发明的实施方案中，式(I)、(I’)和(III)中的-Y-Z-为上述定义的YZ1、YZ2或者YZ3的场合，Z1、Z2和Z3为例如-COO-、-CO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-，优选为-COO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-；R1可以为例如，氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羟基或者C1-4烷氧基。
在本发明的实施方案中，在式(I)、(I’)和(III)中的-Y-Z-为上述定义的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ7的场合，Z4和Z5为例如，-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHSO2-或者-SO2-，更优选为-NHCONH-、-NH-COO-、-NHSO2-或者-SO2-；Z6和Z7为例如，-NHCO-、-NHCONH-、-NHC(＝NH)NH-、NHC(＝N-CN)NH-、-NHCOO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-NHSO2-，更优选为-NHCONH-、-NHC(＝NH)NH-、NHC(＝N-CN)NH-、-NHCOO-或者-SO2NH-；R1可以为例如，氢原子、杂环烷基、C1-4烷基杂环烷基、羟基C1- 4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、羟基、或者C1-4烷基。
本说明书中的“C1-4烷基”是指碳数1～4的直链状、支链状的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。作为优选的C1-4烷基，可列举出例如，直链状或者支链状的碳数1～3的烷基，特别优选甲基和乙基。
本说明书中的“C1-6烷基”是指碳数1～6的直链状、支链状的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、以及2-乙基丁基等。作为优选的C1-6烷基，可列举出C1-4烷基，例如，直链状或者支链状的碳数1～3的烷基，特别优选甲基和乙基。
本说明书中的“C3-8环烷基”是指碳数3～8的环状烷基。作为C3 -8环烷基，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为环丙基、环戊基、环己基。
本说明书中的“C1-6烷氧基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为烷基部分的烷氧基。作为C1-6烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本说明书中的“C3-8环烷氧基”是指具有碳数3～8的环状烷基的环烷氧基，包括例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本说明书中的“C7-14芳烷基”是指含有芳基的碳数为7～14的芳烷基。作为C7-14芳烷基，包括例如，苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，优选为苄基。
本说明书中的“C7-14芳烷氧基”是指含有上述定义的芳烷基的、碳数为7～14的芳基烷氧基，是指例如，苄氧基、1-(苯乙氧基(phenethyloxy))、2-(苯乙氧基)、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。
本说明书中的“芳基”是指具有碳数6～10的芳香族烃环的芳基。作为芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等，优选为苯基。
本说明书中的“芳氧基”是指具有上述定义的碳数6～10的芳香族烃基作为芳基部分的芳氧基，例如包括，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。
本说明书中的“杂芳氧基”是指具有含有选自上述定义的氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的5～10元芳香族杂环基作为杂芳基部分的杂芳氧基，例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、唑基氧基、异唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、吲哚基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基等。优选的杂芳氧基为5～6元杂芳氧基。
本说明书中的“C1-4烷基氨基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为烷基部分的烷基氨基。C1-4烷基氨基包括例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、以及叔丁基氨基等，优选为甲基氨基或者乙基氨基。
本说明书中的“二(C1-4烷基)氨基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为2个烷基部分的二烷基氨基，该2个烷基部分可以相同也可以不同。该“二(C1-6烷基)氨基”包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、甲基-正丁基氨基、甲基-仲丁基氨基、甲基-异丁基氨基、甲基-叔丁基氨基、乙基-正丁基氨基、乙基-仲丁基氨基、乙基-异丁基氨基、乙基-叔丁基氨基等，优选为二甲基氨基或者二乙基氨基。
作为C1-4烷氧基羰基，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等，优选甲氧基羰基。作为C7-14芳烷氧基羰基，可列举出苄氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，优选苄氧基羰基。
作为本说明书中的卤素原子，可列举出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本说明书中的含氮杂环基是指可以完全饱和也可以部分饱和或者完全不饱和的、含有1个氮原子、进而可以含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的杂环基，包括例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等，特别优选哌啶、哌嗪和吡咯烷。
本说明书中的“亚芳基”是指6～10元的亚芳基。亚芳基包括例如亚苯基和亚萘基等，特别优选亚苯基。
本说明书中的“2价的5或6元单环式杂环基”是指不饱和、部分不饱和或者饱和的、完全饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫黄原子中1个以上杂原子的具有5～6元单环杂环构成的2价基团或者2价以上价态的基团，作为用于形成该2价基团的单环杂环，包括例如吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、噻唑环、吡唑环、吲唑环、唑环、异唑环、咪唑环、三唑环、嘧啶环、尿苷环、吡嗪环、哒嗪环等的不饱和单环杂环；该不饱和单环杂环的二氢体(例如，二氢吡啶环、二氢吡嗪环、二氢呋喃环等)；该不饱和单环杂环的四氢体(例如，四氢吡啶环、四氢吡嗪环、四氢呋喃环等)；以及哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环等的饱和单环杂环等，特别优选哌啶环和吡啶环。
本说明书中的“2价的8～10元稠环杂环基”是指不饱和、部分不饱和或者饱和、完全饱和、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上的杂原子的8～10元的稠环杂环构成的2价基团，作为用于形成该2价基团的稠环杂环，包括例如吲哚环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、喹啉环、异喹啉环、苯并噻唑环、异噻唑环、苯并异噻唑环、苯并唑环、苯并异唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吡咯并吡啶环等的不饱和稠环杂环；该不饱和稠环杂环的二氢体(例如，二氢吲哚环、二氢苯并噻吩环、二氢苯并呋喃环等)以及该不饱和稠环杂环的四氢体(例如，四氢喹啉环等)，特别地，优选苯并噻唑环、吲哚环、二氢吲哚环，更优选苯并噻唑环。
本说明书中的“含氮杂环基”是指可以完全饱和、也可以部分饱和或者完全不饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有1个以上氮原子、进而也可以含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的、不饱和、部分不饱和或者饱和的8～10元杂环，优选为4～7元的杂环。作为含氮杂环的例子，包括吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、高哌啶环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯环、咪唑环和吡唑环等，特别优选吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。
本说明书中的“杂环基”是指可以完全饱和也可以部分不饱和或者完全不饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的4～7元的杂环基，包括例如，氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、六亚甲基亚氨基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基オキサチオラニル、二烷基等，特别优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基。该杂环基的连接位置，只要是能够在碳原子上或者氮原子上取代的位置，就没有特殊限定。
由式(I)表示的化合物的可药用的盐，是指使该化合物与可在药物制造中使用的酸或者碱接触来制造的、能够作为药物使用的盐。作为该盐，包括例如，盐酸盐、溴化氢盐、碘化氢盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐等的羧酸盐、或者、钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的碱土类金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等的铵盐等。
本发明的“前体药物”是指在生理条件下、通过酶分解或者非酶分解而转变成式(I)的化合物或者制药上允许的它们的盐的、式(I)的化合物的衍生物。在将前体药物给予患者时，可以是惰性的，但在生物体内转变成式(I)的化合物的形态存在。本发明的式(I)的化合物包括其本身作为前体药物起作用的化合物，作为本发明中的“前体药物”，为了赋予作为药物的更优良特性，还包括使该化合物进一步衍生而成的化合物。
本发明的“前体药物”包括例如1)当式(I)的化合物在分子内具有羟基时，该羟基被保护基保护起来的化合物；2)当式(I)的化合物在分子内具有-NH-基、或者氨基时，这些基团被保护基保护起来的化合物；以及3)当式(I)的化合物在分子内具有羧基时，该羧基被转变成酯基或者转变成可以被取代的酰胺基的化合物、等。
作为本发明的前体药物中的羟基的保护基的例子，包括-PO(OR41)OR42、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基(该C1-6烷基羰基和C3-8环烷基羰基可以被选自羟基、-NR37R38、芳基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、以及二(C1-6烷基)氨基羰基(该C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基可以被选自氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1 -6烷基)氨基中1个以上的取代基所取代)中1个以上的取代基所取代)、芳基羰基以及4～7元杂环羰基(该芳基羰基和杂环羰基可以被选自羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基(该C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基可以被选自羟基、-NR37R38、羧基、以及羟基中1个以上的取代基所取代)中1个以上的取代基所取代)。此处，R37和R38各自独立地选自氢原子、C1-8烷基(该烷基可以被选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、C1-6烷基氨基以及二(C1-6烷基)氨基中1个以上的取代基所取代)、-S(O)nR39(此处，n为1～2的整数)、C1-6烷基羰基(该C1-6烷基羰基可以被选自氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳基中1个以上的取代基所取代)、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基以及杂芳基；或者R37和R38可以与其键合的氮原子-起，形成至少含有1个氮原子的4～7元杂环基(该杂环基可以被羟基、C1-8烷基(该烷基可以被羟基、C1-8烷氧基、芳基所取代)、C1-8烷氧基(该烷氧基可以被羟基、C1-8烷氧基、芳基所取代)或者芳基和杂芳基所取代)；R39选自氢原子、C1-8烷基(该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、芳基和杂芳基中1个以上的取代基所取代)、C2-8链烯基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基；R41和R42各自独立地选自氢原子、芳基C1-6烷基、C1-8烷基或者金属离子(例如，Li+、Na+、K+等的碱金属离子等)。
另外，被保护的羟基可以是天然型氨基酸(即，天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、半光氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、组氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、赖氨酸以及亮氨酸)的酯或者非天然型氨基酸的酯、二肽的酯、三肽的酯以及四肽的酯。
作为-NH-基或者氨基的保护基的例子，包括C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、(芳基C1-C6烷基)氨基羰基、-P(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基等。另外，被保护的-NH-基或者氨基，可以是天然型或非天然型氨基酸的酰胺、二肽的酰胺、三肽的酯和四肽的酰胺。
另外，氨基通过被保护，可以形成邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、戊二酰亚胺基、1-吡咯基等的饱和或者不饱和杂环基。
当羧基被转变成酯基或者可以被取代的酰胺基时，作为该酯基的例子，包括C1-C6烷基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳基C1-C6烷基酯、杂芳基C1-C6烷基酯、C1-C6烷氧基C1-C6烷基酯、芳氧基C1-C6烷基酯、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基酯、羟基C1-C6烷基酯、氨基C1-C6烷基酯、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基酯、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基酯等。作为优选的酯基，包括甲酯基、乙酯基、2-羟基乙酯或者2-(二甲基氨基)乙酯基等。
该酰氨基为例如由-C(＝O)NR71R72表示的酰氨基，R71和R72独立地选自例如，氢原子、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、羟基、烷氧基。R71和R72优选为甲基、乙基、2-羟基乙基、或者2-(二甲基氨基)乙基。
由式(I)表示的化合物的溶剂合物，包括可在药物制造时使用的溶剂的分子与该化合物配位的化合物。作为该溶剂合物，包括例如，水合物。
希望本发明的由通式(I)表示的化合物有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，可以认为，该药物组合物作为例如前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂有用。另外，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则有希望能够防止或延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，可以认为，该化合物可以作为这些疾病的预防剂。
本发明的药物组合物含有处置上有效量的由式(I)表示的化合物、其盐、前体药物或者溶剂合物、以及可药用的载体，如果需要，还可以含有其他的化学治疗剂。作为化学治疗剂，可以是例如，从细胞分裂抑制剂、烷基化剂、代谢抑制剂、插入式(intercalating)的抗生物质、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、酶抑制剂、芳香酶アロマタ一ゼ抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物学的应答调节剂(biological response modifier)、抗荷尔蒙剂、抗雌性激素剂和抗雄性激素剂中选出的1种或者1种以上的任一种。
本发明的由通式(I)表示的化合物，有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，有希望用作为药物组合物、例如，前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂。另外，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则可以期待可以防止或延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，该化合物还有希望成为这些疾病的预防剂。
本发明的由式(I)表示的化合物、其盐、前体药物以及溶剂合物，可以作为同时含有可药用的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定化剂、润滑剂、矫味剂、崩解剂、包衣剂、着色剂、抗氧化剂、缓冲剂、水性溶剂、油性溶剂、等渗剂、分散剂、保存剂、溶解辅助剂、流动化剂、无痛化剂、pH调节剂、防腐剂、基剂等添加成分的药物组合物，经口或者非经口给药。作为上述药物组合物，作为经口剂，可列举出例如，颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等；作为非经口剂，可列举出例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等注射剂；软膏剂、霜剂、洗剂等经皮给药剂；直肠栓剂、阴道栓剂等栓剂；经鼻给药制剂等。这些制剂可以采用在制剂工序中通常使用的公知方法来制造。
作为本发明的药物组合物中使用的赋形剂，可列举出例如，乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、双脱水山梨糖醇等糖类；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物；合成硅酸铝、硅酸铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁等硅酸盐类；磷酸钙等磷酸盐类；碳酸钙等碳酸盐类；硫酸钙等硫酸盐类；酒石酸、酒石酸氢钾、氢氧化镁等。
作为粘合剂，可列举出例如，琼脂、硬脂醇、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、双脱水山梨糖醇等糖类等。
作为稳定化剂，可列举出例如，固化油、芝麻油、软骨素硫酸钠、二丁基羟基甲苯、己二酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、乙酰基色氨酸钠、乙酰苯胺、抑肽酶液、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、L-丙氨酸；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类；氯化苯甲烃铵；苯酚、甲酚等酚类；山梨酸；亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等亚硫酸盐类；依地酸钠、依地酸四钠等依地酸盐类等。
作为润滑剂，可列举出例如，阿拉伯树胶粉末、可可脂、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海狗肽、含水二氧化硅、含水无晶形氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、甘油、轻质液体石蜡、结晶纤维素、固化油、合成硅酸铝、芝麻油、小麦淀粉、滑石、聚乙二醇类、磷酸；硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸类；白蜡サラシミツロウbleached beeswax、巴西棕榈蜡等蜡类；硫酸钠等硫酸盐；硅酸镁、轻质无水硅酸等硅酸类；月桂基硫酸钠等月桂基硫酸盐等。
作为矫味剂，可列举出例如，抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-天冬氨酸镁、阿司帕坦、用土常山叶泡的茶、用土常山叶泡的茶的提取物、用土常山叶泡的茶末、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、糖精钠、dl-薄荷醇、1-薄荷醇类；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇等糖类等。
作为崩解剂，可列举出例如，琼脂、明胶、西黄蓍胶、己二酸、海藻酸、海藻酸钠；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸镁等碳酸盐类；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物等。
作为包衣剂，可列举出例如，紫胶、聚乙烯基吡咯烷酮类、聚乙二醇、聚乙二醇类、甲基丙烯酸共聚物类、液体石蜡、优拉剂(Eudragit)；乙酸纤维素、羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素类等纤维素衍生物等。
作为着色剂，可列举出例如，溶解靛、焦糖、核黄素等。
作为缓冲剂，可列举出例如，氨基乙酸、L-精氨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、氯化铵、氯化钾、氯化钠、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、稀盐酸、柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、葡糖酸钙、L-谷氨酸、L-谷氨酸钠、肌酸酐、氯丁醇、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸二钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠液、冰醋酸、硼酸、马来酸、柠檬酸酐、无水柠檬酸钠、无水乙酸钠、无水碳酸钠、无水磷酸一氢钠、无水磷酸三钠、无水磷酸二氢钠、dl-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物等。
作为水性溶剂，可列举出例如，蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等。
作为油性溶剂，可列举出例如，丙二醇；橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油等。
作为等渗剂，可列举出例如，氯化钾、氯化钠、甘油、溴化钠、D-山梨糖醇、烟酰胺、葡萄糖、硼酸等。
作为分散剂，可列举出例如，阿拉伯树胶、海藻酸丙二醇酯、倍半油酸山梨糖醇酐、D-山梨糖醇、西黄蓍胶、甲基纤维素、单硬脂酸铝、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乳糖、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇类、月桂基硫酸钠；硬脂酸锌、硬脂酸镁等硬脂酸及其盐类等。
作为保存剂，可列举出例如，氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、干燥亚硫酸钠、干燥硫酸钠、甲酚、氯甲酚、二丁基羟基甲苯、山梨酸钾、去氢乙酸钠、苯酚、福尔马林、磷酸、安息香树胶、硫柳散、百里酚；氯丁醇、苯乙醇、丙二醇、苄醇等醇类；对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸酯类等。
作为溶解辅助剂，可列举出例如，苯甲酸钠、乙二胺、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、乙酸钠、水杨酸钠、倍半油酸山梨糖醇酐、烟酰胺、葡萄糖、苄醇、聚乙烯基吡咯烷酮类、丙酮、乙醇、异丙醇、D-山梨糖醇、碳酸氢钠、碳酸钠、乳糖、尿素、白糖等。
作为流动化剂，可列举出例如，含水二氧化硅、滑石、无水乙醇、结晶纤维素、合成硅酸铝、磷酸氢钙；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸及其盐类等。
作为无痛化剂，可列举出例如，氯化苯甲烃铵、盐酸普鲁卡因、盐酸美普卡因、盐酸利多卡因、利多卡因等。
作为pH调节剂，可列举出例如，盐酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、硼酸、马来酸、氢氧化钠等。
作为防腐剂，可列举出例如，苯甲酸、苯甲酸钠、氯化鲸蜡基吡啶、水杨酸、水杨酸钠、山梨酸、山梨酸钾、百里酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等。
作为基剂，可列举出例如，甘油、硬脂基醇、聚乙二醇类、丙二醇、鲸蜡醇、猪油、白色凡士林、石蜡、膨润土、羊毛脂脂肪酸异丙酯、凡士林、聚山梨酸酯类、聚乙二醇类、月桂醇、月桂基硫酸钠、亚油酸乙酯、磷酸氢钠、松香；橄榄油、芝麻油、小麦胚芽油等植物油等。
本发明的药物组合物中所含有的由通式(I)表示的化合物的量，根据其剂型不同而异，以药物组合物总量为基准，优选为约0.1～100重量％。另外，本发明的药物组合物的给药量，根据给药对象(以人为主的温血动物等)的种类、症状的轻重、年龄、性别、给药方法、医师的诊断等，可以在宽范围内变化，例如作为由式(I)表示的化合物对成人的给药量，在经口给药或者非经口给药的任一种场合，均优选为每天约0.1～500mg/kg。应予说明，上述的给药量为每给药对象的单位重量的值。另外，在本发明中，根据症状的轻重、医师的判断等，可以在1天～1个月之内将上述给药量1次性给药，也可以分数次以上给药。
<一般制法>
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物54，可以按照以下所示的A法来制备化22
[式中，Q的定义与上述相同]。
化合物54可以按照例如，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology、第48卷、第1号、第111-119页、1994年的方法来制备。
第A1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物53与硫代光气反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷等，更优选为四氢呋喃等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。另外，反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物55，可以按照以下所示的B法来制备化23
[式中，Q的定义与上述相同]。
化合物55可以按照例如，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology、第48卷、第1号、第55-60页、1994年的方法来制备。
第B1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物53与光气、二光气、三光气、或者羰基二咪唑等试剂(优选为光气)反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷、甲苯、乙酸乙酯等，更优选为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～150℃，优选为0℃～120℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物57，可以按照以下所示的C法来制备化24
[式中，Q的定义与上述相同，Ar表示芳香族烃基，优选为苯基和对硝基苯基等]。
化合物57可以按照例如，Synthesis、第1189-1194页、1997年的方法来制备。第C1工序是在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物53与化合物56反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷、甲苯、乙酸乙酯等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
D法是一种制备由通式(I)表示的化合物中X1为O、X2为S的化合物61，以及X1和X2为O的化合物62的方法化25
[式中，X表示卤素原子，Q、Y、Z、R1、R2、R3、Rc和Ar的定义与上述相同，优选Rc不是氢原子]。
第D1工序是在制备化合物60的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物58与化合物59反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇等醇类溶剂；二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，优选为甲醇、乙醇、正丁醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为甲醇、乙醇、二甲基乙酰胺等。可供使用的碱为例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～150℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～96小时，优选为30分钟～48小时。
第D2工序是在制备化合物61的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物54反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为20℃～120℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
第D3工序是在制备化合物62的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物55反应来达到，本工序与D法第D2工序同样地进行。
第D4工序是在制备化合物62的其他工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物57反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为三乙胺、二甲基氨基吡啶、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
E法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物67、或者化合物68的方法化26
[式中，Ya’选自下式化27
Yb’选自下式化28
；Z’为基团-CO-、-COO-、-CONH-或者-SO2-；R1、R2、R3、Ra、Q、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X、n和E2的定义与上述相同，但是，R1不能为氢原子]。
第E1工序是在制造化合物67或者化合物68的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物66反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为-10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
F法是一种制备由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物71或者化合物72的方法化29
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Ra、Q、X、X1和X2与上述定义相同]。
F1工序是在制备化合物71或者化合物72的工序中，在惰性溶剂中，通过使化合物70或其反应性衍生物(酰卤类(例如，化合物69等)、混合酸酐或活性酯类)与化合物63或化合物64或其酸加成盐反应来达到。
本反应按照例如，酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或者缩合法来进行。酰卤法是在惰性溶剂中，使化合物70与卤素化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反应，制备酰卤(例如化合物69等酰氯)，使该酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)反应来达到。可供使用的碱可以为例如，三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机胺类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选为有机胺类(特别优选三乙胺)。可供使用的溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，可以为例如，己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤素化系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷等醚类溶剂；丙酮等酮类溶剂；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜等亚砜类溶剂，优选为烃类溶剂、卤素化系溶剂或者醚类溶剂，更优选为醚类溶剂(特别优选为、四氢呋喃)。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，卤素化剂与化合物70的反应以及酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应，通常均为-20℃～150℃，优选的是，卤素化剂与化合物70的反应为-10℃～50℃；酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐法通过使卤代甲酸C1-6烷基酯(此处，C1-6烷基是指碳数1～6的直链或支链状的烷基)、二(C1-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酰基叠氮化物与化合物70反应，制备混合酸酐，再使该混合酸酐与化合物63或者化合物64或其酸加成盐反应来达到。制备混合酸酐的反应，通过使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸己酯等卤代甲酸C1-6烷基酯(优选氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)、二甲基氰基磷酸、二乙基氰基磷酸、二己基氰基磷酸等二(C1-6烷基)氰基磷酸或二苯基磷酸叠氮化物、二(对硝基苯基)磷酸叠氮化物、二萘基磷酸叠氮化物等二芳基磷酸叠氮化物(优选二苯基磷酸叠氮化物)与化合物70反应来进行，优选在惰性溶剂中，在碱的存在下进行。
可供使用的碱和惰性溶剂，与在本工序的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应，是在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)进行，可供使用的碱和惰性溶剂，与在上述的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。另外，在本方法中，在使用二(C1 -6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酸叠氮化物的场合，也可以在碱的存在下，使化合物70与化合物63或者化合物64或其酸加成盐直接反应。
活性酯化法是在缩合剂(例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等)的存在下，通过使化合物70与活性酯化剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等N-羟基化合物等)反应，制备活性酯，使该活性酯与化合物63或者化合物64或其酸加成盐反应来达到。制备活性酯的反应，优选在惰性溶剂中进行，可供使用的惰性溶剂，为例如，醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，在活性酯化反应中，通常为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)，在活性酯化合物与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应中，为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
缩合法是在缩合剂[例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等]的存在下，使化合物70与化合物63或者化合物64或其酸加成盐直接反应来进行。本反应与制备上述的活性酯的反应同样地进行。
G法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化30
[式中，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Ra1、Rb1、Q、X1和X2与上述定义相同]。
第G1工序是在制备化合物74或者化合物75的工序中，在惰性溶剂中，在酸的存在下或者非存在下，通过使化合物63或者化合物64与氨基甲酰基化剂反应来达到。作为氨基甲酰基化剂，可列举出例如C1-6烷基异氰酸酯、芳基异氰酸酯、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氯等。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，更优选为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～150℃，优选为10℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为20分钟～24小时。
另外，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应、在氮原子上引入了氯羰基的化合物或者转变成异氰酸酯后，通过使其与胺(HNRa1Rb1)反应，可以制备化合物74或者化合物75。此处，可供使用的羰基化试剂，为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等，优选为三光气。可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
特别地，在合成Ra1和Rb1为氢原子的化合物74或者化合物75的场合，可供使用的氨基甲酰基化剂为例如，氰酸钠、氰酸钾、氰酸、硝基脲、N-甲基-N-亚硝基脲、尿素、磷酸氨基甲酰酯等，优选为氰酸钠、氰酸钾、硝基脲等。此时，可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇等醇类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、水、乙腈等，优选为水、乙醇、氯仿等。可供使用的酸为例如，盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，优选为盐酸、乙酸等。酸可以使用也可以不使用，在所使用的氨基甲酰基化剂为例如氰酸钠、氰酸钾等的场合，优选使用。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
另外，第G1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物63或者化合物64与三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后使得到的生成物与中性活性氧化铝等反应，也可以合成Ra1和Rb1为氢原子的化合物74或者化合物75。在化合物63或者化合物64与三氯乙酰基异氰酸酯的反应中，可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙腈、甲苯、二氯甲烷等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
在与中性活性氧化铝等的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为甲醇、氯仿、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
H法是一种制备由通式(I)表示的化合物仲、下述式中的化合物78或者化合物79的方法化31
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Ra、Q、X1和X2与上述定义相同。在R1含有选自B的取代基的场合，也可以具有保护基]。
在H1工序中，化合物78或者化合物79可以通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应后，再使其与化合物77反应来合成。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可供使用的羰基化试剂为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯或者氯甲酸对硝基苯酯等，优选为三光气、氯甲酸苯酯或者氯甲酸对硝基苯酯。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
J法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中X1和X2为O的化合物62的方法。
化32
[式中，Q、Y、Z、R1、R2和R3与上述定义相同]。
第J1工序是在制备化合物62的工序中，在惰性溶剂中(可以是单一溶剂也可以是多种的混合溶剂)，通过使化合物61与氧化剂反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水等，优选为四氯化碳、乙腈以及水的混合溶剂等。
可供使用的氧化剂没有特殊限定，可以为例如，氯、溴、碘、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸钾、次碘酸钾、氯酸钠、氯酸钾、溴酸钠、溴酸钾、碘酸钠、碘酸钾、氟化全氯酸基ペルクロリル、原高碘酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、异氰尿酰氯、异氰尿酰溴、N-溴己内酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯-对甲苯磺酰胺钠(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺钠(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等卤素类；高锰酸钾、二氧化锰、乙酸锰(III)、三(乙酸丙酮酯)锰(III)(MTA)、硫酸锰(III)、焦磷酸锰(III)等锰化合物；氧化铬(IV)、Jones试剂、Sarett试剂、Collins试剂、铬酸叔丁酯、重铬酸钾、Beckmann混液、重铬酸钠、Kiliani试剂、铬酰氯、乙酸氧铬、氯铬酸吡啶盐(PCC)二铬酸吡啶盐(PDC)等铬酸；四乙酸铅、四苯甲酸铅、铅丹、氧化铅(iV)、二氧化铅等铅化合物；乙酸水银(II)、三氟乙酸水银(II)、无水硝酸水银(II)、氧化水银(II)等水银化合物；过苯甲酸叔丁酯、过乙酸叔丁酯、叔丁基氢过氧化物、叔戊基氢过氧化物、二苯甲酰基过氧化物、二-对硝基苯甲酰基过氧化物、二-对氯苯甲酰基过氧化物等有机化氧化物、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸、过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过氧化月桂酸、氮氧化物硝酸、亚硝酸、亚硝酰氯、一氧化二氮、三氧化二氮、四氧化二氮、亚硝基二磺酸钾(Fremy盐)等有机过酸；2，3-二氯5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、四氯-1，2-苯醌(邻四氯苯醌)、四氯-1，4-苯醌(四氯苯醌)等醌类；亚硝酸乙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸烷基酯；氧化银(I)、硝酸银、碳酸银(Fetizon试剂)等银化合物；氯化铜(I)、氯化铜(II)、乙酸铜、氧化铜(II)、硫酸铜-吡啶等铜化合物；氯化铁(III)、氰铁酸化钾、硫酸铁(III)等铁化合物；氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等，优选为氯、溴、碘、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸钾、次碘酸钾、氯酸钠、氯酸钾、溴酸钠、溴酸钾、碘酸钠、碘酸钾、氟化全氯酸基、原高碘酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、异氰尿酰氯、异氰尿酰溴、N-溴己内酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯-对甲苯磺酰胺钠(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺钠(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等卤素类；高锰酸钾、二氧化锰、乙酸锰(III)、三(乙酸丙酮酯)锰(III)(MTA)、硫酸锰(III)、焦磷酸锰(III)等锰化合物；氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等，更优选为高锰酸钾、氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
K法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物90或者化合物91的方法。
化33
[式中，L为离去基团，包括例如溴原子、氯原子等卤素原子；k为1～5的整数，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Ra1、Ra2、Q、X、X1和X2与上述定义相同，Ra1和Rb1与所键合的氮原子一起，形成例如下式化34
等的含氮杂环基]在K1工序中，化合物86或者化合物87可通过在在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与化合物85反应来制备。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
K2工序是在制备化合物90和化合物91的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下或者非存在下，通过使化合物86、化合物87和化合物88与化合物89反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
L法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物97的方法化35
。
在L1工序中，化合物93是通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使由氯磺酰基异氰酸酯与叔丁醇反应来制备的化合物98与化合物63反应来制备。
在制备化合物98的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
在化合物98与化合物63的反应中可供使用的惰性溶剂和碱，与制备化合物98的反应相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～12小时。
L2工序可以在制备化合物96的工序中，利用例如使用烷基卤等的烷基化、或者使用烷基醇等的光延反应来进行。
烷基化法是在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物93与化合物94反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等。
可供使用的碱为例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶等胺类等，优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为碳酸钾、氢化钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
可以利用光延反应，在惰性溶剂中，在光延试剂的存在下，使化合物93与化合物95反应来进行烷基化。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂等，更优选为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯等。
可供使用的光延试剂为例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二苄酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二羧酰胺カルボキサミド、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-四吖辛因-2，5-二酮等偶氮二羧酸类与三苯基膦、三正辛基膦、三正己基膦、三环己基膦、三正丁基膦、二环己基苯基膦、二乙基苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦等的膦类的组合，或者、(氰基亚甲基)三丁基正膦、(氰基亚甲基)三甲基正膦等的正膦类等，优选为偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦的组合、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-四吖辛因-2，5-二酮与三正丁基膦的组合、(氰基亚甲基)三丁基正膦、(氰基亚甲基)三甲基正膦等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
L3工序为将作为保护基的叔丁氧基羰基脱保护、制备化合物97的工序，例如，可参照“Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd edition“，Theodora W.Green，John Wiley &Sons，Inc.，1991等，采用本领域技术人员周知的方法来进行。
M法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化36
。
在M1工序中，化合物74或者化合物75可通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应后，再与化合物89反应来合成。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可供使用的羰基化试剂为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯等，优选为三光气、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体的化合物60，也可以按照以下所示的N法来制备。
化37
。
第N1工序是在制备化合物153的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物152与化合物59反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
第N2工序是在制备化合物60的工序中，在惰性溶剂中，通过使化合物153或其反应性衍生物(酰卤类、混合酸酐或活性酯类)与化合物154反应来达到，或者是通过使化合物153与二偶氮链烷烃化合物反应来达到。
本反应按照例如，酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或者缩合法来进行。酰卤法是在惰性溶剂中，使化合物153与卤素化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反应，制备酰卤，使该酰卤与化合物154在惰性溶剂中(或者使用化合物154本身作为溶剂)进行反应来达到。
可供使用的溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，可以为例如，己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤素化系溶剂；醚、四氢呋喃、二烷等醚类溶剂；丙酮等酮类溶剂；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜等亚砜类溶剂，优选为烃类溶剂、卤素化系溶剂或者醚类溶剂，更优选为醚类溶剂(特别优选为四氢呋喃)。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，卤素化剂与化合物153的反应以及酰卤与化合物154的反应，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～100小时(优选为30分钟～80小时)。
混合酸酐法通过使卤代甲酸C1-6烷基酯(此处，C1-6烷基是指碳数1～6的直链或支链状的烷基)、二(C1-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酰基叠氮化物与化合物153反应，制备混合酸酐，再使该混合酸酐与化合物154反应来达到。制备混合酸酐的反应，通过使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸己酯等卤代甲酸C1-6烷基酯(优选为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)与化合物153反应来进行，优选在惰性溶剂中、在碱的存在下进行。
可供使用的碱和惰性溶剂，与在本工序的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐与化合物154的反应，是在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)进行，可供使用的碱和惰性溶剂，与在上述的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
活性酯化法是在缩合剂(例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等)的存在下，通过使化合物153与活性酯化剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等N-羟基化合物等)反应，制备活性酯，使该活性酯与化合物154反应来达到。制备活性酯的反应，优选在惰性溶剂中进行，可供使用的惰性溶剂，可以为例如，醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，在活性酯化反应中，通常为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)；在活性酯化合物与化合物154的反应中，为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
缩合法是在缩合剂[例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等]的存在下，使化合物153与化合物154直接反应来进行。本反应与制备上述的活性酯的反应同样地进行。
在化合物153与二偶氮链烷烃化合物的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为乙醚、二氯甲烷等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～15小时。
O法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物73的方法化38
[式中，Q、X、Y、Z、R1、R2和R3与上述定义相同]。
第O1工序是在制备化合物156的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物155与化合物53反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为乙醚、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为碳酸钾、二异丙基乙胺等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～18小时。
第O2工序是在制备化合物157的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物156与化合物59反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为氢化钠等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
第O3工序是在制备化合物73的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物157与硫代羰基化剂反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为氢化钠等。可供使用的羰基化剂为例如，氯甲酸苯酯、光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等。
可供使用的硫代羰基化剂为例如，phenylchlorothionoformate、硫代光气、硫代羰基二咪唑等，优选为phenylchlorothionoformate等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
P法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物161或者化合物162的方法化39
[式中，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Q、X1和X2与上述定义相同]。
第P1工序是在制备化合物159或者化合物160的工序中，在惰性溶剂中，在酸的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物158反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺等，更优选为二甲基乙酰胺等。
可供使用的酸为例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、葡糖酸、苦杏仁酸、苯甲酸、水杨酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等有机酸等，优选为乙酸、三氟乙酸等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
第P2工序为通过将作为保护基的叔丁氧基羰基脱保护来制备化合物161或者化合物162的工序，例如，可参照“Protective Groupsin Organic Synthesis2nd edition“，Theodora W.Green，JohnWiley & Sons，Inc.，1991等，采用本领域技术人员周知的方法来进行。
Q法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物164或者化合物165的方法化40
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Q、X1和X2与上述定义相同，但是，此处的R1不能为氢原子、羟基；R1在含有选自B的取代基的场合，也可以具有保护基]。
第Q1工序是在制备化合物164或者化合物165的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物163反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
在上述A法～Q法的各工序中，在存在保护和脱保护所必须的基团的场合，对于各基团，可以采用本领域技术人员周知的方法，来进行保护和脱保护。当进行保护和脱保护时，可以参照例如，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis2nd edition“，TheodoraW.Green，John Wiley & Sons，Inc.，1991等。
本发明化合物的制备方法，不限于上述的方法。本发明的化合物也可以通过将例如A法～Q法中所包含的工序适宜组合来合成。
实施例下面，更详细地说明本发明优选的实施例，但本发明不受这些实施例的限定。
NMR使用核磁共振装置Mercury300(varian制)、ECP-400(JEOL制)或者EX270(JEOL制)进行测定。另外，质量分析使用质量分析装置LCQ Classic(Thermo Electron制)、ZQ2000(Waters制)或者QP5050A(岛津制作所制)进行测定。进而，薄层色谱法中的Rf值使用硅胶板Silica gel 60F254(Merck制)或者NH板(富士シリシァ化学制)进行测定。另外，LC/MS按照以下的装置和分析条件进行保留时间(下文也称为RT)的测定和质量分析。应予说明，在实施例1～82，84～95中，按照条件A进行测定，在实施例83中，按照条件B进行测定。
条件A系统LC/PDA/MS[HP1100(Agilent Technologies制)/TSPUV6000(ThermoElectron制)/LCQ Classic]柱子Cadenza CD-C18 3.0×30mm(Imtakt制)柱温35℃流速1mL/分流动相AH2O(0.05％TFA)流动相BMeCN(0.05％TFA)
梯度方法％B；5-100(9.5分)-100(2.5分)PDA范围210-400nm注射量5μL条件B系统LC/PDA[Alliance2690(Waters制)/2996(Waters制)]柱子Inertsil ODS-3 4.6×150mm(GLScience制)柱温室温流速1mL/分流动相AH2O(10mMAcONH4)流动相BMeOH梯度方法％B；5-5(1分)-100(19分)-100(5分)PDA范围230-400nm注射量10μL[实施例1]化41
(第1工序)化42
将化合物2(5.0g)溶解于甲醇(20mL)中，加入化合物1(10.5g)和碳酸氢钠(4.9g)，在密封管中氩气氛下，在100℃下搅拌36小时。放冷后，将反应液过滤，将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、乙酸乙酯)精制，得到目的化合物(化合物3)2.2g(收率28％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31(6H，s)，1.60-1.80(4H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.70(3H，s)，3.95-4.20(3H，m).4.11(2H，q，J＝7.1Hz)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.37。
(第2工序)化43
将化合物3(2.2g)溶解于1，2-二氯乙烷(81mL)中，加入化合物4(2.1g)和二甲基氨基吡啶(1.48g)，在氮气氛下，在100℃下搅拌1小时。放冷后，将反应液用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到目的化合物(化合物5)3.47g(收率91％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64(6H，s)，1.78-1.90(2H，m)，2.55-2.90(4H，m)，4.10-4.45(5H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)。MS(ESI)m/z468.9([M+H]+)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.38。
采用与实施例1同样的方法，合成以下的化合物。
表1
[实施例4]
化44
(第1工序)化45
将化合物5(3.47g)溶解于二烷(100mL)中，加入10N盐酸(200mL)，加热回流过夜。放冷后，在冰冷下，向反应液中加入10N氢氧化钠水溶液，使反应液的pH值为约10。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)精制，得到目的化合物(化合物6)2.2g(收率75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，3.18-3.32(2H，m)，4.00-4.18(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)。MS(ESI)m/z397.1([M+H]+)。
Rf值(NH板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)0.52。
(第2工序)化46
将化合物6(36mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在氮气氛下，加入乙酰氯(0.0077mL)和三乙胺(0.015mL)，搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到目的化合物(化合物7)30mg(收率76％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)0.32。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.82-1.98(2H，m)，2.14(3H，s)，2.52-2.88(3H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.92-4.02(1H，m)，4.08-4.25(1H，m)，4.80-4.90(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.84(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)m/z439.1([M+H]+)。
采用与实施例4同样的法，合成以下的化合物。
表2
采用与实施例23第1工序和实施例4同样的方法，由化合物5合成以下的化合物。
表3
采用与实施例4第2工序同样的方法，由化合物33合成以下的化合物。
表4
[实施例14]化47
将化合物6(20mg)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，在0℃下加入化合物46(0.0066mL)、1-羟基苯并三唑1水合物(9.3mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(11.7mg)，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取，将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到目的物(化合物35)4.6mg(收率19％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.63(6H，s)1.80-1.95(2H，m)，2.07-2.28(3H，m)，2.50-2.85(3H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.99-4.25(2H，m)，4.80-4.93(1H，m)，7.71(1H，split d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)。MS(ESI)m/z481.0([M+H]+)。 化48
(第1工序)化49
在氮气氛下，将化合物8(28.1g)、化合物9(76mL)和碳酸钠(54g)的N，N-二甲基乙酰胺(200mL)混合溶液在120℃下加热回流17小时。将其冷却至室温，加入乙酸乙酯，进行过滤，将溶剂减压浓缩。进而，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1～1∶0)精制，得到目的化合物(化合物10)47.5g(收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(1H，d)，7.26(1H，s)，6.81(1H，d)，6.47(1H，q)，5.22(2H，s)，4.20-4.08(2H，m)，1.59(6H，s)，1.28-1.21(3H，m)。
(第2工序)化50
在氮气氛下，将化合物10(45.7g)和吡啶(27g)溶解于二氯甲烷(438mL)中，将其冷却至-10℃，缓慢加入乙酰氯(20.0g)，在0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物11)37g(收率68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.12(1H，s)，7.56(1H，d)，6.65(1H，d)，6.59(1H，q)，6.05(1H，s)，4.16(2H，q)，2.16(3H，s)，1.47(6H，s)，1.19(3H，t)。
(第3工序)化51
在氮气氛下，将化合物11(29.97g)、化合物12(27.66g)和二甲基氨基吡啶(17.09g)溶解于甲苯(341mL)中，在100℃下加热回流12小时。将其冷却至室温，加入乙酸乙酯，用10％ 柠檬酸水溶液洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物13)32.74g(收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.48(1H，s)，8.39(1H，d)，8.31(1H，d)，8.16-8.06(2H，m)，7.30(1H，q)，2.23(3H，s)，1.60(6H，s)。
采用与实施例15同样的方法，合成以下的化合物。
表5
[实施例18]化52
(第1工序)化53
将化合物13(38.85g)溶解于二烷(777mL)中，加入浓HCl(233.1mL)，在100℃下加热回流2小时。将其冷却至室温，加入水后，加入2N氢氧化钠水溶液，将pH值调节至10，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物14)29.29g(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H，d)，8.31(1H，d)，8.10(1H，q)，7.81(1H，d)，7.68(2H，s)，7.30(1H，d)，6.99(1H，q)，1.53(6H，s)。MS(ESI)m/z462.1([M+H]+)。
(第2工序)化54
在氮气氛下，将化合物14(29.26g)溶解于乙腈(308mL)与甲苯(920mL)的混合溶剂中，将其冷却至0℃，加入三氯乙酰基异氰酸酯(15.74mL)，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，加入Al2O3(977g)和乙酸乙酯(500mL)，在40℃下搅拌2小时。再加入氯仿∶甲醇＝1∶5的混合溶液(100mL)，在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇4L洗涤，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂、乙酸乙酯∶正己烷，1∶3～1∶0)精制，用乙酸乙酯-乙醚进行重结晶，得到目的化合物(化合物15)24.73g(收率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(1H，s)，8.40(1H，d)，8.32(1H，s)，8.12-8.03(2H，m)，7.62(1H，d)，7.19(1H，q)，6.73(2H，brs)，1.55(6H，s)。
MS(ESI)m/z505.1([M+H]+)。
采用与实施例18同样的方法，合成以下的化合物。
表6
[实施例21]化55
作为起始原料的化合物42采用与实施例22第1～5工序和实施例23第1～2工序同样的方法来合成。
化56
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.22。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s)，4.27(2H，br)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，s)。
(第1工序)化57
将化合物42(400mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在氮气氛下，在0℃下，加入溴乙酰溴(0.123mL)和三乙胺(0.198mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的物(化合物43)456mg(收率88％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，4.12(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)。
(第2工序)化58
将化合物43(150mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(154mg)和三乙胺(0.115mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、己烷～己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，得到目的物(化合物44)166mg(收率93％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.28。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.58(6H，s)，2.63(4H，br)，3.24(2H，s)，3.55(4H，br)，7.23(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，10.07(1H，s)。
(第3工序)化59
将化合物44(166mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇∶1％氨水＝10∶1∶0.1)精制，得到目的物(化合物41)32mg。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇∶1％氨水＝10∶1∶0.1)0.31。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.63(4H，br)，2.96-3.04(4H，m)，3.20(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.8Hz)，10.19(1H，s)。
MS(ESI)m/z549.20([M+H]+)。 化60
(第1工序)化61
将化合物24(34.5g)溶解于二烷(400mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(109g)和二甲基氨基吡啶(4.9g)，加热回流45分钟。放冷后，减压浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到目的物(化合物25)54.2g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(18H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz).8.12-8.18(2H，m)。
(第2工序)化62
将化合物25(54.2g)溶解于四氢呋喃(240mL)和甲醇(480mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(5.82g)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到目的物(化合物26)54.2g(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(9H，s)，7.12(1H，brs)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，9.12(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第3工序)化63
将化合物26(29.6g)溶解于乙醇(1100mL)中，加入氯化锡(II)(103g)，加热回流1小时。放冷后，加入冰水，加入1N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将pH值调整至约8，用硅藻土过滤，将不溶物用乙酸乙酯洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到目的物(化合物27)21.7g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.60-3.60(2H，br)，6.28(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.95(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，759(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第4工序)化64
将化合物27(21.7g)溶解于乙醇(15mL)中，加入碳酸钠(28g)和化合物9(40mL)，加热回流3天。放冷后，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶3)精制，得到目的物(化合物28)10.0g(收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(9H，s)，1.54(6H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.14(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，6.91(1H，brs)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第5工序)
化65
将化合物28(10.0g)溶解于1，2-二氯乙烷(150mL)中，加入化合物4(6.4g)和二甲基氨基吡啶(5.31g)，在100℃下搅拌15小时。放冷后，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到目的物(化合物29)5.84g(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，1.61(6H，s)，6.91(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.01(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.94-7.98(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)。
(第6工序)化66
将化合物29(5.84g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下花15分钟滴加三氟乙酸(25mL)后，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到目的物(化合物30)4.68g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.93-7.98(2H，m)。
(第7工序)
化67
将化合物30(2.5g)溶解于二氯甲烷(60mL)中，在0℃下滴加吡啶(1.4mL)和乙酰氯(0.81mL)，搅拌1小时。加入水，将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到目的物(化合物31)2.5g(收率91％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.11H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，2.28(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，brs)，7.83(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.96-8.00(2H，m)，8.49(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS(ESI-)m/z479([M-H]-)。 化68
(第1工序)化69
将化合物29(3.3g)溶解于四氯化碳(60mL)和乙腈(60mL)的混合溶剂中，加入水(120mL)，在0℃下一边搅拌一边加入偏高碘酸钠(5.2g)和氯化钌n水合物(63.5mg)，在0℃下搅拌1小时45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、氯仿)精制，得到目的物(化合物32)2.76g(收率86％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶氯仿＝1∶9、3次展开)0.38。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，1.61(6H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.10(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.28(1H，split s)(第2工序)化70
采用与实施例22第6工序同样的反应，由化合物32(2.76g)制得目的物(化合物33)1.87g(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2，2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，s)。
MS(ESI)m/z423.1([M+H]+)。
(第3工序)化71
将化合物33(40mg)溶解于二烷(1mL)中，加入三光气(20mg)，搅拌30分钟后，加入异丙醇(0.2mL)。将反应液冷却至0℃，加入三乙胺(0.086mL)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到目的物(化合物34)40.5mg(收率83％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、2次展开)0.41。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.2Hz)，1.61(6H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.18(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.18(1H，s)，8.30(1H，split s)。
MS(ESI)m/z509.1([M+H]+)。
采用与实施例23同样的方法，合成以下的化合物。
表7-1表7-2
采用与实施例23第3工序同样的方法，由化合物6合成以下的化合物。
表8
[实施例37]
化72
采用与实施例22第6工序同样的方法，由实施例化合物34(65.1mg)制得目的物26.3mg(收率48％)。
MS(ESI)m/z532.1([M+Na]+)。
RT4.57分钟。 化73
将化合物6(50.0mg)溶解于乙腈(1mL)中，加入异氰酸乙酯(0.0197mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，得到目的物(化合物45)50.9mg(收率86％)。
MS(ESI)m/z468.1([M+H]+)。
RT5.27分钟。
采用与实施例38同样的方法，合成以下的化合物。
表9
化74
将氯磺酰基异氰酸酯(0.0326mL)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入叔丁醇(0.0346mL)和三乙胺(0.105mL)，搅拌20分钟。向其中加入将化合物6(100mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中而形成的溶液，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物47(94.0mg、收率65％)。
将化合物47(51.0mg)溶解于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和乙基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物48(42.3mg、收率79％)。将化合物48(42.3mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物49)30.8mg(收率87％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65(6H，s)，1.88-1.97(2H，m)，2.79-2.95(3H，m)，3.11-3.21(2H，m)，3.83-4.03(3H，m)，4.06-4.25(1H，m)，7.72(1H，split d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)。
RT5.97分钟。 化75
将化合物47(40.0mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中，在氮气氛下，在0℃下，加入三苯基膦(27.2mg)、化合物50(0.0105mL)和偶氮二羧酸二乙酯(0.0472mL)，搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物51(31.2mg)。将其溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，在0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物52)7.0mg(收率18％)。
MS(ESI)m/z547.1([M+H]+)。
RT4.55分钟。 化76
将化合物5(6.9g)溶解于二烷(150mL)中，加入浓盐酸(150mL)，在100℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入5N NaOH，使pH值约为10。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(150mL)中，在0℃下加入4N HCl二烷溶液(5mL)。过滤收集析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物99)5.8g(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(6H，s)，1.83-1.86(2H，brm)，3.03-3.13(4H，m)，3.36-3.39(2H，br m)，3.47-3.49(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，4.16-4.19(1H，br m)，7.99(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z397.1([M+H]+)。
(第2工序)化78
使化合物99(100mg)悬浮于二烷(4mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入三光气(48mg)，在室温下搅拌30分钟。加入乙酸2-羟基乙酯(72mg)、三乙胺(140mg)和二甲基氨基吡啶(28mg)，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入1N NaOH(2mL)，搅拌1小时。将反应液用2N HCl中和，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到目的物(化合物98)67mg(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.86(2H，d，J＝11.4Hz)，2.41(1H，t，J＝5.9Hz)，2.74-2.87(3H，br m)，3.86(2H，dd，J＝4.6，2.3Hz)，4.21-4.33(5H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z585.0([M+H]+)。 化79
(第1工序)化80
使化合物99(150mg)悬浮于二烷(6mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入三光气(72mg)，在室温下搅拌30分钟。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(231mg)、三乙胺(212mg)和二甲基氨基吡啶(43mg)，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶3)精制，得到目的物(化合物101)52mg(收率27％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，1.64(6H，s)，1.85(2H，d，J＝9.5Hz)，2.73-2.85(4H，m)，3.78(1H，t，J＝7.1Hz)，4.07-4.20(4H，m)，4.34-4.35(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI-)m/z613.2([M+AcONH4]-)(第2工序)化81
将化合物101(52mg)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，加入6N HCl(2.5mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌1小时。用2N NaOH中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝15∶1)精制，得到目的物(化合物100)32mg(收率66％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝15∶1)0.41。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.86(2H，d，J＝9.5Hz)，2.32(1H，s)，2.81-2.95(5H，br m)，3.59-3.71(2H，m)，3.91-3.92(1H，m)，4.18-4.32(5H，br m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z515.1([M+H]+)。 化82
(第1工序)化83
将化合物29(277mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。再加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，得到目的物(化合物103)236mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z439.1([M+H]+)。
(第2工序)化84
使化合物103(97mg)悬浮于二烷(0.23mL)中，在0℃下加入三光气(80mg)，在室温下搅拌10分钟。再次将反应液冷却至0℃，加入乙酸2-羟基乙酯(0.15mL)、三乙胺(0.08mL)，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调整至8～10，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(1mL)中，加入1N NaOH(2mL)，在0℃～室温下搅拌1小时。向反应液中加入盐酸，使pH值为约4，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)精制，得到目的物(化合物102)61.2mg(收率62％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.31。
MS(ESI)m/z527.0([M+H]+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，3.90-3.92(2H，m)，4.33-4.36(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.34(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)。 化85
作为起始原料的化合物105，采用与实施例22第1～5工序和实施例46第1工序同样的方法来合成。
化86
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(6H，s)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z405.1([M+H]+)。
化87
使化合物105(90mg)悬浮于二烷(0.16mL)中，加入三乙胺(0.02mL)。将反应液冷却至0℃，加入三光气(73mg)，在室温下搅拌15分钟。在0℃下加入乙二醇(0.2mL)，在室温下加入三乙胺(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)和薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝35∶1)精制，得到目的物(化合物104)41.4mg(收率54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.07(1H，s)，3.92(2H，s)，4.35(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，s)，7.51-7.53(2H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s)。
MS(ESI)m/z493.0([M+H]+)。 化88
本化合物采用与实施例47同样的方法来合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，1.97(1H，t，J＝5.5Hz)，3.92-3.93(2H，m)，3.98(3H，s)，4.35(2H，t，J＝3.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.35(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z489.1([M+H]+)。 化89
采用与实施例45同样的方法，由化合物103(139mg)制得目的物(化合物107)103.4mg(收率70％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.52。
MS(ESI)m/z557.1([M+H]+)。 化90
采用与实施例45同样的方法，由化合物105(100mg)制得目的物(化合物108)47.3mg(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，2.09(1H，brs)，2.63(1H，d，J＝5.2Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.24-4.36(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.34(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)。
MS(ESI)m/z523.0([M+H]+)。 化91
采用与实施例45同样的方法，由化合物109(98mg)制得目的物(化合物110)48.6mg(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.07(1H，t，J＝5.8Hz)，2.60(1H，d，J＝5.2Hz)，3.62-3.77(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，3.97(3H，s)，4.24-4.36(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.00-7.09(2H，m)，7.34(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。 化92
将化合物103(120mg)溶解于二氯甲烷(0.23mL)中，加入三光气(120mg)和N，N-二甲基氨基乙醇(0.46mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物111)70.5mg(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(6H，s)，2.32(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝10.4，1.3Hz)，7.37(1H，s)，7.49(1H，d，J＝10.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝10.4，1.3Hz)，7.92-7.99(2H，m)，8.26(1H，d，J＝1.3Hz)。
MS(ESI)m/z554.0([M+H]+)。 化93
采用与实施例52同样的方法，由化合物105(130mg)制得目的物(化合物112)59.1mg(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.36(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。 化94
采用与实施例52同样的方法，由化合物109(122mg)制得目的物(化合物113)80.8mg(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，3.97(3H，s)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.06-7.09(2H，m)，7.36(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z516.2([M+H]+)。 化95
(第1工序)化96
将化合物103(50mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中，加入三乙胺(0.04mL)和N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(46mg)，搅拌2小时。加入三乙胺(0.04mL)，搅拌3小时。加入三氟乙酸(0.046mL)，搅拌1小时。加入N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(46mg)，搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～7∶3)和薄层色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物(化合物115)51.5mg(收率79％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)0.7。
MS(ESI)m/z702.9([M+Na]+)。
(第2工序)化97
将化合物115(51.5mg)溶解于二氯甲烷(0.15mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.15mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入三氟乙酸(0.05mL)，搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物114)35.7mg(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，6.40(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.97(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95-7.97(2H，m)，8.27(1H，s)。
MS(ESI)m/z481.2([M+H]+)。
化98
(第1工序)化99
将化合物117(6.41g)溶解于二烷(38.5mL)中，加入二异丙基乙胺(12.7mL)。在氮气氛下，在60℃下，滴加2-溴-2-甲基丙酸(6.08g)的二烷(38.5mL)溶液，在60℃下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入5N NaOH(90mL)，在60℃下搅拌2小时。放冷后，用甲苯萃取，将水层冰冷，加入5N HCl，使pH值为6，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(25mL)中，在0℃下滴加亚硫酰氯(1.35mL)，加热回流66小时。放冷后减压浓缩，加入甲苯，用碳酸钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物118)7.33g(收率85％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.69。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.61(6H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(4H，s)，4.61(1H，s)，6.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(4H，br s)，7.21(6H，s)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z467.1([M+H]+)。
(第2工序)化100
将化合物118(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.28mL)中，加入2-三氟甲基-4-异硫氰酸酯-苄腈(624mg)和二异丙基乙胺(0.0794mL)，在100℃下搅拌4小时。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物119)442mg(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，4.42(4H，s)，7.04-7.06(4H，m)，7.25-7.26(6H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.96-8.02(4H，m)。
MS(ESI)m/z649.1([M+H]+)。
(第3工序)化101
向化合物119(442mg)中加入浓硫酸(13mL)，在室温下搅拌15分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物116)197mg(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(6H，s)，7.53(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z469.1([M+H]+)。 化102
作为起始原料的化合物121，采用与实施例56第1～2工序和实施例22第6工序同样的方法来合成。
化103
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，4.73(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.93-8.01(3H，m)。
MS(ESI)m/z406.2([M+H]+)。
化104
将化合物121(150mg)溶解于二烷(3.7mL)中，加入三乙胺(0.515mL)。将其冷却至0℃，加入三光气(110mg)，在0℃下搅拌10分钟。加入N，N-二甲基乙二胺(0.406mL)，一边搅拌一边使反应液恢复到室温。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物120)29mg(收率15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.30(6H，s)，2.53(2H，t，J＝6.2Hz)，3.46-3.48(2H，m)，7.02(1H，br s)，7.53(1H，dd，J＝88，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)。
应予说明，δ7.26附近的氯仿的峰与1个H的峰重合。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。 化105
采用与实施例57同样的方法，由化合物121(150mg)制得目的物(化合物122)51mg(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.32(6H，s)，2.64(2H，t，J＝5.5Hz)，4.32(2H，t，J＝5.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)。
MS(ESI)m/z520.9([M+H]+)。 化106
(第1工序)化107
将化合物121(150mg)溶解于四氢呋喃(1.85mL)中，在0℃下加入吡啶(0.039mL)和氯甲酸苯酯(0.06mL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物124)201.6mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)0.78。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，7.21(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.30(1H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.40(1H，s)。
MS(ESI)m/z526.1([M+H]+)。
(第2工序)化108
将化合物124(20mg)溶解于二氯甲烷(0.6mL)中，加入乙醇胺(0.0046mL)和三乙胺(0.0106mL)，在室温下搅拌过夜。另外，将化合物124(60mg)溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，加入乙醇胺(0.0413mL)和三乙胺(0.095mL)，在室温下搅拌2小时。将这2份反应液合并，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.5N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物123)54.8mg(收率73％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.32。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.80(1H，s)，3.59(2H，dd，J＝5.1，10.2Hz)，3.85(2H，dd，J＝4.9，9.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.36(1H，s)，9.41(1H，s)。
MS(ESI)m/z493.1([M+H]+)。 化109
采用与实施例59第2工序同样的方法，由化合物124(70mg)制得目的物(化合物125)43mg(收率65％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.49。
MS(ESI)m/z494.1([M+H]+)。 化110
(第1工序)化111
将化合物11(1.5g)和2-氯-4-异硫氰酸酯-苄腈(1.9g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，用微波反应装置在160℃下搅拌5分钟。放冷后加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)精制，过滤收集析出的固体，用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到目的物(化合物127)1.12g(收率51％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.21。
MS(ESI)m/z470.0([M+H]+)。
(第2工序)化112
使化合物127(1.12g)悬浮于二烷(10mL)中，加入浓盐酸(3mL)，在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入2N NaOH，使pH值约为10，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，加入己烷。过滤收集析出的固体，得到化合物134的粗产物655.5mg。再将滤液浓缩，加入己烷，过滤收集析出的固体，得到化合物134的粗产物320.6mg。将该粗产物320.6mg溶解于甲苯中，加入氯甲酸4-硝基苯酯(250mg)，在110℃下搅拌4.5小时。放冷后加入乙酸乙酯，过滤收集析出的固体，得到目的物(化合物128)326.4mg。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.41。
MS(ESI)m/z593.1([M+H]+)。
(第3工序)化113
使化合物128(97mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，加入N，N-二甲基乙二胺(0.36mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物126)31.3mg(收率43％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.22。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.38(6H，s)，2.61(2H，s)，3.46(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝1.6Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)。
MS(ESI)m/z542.0([M+H]+)。 化114
使化合物128(102.7mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲胺(0.448mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N HCl(0.4mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～4∶1)精制，得到目的物(化合物129)51mg(收率54％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.32。
MS(ESI)m/z545.0([M+H]+)。 化115
采用与实施例61第3工序同样的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物130)35.3mg(收率42％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z515.1([M+H]+)。 化116
采用与实施例61第3工序同样的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物131)55.4mg(收率62％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.31。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.36(6H，s)，2.71(2H，t，J＝5.5Hz)，4.43(2H，t，J＝5.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z543.0([M+H]+)。 化117
使化合物128(102mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(0.45mL)和三乙胺(0.048mL)，在室温下搅拌1.5小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N HCl(0.6mL)，在室温下搅拌1.5小时。加入2N NaOH，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～9∶1)精制，得到目的物(化合物132)55.3mg(收率59％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.22。
MS(ESI)m/z546.2([M+H]+)。 化118
使化合物128(100mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加乙二醇(0.189mL)和三乙胺(0.047mL)，在室温下搅拌30分钟。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～9∶1)精制，得到目的物(化合物133)56.6mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，1.96(1H，s)，3.92-3.99(2H，br m)，4.45-4.50(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，10.65(1H，brs).
MS(ESI)m/z516.1([M+H]+)。
[化118-1] 将化合物103(50mg)溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺(0.04mL)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.018mL)，在室温下搅拌2小时。加入三乙胺(0.04mL)，搅拌2小时。加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.018mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物135的粗产物68.8mg。向该粗产物65mg中，在0℃下加入7N氨/甲醇(2mL)，在50℃下搅拌4小时。放冷后减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物136)32.3mg。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.24。
MS(ESI)m/z538.0([M+H]+)。 化119
(第1工序)化120
将化合物137(2.03g)溶解于乙酸乙酯(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.47mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入己烷(20mL)，放置过夜。过滤收集析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物138)2.37g(收率92％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.29。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.21(3H，s)，7.68(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，s)。
MS(ESI)m/z258.1([M+H]+)。
(第2工序)化121
将化合物138(1.18g)溶解于甲醇(50mL)和四氢呋喃(15mL)中，加入10％Pd/C(108mg)，在氢气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应液过滤，减压浓缩，真空干燥，得到目的物(化合物139)1.02g(收率98％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.097。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(3H，d，J＝2.2Hz)，3.13(3H，d，J＝2.6Hz)，3.86(2H，s)，6.77-6.80(1H，m)，7.22-7.26(3H，m)，8.11(1H，s)。
(第3工序)化122
将化合物139(250mg)和2-溴-2-甲基丙酸(185mg)溶解于二烷(1.1mL)中，加入二异丙基乙胺(0.385mL)，在70℃下搅拌2小时。放冷后，加入6N HCl，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于二氯甲烷中，在室温下一边搅拌，一边加入二偶氮甲烷的乙醚溶液(将N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍溶解于40％KOH水溶液中，用乙醚萃取来制备)，直到反应液的黄色完全消失为止。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物140)275.5mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.079。
MS(ESI)m/z328.0([M+H]+)。
(第4工序)化123
采用与实施例15第3工序同样的方法，由化合物140(327mg)制得目的物(化合物141)322.3mg(收率80％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.24。
MS(ESI)m/z490.1([M+H]+)。
(第5工序)化124
将化合物141(222.3mg)溶解于乙醇(0.3mL)中，加入4N硫酸(0.3mL)，在90℃下搅拌5小时。放冷后，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(0.2mL)中，加入4.5N硫酸(0.2mL)，在90℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物137)78mg(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，4.92(2H，s)，7.48-7.54(2H，m)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，t，J＝1.9Hz)，8.06(1H，dt，J＝7.9，1.9Hz)。MS(ESI)m/z435.0([M+H]+)。 化125
作为起始原料的化合物143，采用与实施例56第1～2工序和实施例22第6工序同样的方法来合成。
化126
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(6H，s)，6.37(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.2Hz)。
MS(ESI)m/z372.1([M+H]+)。
化127
将化合物143(150mg)溶解于二烷(15mL)中，加入三乙胺(0.558mL)，在氮气氛下冷却至0℃。加入三光气(119mg)，搅拌10分钟后，加入二甲基氨基乙醇(0.801mL)，在室温下搅拌10分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(NH硅胶、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～0∶1)和薄层色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精制，得到目的物(化合物142)50mg(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(6H，s)，2.20(6H，s)，2.52(2H，t，J＝5.9Hz)，4.22(2H，t，J＝5.9Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，10.48(1H，s)。
MS(ESI)m/z487.1([M+H]+)。 化128
将化合物124(75mg)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(0.106mL)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三乙胺(0.12mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入6N HCl(1mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物144)40mg(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.14(1H，s)，2.65(1H，d，J＝4.4Hz)，3.65-3.79(2H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.34(2H，ddd，J＝21.7，11.6，5.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS(ESI)m/z524.0([M+H]+)。 化129
(第1工序)化130
将化合物145(3.08g)溶解于二氯甲烷(90mL)中，加入水(100mL)和碳酸钾(3.08g)，在0℃下滴加化合物146(2.48mL)，在室温下搅拌过夜。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶1)精制，得到目的物(化合物147)5.31g(收率87％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(6H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，8.61(1H，s)。
(第2工序)化131
将化合物147(10.0g)、化合物148(5.72g)和氢化钠(60％在油中，1.59g)溶解于四氢呋喃(67mL)中，在氮气氛下，在45℃下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，加入氢化钠(60％在油中，7.96g)，滴加化合物149(13.76mL)。在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。将反应液用叔丁基甲醚稀释，注入到冷却至0℃的饱和氯化铵水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制。过滤收集从己烷-乙酸乙酯混合溶剂中析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物150)3.22g(收率22％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.39。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝1.1Hz)。
(第3工序)化132
将化合物150(3.22g)溶解于乙醇(60mL)中，加入铁粉(4.13g)和浓盐酸(0.3mL)，加热回流90分钟。将反应液过滤，将过滤物用乙酸乙酯洗涤，将该洗涤液减压浓缩，用闪蒸柱色谱(NH硅胶？、己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物151)2.34g(收率78％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(6H，s)，4.24(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)。
(第4工序)化133
将三光气(194mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.086mL)和化合物151(80mg)的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，加入1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.648mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物166)52mg(收率48％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.28。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，1.83(4H，br s)，2.60(4H，br s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95(1H.dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.39(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS(ESI)m/z546.1([M+H]+)。 化134
采用与实施例71同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.27。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(6H，t，J＝7.1Hz)，1.60(6H，s)，2.62(4H，q，J＝7.1Hz)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，4.27(2H，t，J＝5.9Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.33(1H，s)，7.49-7.53(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS(ESI)m/z548.0([M+H]+)。
化135
采用与实施例71同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)0.14。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.52-2.54(4H，br m)，2.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74(4H，t，J＝4.8Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，2.1Hz)，7.33(1H，s)，7.49-7.54(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z562.1([M+H]+)。 化136
(第1工序)化137
将化合物134(100mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(0.234mL)中，加入N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(225mg)和三氟乙酸(0.054mL)，在室温下搅拌19小时。再次加入三氟乙酸(0.054mL)，在室温下搅拌5小时，在50℃下搅拌19小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶1)精制，得到目的物(化合物169)34mg(收率22％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝19∶1)0.91。
MS(ESI)m/z670.2([M+H]+)。
(第2工序)化138
采用与实施例55第2工序同样的方法，合成化合物170。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.11。
MS(ESI)m/z470.0([M+H]+)。 化139
采用与实施例68第4工序和第5工序同样的方法，合成目的物(化合物171)。但是，在制备化合物173的工序中，使用二异丙基胺作为碱，使用二甲基甲酰胺作为溶剂。在制备化合物171的工序中，使用6N盐酸作为酸，使用二烷作为溶剂。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.38。
MS(ESI)m/z469.1([M+H]+)。
实施例76]化140
将化合物171(80mg)溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，加入乙酸酐(0.0484mL)和三乙胺(0.0714mL)，在室温下搅拌16小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物174)67.3mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，2.09(3H，s)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，t，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96-8.01(3H，m)，8.12(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z511.1([M+H]+)。 化141
将三光气(240mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(80mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，在室温下搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，加入(-)-2，3-O-异亚丙基-D-苏糖醇threitol(990mg)和三乙胺(0.68mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3～1∶1)精制，得到化合物175。将其溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N盐酸(0.4mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱精制，得到目的物(化合物176)44.4mg(收率33％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z552.9([M+H]+)。 化142
本化合物采用与实施例77同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z575.0([M+Na]+)。 化143
将三光气(240mg)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(100mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入季戊四醇(673mg)和二异丙基乙胺(0.86mL)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室温下搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物178)25.7mg(收率18％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.18。
MS(ESI)m/z567.0([M+H]+)。 化144
本化合物采用与实施例79同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝20∶1)0.22。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，1.81(1H，t，J＝5.7Hz)，1.92-1.98(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.28(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，7.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z541.1([M+H]+)。 化145
将化合物151(200mg)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入4N盐酸(0.123mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌过夜。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶3)和薄层色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，得到目的物(化合物180)50mg(收率22％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.23。
MS(ESI)m/z471.9([M+H]+)。 化146
将化合物151(20mg)溶解于二氯甲烷(0.04mL)中，加入三乙胺(0.0057mL)。将反应液冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.016mL)，搅拌10分钟。向反应液中加入0.1N NaOH，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物181)与三乙胺形成的盐7.4mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(9H，t，J＝7.3Hz)，3.13(6H，q，J＝7.3Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.45-7.51(3H，m)，7.67(1H，d，J＝1.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)。
MS(ESI)m/z537.0([M+H]+)。 化147
(第1工序)化148
将Boc-Asp-OBzl(180mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入二异丙基乙胺(0.193mL)。将其冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.0365mL)，在0℃下搅拌5分钟。加入化合物151(150mg)，在0℃下搅拌10分钟。加入二甲基氨基吡啶(48.8mg)，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物182)70.1mg(收率27％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.60。
MS(ESI)m/z732.0([M+Na]+)。
(第2工序)化149
将化合物182(1mg)溶解于7N氨的甲醇溶液中，在密封管中，在70℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入三氟乙酸(0.2mL)，在室温下搅拌5分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物183和化合物184的混合物)0.9mg。
化合物A；RT16.838分钟。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。
化合物B；RT17.278分钟。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。
(上述化合物A和B中，其中一方为化合物183，另一方为化合物184。)[实施例84]化150
将化合物134(50mg)溶解于乙腈(0.2mL)中，加入琥珀酸酐(15mg)和二甲基氨基吡啶(18.3mg)，在80℃下搅拌30分钟。加入邻苯二甲酸酐(30mg)和二甲基氨基吡啶(36.6mg)，在80℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入7N氨的甲醇溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物185)9.5mg(收率15％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.30。
MS(ESI)m/z527.0([M+H]+)。 化151
(第1工序)化152
将化合物151(41mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.021mL)，在室温下搅拌2小时。再次加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.021mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～65∶35)精制，得到目的物(化合物186)45mg(收率84％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.44。
MS(ESI)m/z532.9([M+H]+)。
(第2工序)化153
将化合物186(34mg)溶解于甲醇(1g)中，加入5％NaOH(0.3g)，在30℃下搅拌2.5小时。用稀盐酸中和，减压浓缩，用薄层色谱精制，得到目的物(化合物187)23mg(收率69％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.48。
MS(ESI)m/z518.9([M+H]+)。 化154
将化合物186(25mg)溶解于7N氨的甲醇溶液(3mL)中，在70℃下搅拌24小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物188)5mg(收率21％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.28。
MS(ESI)m/z517.8([M+H]+)。 化155
采用与实施例85同样的方法，制得化合物189。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.31。
MS(ESI)m/z505.0([M+H]+)。 化156
采用与实施例86同样的方法，制得化合物190。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.21。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ1.55(6H，s)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，t，J＝6.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS(ESI)m/z503.9([M+H]+)。 化157
将化合物102(100mg)和琥珀酸酐(24.7mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.043mL)，在室温下搅拌2小时。加入水和0.5N盐酸，用二氯甲烷萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，得到目的物(化合物191)102.9mg(收率86％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.44。
MS(ESI)m/z626.9([M+H]+)。 化158
将化合物102(100mg)和N，N-二甲基甘氨酸(39mg)溶解于二氯甲烷(1.9mL)中，加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(73mg)和二甲基氨基吡啶(23mg)，在室温下搅拌4.5小时。加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(36.5mg)和二甲基氨基吡啶(11.5mg)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物192)68mg(收率58％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.25。
MS(ESI)m/z612.0([M+H]+)。 化159
采用与实施例71同样的方法，制得化合物193。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.18。
MS(ESI)m/z562.2([M+H]+)。 化160
(第1工序)化161
将化合物102(200mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入Boc-Lys(Boc)-OH(263mg)，在氮气氛下，在0℃下，加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(146mg)和二甲基氨基吡啶(46mg)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物194)290mg(收率89％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.48。
MS(ESI)m/z877.1([M+Na]+)。
(第2工序)
化162
将化合物194(290mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，得到作为三氟乙酸盐的目的物(化合物195)400mg。
Rf值(NH板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.41。
MS(ESI)m/z655.2([M+H]+)。 化163
(第1工序)化164
使化合物196(880.9mg)悬浮于二氯甲烷(16mL)中，在0℃下滴加二苄基胺(2.25mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和己烷，过滤收集沉淀，真空干燥，得到目的物(化合物197)583.0mg(收率39％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.32。
MS(ESI)m/z387.0([M+H]+)。
(第2工序)化165
将化合物147(301.7mg)和化合物197(386.9mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入叔丁醇钾(116.1mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物198)287.5mg(收率47％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.16。
MS(ESI)m/z607.0([M+H]+)。
(第3工序)化166
将化合物198(271.2mg)溶解于四氢呋喃(3mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入氢化钠(120mg)和化合物149(0.2mL)，在室温下搅拌30分钟。在0℃下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶2)精制，得到目的物(化合物199)141.9mg(收率49％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.62。
MS(ESI)m/z649.1([M+H]+)。
(第4工序)化167
在0℃下，向化合物199(109.9mg)中加入三氟甲磺酸(1mL)，在室温下搅拌5分钟。将反应液加入到冰冷的水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物200)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.53。
MS(ESI)m/z469.0([M+H]+)。 化168
将化合物200(38.4mg)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，加入乙酸酐(0.023mL)和三乙胺(0.034mL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，得到目的物(化合物201)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.25。
MS(ESI)m/z511.0([M+H]+)。 化169
将化合物134(21.3mg)和2-[N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶(53.5mg)溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，在0℃下，滴加1M-六甲基二硅氮化钠的四氢呋喃溶液(0.2mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇(1mL)，用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，得到目的物(化合物202)12.7mg(收率46％)。
Rf值(NH板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.25。
MS(ESI)m/z560.0([M+H]+)。
11A11B2细胞的制作将HeLa细胞(购自大日本制药(株))在含有经过活性炭处理的牛胎儿血清(下文称为DCC-FBS)3％但不含酚红的Dulbecco改良Eagle培养基Dulbecco’s Modified Eagle Medium(下文称为无酚红DMEM)中培养一夜。使用FuGENETM6 Transfection Reagent(购自Roche)，将MMTV-Luc-Hyg载体(作为雄性激素反应元件，具有小鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列mouse mammary tumor virus long terminalrepeat的报告质粒购自A.T.C.C.的GM-CAT载体(A.T.C.C.No.67282)的氯霉素乙酰基转移酶基因置换为荧光素酶ホタルルシフエラ一ゼ基因，作为耐药性基因插入了潮霉素耐性基因的载体)和pSG5-hAR-neo(人的雄性激素受体的表达载体在SV40促进剂的控制下具有雄性激素受体基因，作为耐药性基因插入了新霉素耐性基因的载体)转染到HeLa细胞中。
转染后的细胞通过在含有500μg/mL的新霉素、300μg/mL的潮霉素和10％牛胎儿血清(下文称为FBS)的DMEM中培养，得到利用二氢睾酮(DHT)以剂量依存方式使转录活性提高了的克隆。得到的克隆(11A11B2细胞)在含有400μg/mL的新霉素、200g/mL的潮霉素和10％FBS的DMEM中维持、传代，在雄性激素受体报告基因检测reporter gene assay实施的3～4天前，在含有10％DCC-FBS的无酚红DMEM中传代。
试验例1激动剂对雄性激素受体的作用的测定利用一种含有3％DCC-FBS的无酚红DMEM(下文称为检测培养基)将11A11B2细胞按照1.0×104/每孔的比例接种到一块白色·透明底clear-bottomed的96孔微型盘(COSTAR)中，培养一夜。添加含有实施例化合物或者比较例化合物的检测培养基，以使实施例化合物或者比较例化合物的最终浓度分别成为1、10、100、1000、10000nmol/L，培养48小时后，测定转录活性值。转录活性用Bright-GloTM萤光素酶检测系统Luciferase Assay System(Promega)进行测定。
把0.1nmol/L DHT产生的转录活性值作为100％，把单纯的检测培养基的转录活性值作为0％，由采用上述方法测定的转录活性计算出实施例化合物的转录活性率。显示出5％转录活性的化合物浓度(EC5值)，通过夹持5％的2点的直线方程算出。
试验例2拮抗剂对雄性激素受体的作用的研究利用检测培养基将11A11B2细胞按照1.0×104/每孔的比例接种到一块白色·透明底的96孔微型盘(COSTAR)中，培养一夜。添加含有DHT的检测培养基，以使DHT的最终浓度成为0.1nmol/L，另外，分别添加含有实施例化合物或者比较例化合物的检测培养基，以使实施例化合物或者比较例化合物的最终浓度分别成为1、10、100、1000、10000nmol/L，培养48小时后，测定转录活性值。转录活性用Bright-GloTM萤光素酶检测系统(Promega)进行测定。
把0.1nmol/L DHT产生的转录活性值作为100％，把单纯的检测培养基的转录活性值作为0％，由采用上述方法测定的转录活性计算出实施例化合物的转录活性率。
在本试验体系[试验例2]中，对于同时具有拮抗剂活性和激动剂活性的化合物，有转录活性不会低至50％的情况。因此，为了计算出显示出50％转录活性的化合物浓度(IC50值)，使用从[试验例2](拮抗剂作用的研究)的转录活性率中扣除[试验例1](激动剂作用的研究)的转录活性率得到的值。IC50值是通过夹持50％的2点的直线方程算出的。
试验例1和2的结果示于表1中。
表10-1表10-2表10-3表10-4表10-5表10-6表10-7表10-8表10-9表10-10表1
比较例1特开平4-308579的例12的化合物(4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-四氢咪唑基)-2-三氟甲基苄腈)比较例2特表平10-510845的实施例15的化合物(4-[3’-(2”-N-乙酰基氨基乙基)-4’，4’-二甲基-5’-氧代-2’-硫代-1’-四氢咪唑基]-2-三氟甲基苄腈)比较例3、4为公知的化合物，可以按照公知的方法来制备。
作为降低激动剂活性的抗雄性激素剂的效果，可以通过比较EC5/IC50值来判断。即，EC5/IC50值高的化合物是具有更好效果的化合物，希望EC5/IC50值具体为5以上，优选为10以上，更优选为20以上。
在试验例1和2中，可以确认，本发明的由式(I)表示的化合物，其EC5/IC50值明显高于比较例化合物。
可以认为，本发明的由式(I)表示的化合物有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，可以作为药物组合物使用，例如，可以用作为前列腺癌、前列腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂。另外可以认为，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则可以防止或者延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，也可以用作为这些疾病的预防剂。
权利要求
1.由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物化1
式中，Q为化2
A为氢原子、卤素原子、-ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C1-4烷基；E独立地选自C1-6烷基；m选自0～3的整数；R2和R3独立地选自C1-6烷基；X1和X2独立地选自O和S；Y选自亚芳基、以及2价的5或6元单环式或者8～10元稠环式杂环基；该亚芳基和杂环基可以被独立地选自E1的1～3个取代基取代；E1独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；Z为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)N(-Rb)-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；R1独立地为氢原子、羟基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的杂环基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的芳基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、或者可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烯基；B独立地选自C1-4烷基(但是，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基时除外)、卤素原子、羟基、氰基、氧代基、-CONRa1Rb1、-N(-Ra)CORb、-NRa1Rb1、-N(-Ra)SO2Rb、-SO2NRa1Rb1、-SO2Ra、-COORa、-ORa、芳基、杂环基、C3-8环烷基、以及C3-8环烯基(此处，芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、以及C3-8环烯基也可以被选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、-COORa中的1个以上的取代基取代)；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、-P(＝O)(-OM)2、C1-6烷基以及C1-6烷基羰基，此处，该烷基和烷基羰基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、-NRa1Rb1、-COORa1、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，M为氢原子或者金属离子；Ra1和Rb1各自独立选自氢原子和C1-6烷基，此处，该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以与它们所键合的氮原子一起形成含氮杂环基，此处，该杂环基可以被选自C1-6烷基和羧基中的1个以上的取代基取代；但是，当Y为杂环基、X1和X2为0时，m不能为0；Y为亚芳基时，Z不能为-CON(-Ra)-或者-CO-；-Z-R1不能为芳基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基。
2.权利要求1中所述的化合物、其盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，式(I)中，-Y-Z-选自下述的YZ1～YZ化3
式中，n选自0～3的整数；E2独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；X3、X5、X6、X7和X8独立地选自CH和N，但是，X6、X7和X8不能同时为CH；X4为-CH2-、-S-、-O-、或者-N(-W)-，但是，在X3和X5皆为CH的场合，X4不能为-CH2-；W为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SO2Ra、-SO2NRa1Rb1、或者-CORa；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-C(＝N-CN)N(-Rb)-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(-SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；但是，在上述X1和X2皆为O、-Y-Z-为YZ1～YZ6中的任一个的场合，m不能为0。
3.权利要求1或2中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，A为氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、氯原子、或者甲氧基。
4.权利要求1～3任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为O或S。
5.权利要求4中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为S。
6.权利要求4中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为O。
7.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa1、YZb1、YZa2和YZa化4
式中，Z1、Z2、Z3、E2和n与权利要求2中的定义相同。
8.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa4、YZb4、YZc4、YZd4、YZe4、YZf4、YZa5、YZa5、YZb5、以及YZc化5
式中，Z4、Z5、E2、W和n与权利要求2中的定义相同。
9.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa6、YZb6、以及YZc化6
式中，Z6、E2和n与权利要求2中的定义相同。
10.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa7、或者YZb化7
式中，Z7、E2和n与权利要求2中的定义相同。
11.权利要求2～10任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7选自-CONH-、-COO-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHC(＝NH)NH-、-NHC(＝N-CN)NH-、-SO2-、-SO2NH-、以及-NHSO2-。
12.权利要求1～11任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，E2选自羟基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、以及氨基甲酰基。
13.权利要求1～12任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，B独立地选自卤素原子、氧代基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基、C1-4烷氧基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、以及噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、以及-COORa中1个以上的取代基取代，此处，Ra与权利要求1中的定义相同)。
14.权利要求1～13任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，B独立地选自羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺酰基氨基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基或者噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自羟基、甲基、乙基、羧基中的1个以上的取代基取代)。
15.权利要求1～14任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，R1独立地为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、三羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1-4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烯基C1-4烷基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、苯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、或者-COORa中的1个以上的取代基取代，此处，Ra与权利要求1中的定义相同)。
16.权利要求1～15任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，R2和R3皆为甲基。
17.权利要求1～16任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，所述的化合物选自下述化合物4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；4-{4，4-二甲基-3-[1-(3-甲基丁酰基)-哌啶-4-基]-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；4-[3-(3-乙酰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸甲酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸4-羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-氨基乙酯；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙基氨基磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)氨基磺酰基哌啶-4-基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2-羟基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}胍；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羟基丙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二乙基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}胍；3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸(2S，3S)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基-2，2-二(羟基甲基)丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-2-氰基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺；2-氨基-N4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-N1-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}琥珀酰胺；
4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酸；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酰胺；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酰胺；琥珀酸单-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙基)酯；二甲基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-二乙基氨基丙酯；L-赖氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺。
18.药物，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
19.药物组合物，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
20.抗雄性激素剂，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
21.选自前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、脂漏症以及多毛症的疾病的预防或治疗剂，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
22.权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物在作为雄性激素受体拮抗剂起作用的药物的制造中的应用。
23.制造由式(I)表示的化合物的方法，化8
式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项中的定义相同。其中包括使式(III)表示的化合物与下述式(IX)表示的化合物进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化9
式中，Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来；Rc为氢原子或者C1-6烷基，该烷基可以被选自卤素原子、芳基、C1-6烷氧基中的1个以上的取代基取代，Q-N＝C＝X2(IX)式中，Q和X2与上述定义相同。
24.由式(III)表示的化合物化10
式中，Rc、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求23中的定义相同。
25.权利要求24中所述的化合物，其中，-Y-Z-为在权利要求2中定义的YZ1、YZ2或者YZ3；Z1、Z2和Z3为-CO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-；R1为氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羟基或者C1-4烷氧基。
26.权利要求24中所述的化合物，其中，-Y-Z-为在权利要求2中定义的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ7；Z4、Z5、Z6和Z7为-NHCO-或者-NH-；R1为氢原子、杂环烷基、C1-4烷基杂环烷基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
27.由式(VII)表示的化合物化11
式中，Ya选自下式化12
X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n与权利要求1～17的任一项的定义相同。
28.由式(VII)表示的化合物化13
式中，Yb选自下式化14
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、Q、E、和n与权利要求1～17的任一项的定义相同，Rd为氢原子或者C1-6烷基。
29.由式(I’)表示的化合物化15
式中，Q、X1、X2、Y、Z、R2和R3与权利要求1～17的任一项的定义相同，R1’为上述定义的R1，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来。
30.制造由式(I)表示的化合物的方法化16
式中，Q、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项的定义相同，X1为O，其中包括使式(IV)表示的化合物与羰基化试剂或者硫代羰基化试剂进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化17
式中，Q、Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来。
31.由式(IV)表示的化合物化18
式中，Q、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求30中的定义相同。
全文摘要
本发明提供一种由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物。本发明还提供含有该化合物等的药物组合物等。式中，Q为A为氢原子、卤素原子、－ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C
文档编号A61P17/00GK101048381SQ20058003697
公开日2007年10月3日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者橘一生, 佐藤晴彦, 大田雅照, 中村光昭, 白石拓也, 吉野仁, 江村岳, 本间晶江, 小沼悦郎, 川田洋充, 谷口健治 申请人:中外制药株式会社
技术领域：
本发明涉及在3位上具有取代了的环式基的四氢咪唑(imidazolidine)衍生物以及含有上述四氢咪唑衍生物作为有效成分的药物。
背景技术：
迄今为止，已经查明，前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出和多毛症等均是由于属于男性荷尔蒙的雄性激素起着重要作用的缘故。例如已知，睾丸切除的人和性腺不全症的人几乎不会得前列腺癌、以及前列腺肥大症。
从前，作为抗雄性激素剂，即雄性激素受体的拮抗剂，一般使用例如，醋酸环丙氯地孕酮、乙酸氯地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺等。这些抗雄性激素剂在主要是前列腺癌的药物治疗的许多例子中奏效，成为主要治疗剂之一。另外，已知醋酸环丙氯地孕酮用于抑制十多岁的青少年的痤疮的恶化和秃头的发生。进而，醋酸环丙氯地孕酮还用于治疗女性的男性化和脱毛症。氟他胺、比卡鲁胺被用作为前列腺癌的治疗药。
但是，已知存在的问题是对于这些抗雄性激素剂，即使抗雄性激素剂能够奏效，在2年至5年后的大部分还会再次发病，而且此时会发现对雄性激素已具有抵抗性。
进而，据报导，作为氟他胺的活性本体的羟基氟他胺以10μmol/L的浓度，便能使雄性激素受体的复制活性上升。另外，还有报导，用氟他胺进行治疗的前列腺癌患者的羟基氟他胺在血中的浓度，为数μmol/L，该浓度是使羟基氟他胺显示出激动剂作用的浓度(参照非专利文献1)。
另外，曾有报导，如果向睾丸切除的大鼠连续2周投喂醋酸环丙氯地孕酮和乙酸氯地孕酮，则前列腺重量增加(参照非专利文献2)。另外，对于氟他胺和比卡鲁胺，还有肝毒性等副作用的报告例。因此，希望开发一种具有充分的拮抗剂作用、且能够解决这些问题的抗雄性激素剂。
另一方面，作为具有抗男性荷尔蒙活性的苯基四氢咪唑类，已知有记载于特开平4-308579号公报(专利文献1)、与其对应的欧洲专利公开第494819号公报(专利文献2)中的、由下述式表示的化合物等。
化1
作为具有抗雄性激素活性的取代苯基四氢咪唑，已知有记载于特表平10-510845号公报(专利文献3)、与其对应的国际公开WO 97/00071号公报(专利文献4)中的、由下述式表示的化合物等。
化2
但是，这些化合物也未能成为用于解决现有的抗雄性激素剂所具有的问题的手段。
因此，在3位上具有含有环式基团的取代基的公知的四氢咪唑衍生物中，已知有在国际公开WO 2004/031160号公报(专利文献5)、国际公开WO 2004/070050号公报(专利文献6)中记载的化合物，但任何文献都没有关于抗雄性激素作用的记载。
专利文献1特开平4-308579号公报
专利文献2欧州专利申请公开第494819号说明书专利文献3特表平10-510845号公报专利文献4国际公开第97/00071号小册子专利文献5国际公开WO 2004/031160号小册子专利文献6国际公开WO 2004/070050号小册子非专利文献1J.Biol.Chem.、第270卷、第19998-20003页、1995年非专利文献2日内分泌会志、第66卷、第597-606页、1990年发明内容本发明的一个目的在于，提供一种具有作为药物有用的活性、特别是具有抗雄性激素活性的、在3位上具有取代的烷基的四氢咪唑衍生物、其可药用的盐、前体药物或者溶剂合物。
本发明的其他目的在于，提供一种含有上述四氢咪唑衍生物的药物。
本发明人等为了解决上述课题，进行了精心的研究，结果发现，由式(I)表示的、在3位上具有环式基的四氢咪唑衍生物显示出抗雄性激素活性，而且完全不显示或者几乎不显示激动剂活性，从而完成本发明。
即，根据本发明的1个方面，提供一种由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物化3
[式中，Q为化4
A为氢原子、卤素原子、-ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C1-4烷基；E独立地选自C1-6烷基；m选自0～3的整数；R2和R3独立地选自C1-6烷基；X1和X2独立地选自O和S；Y选自亚芳基、以及2价的5或6元单环式或者8～10元稠环式杂环基；该亚芳基和杂环基可以被独立地选自E1的1～3个取代基取代；E1独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；Z为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)N(-Rb)-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；
R1独立地为氢原子、羟基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的杂环基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的芳基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、或者可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烯基；B独立地选自C1-4烷基(但是，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基时除外)、卤素原子、羟基、氰基、氧代基、-CONRa1Rb1、-N(-Ra)CORb、-NRa1Rb1、-N(-Ra)SO2Rb、-SO2NRa1Rb1、-SO2Ra、-COORa、-ORa、芳基、杂环基、C3-8环烷基、以及C3-8环烯基(此处，芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、以及C3-8环烯基也可以被选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、-COORa中的1个以上的取代基所取代)；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、-P(＝O)(-OM)2、C1-6烷基以及C1-6烷基羰基，此处，该烷基和烷基羰基可以被选自羟基、C1 -6烷氧基、卤素原子、-NRa1Rb1、-COORa1、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，M为氢原子或者金属离子；Ra1和Rb1各自独立选自氢原子和C1-6烷基，此处，该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以与它们所键合的氮原子一起形成含氮杂环基，此处，该杂环基可以被选自C1-6烷基和羧基中的1个以上的取代基取代；但是，当Y为杂环基、X1和X2为O时，m不能为0；Y为亚芳基时，Z不能为-CON(-Ra)-或者-CO-；-Z-R1不能为芳基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基]。
根据本发明的其他方面，提供一种上述式(I)的化合物、其盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，-Y-Z-选自下述的YZ1～YZ化5
[式中，n选自0～3的整数；E2独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；X3、X5、X6、X7和X8独立地选自CH和N，但是，X6、X7和X8不能同时为CH；X4为-CH2-、-S-、-O-、或者-N(-W)-，但是，在X3和X5皆为CH的场合，X4不能为-CH2-；W为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SO2Ra、-SO2NRa1Rb1、或者-CORa；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2NR1-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；但是，在上述X1和X2皆为O、-Y-Z-为YZ1～YZ6中的任一个的场合，m不能为0]。
此处，优选地，A包括例如，氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、氯原子以及甲氧基等。而且，在本发明的1个实施方案中，X1为O，且X2为O或者S。在本发明的其他实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7选自-CONH-、-COO-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHC(＝NH)NH-、-NHC(＝N-CN)NH-、-SO2-、-SO2NH-、以及-NHSO2-。在本发明的另一实施方案中，Z1、Z2和Z3选自-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-；Z4和Z5选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CO-O-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-N(-Ra)-SO2-以及-SO2-；Z6选自-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-Ra)CO-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、以及-NRa-；Z7选自-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-(C＝N-CN)-NRb-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)SO2-、-N(-Ra)SO2N(-Rb)-、-N(-SO2R1)SO2-、以及-N(-Ra)-。
在本发明中，作为由M定义的金属离子的例子，可列举出Li、Na、K等碱金属离子。
另外，在上述式(I)中，Y为与四氢咪唑上的氮原子通过单键而键合在一起，进而与Z通过单键键合的2价基团，作为优选的-Y-Z-，包括例如(i)由以下式表示的YZ1、YZ2和YZ3
化6
(ii)由以下式表示的YZ4和YZ化7
(iv)由以下式表示的YZ化8
(v)由以下式表示的YZ化9
-Y-Z-优选为YZa3、YZa4、YZb4、YZc4、YZd4、YZa5、YZb6、YZa7、或者YZb7。
上述YZ1、YZ2和YZ3中的Z1、Z2和Z3，优选选自-CON(-Ra)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-，上述YZ4和YZ5中的Z4和Z5，优选选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、以及-SO2N(-R1)-。进而，上述YZ6中的Z6和Z7，优选选自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、以及-N(-Ra)SO2-。
另外，上述YZ1～YZ7中的E2，优选选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、以及氨基甲酰基，更优选选自羟基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、以及氨基甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，E2优选为C1-4烷基或者卤素原子，更优选为甲基、氯原子或者氟原子。
在本发明的一个实施方案中，n优选为0或者1。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷氧基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1 -4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基烷氧基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、可以被C1-4烷基取代的吡啶基、可以被C1-4烷基取代的噻吩基、可以被C1-4烷基取代的咪唑基、可以被C1-4烷基取代的吗啉基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、羟基苯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烷基C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、三羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1 -4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1-4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烯基C1-4烷基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、苯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基均可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、或者-COORa中的1个以上的取代基取代，此处，Ra与上述定义相同)。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢原子、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、哌嗪-1-基、(哌嗪-1-基)甲基、4-甲基哌嗪-1-基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、(哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、(3-羟基)丙氧基、(2-二甲基氨基)乙氧基、(3-二甲基氨基)丙氧基、(4-羟基)丁氧基、2-氨基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-吡嗪基、4-吗啉基、(4-吗啉基)甲基、苯基、苄基、环丙基、环丙基-甲基、环戊基-甲基、或者环己基甲基。优选地，作为R1，包括例如氢原子、氨基、甲基、乙基、(哌嗪-1-基)甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、(3-羟基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基等。
作为R1的任意取代基的B可以独立地选自例如卤素原子、氧代基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基、C1-4烷氧基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、以及噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、以及-COORa中1个以上的取代基取代，此处，Ra与上述定义相同)。优选地，B可以选自羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺酰基氨基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基或者噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自羟基、甲基、乙基、羧基中1个以上的取代基所取代)。
进而，在本发明的1个实施方案中，R2和R3皆为甲基。
按照本发明，Ra和Rb中，包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基；苄氧基甲基等C7-14芳烷氧基C1-6烷基；苄基、4-甲氧基苄基等C7-C14芳烷基、苄氧基羰基等C7-14芳烷氧基羰基、甲磺酰基等C1-6烷基磺酰基以及对甲苯磺酰基等芳基磺酰基等。
另外，按照本发明，-SO2R1、-SO2Ra、-SO2Rb中的R1、Ra和Rb希望不是氢原子。
按照本发明，Q优选为由下述的式表示的基团化10
[式中，A、m和E与上述定义相同]此处，上述式中，A优选为三氟甲基、卤素原子、-ORa、或者C1 -4烷基，更优选为三氟甲基、卤素原子、或者-ORa。m优选为0或者1，更优选为0。另外，E优选为甲基。
根据本发明的其他方面，提供选自下述化合物的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；4-{4，4-二甲基-3-[1-(3-甲基丁酰基)-哌啶-4-基]-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；4-[3-(3-乙酰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸甲酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸4-羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-氨基乙酯；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙基氨基磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)氨基磺酰基哌啶-4-基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}胍；4-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羟丙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；
{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；以及{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二乙基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}胍；3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸(2S，3S)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基-2，2-二羟基甲基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-2-氰基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺；2-氨基-N4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-N1-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}琥珀酰胺；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酸；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酰胺；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酰胺；琥珀酸单-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙基)酯；
二甲基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-二乙基氨基丙酯；L-赖氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺。
根据本发明的另一方面，提供一种含有上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分的药物。
根据本发明的另一方面，提供一种含有上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分的药物组合物、抗雄性激素剂，或者对选自前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出以及多毛症中的疾病的预防或治疗剂。
进而，根据本发明的另一方面，还提供一种上述式(I)的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物在作为雄性激素受体拮抗剂起作用的药物的制造中的应用。
根据本发明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法化11
[式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项中的定义相同]其中包括使式(III)表示的化合物与下述式(IX)表示的化合物进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序式(III)化12
[式中，Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来；Rc为氢原子或者C1-6烷基，该烷基可以被选自卤素原子、芳基、C1-6烷氧基中的1个以上的取代基取代]Q-N＝C＝X2(IX)[式中，Q和X2与上述定义相同]。
此处，保护基的除去可以由该技术领域的从业人员采用周知方法来进行，例如，酰胺类或者酯类保护基，可以通过酸或碱的加溶剂分解(例如，水解等)、或者苄基等的芳烷基类保护基可以通过在催化剂(例如钯催化剂等)存在下的加氢或者使用二氯二氰基醌等的脱氢化来除去。
另外，根据本发明的1个方面，提供一种由式(III)表示的化合物化13
[式中，Rc、Y、Z、R1’、R2和R3与上述定义相同]。
此处，作为R1’中所含有的“保护基”，一般来说，只要是可作为羟基、氨基、烷基氨基的保护基使用的基团，就可以没有特殊限定地使用。例如，作为羟基的保护基的例子，可列举出甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、三氯乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亚硒酰基(selenenyl))乙基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲苯磺酰基、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对氯苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈疮木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苯硫基甲基、环丙基甲基、3-溴四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物基(s，s-dioxide group)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二烷-2-基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、9-蒽基甲基、1-甲基-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、异丙基、环己基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、七氟-对甲苯酰基、四氟-4-吡啶基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、对溴苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二甲基苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、4-(二甲基氨基羰基)苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化物基(N-oxide group)、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰levulinoyl氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基 S，S-二氧化物基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基丁烷-2-基(thexyl))甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、丁酰基、戊酰基、乙酰丙酰基、苯甲酰基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、对氯苯氧基乙酰基、苯基乙酰基、4-甲氧基苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酰基、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酰基、氯二苯基乙酰基、丙酰基、3-苯基丙酰基、丁酰基、异丁酰基、4-アチドブチリル基、4-(甲硫基甲氧基)丁酰基、(E)-2-甲基-2-丁酰基ブテノイル基、戊酰基、单琥珀酰基、乙酰丙酰基(4-氧代戊酰)基、4，4-(亚乙基二硫代)戊酰基、4-硝基-甲基戊酰基、新戊酰基、金刚烷基、巴豆酰基、4-甲氧基巴豆酰基、环己烷羰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，4，6-三苯基苯甲酰基、邻(二溴甲基)苯甲酰基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酰基、邻(甲氧基羰基)苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基、9-芴羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷基)乙氧基羰基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、(甲硫基)硫羰基、异丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-甲酰基苯磺酰氧基、苄基磺酰氧基、甲苯磺酰基、2，4-二硝基苯基亚磺酰氧基(2，4-dinitrophenylsulfenyloxy group)、二甲基氧膦基、二甲硫基氧膦基、等。
作为其中优选的保护基，可列举出甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、三氯乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亚硒酰基)乙基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基等。
另外，作为羧基的适当的保护基的例子，可列举出用于形成C1-6烷基酯的C1-6烷基；用于形成C7-14芳烷基酯的C7-14芳烷基；用于形成C1-6烷氧基C1-6烷基酯的C1-6烷氧基C1-6烷基等。具体地，可列举出甲基、乙基、异丙基、新戊酰基、叔丁基、苄基、甲氧基甲基等。
另外，作为氨基、烷基氨基的适当的保护基的例子，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄硫基羰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、邻硝基苯基乙酰基、丙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、9-芴基甲氧基羰基、9-(2-磺基(sulfo))芴基甲氧基羰基、9-(2、7-二溴)芴基甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲酰甲氧基羰基、苯乙基氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2-二溴乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-氯乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(N，N-二环己基酰胺基)乙氧基羰基、1-(金刚烷氧基)羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧基羰基、1-异丙基烯丙氧基羰基、肉桂基氧羰基、4-硝基肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、哌啶基氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对氰基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-甲基亚硫酰基苄氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2-甲硫基乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基、2，4-二甲硫基苯氧基羰基、2-膦基(phosphino)乙氧基羰基、2-三苯基磷基异丙氧基羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、间氯对乙酰基苄氧基羰基、对(二羟基硼烷基)苄氧基羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、2-(三氟甲基)-6-色酮基クロモニル甲氧基羰基、间硝基苯氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、苯基(邻硝基苯基)甲氧基羰基、哌啶基羰基、对甲苯磺酰基氨基羰基、苯基氨基硫代羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、对癸氧基苄氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氧羰基、邻-(N，N-二甲基酰胺基)苄氧基羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙氧基羰基、1，1-二甲基丙炔基氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧基羰基、2-呋喃基甲氧基羰基、异冰片基氧羰基、异丁氧基羰基、异烟酰氧基羰基、对(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、1-甲基-1-环丙基甲氧基羰基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙氧基羰基、对(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2，4，6-三叔丁基苯氧基羰基、4-(三甲基铵)苄氧基羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、皮考啉酰基(picolinoyl)、对苯基苯甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、二硫杂琥珀酰亚氨基、2，3-二苯基马来酰亚氨基、2，5-二甲基吡咯酰亚氨基、甲基、烯丙基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、3-乙酰氧基丙基、苄基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基芴基、二茂铁基甲基、1，1-二甲硫基亚甲基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基、[(2-吡啶基)()基]亚甲基、N，N-二甲基氨基亚甲基、异亚丙基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、亚环己基等。
作为优选例，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄硫基羰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、邻硝基苯基乙酰基、丙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基等。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(VII)表示的化合物化14
[式中，Ya选自下式化15
X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n与上述定义相同]。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(VII)表示的化合物化16
[式中，Yb选自下式化17
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、Q、E、和n与上述定义相同，Rd为氢原子或者C1-6烷基]。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(I’)表示的化合物化18
[式中，Q、X1、X2、Y、Z、R2和R3与上述定义相同，R1’为上述定义的R1，此处，在R1’含有羟基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来]。
根据本发明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法化19
其中包括使式(IV)表示的化合物与羰基化试剂或者硫代羰基化试剂进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化20
[式中，Q、Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来]。
此处，对于R1’可以含有的保护基，与上述式(III)中R1’的定义相同。可以在本制造方法中使用的羰基化剂的例子，包括氯甲酸苯酯、光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等；作为可以使用的硫代羰基化剂的例子，包括phenylchlorothionoformate、硫代光气、硫代羰基二咪唑等。
另外，在本制造方法中，可以使用适当的惰性溶剂和碱，具体地可以使用与后述的制造方法0的第03工序相同的溶剂、碱以及反应条件。
根据本发明的另一方面，提供一种由式(IV)表示的化合物化21
[式中，Q、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求30中的定义相同]。
在本发明的实施方案中，式(I)、(I’)和(III)中的-Y-Z-为上述定义的YZ1、YZ2或者YZ3的场合，Z1、Z2和Z3为例如-COO-、-CO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-，优选为-COO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-；R1可以为例如，氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羟基或者C1-4烷氧基。
在本发明的实施方案中，在式(I)、(I’)和(III)中的-Y-Z-为上述定义的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ7的场合，Z4和Z5为例如，-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHSO2-或者-SO2-，更优选为-NHCONH-、-NH-COO-、-NHSO2-或者-SO2-；Z6和Z7为例如，-NHCO-、-NHCONH-、-NHC(＝NH)NH-、NHC(＝N-CN)NH-、-NHCOO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-NHSO2-，更优选为-NHCONH-、-NHC(＝NH)NH-、NHC(＝N-CN)NH-、-NHCOO-或者-SO2NH-；R1可以为例如，氢原子、杂环烷基、C1-4烷基杂环烷基、羟基C1- 4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、羟基、或者C1-4烷基。
本说明书中的“C1-4烷基”是指碳数1～4的直链状、支链状的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。作为优选的C1-4烷基，可列举出例如，直链状或者支链状的碳数1～3的烷基，特别优选甲基和乙基。
本说明书中的“C1-6烷基”是指碳数1～6的直链状、支链状的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、以及2-乙基丁基等。作为优选的C1-6烷基，可列举出C1-4烷基，例如，直链状或者支链状的碳数1～3的烷基，特别优选甲基和乙基。
本说明书中的“C3-8环烷基”是指碳数3～8的环状烷基。作为C3 -8环烷基，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为环丙基、环戊基、环己基。
本说明书中的“C1-6烷氧基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为烷基部分的烷氧基。作为C1-6烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本说明书中的“C3-8环烷氧基”是指具有碳数3～8的环状烷基的环烷氧基，包括例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本说明书中的“C7-14芳烷基”是指含有芳基的碳数为7～14的芳烷基。作为C7-14芳烷基，包括例如，苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，优选为苄基。
本说明书中的“C7-14芳烷氧基”是指含有上述定义的芳烷基的、碳数为7～14的芳基烷氧基，是指例如，苄氧基、1-(苯乙氧基(phenethyloxy))、2-(苯乙氧基)、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。
本说明书中的“芳基”是指具有碳数6～10的芳香族烃环的芳基。作为芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等，优选为苯基。
本说明书中的“芳氧基”是指具有上述定义的碳数6～10的芳香族烃基作为芳基部分的芳氧基，例如包括，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。
本说明书中的“杂芳氧基”是指具有含有选自上述定义的氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的5～10元芳香族杂环基作为杂芳基部分的杂芳氧基，例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、唑基氧基、异唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、吲哚基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基等。优选的杂芳氧基为5～6元杂芳氧基。
本说明书中的“C1-4烷基氨基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为烷基部分的烷基氨基。C1-4烷基氨基包括例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、以及叔丁基氨基等，优选为甲基氨基或者乙基氨基。
本说明书中的“二(C1-4烷基)氨基”是指具有碳数1～6的直链或者支链状的烷基作为2个烷基部分的二烷基氨基，该2个烷基部分可以相同也可以不同。该“二(C1-6烷基)氨基”包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、甲基-正丁基氨基、甲基-仲丁基氨基、甲基-异丁基氨基、甲基-叔丁基氨基、乙基-正丁基氨基、乙基-仲丁基氨基、乙基-异丁基氨基、乙基-叔丁基氨基等，优选为二甲基氨基或者二乙基氨基。
作为C1-4烷氧基羰基，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等，优选甲氧基羰基。作为C7-14芳烷氧基羰基，可列举出苄氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，优选苄氧基羰基。
作为本说明书中的卤素原子，可列举出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本说明书中的含氮杂环基是指可以完全饱和也可以部分饱和或者完全不饱和的、含有1个氮原子、进而可以含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的杂环基，包括例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等，特别优选哌啶、哌嗪和吡咯烷。
本说明书中的“亚芳基”是指6～10元的亚芳基。亚芳基包括例如亚苯基和亚萘基等，特别优选亚苯基。
本说明书中的“2价的5或6元单环式杂环基”是指不饱和、部分不饱和或者饱和的、完全饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫黄原子中1个以上杂原子的具有5～6元单环杂环构成的2价基团或者2价以上价态的基团，作为用于形成该2价基团的单环杂环，包括例如吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、噻唑环、吡唑环、吲唑环、唑环、异唑环、咪唑环、三唑环、嘧啶环、尿苷环、吡嗪环、哒嗪环等的不饱和单环杂环；该不饱和单环杂环的二氢体(例如，二氢吡啶环、二氢吡嗪环、二氢呋喃环等)；该不饱和单环杂环的四氢体(例如，四氢吡啶环、四氢吡嗪环、四氢呋喃环等)；以及哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环等的饱和单环杂环等，特别优选哌啶环和吡啶环。
本说明书中的“2价的8～10元稠环杂环基”是指不饱和、部分不饱和或者饱和、完全饱和、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上的杂原子的8～10元的稠环杂环构成的2价基团，作为用于形成该2价基团的稠环杂环，包括例如吲哚环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、喹啉环、异喹啉环、苯并噻唑环、异噻唑环、苯并异噻唑环、苯并唑环、苯并异唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吡咯并吡啶环等的不饱和稠环杂环；该不饱和稠环杂环的二氢体(例如，二氢吲哚环、二氢苯并噻吩环、二氢苯并呋喃环等)以及该不饱和稠环杂环的四氢体(例如，四氢喹啉环等)，特别地，优选苯并噻唑环、吲哚环、二氢吲哚环，更优选苯并噻唑环。
本说明书中的“含氮杂环基”是指可以完全饱和、也可以部分饱和或者完全不饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有1个以上氮原子、进而也可以含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的、不饱和、部分不饱和或者饱和的8～10元杂环，优选为4～7元的杂环。作为含氮杂环的例子，包括吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、高哌啶环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯环、咪唑环和吡唑环等，特别优选吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。
本说明书中的“杂环基”是指可以完全饱和也可以部分不饱和或者完全不饱和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有独立地选自氧原子、氮原子和硫原子中1个以上杂原子的4～7元的杂环基，包括例如，氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、六亚甲基亚氨基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基オキサチオラニル、二烷基等，特别优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基。该杂环基的连接位置，只要是能够在碳原子上或者氮原子上取代的位置，就没有特殊限定。
由式(I)表示的化合物的可药用的盐，是指使该化合物与可在药物制造中使用的酸或者碱接触来制造的、能够作为药物使用的盐。作为该盐，包括例如，盐酸盐、溴化氢盐、碘化氢盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐等的羧酸盐、或者、钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的碱土类金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等的铵盐等。
本发明的“前体药物”是指在生理条件下、通过酶分解或者非酶分解而转变成式(I)的化合物或者制药上允许的它们的盐的、式(I)的化合物的衍生物。在将前体药物给予患者时，可以是惰性的，但在生物体内转变成式(I)的化合物的形态存在。本发明的式(I)的化合物包括其本身作为前体药物起作用的化合物，作为本发明中的“前体药物”，为了赋予作为药物的更优良特性，还包括使该化合物进一步衍生而成的化合物。
本发明的“前体药物”包括例如1)当式(I)的化合物在分子内具有羟基时，该羟基被保护基保护起来的化合物；2)当式(I)的化合物在分子内具有-NH-基、或者氨基时，这些基团被保护基保护起来的化合物；以及3)当式(I)的化合物在分子内具有羧基时，该羧基被转变成酯基或者转变成可以被取代的酰胺基的化合物、等。
作为本发明的前体药物中的羟基的保护基的例子，包括-PO(OR41)OR42、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基(该C1-6烷基羰基和C3-8环烷基羰基可以被选自羟基、-NR37R38、芳基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、以及二(C1-6烷基)氨基羰基(该C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基可以被选自氨基、C1-6烷基氨基、以及二(C1 -6烷基)氨基中1个以上的取代基所取代)中1个以上的取代基所取代)、芳基羰基以及4～7元杂环羰基(该芳基羰基和杂环羰基可以被选自羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基(该C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基可以被选自羟基、-NR37R38、羧基、以及羟基中1个以上的取代基所取代)中1个以上的取代基所取代)。此处，R37和R38各自独立地选自氢原子、C1-8烷基(该烷基可以被选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、C1-6烷基氨基以及二(C1-6烷基)氨基中1个以上的取代基所取代)、-S(O)nR39(此处，n为1～2的整数)、C1-6烷基羰基(该C1-6烷基羰基可以被选自氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳基中1个以上的取代基所取代)、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基以及杂芳基；或者R37和R38可以与其键合的氮原子-起，形成至少含有1个氮原子的4～7元杂环基(该杂环基可以被羟基、C1-8烷基(该烷基可以被羟基、C1-8烷氧基、芳基所取代)、C1-8烷氧基(该烷氧基可以被羟基、C1-8烷氧基、芳基所取代)或者芳基和杂芳基所取代)；R39选自氢原子、C1-8烷基(该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、芳基和杂芳基中1个以上的取代基所取代)、C2-8链烯基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基；R41和R42各自独立地选自氢原子、芳基C1-6烷基、C1-8烷基或者金属离子(例如，Li+、Na+、K+等的碱金属离子等)。
另外，被保护的羟基可以是天然型氨基酸(即，天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、半光氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、组氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、赖氨酸以及亮氨酸)的酯或者非天然型氨基酸的酯、二肽的酯、三肽的酯以及四肽的酯。
作为-NH-基或者氨基的保护基的例子，包括C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、(芳基C1-C6烷基)氨基羰基、-P(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基等。另外，被保护的-NH-基或者氨基，可以是天然型或非天然型氨基酸的酰胺、二肽的酰胺、三肽的酯和四肽的酰胺。
另外，氨基通过被保护，可以形成邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、戊二酰亚胺基、1-吡咯基等的饱和或者不饱和杂环基。
当羧基被转变成酯基或者可以被取代的酰胺基时，作为该酯基的例子，包括C1-C6烷基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳基C1-C6烷基酯、杂芳基C1-C6烷基酯、C1-C6烷氧基C1-C6烷基酯、芳氧基C1-C6烷基酯、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基酯、羟基C1-C6烷基酯、氨基C1-C6烷基酯、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基酯、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基酯等。作为优选的酯基，包括甲酯基、乙酯基、2-羟基乙酯或者2-(二甲基氨基)乙酯基等。
该酰氨基为例如由-C(＝O)NR71R72表示的酰氨基，R71和R72独立地选自例如，氢原子、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、羟基、烷氧基。R71和R72优选为甲基、乙基、2-羟基乙基、或者2-(二甲基氨基)乙基。
由式(I)表示的化合物的溶剂合物，包括可在药物制造时使用的溶剂的分子与该化合物配位的化合物。作为该溶剂合物，包括例如，水合物。
希望本发明的由通式(I)表示的化合物有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，可以认为，该药物组合物作为例如前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂有用。另外，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则有希望能够防止或延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，可以认为，该化合物可以作为这些疾病的预防剂。
本发明的药物组合物含有处置上有效量的由式(I)表示的化合物、其盐、前体药物或者溶剂合物、以及可药用的载体，如果需要，还可以含有其他的化学治疗剂。作为化学治疗剂，可以是例如，从细胞分裂抑制剂、烷基化剂、代谢抑制剂、插入式(intercalating)的抗生物质、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、酶抑制剂、芳香酶アロマタ一ゼ抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物学的应答调节剂(biological response modifier)、抗荷尔蒙剂、抗雌性激素剂和抗雄性激素剂中选出的1种或者1种以上的任一种。
本发明的由通式(I)表示的化合物，有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，有希望用作为药物组合物、例如，前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂。另外，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则可以期待可以防止或延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，该化合物还有希望成为这些疾病的预防剂。
本发明的由式(I)表示的化合物、其盐、前体药物以及溶剂合物，可以作为同时含有可药用的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定化剂、润滑剂、矫味剂、崩解剂、包衣剂、着色剂、抗氧化剂、缓冲剂、水性溶剂、油性溶剂、等渗剂、分散剂、保存剂、溶解辅助剂、流动化剂、无痛化剂、pH调节剂、防腐剂、基剂等添加成分的药物组合物，经口或者非经口给药。作为上述药物组合物，作为经口剂，可列举出例如，颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等；作为非经口剂，可列举出例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等注射剂；软膏剂、霜剂、洗剂等经皮给药剂；直肠栓剂、阴道栓剂等栓剂；经鼻给药制剂等。这些制剂可以采用在制剂工序中通常使用的公知方法来制造。
作为本发明的药物组合物中使用的赋形剂，可列举出例如，乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、双脱水山梨糖醇等糖类；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物；合成硅酸铝、硅酸铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁等硅酸盐类；磷酸钙等磷酸盐类；碳酸钙等碳酸盐类；硫酸钙等硫酸盐类；酒石酸、酒石酸氢钾、氢氧化镁等。
作为粘合剂，可列举出例如，琼脂、硬脂醇、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、双脱水山梨糖醇等糖类等。
作为稳定化剂，可列举出例如，固化油、芝麻油、软骨素硫酸钠、二丁基羟基甲苯、己二酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、乙酰基色氨酸钠、乙酰苯胺、抑肽酶液、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、L-丙氨酸；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类；氯化苯甲烃铵；苯酚、甲酚等酚类；山梨酸；亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等亚硫酸盐类；依地酸钠、依地酸四钠等依地酸盐类等。
作为润滑剂，可列举出例如，阿拉伯树胶粉末、可可脂、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海狗肽、含水二氧化硅、含水无晶形氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、甘油、轻质液体石蜡、结晶纤维素、固化油、合成硅酸铝、芝麻油、小麦淀粉、滑石、聚乙二醇类、磷酸；硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸类；白蜡サラシミツロウbleached beeswax、巴西棕榈蜡等蜡类；硫酸钠等硫酸盐；硅酸镁、轻质无水硅酸等硅酸类；月桂基硫酸钠等月桂基硫酸盐等。
作为矫味剂，可列举出例如，抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-天冬氨酸镁、阿司帕坦、用土常山叶泡的茶、用土常山叶泡的茶的提取物、用土常山叶泡的茶末、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、糖精钠、dl-薄荷醇、1-薄荷醇类；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇等糖类等。
作为崩解剂，可列举出例如，琼脂、明胶、西黄蓍胶、己二酸、海藻酸、海藻酸钠；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素及其衍生物；碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸镁等碳酸盐类；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉及其衍生物等。
作为包衣剂，可列举出例如，紫胶、聚乙烯基吡咯烷酮类、聚乙二醇、聚乙二醇类、甲基丙烯酸共聚物类、液体石蜡、优拉剂(Eudragit)；乙酸纤维素、羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素类等纤维素衍生物等。
作为着色剂，可列举出例如，溶解靛、焦糖、核黄素等。
作为缓冲剂，可列举出例如，氨基乙酸、L-精氨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、氯化铵、氯化钾、氯化钠、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、稀盐酸、柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、葡糖酸钙、L-谷氨酸、L-谷氨酸钠、肌酸酐、氯丁醇、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸二钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠液、冰醋酸、硼酸、马来酸、柠檬酸酐、无水柠檬酸钠、无水乙酸钠、无水碳酸钠、无水磷酸一氢钠、无水磷酸三钠、无水磷酸二氢钠、dl-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物等。
作为水性溶剂，可列举出例如，蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等。
作为油性溶剂，可列举出例如，丙二醇；橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油等。
作为等渗剂，可列举出例如，氯化钾、氯化钠、甘油、溴化钠、D-山梨糖醇、烟酰胺、葡萄糖、硼酸等。
作为分散剂，可列举出例如，阿拉伯树胶、海藻酸丙二醇酯、倍半油酸山梨糖醇酐、D-山梨糖醇、西黄蓍胶、甲基纤维素、单硬脂酸铝、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乳糖、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇类、月桂基硫酸钠；硬脂酸锌、硬脂酸镁等硬脂酸及其盐类等。
作为保存剂，可列举出例如，氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、干燥亚硫酸钠、干燥硫酸钠、甲酚、氯甲酚、二丁基羟基甲苯、山梨酸钾、去氢乙酸钠、苯酚、福尔马林、磷酸、安息香树胶、硫柳散、百里酚；氯丁醇、苯乙醇、丙二醇、苄醇等醇类；对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸酯类等。
作为溶解辅助剂，可列举出例如，苯甲酸钠、乙二胺、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、乙酸钠、水杨酸钠、倍半油酸山梨糖醇酐、烟酰胺、葡萄糖、苄醇、聚乙烯基吡咯烷酮类、丙酮、乙醇、异丙醇、D-山梨糖醇、碳酸氢钠、碳酸钠、乳糖、尿素、白糖等。
作为流动化剂，可列举出例如，含水二氧化硅、滑石、无水乙醇、结晶纤维素、合成硅酸铝、磷酸氢钙；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸及其盐类等。
作为无痛化剂，可列举出例如，氯化苯甲烃铵、盐酸普鲁卡因、盐酸美普卡因、盐酸利多卡因、利多卡因等。
作为pH调节剂，可列举出例如，盐酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、硼酸、马来酸、氢氧化钠等。
作为防腐剂，可列举出例如，苯甲酸、苯甲酸钠、氯化鲸蜡基吡啶、水杨酸、水杨酸钠、山梨酸、山梨酸钾、百里酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等。
作为基剂，可列举出例如，甘油、硬脂基醇、聚乙二醇类、丙二醇、鲸蜡醇、猪油、白色凡士林、石蜡、膨润土、羊毛脂脂肪酸异丙酯、凡士林、聚山梨酸酯类、聚乙二醇类、月桂醇、月桂基硫酸钠、亚油酸乙酯、磷酸氢钠、松香；橄榄油、芝麻油、小麦胚芽油等植物油等。
本发明的药物组合物中所含有的由通式(I)表示的化合物的量，根据其剂型不同而异，以药物组合物总量为基准，优选为约0.1～100重量％。另外，本发明的药物组合物的给药量，根据给药对象(以人为主的温血动物等)的种类、症状的轻重、年龄、性别、给药方法、医师的诊断等，可以在宽范围内变化，例如作为由式(I)表示的化合物对成人的给药量，在经口给药或者非经口给药的任一种场合，均优选为每天约0.1～500mg/kg。应予说明，上述的给药量为每给药对象的单位重量的值。另外，在本发明中，根据症状的轻重、医师的判断等，可以在1天～1个月之内将上述给药量1次性给药，也可以分数次以上给药。
<一般制法>
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物54，可以按照以下所示的A法来制备化22
[式中，Q的定义与上述相同]。
化合物54可以按照例如，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology、第48卷、第1号、第111-119页、1994年的方法来制备。
第A1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物53与硫代光气反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷等，更优选为四氢呋喃等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。另外，反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物55，可以按照以下所示的B法来制备化23
[式中，Q的定义与上述相同]。
化合物55可以按照例如，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology、第48卷、第1号、第55-60页、1994年的方法来制备。
第B1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物53与光气、二光气、三光气、或者羰基二咪唑等试剂(优选为光气)反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷、甲苯、乙酸乙酯等，更优选为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～150℃，优选为0℃～120℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体化合物57，可以按照以下所示的C法来制备化24
[式中，Q的定义与上述相同，Ar表示芳香族烃基，优选为苯基和对硝基苯基等]。
化合物57可以按照例如，Synthesis、第1189-1194页、1997年的方法来制备。第C1工序是在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物53与化合物56反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二烷、甲苯、乙酸乙酯等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
D法是一种制备由通式(I)表示的化合物中X1为O、X2为S的化合物61，以及X1和X2为O的化合物62的方法化25
[式中，X表示卤素原子，Q、Y、Z、R1、R2、R3、Rc和Ar的定义与上述相同，优选Rc不是氢原子]。
第D1工序是在制备化合物60的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物58与化合物59反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇等醇类溶剂；二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，优选为甲醇、乙醇、正丁醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为甲醇、乙醇、二甲基乙酰胺等。可供使用的碱为例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～150℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～96小时，优选为30分钟～48小时。
第D2工序是在制备化合物61的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物54反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为20℃～120℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
第D3工序是在制备化合物62的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物55反应来达到，本工序与D法第D2工序同样地进行。
第D4工序是在制备化合物62的其他工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物60与化合物57反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类等，优选为三乙胺、二甲基氨基吡啶、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
E法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物67、或者化合物68的方法化26
[式中，Ya’选自下式化27
Yb’选自下式化28
；Z’为基团-CO-、-COO-、-CONH-或者-SO2-；R1、R2、R3、Ra、Q、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X、n和E2的定义与上述相同，但是，R1不能为氢原子]。
第E1工序是在制造化合物67或者化合物68的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物66反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～200℃，优选为-10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
F法是一种制备由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物71或者化合物72的方法化29
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Ra、Q、X、X1和X2与上述定义相同]。
F1工序是在制备化合物71或者化合物72的工序中，在惰性溶剂中，通过使化合物70或其反应性衍生物(酰卤类(例如，化合物69等)、混合酸酐或活性酯类)与化合物63或化合物64或其酸加成盐反应来达到。
本反应按照例如，酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或者缩合法来进行。酰卤法是在惰性溶剂中，使化合物70与卤素化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反应，制备酰卤(例如化合物69等酰氯)，使该酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)反应来达到。可供使用的碱可以为例如，三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机胺类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选为有机胺类(特别优选三乙胺)。可供使用的溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，可以为例如，己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤素化系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷等醚类溶剂；丙酮等酮类溶剂；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜等亚砜类溶剂，优选为烃类溶剂、卤素化系溶剂或者醚类溶剂，更优选为醚类溶剂(特别优选为、四氢呋喃)。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，卤素化剂与化合物70的反应以及酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应，通常均为-20℃～150℃，优选的是，卤素化剂与化合物70的反应为-10℃～50℃；酰卤与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐法通过使卤代甲酸C1-6烷基酯(此处，C1-6烷基是指碳数1～6的直链或支链状的烷基)、二(C1-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酰基叠氮化物与化合物70反应，制备混合酸酐，再使该混合酸酐与化合物63或者化合物64或其酸加成盐反应来达到。制备混合酸酐的反应，通过使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸己酯等卤代甲酸C1-6烷基酯(优选氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)、二甲基氰基磷酸、二乙基氰基磷酸、二己基氰基磷酸等二(C1-6烷基)氰基磷酸或二苯基磷酸叠氮化物、二(对硝基苯基)磷酸叠氮化物、二萘基磷酸叠氮化物等二芳基磷酸叠氮化物(优选二苯基磷酸叠氮化物)与化合物70反应来进行，优选在惰性溶剂中，在碱的存在下进行。
可供使用的碱和惰性溶剂，与在本工序的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应，是在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)进行，可供使用的碱和惰性溶剂，与在上述的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。另外，在本方法中，在使用二(C1 -6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酸叠氮化物的场合，也可以在碱的存在下，使化合物70与化合物63或者化合物64或其酸加成盐直接反应。
活性酯化法是在缩合剂(例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等)的存在下，通过使化合物70与活性酯化剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等N-羟基化合物等)反应，制备活性酯，使该活性酯与化合物63或者化合物64或其酸加成盐反应来达到。制备活性酯的反应，优选在惰性溶剂中进行，可供使用的惰性溶剂，为例如，醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，在活性酯化反应中，通常为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)，在活性酯化合物与化合物63或者化合物64或其酸加成盐的反应中，为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
缩合法是在缩合剂[例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等]的存在下，使化合物70与化合物63或者化合物64或其酸加成盐直接反应来进行。本反应与制备上述的活性酯的反应同样地进行。
G法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化30
[式中，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Ra1、Rb1、Q、X1和X2与上述定义相同]。
第G1工序是在制备化合物74或者化合物75的工序中，在惰性溶剂中，在酸的存在下或者非存在下，通过使化合物63或者化合物64与氨基甲酰基化剂反应来达到。作为氨基甲酰基化剂，可列举出例如C1-6烷基异氰酸酯、芳基异氰酸酯、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氯等。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，更优选为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～150℃，优选为10℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为20分钟～24小时。
另外，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应、在氮原子上引入了氯羰基的化合物或者转变成异氰酸酯后，通过使其与胺(HNRa1Rb1)反应，可以制备化合物74或者化合物75。此处，可供使用的羰基化试剂，为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等，优选为三光气。可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
特别地，在合成Ra1和Rb1为氢原子的化合物74或者化合物75的场合，可供使用的氨基甲酰基化剂为例如，氰酸钠、氰酸钾、氰酸、硝基脲、N-甲基-N-亚硝基脲、尿素、磷酸氨基甲酰酯等，优选为氰酸钠、氰酸钾、硝基脲等。此时，可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇等醇类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、水、乙腈等，优选为水、乙醇、氯仿等。可供使用的酸为例如，盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，优选为盐酸、乙酸等。酸可以使用也可以不使用，在所使用的氨基甲酰基化剂为例如氰酸钠、氰酸钾等的场合，优选使用。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
另外，第G1工序是在惰性溶剂中，通过使化合物63或者化合物64与三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后使得到的生成物与中性活性氧化铝等反应，也可以合成Ra1和Rb1为氢原子的化合物74或者化合物75。在化合物63或者化合物64与三氯乙酰基异氰酸酯的反应中，可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙腈、甲苯、二氯甲烷等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
在与中性活性氧化铝等的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环丙醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，优选为甲醇、氯仿、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为0℃～200℃，优选为10℃～80℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
H法是一种制备由通式(I)表示的化合物仲、下述式中的化合物78或者化合物79的方法化31
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Ra、Q、X1和X2与上述定义相同。在R1含有选自B的取代基的场合，也可以具有保护基]。
在H1工序中，化合物78或者化合物79可以通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应后，再使其与化合物77反应来合成。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可供使用的羰基化试剂为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯或者氯甲酸对硝基苯酯等，优选为三光气、氯甲酸苯酯或者氯甲酸对硝基苯酯。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
J法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中X1和X2为O的化合物62的方法。
化32
[式中，Q、Y、Z、R1、R2和R3与上述定义相同]。
第J1工序是在制备化合物62的工序中，在惰性溶剂中(可以是单一溶剂也可以是多种的混合溶剂)，通过使化合物61与氧化剂反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水等，优选为四氯化碳、乙腈以及水的混合溶剂等。
可供使用的氧化剂没有特殊限定，可以为例如，氯、溴、碘、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸钾、次碘酸钾、氯酸钠、氯酸钾、溴酸钠、溴酸钾、碘酸钠、碘酸钾、氟化全氯酸基ペルクロリル、原高碘酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、异氰尿酰氯、异氰尿酰溴、N-溴己内酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯-对甲苯磺酰胺钠(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺钠(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等卤素类；高锰酸钾、二氧化锰、乙酸锰(III)、三(乙酸丙酮酯)锰(III)(MTA)、硫酸锰(III)、焦磷酸锰(III)等锰化合物；氧化铬(IV)、Jones试剂、Sarett试剂、Collins试剂、铬酸叔丁酯、重铬酸钾、Beckmann混液、重铬酸钠、Kiliani试剂、铬酰氯、乙酸氧铬、氯铬酸吡啶盐(PCC)二铬酸吡啶盐(PDC)等铬酸；四乙酸铅、四苯甲酸铅、铅丹、氧化铅(iV)、二氧化铅等铅化合物；乙酸水银(II)、三氟乙酸水银(II)、无水硝酸水银(II)、氧化水银(II)等水银化合物；过苯甲酸叔丁酯、过乙酸叔丁酯、叔丁基氢过氧化物、叔戊基氢过氧化物、二苯甲酰基过氧化物、二-对硝基苯甲酰基过氧化物、二-对氯苯甲酰基过氧化物等有机化氧化物、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、单过氧化邻苯二甲酸、过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过氧化月桂酸、氮氧化物硝酸、亚硝酸、亚硝酰氯、一氧化二氮、三氧化二氮、四氧化二氮、亚硝基二磺酸钾(Fremy盐)等有机过酸；2，3-二氯5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、四氯-1，2-苯醌(邻四氯苯醌)、四氯-1，4-苯醌(四氯苯醌)等醌类；亚硝酸乙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸烷基酯；氧化银(I)、硝酸银、碳酸银(Fetizon试剂)等银化合物；氯化铜(I)、氯化铜(II)、乙酸铜、氧化铜(II)、硫酸铜-吡啶等铜化合物；氯化铁(III)、氰铁酸化钾、硫酸铁(III)等铁化合物；氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等，优选为氯、溴、碘、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸钾、次碘酸钾、氯酸钠、氯酸钾、溴酸钠、溴酸钾、碘酸钠、碘酸钾、氟化全氯酸基、原高碘酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、异氰尿酰氯、异氰尿酰溴、N-溴己内酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯-对甲苯磺酰胺钠(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺钠(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等卤素类；高锰酸钾、二氧化锰、乙酸锰(III)、三(乙酸丙酮酯)锰(III)(MTA)、硫酸锰(III)、焦磷酸锰(III)等锰化合物；氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等，更优选为高锰酸钾、氯化钌(III)-偏高碘酸钠、过氧化氢、二甲亚砜、氧等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
K法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物90或者化合物91的方法。
化33
[式中，L为离去基团，包括例如溴原子、氯原子等卤素原子；k为1～5的整数，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Ra1、Ra2、Q、X、X1和X2与上述定义相同，Ra1和Rb1与所键合的氮原子一起，形成例如下式化34
等的含氮杂环基]在K1工序中，化合物86或者化合物87可通过在在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与化合物85反应来制备。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
K2工序是在制备化合物90和化合物91的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下或者非存在下，通过使化合物86、化合物87和化合物88与化合物89反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
L法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物97的方法化35
。
在L1工序中，化合物93是通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使由氯磺酰基异氰酸酯与叔丁醇反应来制备的化合物98与化合物63反应来制备。
在制备化合物98的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
在化合物98与化合物63的反应中可供使用的惰性溶剂和碱，与制备化合物98的反应相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～12小时。
L2工序可以在制备化合物96的工序中，利用例如使用烷基卤等的烷基化、或者使用烷基醇等的光延反应来进行。
烷基化法是在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物93与化合物94反应来达到。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等。
可供使用的碱为例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸盐；醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、叔丁基锂等烷基锂；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶等胺类等，优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为碳酸钾、氢化钠等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
可以利用光延反应，在惰性溶剂中，在光延试剂的存在下，使化合物93与化合物95反应来进行烷基化。可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂等，更优选为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯等。
可供使用的光延试剂为例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二苄酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二羧酰胺カルボキサミド、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酰胺、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-四吖辛因-2，5-二酮等偶氮二羧酸类与三苯基膦、三正辛基膦、三正己基膦、三环己基膦、三正丁基膦、二环己基苯基膦、二乙基苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦等的膦类的组合，或者、(氰基亚甲基)三丁基正膦、(氰基亚甲基)三甲基正膦等的正膦类等，优选为偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦的组合、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-四吖辛因-2，5-二酮与三正丁基膦的组合、(氰基亚甲基)三丁基正膦、(氰基亚甲基)三甲基正膦等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
L3工序为将作为保护基的叔丁氧基羰基脱保护、制备化合物97的工序，例如，可参照“Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd edition“，Theodora W.Green，John Wiley &Sons，Inc.，1991等，采用本领域技术人员周知的方法来进行。
M法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化36
。
在M1工序中，化合物74或者化合物75可通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物63或者化合物64与羰基化试剂反应后，再与化合物89反应来合成。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可供使用的羰基化试剂为例如，光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯等，优选为三光气、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，两个反应均为-30℃～80℃，优选为-10℃～30℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
作为用于合成本发明化合物的中间体的化合物60，也可以按照以下所示的N法来制备。
化37
。
第N1工序是在制备化合物153的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物152与化合物59反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～24小时，优选为20分钟～15小时。
第N2工序是在制备化合物60的工序中，在惰性溶剂中，通过使化合物153或其反应性衍生物(酰卤类、混合酸酐或活性酯类)与化合物154反应来达到，或者是通过使化合物153与二偶氮链烷烃化合物反应来达到。
本反应按照例如，酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或者缩合法来进行。酰卤法是在惰性溶剂中，使化合物153与卤素化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反应，制备酰卤，使该酰卤与化合物154在惰性溶剂中(或者使用化合物154本身作为溶剂)进行反应来达到。
可供使用的溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，可以为例如，己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤素化系溶剂；醚、四氢呋喃、二烷等醚类溶剂；丙酮等酮类溶剂；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜等亚砜类溶剂，优选为烃类溶剂、卤素化系溶剂或者醚类溶剂，更优选为醚类溶剂(特别优选为四氢呋喃)。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，卤素化剂与化合物153的反应以及酰卤与化合物154的反应，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～100小时(优选为30分钟～80小时)。
混合酸酐法通过使卤代甲酸C1-6烷基酯(此处，C1-6烷基是指碳数1～6的直链或支链状的烷基)、二(C1-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酰基叠氮化物与化合物153反应，制备混合酸酐，再使该混合酸酐与化合物154反应来达到。制备混合酸酐的反应，通过使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸己酯等卤代甲酸C1-6烷基酯(优选为氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)与化合物153反应来进行，优选在惰性溶剂中、在碱的存在下进行。
可供使用的碱和惰性溶剂，与在本工序的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
混合酸酐与化合物154的反应，是在惰性溶剂中，在碱的存在下或非存在下(优选在存在下)进行，可供使用的碱和惰性溶剂，与在上述的酰卤法中使用的那些相同。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-20℃～50℃(优选为0℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
活性酯化法是在缩合剂(例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等)的存在下，通过使化合物153与活性酯化剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等N-羟基化合物等)反应，制备活性酯，使该活性酯与化合物154反应来达到。制备活性酯的反应，优选在惰性溶剂中进行，可供使用的惰性溶剂，可以为例如，醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂；二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，优选为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，在活性酯化反应中，通常为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)；在活性酯化合物与化合物154的反应中，为-20℃～50℃(优选为-10℃～30℃)。反应时间根据反应温度等的不同而异，两个反应均通常为15分钟～24小时(优选为30分钟～15小时)。
缩合法是在缩合剂[例如，二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等]的存在下，使化合物153与化合物154直接反应来进行。本反应与制备上述的活性酯的反应同样地进行。
在化合物153与二偶氮链烷烃化合物的反应中可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为乙醚、二氯甲烷等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～15小时。
O法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物73的方法化38
[式中，Q、X、Y、Z、R1、R2和R3与上述定义相同]。
第O1工序是在制备化合物156的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物155与化合物53反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为乙醚、二氯甲烷等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，更优选为碳酸钾、二异丙基乙胺等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～18小时。
第O2工序是在制备化合物157的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物156与化合物59反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为氢化钠等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
第O3工序是在制备化合物73的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物157与硫代羰基化剂反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂等，更优选为四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铯等金属氢氧化物；酰胺钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂等金属酰胺；碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类等，优选为醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物等，更优选为氢化钠等。可供使用的羰基化剂为例如，氯甲酸苯酯、光气、二光气、三光气、羰基二咪唑等。
可供使用的硫代羰基化剂为例如，phenylchlorothionoformate、硫代光气、硫代羰基二咪唑等，优选为phenylchlorothionoformate等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
P法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物161或者化合物162的方法化39
[式中，Ya’、Yb’、R2、R3、Ra、Q、X1和X2与上述定义相同]。
第P1工序是在制备化合物159或者化合物160的工序中，在惰性溶剂中，在酸的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物158反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二甲基乙酰胺等，更优选为二甲基乙酰胺等。
可供使用的酸为例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、葡糖酸、苦杏仁酸、苯甲酸、水杨酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等有机酸等，优选为乙酸、三氟乙酸等。
反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，为0℃～100℃，优选为10℃～70℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为5分钟～24小时，优选为10分钟～10小时。
第P2工序为通过将作为保护基的叔丁氧基羰基脱保护来制备化合物161或者化合物162的工序，例如，可参照“Protective Groupsin Organic Synthesis2nd edition“，Theodora W.Green，JohnWiley & Sons，Inc.，1991等，采用本领域技术人员周知的方法来进行。
Q法是一种制备在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物164或者化合物165的方法化40
[式中，Ya’、Yb’、R1、R2、R3、Q、X1和X2与上述定义相同，但是，此处的R1不能为氢原子、羟基；R1在含有选自B的取代基的场合，也可以具有保护基]。
第Q1工序是在制备化合物164或者化合物165的工序中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物63或者化合物64与化合物163反应来达到。
可供使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特殊限定，为例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶剂；环己烷；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，优选为二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类溶剂；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃等。
可供使用的碱为例如，三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺类，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反应温度根据溶剂的种类等的不同而异，通常为-30℃～100℃，优选为-10℃～50℃。反应时间根据反应温度等的不同而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
在上述A法～Q法的各工序中，在存在保护和脱保护所必须的基团的场合，对于各基团，可以采用本领域技术人员周知的方法，来进行保护和脱保护。当进行保护和脱保护时，可以参照例如，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis2nd edition“，TheodoraW.Green，John Wiley & Sons，Inc.，1991等。
本发明化合物的制备方法，不限于上述的方法。本发明的化合物也可以通过将例如A法～Q法中所包含的工序适宜组合来合成。
实施例下面，更详细地说明本发明优选的实施例，但本发明不受这些实施例的限定。
NMR使用核磁共振装置Mercury300(varian制)、ECP-400(JEOL制)或者EX270(JEOL制)进行测定。另外，质量分析使用质量分析装置LCQ Classic(Thermo Electron制)、ZQ2000(Waters制)或者QP5050A(岛津制作所制)进行测定。进而，薄层色谱法中的Rf值使用硅胶板Silica gel 60F254(Merck制)或者NH板(富士シリシァ化学制)进行测定。另外，LC/MS按照以下的装置和分析条件进行保留时间(下文也称为RT)的测定和质量分析。应予说明，在实施例1～82，84～95中，按照条件A进行测定，在实施例83中，按照条件B进行测定。
条件A系统LC/PDA/MS[HP1100(Agilent Technologies制)/TSPUV6000(ThermoElectron制)/LCQ Classic]柱子Cadenza CD-C18 3.0×30mm(Imtakt制)柱温35℃流速1mL/分流动相AH2O(0.05％TFA)流动相BMeCN(0.05％TFA)
梯度方法％B；5-100(9.5分)-100(2.5分)PDA范围210-400nm注射量5μL条件B系统LC/PDA[Alliance2690(Waters制)/2996(Waters制)]柱子Inertsil ODS-3 4.6×150mm(GLScience制)柱温室温流速1mL/分流动相AH2O(10mMAcONH4)流动相BMeOH梯度方法％B；5-5(1分)-100(19分)-100(5分)PDA范围230-400nm注射量10μL[实施例1]化41
(第1工序)化42
将化合物2(5.0g)溶解于甲醇(20mL)中，加入化合物1(10.5g)和碳酸氢钠(4.9g)，在密封管中氩气氛下，在100℃下搅拌36小时。放冷后，将反应液过滤，将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、乙酸乙酯)精制，得到目的化合物(化合物3)2.2g(收率28％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31(6H，s)，1.60-1.80(4H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.70(3H，s)，3.95-4.20(3H，m).4.11(2H，q，J＝7.1Hz)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.37。
(第2工序)化43
将化合物3(2.2g)溶解于1，2-二氯乙烷(81mL)中，加入化合物4(2.1g)和二甲基氨基吡啶(1.48g)，在氮气氛下，在100℃下搅拌1小时。放冷后，将反应液用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到目的化合物(化合物5)3.47g(收率91％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64(6H，s)，1.78-1.90(2H，m)，2.55-2.90(4H，m)，4.10-4.45(5H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)。MS(ESI)m/z468.9([M+H]+)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.38。
采用与实施例1同样的方法，合成以下的化合物。
表1
[实施例4]
化44
(第1工序)化45
将化合物5(3.47g)溶解于二烷(100mL)中，加入10N盐酸(200mL)，加热回流过夜。放冷后，在冰冷下，向反应液中加入10N氢氧化钠水溶液，使反应液的pH值为约10。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)精制，得到目的化合物(化合物6)2.2g(收率75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，3.18-3.32(2H，m)，4.00-4.18(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)。MS(ESI)m/z397.1([M+H]+)。
Rf值(NH板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)0.52。
(第2工序)化46
将化合物6(36mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在氮气氛下，加入乙酰氯(0.0077mL)和三乙胺(0.015mL)，搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到目的化合物(化合物7)30mg(收率76％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)0.32。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.82-1.98(2H，m)，2.14(3H，s)，2.52-2.88(3H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.92-4.02(1H，m)，4.08-4.25(1H，m)，4.80-4.90(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.84(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)。MS(ESI)m/z439.1([M+H]+)。
采用与实施例4同样的法，合成以下的化合物。
表2
采用与实施例23第1工序和实施例4同样的方法，由化合物5合成以下的化合物。
表3
采用与实施例4第2工序同样的方法，由化合物33合成以下的化合物。
表4
[实施例14]化47
将化合物6(20mg)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，在0℃下加入化合物46(0.0066mL)、1-羟基苯并三唑1水合物(9.3mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(11.7mg)，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取，将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到目的物(化合物35)4.6mg(收率19％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.63(6H，s)1.80-1.95(2H，m)，2.07-2.28(3H，m)，2.50-2.85(3H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.99-4.25(2H，m)，4.80-4.93(1H，m)，7.71(1H，split d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)。MS(ESI)m/z481.0([M+H]+)。 化48
(第1工序)化49
在氮气氛下，将化合物8(28.1g)、化合物9(76mL)和碳酸钠(54g)的N，N-二甲基乙酰胺(200mL)混合溶液在120℃下加热回流17小时。将其冷却至室温，加入乙酸乙酯，进行过滤，将溶剂减压浓缩。进而，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1～1∶0)精制，得到目的化合物(化合物10)47.5g(收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(1H，d)，7.26(1H，s)，6.81(1H，d)，6.47(1H，q)，5.22(2H，s)，4.20-4.08(2H，m)，1.59(6H，s)，1.28-1.21(3H，m)。
(第2工序)化50
在氮气氛下，将化合物10(45.7g)和吡啶(27g)溶解于二氯甲烷(438mL)中，将其冷却至-10℃，缓慢加入乙酰氯(20.0g)，在0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物11)37g(收率68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.12(1H，s)，7.56(1H，d)，6.65(1H，d)，6.59(1H，q)，6.05(1H，s)，4.16(2H，q)，2.16(3H，s)，1.47(6H，s)，1.19(3H，t)。
(第3工序)化51
在氮气氛下，将化合物11(29.97g)、化合物12(27.66g)和二甲基氨基吡啶(17.09g)溶解于甲苯(341mL)中，在100℃下加热回流12小时。将其冷却至室温，加入乙酸乙酯，用10％ 柠檬酸水溶液洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物13)32.74g(收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.48(1H，s)，8.39(1H，d)，8.31(1H，d)，8.16-8.06(2H，m)，7.30(1H，q)，2.23(3H，s)，1.60(6H，s)。
采用与实施例15同样的方法，合成以下的化合物。
表5
[实施例18]化52
(第1工序)化53
将化合物13(38.85g)溶解于二烷(777mL)中，加入浓HCl(233.1mL)，在100℃下加热回流2小时。将其冷却至室温，加入水后，加入2N氢氧化钠水溶液，将pH值调节至10，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到目的化合物(化合物14)29.29g(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H，d)，8.31(1H，d)，8.10(1H，q)，7.81(1H，d)，7.68(2H，s)，7.30(1H，d)，6.99(1H，q)，1.53(6H，s)。MS(ESI)m/z462.1([M+H]+)。
(第2工序)化54
在氮气氛下，将化合物14(29.26g)溶解于乙腈(308mL)与甲苯(920mL)的混合溶剂中，将其冷却至0℃，加入三氯乙酰基异氰酸酯(15.74mL)，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，加入Al2O3(977g)和乙酸乙酯(500mL)，在40℃下搅拌2小时。再加入氯仿∶甲醇＝1∶5的混合溶液(100mL)，在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇4L洗涤，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂、乙酸乙酯∶正己烷，1∶3～1∶0)精制，用乙酸乙酯-乙醚进行重结晶，得到目的化合物(化合物15)24.73g(收率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(1H，s)，8.40(1H，d)，8.32(1H，s)，8.12-8.03(2H，m)，7.62(1H，d)，7.19(1H，q)，6.73(2H，brs)，1.55(6H，s)。
MS(ESI)m/z505.1([M+H]+)。
采用与实施例18同样的方法，合成以下的化合物。
表6
[实施例21]化55
作为起始原料的化合物42采用与实施例22第1～5工序和实施例23第1～2工序同样的方法来合成。
化56
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.22。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s)，4.27(2H，br)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，s)。
(第1工序)化57
将化合物42(400mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在氮气氛下，在0℃下，加入溴乙酰溴(0.123mL)和三乙胺(0.198mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、己烷～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的物(化合物43)456mg(收率88％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，4.12(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)。
(第2工序)化58
将化合物43(150mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(154mg)和三乙胺(0.115mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、己烷～己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，得到目的物(化合物44)166mg(收率93％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.28。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.58(6H，s)，2.63(4H，br)，3.24(2H，s)，3.55(4H，br)，7.23(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，10.07(1H，s)。
(第3工序)化59
将化合物44(166mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇∶1％氨水＝10∶1∶0.1)精制，得到目的物(化合物41)32mg。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇∶1％氨水＝10∶1∶0.1)0.31。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.63(4H，br)，2.96-3.04(4H，m)，3.20(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.8Hz)，10.19(1H，s)。
MS(ESI)m/z549.20([M+H]+)。 化60
(第1工序)化61
将化合物24(34.5g)溶解于二烷(400mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(109g)和二甲基氨基吡啶(4.9g)，加热回流45分钟。放冷后，减压浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到目的物(化合物25)54.2g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(18H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz).8.12-8.18(2H，m)。
(第2工序)化62
将化合物25(54.2g)溶解于四氢呋喃(240mL)和甲醇(480mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(5.82g)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到目的物(化合物26)54.2g(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(9H，s)，7.12(1H，brs)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，9.12(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第3工序)化63
将化合物26(29.6g)溶解于乙醇(1100mL)中，加入氯化锡(II)(103g)，加热回流1小时。放冷后，加入冰水，加入1N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将pH值调整至约8，用硅藻土过滤，将不溶物用乙酸乙酯洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到目的物(化合物27)21.7g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.60-3.60(2H，br)，6.28(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.95(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，759(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第4工序)化64
将化合物27(21.7g)溶解于乙醇(15mL)中，加入碳酸钠(28g)和化合物9(40mL)，加热回流3天。放冷后，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶3)精制，得到目的物(化合物28)10.0g(收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(9H，s)，1.54(6H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.14(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，6.91(1H，brs)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.7Hz)。
(第5工序)
化65
将化合物28(10.0g)溶解于1，2-二氯乙烷(150mL)中，加入化合物4(6.4g)和二甲基氨基吡啶(5.31g)，在100℃下搅拌15小时。放冷后，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到目的物(化合物29)5.84g(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，1.61(6H，s)，6.91(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.01(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.94-7.98(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)。
(第6工序)化66
将化合物29(5.84g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下花15分钟滴加三氟乙酸(25mL)后，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到目的物(化合物30)4.68g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.93-7.98(2H，m)。
(第7工序)
化67
将化合物30(2.5g)溶解于二氯甲烷(60mL)中，在0℃下滴加吡啶(1.4mL)和乙酰氯(0.81mL)，搅拌1小时。加入水，将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到目的物(化合物31)2.5g(收率91％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.11H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，2.28(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，brs)，7.83(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.96-8.00(2H，m)，8.49(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS(ESI-)m/z479([M-H]-)。 化68
(第1工序)化69
将化合物29(3.3g)溶解于四氯化碳(60mL)和乙腈(60mL)的混合溶剂中，加入水(120mL)，在0℃下一边搅拌一边加入偏高碘酸钠(5.2g)和氯化钌n水合物(63.5mg)，在0℃下搅拌1小时45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂、氯仿)精制，得到目的物(化合物32)2.76g(收率86％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶氯仿＝1∶9、3次展开)0.38。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，1.61(6H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.10(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.28(1H，split s)(第2工序)化70
采用与实施例22第6工序同样的反应，由化合物32(2.76g)制得目的物(化合物33)1.87g(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2，2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，s)。
MS(ESI)m/z423.1([M+H]+)。
(第3工序)化71
将化合物33(40mg)溶解于二烷(1mL)中，加入三光气(20mg)，搅拌30分钟后，加入异丙醇(0.2mL)。将反应液冷却至0℃，加入三乙胺(0.086mL)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到目的物(化合物34)40.5mg(收率83％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1、2次展开)0.41。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.2Hz)，1.61(6H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.18(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.18(1H，s)，8.30(1H，split s)。
MS(ESI)m/z509.1([M+H]+)。
采用与实施例23同样的方法，合成以下的化合物。
表7-1表7-2
采用与实施例23第3工序同样的方法，由化合物6合成以下的化合物。
表8
[实施例37]
化72
采用与实施例22第6工序同样的方法，由实施例化合物34(65.1mg)制得目的物26.3mg(收率48％)。
MS(ESI)m/z532.1([M+Na]+)。
RT4.57分钟。 化73
将化合物6(50.0mg)溶解于乙腈(1mL)中，加入异氰酸乙酯(0.0197mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，用闪蒸色谱(展开溶剂、二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，得到目的物(化合物45)50.9mg(收率86％)。
MS(ESI)m/z468.1([M+H]+)。
RT5.27分钟。
采用与实施例38同样的方法，合成以下的化合物。
表9
化74
将氯磺酰基异氰酸酯(0.0326mL)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入叔丁醇(0.0346mL)和三乙胺(0.105mL)，搅拌20分钟。向其中加入将化合物6(100mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中而形成的溶液，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物47(94.0mg、收率65％)。
将化合物47(51.0mg)溶解于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和乙基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物48(42.3mg、收率79％)。将化合物48(42.3mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物49)30.8mg(收率87％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65(6H，s)，1.88-1.97(2H，m)，2.79-2.95(3H，m)，3.11-3.21(2H，m)，3.83-4.03(3H，m)，4.06-4.25(1H，m)，7.72(1H，split d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，split s)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)。
RT5.97分钟。 化75
将化合物47(40.0mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中，在氮气氛下，在0℃下，加入三苯基膦(27.2mg)、化合物50(0.0105mL)和偶氮二羧酸二乙酯(0.0472mL)，搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到化合物51(31.2mg)。将其溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，在0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物52)7.0mg(收率18％)。
MS(ESI)m/z547.1([M+H]+)。
RT4.55分钟。 化76
将化合物5(6.9g)溶解于二烷(150mL)中，加入浓盐酸(150mL)，在100℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入5N NaOH，使pH值约为10。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(150mL)中，在0℃下加入4N HCl二烷溶液(5mL)。过滤收集析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物99)5.8g(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(6H，s)，1.83-1.86(2H，brm)，3.03-3.13(4H，m)，3.36-3.39(2H，br m)，3.47-3.49(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，4.16-4.19(1H，br m)，7.99(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z397.1([M+H]+)。
(第2工序)化78
使化合物99(100mg)悬浮于二烷(4mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入三光气(48mg)，在室温下搅拌30分钟。加入乙酸2-羟基乙酯(72mg)、三乙胺(140mg)和二甲基氨基吡啶(28mg)，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入1N NaOH(2mL)，搅拌1小时。将反应液用2N HCl中和，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到目的物(化合物98)67mg(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.86(2H，d，J＝11.4Hz)，2.41(1H，t，J＝5.9Hz)，2.74-2.87(3H，br m)，3.86(2H，dd，J＝4.6，2.3Hz)，4.21-4.33(5H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z585.0([M+H]+)。 化79
(第1工序)化80
使化合物99(150mg)悬浮于二烷(6mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入三光气(72mg)，在室温下搅拌30分钟。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(231mg)、三乙胺(212mg)和二甲基氨基吡啶(43mg)，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶3)精制，得到目的物(化合物101)52mg(收率27％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，1.64(6H，s)，1.85(2H，d，J＝9.5Hz)，2.73-2.85(4H，m)，3.78(1H，t，J＝7.1Hz)，4.07-4.20(4H，m)，4.34-4.35(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI-)m/z613.2([M+AcONH4]-)(第2工序)化81
将化合物101(52mg)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，加入6N HCl(2.5mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌1小时。用2N NaOH中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝15∶1)精制，得到目的物(化合物100)32mg(收率66％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；氯仿∶甲醇＝15∶1)0.41。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，1.86(2H，d，J＝9.5Hz)，2.32(1H，s)，2.81-2.95(5H，br m)，3.59-3.71(2H，m)，3.91-3.92(1H，m)，4.18-4.32(5H，br m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z515.1([M+H]+)。 化82
(第1工序)化83
将化合物29(277mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。再加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，得到目的物(化合物103)236mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z439.1([M+H]+)。
(第2工序)化84
使化合物103(97mg)悬浮于二烷(0.23mL)中，在0℃下加入三光气(80mg)，在室温下搅拌10分钟。再次将反应液冷却至0℃，加入乙酸2-羟基乙酯(0.15mL)、三乙胺(0.08mL)，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调整至8～10，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(1mL)中，加入1N NaOH(2mL)，在0℃～室温下搅拌1小时。向反应液中加入盐酸，使pH值为约4，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)精制，得到目的物(化合物102)61.2mg(收率62％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.31。
MS(ESI)m/z527.0([M+H]+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，3.90-3.92(2H，m)，4.33-4.36(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.34(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)。 化85
作为起始原料的化合物105，采用与实施例22第1～5工序和实施例46第1工序同样的方法来合成。
化86
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(6H，s)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z405.1([M+H]+)。
化87
使化合物105(90mg)悬浮于二烷(0.16mL)中，加入三乙胺(0.02mL)。将反应液冷却至0℃，加入三光气(73mg)，在室温下搅拌15分钟。在0℃下加入乙二醇(0.2mL)，在室温下加入三乙胺(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)和薄层色谱(展开溶剂、氯仿∶甲醇＝35∶1)精制，得到目的物(化合物104)41.4mg(收率54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.07(1H，s)，3.92(2H，s)，4.35(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，s)，7.51-7.53(2H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s)。
MS(ESI)m/z493.0([M+H]+)。 化88
本化合物采用与实施例47同样的方法来合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，1.97(1H，t，J＝5.5Hz)，3.92-3.93(2H，m)，3.98(3H，s)，4.35(2H，t，J＝3.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.35(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z489.1([M+H]+)。 化89
采用与实施例45同样的方法，由化合物103(139mg)制得目的物(化合物107)103.4mg(收率70％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.52。
MS(ESI)m/z557.1([M+H]+)。 化90
采用与实施例45同样的方法，由化合物105(100mg)制得目的物(化合物108)47.3mg(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，2.09(1H，brs)，2.63(1H，d，J＝5.2Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.24-4.36(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.34(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)。
MS(ESI)m/z523.0([M+H]+)。 化91
采用与实施例45同样的方法，由化合物109(98mg)制得目的物(化合物110)48.6mg(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.07(1H，t，J＝5.8Hz)，2.60(1H，d，J＝5.2Hz)，3.62-3.77(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，3.97(3H，s)，4.24-4.36(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.00-7.09(2H，m)，7.34(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。 化92
将化合物103(120mg)溶解于二氯甲烷(0.23mL)中，加入三光气(120mg)和N，N-二甲基氨基乙醇(0.46mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物111)70.5mg(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(6H，s)，2.32(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝10.4，1.3Hz)，7.37(1H，s)，7.49(1H，d，J＝10.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝10.4，1.3Hz)，7.92-7.99(2H，m)，8.26(1H，d，J＝1.3Hz)。
MS(ESI)m/z554.0([M+H]+)。 化93
采用与实施例52同样的方法，由化合物105(130mg)制得目的物(化合物112)59.1mg(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.36(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。 化94
采用与实施例52同样的方法，由化合物109(122mg)制得目的物(化合物113)80.8mg(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.31(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.5Hz)，3.97(3H，s)，4.29(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.06-7.09(2H，m)，7.36(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)。
MS(ESI)m/z516.2([M+H]+)。 化95
(第1工序)化96
将化合物103(50mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中，加入三乙胺(0.04mL)和N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(46mg)，搅拌2小时。加入三乙胺(0.04mL)，搅拌3小时。加入三氟乙酸(0.046mL)，搅拌1小时。加入N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(46mg)，搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～7∶3)和薄层色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物(化合物115)51.5mg(收率79％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)0.7。
MS(ESI)m/z702.9([M+Na]+)。
(第2工序)化97
将化合物115(51.5mg)溶解于二氯甲烷(0.15mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.15mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入三氟乙酸(0.05mL)，搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物114)35.7mg(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，6.40(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.97(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95-7.97(2H，m)，8.27(1H，s)。
MS(ESI)m/z481.2([M+H]+)。
化98
(第1工序)化99
将化合物117(6.41g)溶解于二烷(38.5mL)中，加入二异丙基乙胺(12.7mL)。在氮气氛下，在60℃下，滴加2-溴-2-甲基丙酸(6.08g)的二烷(38.5mL)溶液，在60℃下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入5N NaOH(90mL)，在60℃下搅拌2小时。放冷后，用甲苯萃取，将水层冰冷，加入5N HCl，使pH值为6，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(25mL)中，在0℃下滴加亚硫酰氯(1.35mL)，加热回流66小时。放冷后减压浓缩，加入甲苯，用碳酸钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物118)7.33g(收率85％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.69。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.61(6H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(4H，s)，4.61(1H，s)，6.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(4H，br s)，7.21(6H，s)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z467.1([M+H]+)。
(第2工序)化100
将化合物118(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.28mL)中，加入2-三氟甲基-4-异硫氰酸酯-苄腈(624mg)和二异丙基乙胺(0.0794mL)，在100℃下搅拌4小时。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物119)442mg(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，4.42(4H，s)，7.04-7.06(4H，m)，7.25-7.26(6H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.96-8.02(4H，m)。
MS(ESI)m/z649.1([M+H]+)。
(第3工序)化101
向化合物119(442mg)中加入浓硫酸(13mL)，在室温下搅拌15分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物116)197mg(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(6H，s)，7.53(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z469.1([M+H]+)。 化102
作为起始原料的化合物121，采用与实施例56第1～2工序和实施例22第6工序同样的方法来合成。
化103
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，4.73(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.93-8.01(3H，m)。
MS(ESI)m/z406.2([M+H]+)。
化104
将化合物121(150mg)溶解于二烷(3.7mL)中，加入三乙胺(0.515mL)。将其冷却至0℃，加入三光气(110mg)，在0℃下搅拌10分钟。加入N，N-二甲基乙二胺(0.406mL)，一边搅拌一边使反应液恢复到室温。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物120)29mg(收率15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.30(6H，s)，2.53(2H，t，J＝6.2Hz)，3.46-3.48(2H，m)，7.02(1H，br s)，7.53(1H，dd，J＝88，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)。
应予说明，δ7.26附近的氯仿的峰与1个H的峰重合。
MS(ESI)m/z520.1([M+H]+)。 化105
采用与实施例57同样的方法，由化合物121(150mg)制得目的物(化合物122)51mg(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.32(6H，s)，2.64(2H，t，J＝5.5Hz)，4.32(2H，t，J＝5.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.69(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)。
MS(ESI)m/z520.9([M+H]+)。 化106
(第1工序)化107
将化合物121(150mg)溶解于四氢呋喃(1.85mL)中，在0℃下加入吡啶(0.039mL)和氯甲酸苯酯(0.06mL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物124)201.6mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)0.78。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(6H，s)，7.21(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.30(1H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.40(1H，s)。
MS(ESI)m/z526.1([M+H]+)。
(第2工序)化108
将化合物124(20mg)溶解于二氯甲烷(0.6mL)中，加入乙醇胺(0.0046mL)和三乙胺(0.0106mL)，在室温下搅拌过夜。另外，将化合物124(60mg)溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，加入乙醇胺(0.0413mL)和三乙胺(0.095mL)，在室温下搅拌2小时。将这2份反应液合并，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.5N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物123)54.8mg(收率73％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.32。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.80(1H，s)，3.59(2H，dd，J＝5.1，10.2Hz)，3.85(2H，dd，J＝4.9，9.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.36(1H，s)，9.41(1H，s)。
MS(ESI)m/z493.1([M+H]+)。 化109
采用与实施例59第2工序同样的方法，由化合物124(70mg)制得目的物(化合物125)43mg(收率65％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；乙酸乙酯)0.49。
MS(ESI)m/z494.1([M+H]+)。 化110
(第1工序)化111
将化合物11(1.5g)和2-氯-4-异硫氰酸酯-苄腈(1.9g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，用微波反应装置在160℃下搅拌5分钟。放冷后加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶3)精制，过滤收集析出的固体，用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到目的物(化合物127)1.12g(收率51％)。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.21。
MS(ESI)m/z470.0([M+H]+)。
(第2工序)化112
使化合物127(1.12g)悬浮于二烷(10mL)中，加入浓盐酸(3mL)，在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入2N NaOH，使pH值约为10，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，加入己烷。过滤收集析出的固体，得到化合物134的粗产物655.5mg。再将滤液浓缩，加入己烷，过滤收集析出的固体，得到化合物134的粗产物320.6mg。将该粗产物320.6mg溶解于甲苯中，加入氯甲酸4-硝基苯酯(250mg)，在110℃下搅拌4.5小时。放冷后加入乙酸乙酯，过滤收集析出的固体，得到目的物(化合物128)326.4mg。
Rf值(硅胶板、展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.41。
MS(ESI)m/z593.1([M+H]+)。
(第3工序)化113
使化合物128(97mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，加入N，N-二甲基乙二胺(0.36mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物126)31.3mg(收率43％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.22。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.38(6H，s)，2.61(2H，s)，3.46(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝1.6Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)。
MS(ESI)m/z542.0([M+H]+)。 化114
使化合物128(102.7mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲胺(0.448mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N HCl(0.4mL)，在室温下搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～4∶1)精制，得到目的物(化合物129)51mg(收率54％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.32。
MS(ESI)m/z545.0([M+H]+)。 化115
采用与实施例61第3工序同样的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物130)35.3mg(收率42％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z515.1([M+H]+)。 化116
采用与实施例61第3工序同样的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物131)55.4mg(收率62％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.31。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.36(6H，s)，2.71(2H，t，J＝5.5Hz)，4.43(2H，t，J＝5.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS(ESI)m/z543.0([M+H]+)。 化117
使化合物128(102mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(0.45mL)和三乙胺(0.048mL)，在室温下搅拌1.5小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N HCl(0.6mL)，在室温下搅拌1.5小时。加入2N NaOH，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～9∶1)精制，得到目的物(化合物132)55.3mg(收率59％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.22。
MS(ESI)m/z546.2([M+H]+)。 化118
使化合物128(100mg)悬浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加乙二醇(0.189mL)和三乙胺(0.047mL)，在室温下搅拌30分钟。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～9∶1)精制，得到目的物(化合物133)56.6mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，1.96(1H，s)，3.92-3.99(2H，br m)，4.45-4.50(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，10.65(1H，brs).
MS(ESI)m/z516.1([M+H]+)。
[化118-1] 将化合物103(50mg)溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺(0.04mL)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.018mL)，在室温下搅拌2小时。加入三乙胺(0.04mL)，搅拌2小时。加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.018mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物135的粗产物68.8mg。向该粗产物65mg中，在0℃下加入7N氨/甲醇(2mL)，在50℃下搅拌4小时。放冷后减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物136)32.3mg。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.24。
MS(ESI)m/z538.0([M+H]+)。 化119
(第1工序)化120
将化合物137(2.03g)溶解于乙酸乙酯(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.47mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入己烷(20mL)，放置过夜。过滤收集析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物138)2.37g(收率92％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.29。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.21(3H，s)，7.68(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，s)。
MS(ESI)m/z258.1([M+H]+)。
(第2工序)化121
将化合物138(1.18g)溶解于甲醇(50mL)和四氢呋喃(15mL)中，加入10％Pd/C(108mg)，在氢气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应液过滤，减压浓缩，真空干燥，得到目的物(化合物139)1.02g(收率98％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.097。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(3H，d，J＝2.2Hz)，3.13(3H，d，J＝2.6Hz)，3.86(2H，s)，6.77-6.80(1H，m)，7.22-7.26(3H，m)，8.11(1H，s)。
(第3工序)化122
将化合物139(250mg)和2-溴-2-甲基丙酸(185mg)溶解于二烷(1.1mL)中，加入二异丙基乙胺(0.385mL)，在70℃下搅拌2小时。放冷后，加入6N HCl，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于二氯甲烷中，在室温下一边搅拌，一边加入二偶氮甲烷的乙醚溶液(将N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍溶解于40％KOH水溶液中，用乙醚萃取来制备)，直到反应液的黄色完全消失为止。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物140)275.5mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.079。
MS(ESI)m/z328.0([M+H]+)。
(第4工序)化123
采用与实施例15第3工序同样的方法，由化合物140(327mg)制得目的物(化合物141)322.3mg(收率80％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.24。
MS(ESI)m/z490.1([M+H]+)。
(第5工序)化124
将化合物141(222.3mg)溶解于乙醇(0.3mL)中，加入4N硫酸(0.3mL)，在90℃下搅拌5小时。放冷后，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(0.2mL)中，加入4.5N硫酸(0.2mL)，在90℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物137)78mg(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，4.92(2H，s)，7.48-7.54(2H，m)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，t，J＝7.9Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89(1H，t，J＝1.9Hz)，8.06(1H，dt，J＝7.9，1.9Hz)。MS(ESI)m/z435.0([M+H]+)。 化125
作为起始原料的化合物143，采用与实施例56第1～2工序和实施例22第6工序同样的方法来合成。
化126
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(6H，s)，6.37(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.2Hz)。
MS(ESI)m/z372.1([M+H]+)。
化127
将化合物143(150mg)溶解于二烷(15mL)中，加入三乙胺(0.558mL)，在氮气氛下冷却至0℃。加入三光气(119mg)，搅拌10分钟后，加入二甲基氨基乙醇(0.801mL)，在室温下搅拌10分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(NH硅胶、展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～0∶1)和薄层色谱(展开溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精制，得到目的物(化合物142)50mg(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(6H，s)，2.20(6H，s)，2.52(2H，t，J＝5.9Hz)，4.22(2H，t，J＝5.9Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，10.48(1H，s)。
MS(ESI)m/z487.1([M+H]+)。 化128
将化合物124(75mg)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(0.106mL)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三乙胺(0.12mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入6N HCl(1mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物144)40mg(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.14(1H，s)，2.65(1H，d，J＝4.4Hz)，3.65-3.79(2H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.34(2H，ddd，J＝21.7，11.6，5.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.3Hz)。
MS(ESI)m/z524.0([M+H]+)。 化129
(第1工序)化130
将化合物145(3.08g)溶解于二氯甲烷(90mL)中，加入水(100mL)和碳酸钾(3.08g)，在0℃下滴加化合物146(2.48mL)，在室温下搅拌过夜。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂、己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶1)精制，得到目的物(化合物147)5.31g(收率87％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(6H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，8.61(1H，s)。
(第2工序)化131
将化合物147(10.0g)、化合物148(5.72g)和氢化钠(60％在油中，1.59g)溶解于四氢呋喃(67mL)中，在氮气氛下，在45℃下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，加入氢化钠(60％在油中，7.96g)，滴加化合物149(13.76mL)。在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。将反应液用叔丁基甲醚稀释，注入到冷却至0℃的饱和氯化铵水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制。过滤收集从己烷-乙酸乙酯混合溶剂中析出的固体，真空干燥，得到目的物(化合物150)3.22g(收率22％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.39。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝1.1Hz)。
(第3工序)化132
将化合物150(3.22g)溶解于乙醇(60mL)中，加入铁粉(4.13g)和浓盐酸(0.3mL)，加热回流90分钟。将反应液过滤，将过滤物用乙酸乙酯洗涤，将该洗涤液减压浓缩，用闪蒸柱色谱(NH硅胶？、己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物151)2.34g(收率78％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(6H，s)，4.24(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)。
(第4工序)化133
将三光气(194mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.086mL)和化合物151(80mg)的二氯甲烷溶液，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，加入1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.648mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物166)52mg(收率48％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.28。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，1.83(4H，br s)，2.60(4H，br s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95(1H.dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.39(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS(ESI)m/z546.1([M+H]+)。 化134
采用与实施例71同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.27。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(6H，t，J＝7.1Hz)，1.60(6H，s)，2.62(4H，q，J＝7.1Hz)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，4.27(2H，t，J＝5.9Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.33(1H，s)，7.49-7.53(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)。
MS(ESI)m/z548.0([M+H]+)。
化135
采用与实施例71同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)0.14。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(6H，s)，2.52-2.54(4H，br m)，2.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74(4H，t，J＝4.8Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，2.1Hz)，7.33(1H，s)，7.49-7.54(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z562.1([M+H]+)。 化136
(第1工序)化137
将化合物134(100mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(0.234mL)中，加入N，N‘-二-Boc-脒基吡唑(225mg)和三氟乙酸(0.054mL)，在室温下搅拌19小时。再次加入三氟乙酸(0.054mL)，在室温下搅拌5小时，在50℃下搅拌19小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～2∶1)精制，得到目的物(化合物169)34mg(收率22％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝19∶1)0.91。
MS(ESI)m/z670.2([M+H]+)。
(第2工序)化138
采用与实施例55第2工序同样的方法，合成化合物170。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.11。
MS(ESI)m/z470.0([M+H]+)。 化139
采用与实施例68第4工序和第5工序同样的方法，合成目的物(化合物171)。但是，在制备化合物173的工序中，使用二异丙基胺作为碱，使用二甲基甲酰胺作为溶剂。在制备化合物171的工序中，使用6N盐酸作为酸，使用二烷作为溶剂。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.38。
MS(ESI)m/z469.1([M+H]+)。
实施例76]化140
将化合物171(80mg)溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，加入乙酸酐(0.0484mL)和三乙胺(0.0714mL)，在室温下搅拌16小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物174)67.3mg(收率77％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，2.09(3H，s)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，t，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96-8.01(3H，m)，8.12(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS(ESI)m/z511.1([M+H]+)。 化141
将三光气(240mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(80mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，在室温下搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，加入(-)-2，3-O-异亚丙基-D-苏糖醇threitol(990mg)和三乙胺(0.68mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3～1∶1)精制，得到化合物175。将其溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，加入6N盐酸(0.4mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱精制，得到目的物(化合物176)44.4mg(收率33％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z552.9([M+H]+)。 化142
本化合物采用与实施例77同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.35。
MS(ESI)m/z575.0([M+Na]+)。 化143
将三光气(240mg)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(100mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入季戊四醇(673mg)和二异丙基乙胺(0.86mL)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室温下搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱和薄层色谱精制，得到目的物(化合物178)25.7mg(收率18％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.18。
MS(ESI)m/z567.0([M+H]+)。 化144
本化合物采用与实施例79同样的方法来合成。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝20∶1)0.22。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(6H，s)，1.81(1H，t，J＝5.7Hz)，1.92-1.98(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.28(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，7.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，s)。
MS(ESI)m/z541.1([M+H]+)。 化145
将化合物151(200mg)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入4N盐酸(0.123mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌过夜。放冷后，加入4N盐酸(0.246mL)和二氰钠(89mg)，在氮气氛下，在40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶3)和薄层色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，得到目的物(化合物180)50mg(收率22％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)0.23。
MS(ESI)m/z471.9([M+H]+)。 化146
将化合物151(20mg)溶解于二氯甲烷(0.04mL)中，加入三乙胺(0.0057mL)。将反应液冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.016mL)，搅拌10分钟。向反应液中加入0.1N NaOH，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物181)与三乙胺形成的盐7.4mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(9H，t，J＝7.3Hz)，3.13(6H，q，J＝7.3Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.45-7.51(3H，m)，7.67(1H，d，J＝1.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)。
MS(ESI)m/z537.0([M+H]+)。 化147
(第1工序)化148
将Boc-Asp-OBzl(180mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入二异丙基乙胺(0.193mL)。将其冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.0365mL)，在0℃下搅拌5分钟。加入化合物151(150mg)，在0℃下搅拌10分钟。加入二甲基氨基吡啶(48.8mg)，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物182)70.1mg(收率27％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.60。
MS(ESI)m/z732.0([M+Na]+)。
(第2工序)化149
将化合物182(1mg)溶解于7N氨的甲醇溶液中，在密封管中，在70℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入三氟乙酸(0.2mL)，在室温下搅拌5分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物183和化合物184的混合物)0.9mg。
化合物A；RT16.838分钟。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。
化合物B；RT17.278分钟。
MS(ESI)m/z519.1([M+H]+)。
(上述化合物A和B中，其中一方为化合物183，另一方为化合物184。)[实施例84]化150
将化合物134(50mg)溶解于乙腈(0.2mL)中，加入琥珀酸酐(15mg)和二甲基氨基吡啶(18.3mg)，在80℃下搅拌30分钟。加入邻苯二甲酸酐(30mg)和二甲基氨基吡啶(36.6mg)，在80℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入7N氨的甲醇溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物185)9.5mg(收率15％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.30。
MS(ESI)m/z527.0([M+H]+)。 化151
(第1工序)化152
将化合物151(41mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.021mL)，在室温下搅拌2小时。再次加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.021mL)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～65∶35)精制，得到目的物(化合物186)45mg(收率84％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.44。
MS(ESI)m/z532.9([M+H]+)。
(第2工序)化153
将化合物186(34mg)溶解于甲醇(1g)中，加入5％NaOH(0.3g)，在30℃下搅拌2.5小时。用稀盐酸中和，减压浓缩，用薄层色谱精制，得到目的物(化合物187)23mg(收率69％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.48。
MS(ESI)m/z518.9([M+H]+)。 化154
将化合物186(25mg)溶解于7N氨的甲醇溶液(3mL)中，在70℃下搅拌24小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到目的物(化合物188)5mg(收率21％)。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.28。
MS(ESI)m/z517.8([M+H]+)。 化155
采用与实施例85同样的方法，制得化合物189。
Rf值(硅胶板、氯仿∶甲醇＝10∶1)0.31。
MS(ESI)m/z505.0([M+H]+)。 化156
采用与实施例86同样的方法，制得化合物190。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.21。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ1.55(6H，s)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，t，J＝6.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)。
MS(ESI)m/z503.9([M+H]+)。 化157
将化合物102(100mg)和琥珀酸酐(24.7mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(0.043mL)，在室温下搅拌2小时。加入水和0.5N盐酸，用二氯甲烷萃取，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，得到目的物(化合物191)102.9mg(收率86％)。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.44。
MS(ESI)m/z626.9([M+H]+)。 化158
将化合物102(100mg)和N，N-二甲基甘氨酸(39mg)溶解于二氯甲烷(1.9mL)中，加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(73mg)和二甲基氨基吡啶(23mg)，在室温下搅拌4.5小时。加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(36.5mg)和二甲基氨基吡啶(11.5mg)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物192)68mg(收率58％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.25。
MS(ESI)m/z612.0([M+H]+)。 化159
采用与实施例71同样的方法，制得化合物193。
Rf值(硅胶板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.18。
MS(ESI)m/z562.2([M+H]+)。 化160
(第1工序)化161
将化合物102(200mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入Boc-Lys(Boc)-OH(263mg)，在氮气氛下，在0℃下，加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(146mg)和二甲基氨基吡啶(46mg)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物194)290mg(收率89％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.48。
MS(ESI)m/z877.1([M+Na]+)。
(第2工序)
化162
将化合物194(290mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在氮气氛下，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，得到作为三氟乙酸盐的目的物(化合物195)400mg。
Rf值(NH板、二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)0.41。
MS(ESI)m/z655.2([M+H]+)。 化163
(第1工序)化164
使化合物196(880.9mg)悬浮于二氯甲烷(16mL)中，在0℃下滴加二苄基胺(2.25mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和己烷，过滤收集沉淀，真空干燥，得到目的物(化合物197)583.0mg(收率39％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.32。
MS(ESI)m/z387.0([M+H]+)。
(第2工序)化165
将化合物147(301.7mg)和化合物197(386.9mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入叔丁醇钾(116.1mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物198)287.5mg(收率47％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)0.16。
MS(ESI)m/z607.0([M+H]+)。
(第3工序)化166
将化合物198(271.2mg)溶解于四氢呋喃(3mL)中，在氮气氛下，在0℃下加入氢化钠(120mg)和化合物149(0.2mL)，在室温下搅拌30分钟。在0℃下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱(展开溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0～3∶2)精制，得到目的物(化合物199)141.9mg(收率49％)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.62。
MS(ESI)m/z649.1([M+H]+)。
(第4工序)化167
在0℃下，向化合物199(109.9mg)中加入三氟甲磺酸(1mL)，在室温下搅拌5分钟。将反应液加入到冰冷的水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用闪蒸柱色谱精制，得到目的物(化合物200)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.53。
MS(ESI)m/z469.0([M+H]+)。 化168
将化合物200(38.4mg)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，加入乙酸酐(0.023mL)和三乙胺(0.034mL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层干燥，减压浓缩，得到目的物(化合物201)。
Rf值(硅胶板、己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)0.25。
MS(ESI)m/z511.0([M+H]+)。 化169
将化合物134(21.3mg)和2-[N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶(53.5mg)溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，在0℃下，滴加1M-六甲基二硅氮化钠的四氢呋喃溶液(0.2mL)，搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇(1mL)，用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，得到目的物(化合物202)12.7mg(收率46％)。
Rf值(NH板、二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)0.25。
MS(ESI)m/z560.0([M+H]+)。
11A11B2细胞的制作将HeLa细胞(购自大日本制药(株))在含有经过活性炭处理的牛胎儿血清(下文称为DCC-FBS)3％但不含酚红的Dulbecco改良Eagle培养基Dulbecco’s Modified Eagle Medium(下文称为无酚红DMEM)中培养一夜。使用FuGENETM6 Transfection Reagent(购自Roche)，将MMTV-Luc-Hyg载体(作为雄性激素反应元件，具有小鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列mouse mammary tumor virus long terminalrepeat的报告质粒购自A.T.C.C.的GM-CAT载体(A.T.C.C.No.67282)的氯霉素乙酰基转移酶基因置换为荧光素酶ホタルルシフエラ一ゼ基因，作为耐药性基因插入了潮霉素耐性基因的载体)和pSG5-hAR-neo(人的雄性激素受体的表达载体在SV40促进剂的控制下具有雄性激素受体基因，作为耐药性基因插入了新霉素耐性基因的载体)转染到HeLa细胞中。
转染后的细胞通过在含有500μg/mL的新霉素、300μg/mL的潮霉素和10％牛胎儿血清(下文称为FBS)的DMEM中培养，得到利用二氢睾酮(DHT)以剂量依存方式使转录活性提高了的克隆。得到的克隆(11A11B2细胞)在含有400μg/mL的新霉素、200g/mL的潮霉素和10％FBS的DMEM中维持、传代，在雄性激素受体报告基因检测reporter gene assay实施的3～4天前，在含有10％DCC-FBS的无酚红DMEM中传代。
试验例1激动剂对雄性激素受体的作用的测定利用一种含有3％DCC-FBS的无酚红DMEM(下文称为检测培养基)将11A11B2细胞按照1.0×104/每孔的比例接种到一块白色·透明底clear-bottomed的96孔微型盘(COSTAR)中，培养一夜。添加含有实施例化合物或者比较例化合物的检测培养基，以使实施例化合物或者比较例化合物的最终浓度分别成为1、10、100、1000、10000nmol/L，培养48小时后，测定转录活性值。转录活性用Bright-GloTM萤光素酶检测系统Luciferase Assay System(Promega)进行测定。
把0.1nmol/L DHT产生的转录活性值作为100％，把单纯的检测培养基的转录活性值作为0％，由采用上述方法测定的转录活性计算出实施例化合物的转录活性率。显示出5％转录活性的化合物浓度(EC5值)，通过夹持5％的2点的直线方程算出。
试验例2拮抗剂对雄性激素受体的作用的研究利用检测培养基将11A11B2细胞按照1.0×104/每孔的比例接种到一块白色·透明底的96孔微型盘(COSTAR)中，培养一夜。添加含有DHT的检测培养基，以使DHT的最终浓度成为0.1nmol/L，另外，分别添加含有实施例化合物或者比较例化合物的检测培养基，以使实施例化合物或者比较例化合物的最终浓度分别成为1、10、100、1000、10000nmol/L，培养48小时后，测定转录活性值。转录活性用Bright-GloTM萤光素酶检测系统(Promega)进行测定。
把0.1nmol/L DHT产生的转录活性值作为100％，把单纯的检测培养基的转录活性值作为0％，由采用上述方法测定的转录活性计算出实施例化合物的转录活性率。
在本试验体系[试验例2]中，对于同时具有拮抗剂活性和激动剂活性的化合物，有转录活性不会低至50％的情况。因此，为了计算出显示出50％转录活性的化合物浓度(IC50值)，使用从[试验例2](拮抗剂作用的研究)的转录活性率中扣除[试验例1](激动剂作用的研究)的转录活性率得到的值。IC50值是通过夹持50％的2点的直线方程算出的。
试验例1和2的结果示于表1中。
表10-1表10-2表10-3表10-4表10-5表10-6表10-7表10-8表10-9表10-10表1
比较例1特开平4-308579的例12的化合物(4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-四氢咪唑基)-2-三氟甲基苄腈)比较例2特表平10-510845的实施例15的化合物(4-[3’-(2”-N-乙酰基氨基乙基)-4’，4’-二甲基-5’-氧代-2’-硫代-1’-四氢咪唑基]-2-三氟甲基苄腈)比较例3、4为公知的化合物，可以按照公知的方法来制备。
作为降低激动剂活性的抗雄性激素剂的效果，可以通过比较EC5/IC50值来判断。即，EC5/IC50值高的化合物是具有更好效果的化合物，希望EC5/IC50值具体为5以上，优选为10以上，更优选为20以上。
在试验例1和2中，可以确认，本发明的由式(I)表示的化合物，其EC5/IC50值明显高于比较例化合物。
可以认为，本发明的由式(I)表示的化合物有希望成为一种不会由于长期给药而导致产生雄性激素抵抗性、和/或不会显示出肝毒性等副作用的抗雄性激素剂，可以作为药物组合物使用，例如，可以用作为前列腺癌、前列腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的治疗剂。另外可以认为，如果将本发明的由通式(I)表示的化合物预先给药，则可以防止或者延缓前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、皮脂溢出、以及多毛症等疾病的发病，因此，也可以用作为这些疾病的预防剂。
权利要求
1.由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物化1
式中，Q为化2
A为氢原子、卤素原子、-ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C1-4烷基；E独立地选自C1-6烷基；m选自0～3的整数；R2和R3独立地选自C1-6烷基；X1和X2独立地选自O和S；Y选自亚芳基、以及2价的5或6元单环式或者8～10元稠环式杂环基；该亚芳基和杂环基可以被独立地选自E1的1～3个取代基取代；E1独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；Z为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)N(-Rb)-、-NRa-C(＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；R1独立地为氢原子、羟基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的杂环基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的芳基、可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、或者可以被选自B中的1个以上的取代基取代的C3-8环烯基；B独立地选自C1-4烷基(但是，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基时除外)、卤素原子、羟基、氰基、氧代基、-CONRa1Rb1、-N(-Ra)CORb、-NRa1Rb1、-N(-Ra)SO2Rb、-SO2NRa1Rb1、-SO2Ra、-COORa、-ORa、芳基、杂环基、C3-8环烷基、以及C3-8环烯基(此处，芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、以及C3-8环烯基也可以被选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、-COORa中的1个以上的取代基取代)；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、-P(＝O)(-OM)2、C1-6烷基以及C1-6烷基羰基，此处，该烷基和烷基羰基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、-NRa1Rb1、-COORa1、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，M为氢原子或者金属离子；Ra1和Rb1各自独立选自氢原子和C1-6烷基，此处，该烷基可以被选自羟基、C1-6烷氧基、卤素原子、芳基和杂环基中的1个以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以与它们所键合的氮原子一起形成含氮杂环基，此处，该杂环基可以被选自C1-6烷基和羧基中的1个以上的取代基取代；但是，当Y为杂环基、X1和X2为0时，m不能为0；Y为亚芳基时，Z不能为-CON(-Ra)-或者-CO-；-Z-R1不能为芳基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基。
2.权利要求1中所述的化合物、其盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，式(I)中，-Y-Z-选自下述的YZ1～YZ化3
式中，n选自0～3的整数；E2独立地选自羟基、卤素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、以及二(C1-4烷基)氨磺酰基；X3、X5、X6、X7和X8独立地选自CH和N，但是，X6、X7和X8不能同时为CH；X4为-CH2-、-S-、-O-、或者-N(-W)-，但是，在X3和X5皆为CH的场合，X4不能为-CH2-；W为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SO2Ra、-SO2NRa1Rb1、或者-CORa；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7为-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-C(＝N-CN)N(-Rb)-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(-SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；但是，在上述X1和X2皆为O、-Y-Z-为YZ1～YZ6中的任一个的场合，m不能为0。
3.权利要求1或2中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，A为氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、氯原子、或者甲氧基。
4.权利要求1～3任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为O或S。
5.权利要求4中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为S。
6.权利要求4中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，X1为O，X2为O。
7.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa1、YZb1、YZa2和YZa化4
式中，Z1、Z2、Z3、E2和n与权利要求2中的定义相同。
8.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa4、YZb4、YZc4、YZd4、YZe4、YZf4、YZa5、YZa5、YZb5、以及YZc化5
式中，Z4、Z5、E2、W和n与权利要求2中的定义相同。
9.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa6、YZb6、以及YZc化6
式中，Z6、E2和n与权利要求2中的定义相同。
10.权利要求1～6任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-选自下式的YZa7、或者YZb化7
式中，Z7、E2和n与权利要求2中的定义相同。
11.权利要求2～10任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7选自-CONH-、-COO-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHC(＝NH)NH-、-NHC(＝N-CN)NH-、-SO2-、-SO2NH-、以及-NHSO2-。
12.权利要求1～11任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，E2选自羟基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、以及氨基甲酰基。
13.权利要求1～12任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，B独立地选自卤素原子、氧代基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C1-4烷基氨磺酰基、二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基、C1-4烷氧基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、以及噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、以及-COORa中1个以上的取代基取代，此处，Ra与权利要求1中的定义相同)。
14.权利要求1～13任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，B独立地选自羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺酰基氨基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基或者噻唑基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、噻吩基、噻唑基可以被选自羟基、甲基、乙基、羧基中的1个以上的取代基取代)。
15.权利要求1～14任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，R1独立地为氢原子、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、三羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、哌嗪基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、(C1-4烷基哌嗪基)C1-4烷基、哌啶基、C1-4烷基哌啶基、(C1-4烷基哌啶基)C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-4烷基、或者C3-7环烯基C1-4烷基(该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吗啉基、苯基、C3-7环烷基、C3-7环烯基可以被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子、羟基、或者-COORa中的1个以上的取代基取代，此处，Ra与权利要求1中的定义相同)。
16.权利要求1～15任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，R2和R3皆为甲基。
17.权利要求1～16任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物，其中，所述的化合物选自下述化合物4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；4-[3-(1-丙酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；4-{4，4-二甲基-3-[1-(3-甲基丁酰基)-哌啶-4-基]-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；4-[3-(3-乙酰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-异丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氢咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸甲酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸4-羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-氨基乙酯；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-正丙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-氯苄腈；4-[3-(1-乙基氨基磺酰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)氨基磺酰基哌啶-4-基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基}-2-三氟甲基苄腈；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2-羟基乙酯；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羟基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}胍；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羟基丙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-羟基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羟基丙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二乙基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}胍；3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸(2S，3S)-2，3，4-三羟基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基-2，2-二(羟基甲基)丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羟基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-2-氰基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺；2-氨基-N4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-N1-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}琥珀酰胺；
4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酸；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丁酰胺；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰基}丙酰胺；琥珀酸单-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙基)酯；二甲基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-二乙基氨基丙酯；L-赖氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙酰基-2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺。
18.药物，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
19.药物组合物，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
20.抗雄性激素剂，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
21.选自前列腺癌、前列腺肥大症、男性脱毛症、性早熟、寻常性痤疮、脂漏症以及多毛症的疾病的预防或治疗剂，其中含有权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物作为有效成分。
22.权利要求1～17任一项中所述的化合物、其可药用的盐、其前体药物、或者其溶剂合物在作为雄性激素受体拮抗剂起作用的药物的制造中的应用。
23.制造由式(I)表示的化合物的方法，化8
式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项中的定义相同。其中包括使式(III)表示的化合物与下述式(IX)表示的化合物进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化9
式中，Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来；Rc为氢原子或者C1-6烷基，该烷基可以被选自卤素原子、芳基、C1-6烷氧基中的1个以上的取代基取代，Q-N＝C＝X2(IX)式中，Q和X2与上述定义相同。
24.由式(III)表示的化合物化10
式中，Rc、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求23中的定义相同。
25.权利要求24中所述的化合物，其中，-Y-Z-为在权利要求2中定义的YZ1、YZ2或者YZ3；Z1、Z2和Z3为-CO-、-SO2-、-SO2NH-、或者-CONH-；R1为氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羟基或者C1-4烷氧基。
26.权利要求24中所述的化合物，其中，-Y-Z-为在权利要求2中定义的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ7；Z4、Z5、Z6和Z7为-NHCO-或者-NH-；R1为氢原子、杂环烷基、C1-4烷基杂环烷基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基。
27.由式(VII)表示的化合物化11
式中，Ya选自下式化12
X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n与权利要求1～17的任一项的定义相同。
28.由式(VII)表示的化合物化13
式中，Yb选自下式化14
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、Q、E、和n与权利要求1～17的任一项的定义相同，Rd为氢原子或者C1-6烷基。
29.由式(I’)表示的化合物化15
式中，Q、X1、X2、Y、Z、R2和R3与权利要求1～17的任一项的定义相同，R1’为上述定义的R1，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来。
30.制造由式(I)表示的化合物的方法化16
式中，Q、X2、Y、Z、R1、R2和R3与权利要求1～17的任一项的定义相同，X1为O，其中包括使式(IV)表示的化合物与羰基化试剂或者硫代羰基化试剂进行反应的工序，进而还可以包括除去保护基的工序化17
式中，Q、Y、Z、R2和R3与上述定义相同；R1’与上述R1的定义相同，此处，在R1’含有羟基、羧基、氨基或者C1-4烷基氨基的场合，这些基团可以被保护基保护起来。
31.由式(IV)表示的化合物化18
式中，Q、Y、Z、R1’、R2和R3与权利要求30中的定义相同。
全文摘要
本发明提供一种由式(I)表示的化合物、其盐、其前体药物或其溶剂合物。本发明还提供含有该化合物等的药物组合物等。式中，Q为A为氢原子、卤素原子、－ORa、或者可以被1个以上的卤素原子取代的C
文档编号A61P17/00GK101048381SQ20058003697
公开日2007年10月3日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者橘一生, 佐藤晴彦, 大田雅照, 中村光昭, 白石拓也, 吉野仁, 江村岳, 本间晶江, 小沼悦郎, 川田洋充, 谷口健治 申请人:中外制药株式会社
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