新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法

专利名称：新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、含有它们的药用组合物、制备它们的方法以及治疗通过抑制DPP-IV而能够控制或治愈的疾病(例如II型糖尿病)的方法。
背景技术：
糖尿病通常是指由多种致病因素导致的疾病，其特征在于在空腹时或在口服葡萄糖耐受试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或者血糖过高。持续或失控的高血糖与发病率和死亡率的增加和过早发生有关。通常，异常的葡萄糖动态平衡直接和间接地与脂类、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变及其它代谢和血液动力学疾病有关。患有II型糖尿病的患者发生大血管和微血管并发症的风险提高，所述并发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。所以，葡萄糖动态平衡、脂代谢和高血压的治疗控制在糖尿病的临床处理和治疗中是非常重要的。
公认存在两种类型的糖尿病，即I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))患者很少或不会产生胰岛素(能够调节葡萄糖利用的激素)。II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))患者的血浆胰岛素水平通常与非糖尿病患者相同或甚至更高；然而，这些患者对胰岛素产生了抗性，而胰岛素对主要胰岛素敏感组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中葡萄糖和脂代谢具有刺激作用，所以尽管血浆胰岛素水平升高但却不足以克服显著增加的胰岛素抗性。胰岛素抗性并不主要是由于胰岛素受体数量的减少所致，而且也由于现在还不清楚的机理的后胰岛素受体结合不足。这种对胰岛素应答性的抗性导致胰岛素对肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的活化不足，胰岛素对脂肪组织中脂解的抑制不足，同时也导致胰岛素对肝脏中葡萄糖产生和分泌的抑制不足。
人们公认多年以来基本上没有发生任何改变的现行的治疗II型糖尿病的方法具有极大的局限性。体育锻炼和饮食中卡路里摄取的减少可以显著改善糖尿病的症状，但是这种治疗方法的顺应性较差，因为久坐不动的生活习惯和过量的食物摄取(特别是含有大量饱和脂肪的食物)是很难改变的。通过给予能够刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或格列奈类和/或当磺酰脲类或格列奈类无效时注射胰岛素而增加胰岛素水平可以使得胰岛素浓度升高到足以刺激胰岛素抗性组织。然而，给予胰岛素或胰岛素促分泌药物(磺酰脲类或格列奈类)可能会导致血浆葡萄糖出现危险的低水平，并且持续的较高血浆胰岛素水平可能使得胰岛素抗性的水平增加。双胍类可能增加胰岛素的敏感性从而使得高血糖得到部分矫正。然而，两种双胍类(苯乙双胍和二甲双胍)可能诱导乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍较苯乙双胍副作用较少，所以通常被医师用于治疗II型糖尿病。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是最近公开的一类能够改善多种II型糖尿病症状的化合物。这些药物能够在数种II型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织中明显增加了胰岛素敏感性，从而部分或完全矫正葡萄糖血浆水平的升高，但不会产生低血糖。现在上市的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。通常认为PPAR-γ激动能够提高胰岛素的敏感性，这可以在格列酮类的使用中观察到。正在进行II型糖尿病治疗试验的较新的PPAR激动剂为α、γ或δ亚型或这些亚型的组合的激动剂，在许多情况下，它们与格列酮类在化学上是不同的(即它们不是噻唑烷二酮类)。在某些PPAR激动剂(例如曲格列酮)中出现了严重的副作用(例如肝毒性)。
其它治疗方法也在研究中，包括采用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行治疗。
作为二肽基肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶抑制剂的化合物也在进行作为药物的研究中，它们可以用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。参见，例如，WO 97/40832、WO 98/19998、美国专利号5,939,560、Bioorg.Med.Chem.Lett.6(10)1163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.6(22)2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在II型糖尿病治疗中的有效性基于DPP-IV在体内易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)钝化的事实。GLP-1和GIP为肠促胰岛素并且当进食时它们就会产生。肠促胰岛素刺激胰岛素的产生，DPP-IV的抑制导致肠促胰岛素的钝化降低，这进一步导致肠促胰岛素在刺激胰腺产生胰岛素方面的效果增加。所以，DPP-IV抑制导致血清胰岛素的水平增加。因为肠促胰岛素只是在进食时才能由机体产生，所以不能预期抑制DPP-IV能够在任何不适当的时间增加胰岛素的水平，例如在两餐之间，这就可能导致血糖过低(低血糖)。所以，预期抑制DPP-IV能够增加胰岛素而不会增加低血糖的风险，低血糖是一种与胰岛素促分泌素使用有关的严重副作用。所以人们需要进一步改善的DPP-IV抑制剂以更好地治疗糖尿病。
下面所示为DPP-IV抑制剂，它们已经进入人临床试验的高级阶段 式A、B和C分别为Novartis的NVP-DPP-728、Probiodrug的P32/98和Novartis的NVP-LAF-237，。其它抗糖尿病药物公开于下列文献中WO2003/084940、JMC(2003)46(13)2774-2789、WO 03/037327、EP 1354882A1、美国专利号6,011,155、WO 00/34241和美国专利号6,166,063。
日本专利申请公开号JP 2004-26820、国际专利公开号WO2002/0384541和美国专利公开号2004/0072892公开了具有DPP-IV抑制活性的氰基吡咯烷衍生物。根据US 2004/0072892，这些化合物具有下列结构式 其中R1为卤素原子、羟基、具有1-5个碳原子的烷氧基或具有1-5个碳原子的烷基；R2为氢原子、卤素原子、羟基、具有1-5个碳原子的烷氧基或具有1-5个碳原子的烷基，或者R1和R2一起形成氧代、羟基亚氨基、具有1-5个碳原子的烷氧基亚氨基或具有1-5个碳原子的亚烷基；R3和R4均为氢原子、卤素原子、羟基、具有1-5个碳原子的烷氧基或具有1-5个碳原子的烷基，或者R3和R4一起形成氧代、羟基亚氨基、具有1-5个碳原子的烷氧基亚氨基或具有1-5个碳原子的亚烷基；X为氧或硫原子；Y为-C5R6-(其中R5和R6是相同或不同的，均为氢原子、卤素原子、具有1-10个碳原子的任选取代的烷基或具有2-10个碳原子的任选取代的链烯基)，或-CR7R8-CR9R10-(其中R7、R8、R9和R10是相同或不同的，均为氢原子、卤素原子、或具有1-10个碳原子的任选取代的烷基，或者R7和R9与它们所连接的碳原子一起形成具有3-8个碳原子的任选取代的环烷基、具有4-8个碳原子的任选取代的环烯基、具有5-10个碳原子的任选取代的双环烷基或具有5-10个碳原子的任选取代的双环烯基)，且Z为氢原子或具有1-10个碳原子的任选取代的烷基，或Y和Z与它们所连接的氮原子一起形成具有2-10个碳原子的任选取代的环氨基，或其药学上可接受的盐。
美国专利申请公开号2004/0121964和2004/0259843公开了下式化合物 其中X为CH2、CHF、或CF2，R为烷基羰基、烷基羰基、氰基、杂环羰基、R4R5NC(O)-、B(OR5)2、(1，2，3)-二氧代硼戊烷或4，4，5，5-四甲基-(1，2，3)-二氧代硼戊烷，R1为烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、链烯基、炔基、丙二烯基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷基、卤代链烯基、杂环烷基或羟基烷基，R2和R3独立为氢、烷氧基烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基或羟烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成特定的单或双环杂环，且R4和R5独立为氢、烷基或芳烷基。根据该申请，这些化合物能够抑制DPP-IV，用于预防或治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)、高血糖症、综合征X、高胰岛素血症、肥胖、动脉硬化症和多种免疫调节疾病。
国际公开号WO 2005/023762公开了下式化合物 其中A为特定的单环或双环芳基或杂芳。根据该申请，这些化合物能够抑制DPP-IV并用于治疗糖尿病、高血糖症、综合征X、高胰岛素血症、肥胖、饱胀疾病、动脉硬化症和多种免疫调节疾病。

发明内容
本发明涉及新的作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的下式化合物及其类似物、前药、互变异构体、区域异构体、立体异构体、对映体、非对映异构体、多晶形物、溶剂化物、N-氧化物及其药学上可接受的盐 其中Y为-S(O)m、-CH2-、CHF或-CF2；m为0、1或2；X为键、C1-C5烷基(例如，-CH2-)或-C(＝O)-；碳环中的点线[----]代表任选的双键；R1为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、CN、-COOR3、CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2为氢、氰基、COOH或羧酸等排物(例如SO3H、CONOH、B(OH)2、PO3R3R4、SO2NR3R4、四唑、-COOR3、-CONR3R4、-NR3COR4、或-COOCOR3)；且R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
根据一个实施方案，-X-R1不为-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z独立为-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，
R6为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基或取代的或未取代的杂芳基烷基，R7为氢、羟基、乙酰基、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的烷氧基，m为0、1或2，且d为0、1或2。
根据另一个实施方案，-X-R1不为 或 优选其中X为键。
另外优选其中X为-CH2-。
另外优选其中X为-CH2-CH2-。
另外优选其中X为-C(＝O)-。
另外优选其中Y为CH2。
另外优选其中Y为CHF。
另外优选其中R1选自氰基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、-NR3COR4或-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立选自氢、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳基烷基。例如，R3和R4可以是相同或不同的，并独立选自氢、取代的或未取代的烷氧基或取代的或未取代的氨基。
另外优选当R1代表-NR3R4时，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立选自氢或下列基团
另外优选当R1代表-NR3COR4时，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立选自氢或下列取代的或未取代的氨基 另外优选其中R1选自
另外优选其中R1为氰基。
另外优选其中R1为苯基。
另外优选其中R1为2-甲氧基-苯基。
另外优选其中R1为3-氰基-吲哚-1-基。
另外优选其中R1为1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基。
另外优选其中R1为N-4取代的哌嗪-1-基。
另外优选其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基为甲基。
另外优选其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基为苯基。
另外优选其中N-4取代的哌嗪-1-基中的N-4取代基为苄基。
另外优选其中R1为咪唑-1-基。
另外优选其中R1为1，2，4-三唑-1-基。
另外优选其中R1为吗啉-1-基。
另外优选其中R1为4-硝基-咪唑-1-基。
另外优选其中R1为4-氰基-哌啶-1-基。
另外优选其中R1为4-甲酰氨基-吡咯烷(pyrolidin)-1-基。
另外优选其中R1为3-噻唑-1-基。
另外优选其中R1为2-氰基-吡咯烷-1-基。
另外优选其中R1为1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基。
另外优选其中R1为2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-咪唑-1-基。
另外优选其中R1为2-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-咪唑-1-基。
另外优选其中R1为1H-苯并[d]咪唑-1-基。
另外优选其中R1为2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基。
另外优选其中R1为2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基。
另外优选其中R1为2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基。
另外优选其中R1为2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
另外优选其中R1为5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
另外优选其中R1为4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基。
另外优选其中R1为2-氰基-1H-吡咯-1-基。
另外优选其中R1为1H-吡唑-1-基。
另外优选其中R1为1，2，3-三唑-1-基。
另外优选其中R1为1，2，3-三唑-2-基。
另外优选其中R1为1H-吲唑-1-基。
另外优选其中R1为2H-吲唑-2-基。
另外优选其中R1为2，3-二氢-1H-吲哚-1-基。
另外优选其中R1为2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基。
另外优选其中R1为-NR3R4。
另外优选其中R1为-NR3COR4。
另外优选其中R3为氢。
另外优选其中R4为氢。
另外优选其中R4为苯胺。
另外优选其中R4为2，4-二氟-苯胺。
另外优选其中R2为氢。
另外优选其中R2为氰基(-CN)。
另外优选其中碳环中点线[----]代表键。
另外优选其中式(I)的碳环不含有任何双键。
在其1和3位上携有式(I)的环戊烷或环戊烯环可以是顺式或反式几何结构。因为1和3位上的碳原子是手性的，所以可以至少有2对对映异构体。所以，本发明化合物可以以单一非对映异构体或非对映异构体的混合物(例如，外消旋混合物)的形式制备。此类单一非对映异构体和非对映异构体的混合物均在本发明的范围内。本发明化合物也可以包括一或多个另外的不对称取代的碳原子。这可以产生立体异构体，在此情况下，本发明可以理解为包括所有的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物。
根据一个优选的实施方案，本发明化合物为式(I-A)化合物 其中Y为CH2或CHF，且R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基。优选R1为取代的或未取代的含氮杂环基或取代的或未取代的含氮杂芳基。更优选R1通过杂芳基或杂环基中的氮原子与化合物的剩余部分连接。适当的含氮杂环基、含氮杂芳基和取代的或未取代的芳基基团的非限定性实例包括
优选R1为
根据一个实施方案，Y为CH2。根据另一个实施方案，Y为CHF。
根据更优选的实施方案，化合物为式(I-B)化合物 其中Y和R1如前面段落定义。
根据另一个更优选的实施方案，化合物为式(I-C)化合物 其中Y和R1如前面段落定义。
代表性的本发明化合物如下所述。它们并非用于限定本发明。
(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基环戊烷-1-甲酰胺，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈盐酸盐，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，3-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基)丙腈，(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-[2S]-2-氰基吡咯烷-1-基羰基}环戊基氨基}-乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，N1-苄氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊烷-1-甲酰胺，N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊基甲基)脲，N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)脲，(2S，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-苄基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-基氰化物，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基环戊基氨基)乙酰基]-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，2-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈马来酸盐，
(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈水杨酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，
(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈，1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-1-乙酮，(2S)-1-{2-[(1 S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈马来酸盐，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]环戊基氨基}乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，
(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲酰氨基)金刚烷(adamantine)，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)-2，5-二氟苯，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)-2，4，5-三氟苯，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基}-2-苯基苯，和前面化合物的药学上可接受的盐。
另一个实施方案为含有一种或多种本发明化合物以及一或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一或多种载体或稀释剂)的药用组合物。
本发明也包括治疗疾病的方法，通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物抑制患者的DPP-IV从而控制或治愈疾病。
根据一个实施方案，本发明提供下列方法(a)治疗代谢性疾病、II型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、食物摄取疾病、肥胖、血脂异常症或消化不良(例如肠易激综合征)，(b)降低血糖，(c)预防或治疗高血糖，(d)延缓糖耐量受损(IGT)向II型糖尿病转变的进程，(e)延缓非胰岛素依赖型II型糖尿病向胰岛素依赖型II型糖尿病转变的进程，
(f)增加β细胞的数量和/或大小，(g)预防或治疗β细胞变性，例如β细胞凋亡，或(h)控制食欲或诱导饱腹感。
所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物。
另一个实施方案为通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物治疗和/或预防患者下列疾病的方法糖尿病(例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、糖稳态受损、糖耐量受损(IGT)、不育症、多囊性卵巢综合征、生长疾病、虚弱、关节炎、移植手术值中的同种移植排斥反应、自体免疫性疾病、AIDS、过敏性疾病、肠道疾病、炎症性肠病(包括炎症性肠病综合征和慢性炎症性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎))、肥胖、神经性厌食、骨质疏松症、高血糖症、综合征X、糖尿病并发症、高胰岛素血症、动脉硬化症(或相关疾病)、免疫调节性疾病或代谢性综合征。
另一个实施方案为通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物治疗胰岛素抗性的非糖耐量受损的方法，从而预防或延缓患者的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的发作。
另一个实施方案为制备上述式(I)化合物的方法使下式化合物 (其中R1和X如上文式(I)所定义)与下式化合物偶合 (其中L2为离去基团，R2和Y如上文式(I)所定义)，形成式(I)化合物 优选，该偶合反应在惰性溶剂在碱存在下进行。该偶合反应优选在温度为约-15℃至约110℃的范围内进行。该偶合反应优选进行约1小时至约7天。
通过将下式化合物脱保护可以制备式(3)化合物 (其中PG为保护基团)。被保护的化合物可以通过使式R1-H化合物与式(1)化合物偶合而制备 (其中L1为离去基团)。优选，该偶合反应在惰性溶剂在碱存在下进行。该偶合反应优选在温度为约-15℃至约110℃的范围内进行。该偶合反应优选进行约2小时至约7天。用于偶合反应的适当的惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其混合物。适当的离去基团L1和L2包括但不限于溴、氯、碘、O-甲苯磺酰基和O-甲基磺酰基。
本发明详述定义术语“芳基”是指具有6至至多14碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基等。术语“芳基烷基”是指直接与烷基基团相连的如上文所定义芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
术语“杂环基”是指稳定的3-15元环基团，它包括碳原子和1-5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子。为实现本发明的目的，杂环基团可以是单环、双环或三环环系，它们可以包括稠合、桥连或螺环系，杂环基基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选被氧化为多种氧化态。另外，氮原子可以任选被季铵化；并且环基团可以是部分或完全饱和的(即杂芳族或杂芳基)。此类杂环基基包括但不限于氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、1，5-二氮杂萘基、全氟氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基，吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑啉基、唑烷基、三唑基、茚满基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、二唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。杂环基基可以在任何产生稳定的结构的杂原子或碳原子上与主结构相连。
术语“杂芳基”是指芳族杂环基团。杂芳基环基可以在任何产生稳定的结构的杂原子或碳原子上与主结构相连。
术语“杂芳基烷基”是指直接与烷基相连的如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基可以在任何产生稳定的结构的烷基的任何碳原子上与主结构相连。
术语“杂环基”是指如上文所定义的杂环基基团。杂环基环基团可以在任何产生稳定的结构的杂原子或碳原子上与主结构相连。
术语“杂环基烷基”是指直接与烷基相连的杂环基基团。杂环基烷基可以在任何产生稳定的结构的烷基的任何碳原子上与主结构相连。
术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的不包括不饱和度的直链或支链烃链基团(只含有碳和氢原子)，它通过单键与分子的其它部分相连，例如，甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(t-丁基)等。
术语“链烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪烃基，它可以是具有2-约10个碳原子的直链或支链，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有2-至多12个碳原子(优选2-至多10个碳原子)的直链或支链烃基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“烷氧基”代表通过氧与分子的其它部分连接的烷基基团。这些基团的典型实例为-OCH3、-OC2H5等。
术语“环烷基”代表具有3-约12个碳原子的非芳族单或多环环系。单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的非限定性实例包括与环状基团或螺二环基基团桥连的全氟萘基、金刚烷基和降冰片基，例如，螺(4，4)壬-2-基。
术语“环烷基烷基”是指含有与烷基直接连接的3-至多约8个碳原子的含环基团，然后该烷基在任何产生稳定的结构的烷基的碳上与主结构连接，例如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
术语“环烯基”是指具有3-至多约8个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的含环基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
除非特别说明，本文所用术语“取代的”是指下列取代基的任何一种或任何组合的取代基羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基，或者为取代的或未取代的杂环基。根据一个实施方案，在前面所述的“取代的”基团中的取代基不能再被取代。例如，当“取代的烷基”上的取代基为“取代的芳基”时，“取代的芳基”上的取代基不能是“取代的链烯基”。
术语“保护基团”或“PG”是指能够封闭或保护特定的官能团而允许化合物上的其它官能团反应的取代基。例如，“氨基-保护基团”是与氨基连接的取代基，它能够封闭或保护化合物上的氨基官能团。适当的氨基-保护基团包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。同样，“羟基-保护基团”是指能够封闭或保护羟基官能团的羟基基团的取代基。适当的羟基-保护基团包括但不限于乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团”是指能够封闭或保护羧基官能团的羧基基团的取代基。适当的羧基-保护基团包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。保护基团及其应用的一般性描述参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，New York，1991。
病情、疾病或病症的“治疗”包括(1)预防或延缓患者的病情、疾病或病症的一或多种临床症状的出现，这些症状可能会造成患者痛苦或者使患者易于患有病情、疾病或病症但还没有经历或呈现病情、疾病或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制病情、疾病或病症，即阻止或减缓疾病或其至少一种临床或亚临床症状的进展；或(3)减轻疾病，即使得病情、疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。
对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少对患者或医师是可察觉的。
术语“患者“包括哺乳动物(特别是人类)和其它动物，例如家养动物(例如，家养宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如野生动物)。
“治疗有效量”是指当给予患者以治疗病情、疾病或病症时足以使此类治疗有效的化合物的量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗患者的年龄、体重、身体情况以及反应性。
作为本发明构成部分的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱的盐(例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)、有机碱的盐(例如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺)、手性碱的盐(例如烷基苯基胺、甘氨醇(glycinol)和苯基甘氨醇)、天然氨基酸的盐(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、去甲亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸)、非天然氨基酸的盐(例如D-异构体或取代的氨基酸)、胍盐、取代的胍盐(其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基或炔基)、铵盐、取代的铵盐和铝盐。其它药学上可接受的盐包括酸加成盐(如果适当的话)，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐(例如三氟乙酸盐)、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮基戊二酸盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于本发明化合物与烷基卤化物或烷基硫酸酯(例如MeI或(Me)2SO4)形成的季铵盐。优选的本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、2-氧代戊二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐和萘-1，5-二磺酸。
药学上可接受的溶剂化物包括水合物和其它结晶溶剂(例如醇类)。采用本领域已知的方法，本发明化合物与标准低分子量溶剂可以形成溶剂化物。
药用组合物本发明药用组合物含有至少一种本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。例如，本发明化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)联合或者采用载体稀释或者可以以胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体包封。
适当的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白陶土、蔗糖、糊精、碳酸镁、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
载体和稀释剂可以包括缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可以单独使用或与蜡混和使用。
药用组合物也可以包含一或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述辅料的任意组合。通过本领域中已知的方法可以制备本发明药用组合物，将其给予患者后提供快速、缓释或延迟释放的活性成分。
本发明药用组合物可以通过常规技术制备，例如在RemingtonScience and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams &Wilkins)中所述。例如，活性化合物可以与载体混和，或者采用载体稀释，或者可以以胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体包封。当载体用作稀释剂时，它可以是作为溶媒、赋形剂的固体、半固体或液体材料或者是活性化合物的介质。活性化合物可以吸附在颗粒状固体容纳物上，例如在香囊剂中。
药用组合物可以是常规形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬液或局部应用的产品。
给药途径可以是能够有效地将抑制DPP-IV酶活性的本发明的活性化合物转运到适当的或期望的作用部位的任何途径。给药的适当的途径包括但不限于口服、鼻腔、肺部、口腔、皮下、真皮内、透皮、胃肠外、直肠、储库(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌肉、鼻内、眼睛(例如眼用溶液)或局部(例如局部软膏)。优选口服途径。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣剂(含有粉末或小丸形式的活性成分)、锭剂和糖锭剂。含有滑石粉和/或碳水合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣剂或胶囊剂特别适用于口服应用。片剂、糖衣剂或胶囊剂的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果采用糖浆剂或酏剂时，可以使用甜味载体。
通过常规制片技术制备的片剂可以包括(1)片芯活性化合物(游离化合物或其盐)，250mg胶体二氧化硅(Aerosil)，1.5mg微晶纤维素(Avicel)，70mg改良纤维素胶(Ac-Di-Sol)和7.5mg硬脂酸镁；(2)包衣层HPMC，约9mg Mywacett 9-40 T和约0.9mg酰化的单甘油酯(用作包衣膜的增塑剂)。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂、软明胶胶囊和无菌注射液体，例如含水或无水液体混悬液或溶液剂。
对于肠胃外应用，特别适合的制剂是注射溶液或混悬液，优选溶于聚羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
治疗方法本发明也包括治疗疾病的方法，通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物抑制患者的DPP-IV从而控制或治愈疾病。
根据一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗代谢性疾病的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而降低血糖的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗II型糖尿病的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗糖耐量受损(IGT)的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗空腹血糖受损(IFG)的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而预防或治疗高血糖症的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而延缓糖耐量受损(IGT)向II型糖尿病转化进程的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而延缓非胰岛素依赖型II型糖尿病向胰岛素依赖型II型糖尿病转化进程的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而增加β细胞数量和/或大小的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而预防或治疗β细胞变性(如β细胞凋亡)的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗食物摄取疾病的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗肥胖的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而调节食欲或诱导饱腹感的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗血脂异常症的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗功能性消化不良(如肠易激综合征)的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明化合物或药用组合物而治疗和/或预防下列疾病的方法糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量受损、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、肥胖和代谢综合征。
本发明化合物可以给药于需要的哺乳动物(特别是人类)以治疗、预防、消除、减轻或改善上述各种疾病，例如，II型糖尿病、IGT、IFG、肥胖、食欲调节，或者用于降低血糖。
本发明化合物的有效剂量范围较宽。例如，在成人的治疗中，可以采用的日剂量为自约0.05至约1000mg，优选自约0.1至约500mg。最优选的日剂量为约0.5mg至约250mg。在选择患者的治疗方案时，通常必须自较高的剂量开始，当病症得到控制后再降低剂量。精确的剂量取决于给药的模式、期望的治疗方法、给药的剂型、待治疗的患者和待治疗患者的体重。
本发明化合物可以以单位剂型配制，每单位剂量含有约0.05至约1000mg的活性化合物以及药学上可接受的载体。
用于口服、鼻腔、肺部或透皮给药的适当的剂型可以含有与药学上可接受的载体或稀释剂混和的自约0.05mg至约1000mg(优选约0.5mg至约250mg)的化合物。
本发明也包括本发明化合物的前药，给药后通过代谢过程经过化学转化成为具有药理活性的物质。通常，此类前药为本发明化合物的官能衍生物，在体内易于转化为本发明化合物。适当的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢产物。
本发明化合物的制备方法本发明化合物可以根据下面所示的通用流程进行合成通常流程步骤1 步骤2 其中L和L2为离去基团(例如溴、氯、碘、O-甲苯磺酰基和O-甲磺酰基)，PG为保护基团(例如-BOC或-Cbz)。
式(I)化合物可以根据本领域已知的方法进行制备。该类方法之一描述于上面通用合成流程。式(1)的中间体可以与单-保护的式(2)的双官能中间体偶合。然后将偶合产物脱保护得到式(3)中间体。通过将式(3)和(4)的中间体偶合可以得到式(I)化合物。
优选，偶合反应均在碱存在下进行。适当的碱包括但不限于季胺类(例如，三乙胺)、碳酸盐(例如，K2CO3)、氢氧化物以及它们的混合物。偶合反应通常在惰性溶剂中进行，例如在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷以及它们的混合物中进行。
(1)-(4)的偶合顺序可以改变，通式I的化合物可以通过其它本领域已知的方法获得。
具有特定立体化学结构的环戊烷或环戊烯环的式(I)化合物可以自式(2)的光学活性的1-氨基环戊烷或1-氢基环戊烯制备。式(2)的光学活性化合物可以通过拆分、不对称合成或其它本领域已知的方法获得。
本发明化合物可以根据例如本领域中已知的方法进行分离和/或纯化。例如，通过真空中蒸馏除去溶剂、将得到的残留物自适当的溶剂重结晶或使其经过纯化方法(如在适当的负载物上的柱色谱)，可以将化合物分离和/或纯化。
通过将游离化合物溶于适当的溶剂中可以获得盐，所述溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等)或低分子量脂肪醇类(例如，乙醇或异丙醇)，所述溶剂含有需要的酸或碱，或者可以再加入需要的酸或碱。然后可以通过过滤、再沉淀、采用加成盐的非溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂得到盐。得到的盐可以通过碱化转化为游离碱或者通过酸化转化为游离化合物，然后可以再将其转化为其它盐。
化合物可以通过本领域已知的方法以纯或基本纯的形式制备，所述方法例如采用溶剂结晶(所述溶剂如戊烷、乙醚、异丙基醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混合物)，或者采用氧化铝或硅胶并用溶剂(例如己烷、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或它们的混合物)洗脱色谱柱的柱色谱层析。
本发明式(I)化合物的多晶形物可以通过在各种条件(如通过改变结晶温度和/或冷却速度)下以及采用各种溶剂的化合物的结晶进行制备。例如，可以通过将化合物加热或融化并随后逐步或快速冷却获得多晶形物。通过固体探针NMR光谱(solid probe NMR spectroscopy)、IR光谱、差示扫描量热法和粉末X-射线衍射法确定多晶形物的存在。
通过下面实施例对本发明进行详细说明，这些实施例只是用于描述本发明，而非用于限定本发明的范围。
中间体中间体1顺式-(±)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲酸 步骤1(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮于室温下，将二碳酸二-叔丁基酯(144g，660.5mmol)的THF(100ml)的溶液加至(20分钟)搅拌的(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(60g，549.8mmol)、三乙胺(83.5g，824.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.7g，54.8mmol)的THF(500ml)溶液中。将反应混合物于室温下再搅拌4小时。减压蒸发除去溶剂，残留物用EtOAc(800ml)稀释，用水(3×500ml)和盐水(400ml)洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到115g化合物，为白色固体；IR(KBr)2979，1755，1705，1455，1331，1305，1149，1117 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(s，9H)，2.13-2.16(m，1H)，2.33-2.37(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，4.94-4.96(m，1H)，6.64-6.66(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)。
步骤2顺式-(±)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲酸向搅拌的步骤1中间体(30.0g，143.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入1N氢氧化钠(300ml)，将该混合物于40℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，将其用1N盐酸酸化至pH 3.5。将混合物用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并的萃取物用水(2×300ml)、盐水(300ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到31.5g产物，为白色固体；IR(KBr)3408，3222，2982，1724，1681，1504，1392cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，1.87-2.03(m，1H)，2.37-2.60(m，1H)，3.49(brs，1H)，4.60(brs，1H)，4.49(brs，1H)，5.90(brs，2H)，9.01(brs，1H)。
中间体2
顺式-(±)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸 方法A向中间体1(15g，66.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入5％Pd/C(1.0g)，将混合物在氢气压(40psi)、室温下保持2小时。滤除催化剂并将滤液减压浓缩得到14.9g产物，为白色固体；IR(KBr)3304，3249，3098，2978，1705，1646，1403，1164 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.42(s，9H)，1.53-2.20(m，5H)，2.11-2.35(m，1H)，2.73-3.01(m，1H)，4.05(brs，1H)，4.86(brs，1H)。
方法B步骤1顺式-(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚烷-3-酮向自中间体1步骤1获得的顺式-(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(18.0g，86.02mmol)的EtOAc(180ml)溶液中加入5％Pd/C(1.5g)，将混合物在氢气压(40psi)、室温下保持2小时。滤除催化剂并将滤液减压浓缩得到18.1g(99.6％)化合物，为白色固体；IR(KBr)2982，1754，1708，1349，1316，1217，1155，1096，921 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(d，J＝10.2Hz，1H)，1.52(s，9H)，1.73-1.96(m，5H)，2.86(brs，1H)，4.53(brs，1H)。
步骤2顺式-(±)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸向搅拌的步骤1中间体(9.0g，42.60mmol)的THF(45ml)溶液中加入1N氢氧化钠(90ml)，将混合物于50℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，将其用1N盐酸酸化至pH 3.5。将混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并的萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到9.5g(97％)产物，为白色固体。分离得到的产物在各方面都与方法A获得的产物相同。
中间体3顺式-(±)-3-N-BOC-氨基环戊基甲醇 方法A于0℃，将硼氢化钠(1.43g，37.8mmol)加到搅拌的获自步骤1中间体2方法B的(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]-庚烷-3-酮(8.0g，37.86mmol)的10％THF(100ml)水溶液中。0.5小时后，于同样的温度下加入第二份硼氢化钠(1.43g，37.8mmol)，将混合物于0-10℃搅拌4小时。过量的试剂用1N HCl淬灭，将反应混合物酸化至pH 5.0。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并的有机萃取物用水(3×200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到6.9g(85％)化合物，为白色固体；IR(KBr)3361，2969，1683，1524，1366，1271，1172，1017 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.16(m，1H)，1.40-1.53(m，2H)，1.44(s，9H)，1.71-1.79(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.15-2.01(m，2H)，3.57(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.73(brs，1H)。
方法B于0℃、氮气环境下，5分钟内将氯代甲酸乙酯(4.73g，43.58mmol)加到搅拌的中间体2(10g，43.66mmol)和三乙胺(4.42g，43.76mmol)的无水THF(100ml)溶液中。将反应混合物于同样的温度下再搅拌30分钟。然后将其过滤移出沉淀的三乙胺盐酸盐。于10℃，将含有混和酸酐的滤液缓慢加至搅拌的NaBH4(4.95g，130.84mmol)的20％THF(100ml)的水溶液中。将混合物于同样的温度下再搅拌30分钟，然后用1NHCl酸化至pH4。混合物用EtOAc(3×200ml)萃取，有机层用2 N NaOH溶液(2×250ml)、水(2×250ml)和盐水(300ml)洗涤。减压蒸发溶剂得到7.01(75％)醇，为白色固体。产物的IR和1H NMR光谱在各方面都与获自方法A的化合物相同。
中间体4顺式-(±)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基甲磺酸酯 在氮气环境中，将甲磺酰氯(15.23g，0.13mol)加至搅拌并冷却(10℃)的中间体3(26g，0.12mol)和三乙胺(15g，0.148mol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中。将混合物于同样的温度下搅拌15分钟，然后用水(150ml)稀释。分离有机层和水层。水层用二氯甲烷(100ml)萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。将溶剂减压浓缩得到35.4g产物，为白色固体；IR(KBr)3361，2969，2870，1678，1529，1349，1286，1252，1167，1052，973cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.11-1.20(m，1H)，1.41-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)，2.01-2.94(m，2H)，3.02(s，3H)，3.95(brs，1H)，4.15(d，J＝6.6Hz，2H)，4.53(brs，1H)。
中间体5(4S，1R)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲醇 方法A步骤1(4S，1R)-(+)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲酸采用在异丙醇和乙醇混合物中的(S)-(-)-苯基乙基胺，通过中间体1的光学拆分制备该中间体。[α]D+48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步骤2于0℃、氮气环境下，5分钟内将氯代甲酸乙酯(2.86g，26.4mmol)加到充分搅拌的中间体1(5.0g，22.0mmol)和三乙胺(3.34g，33.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中。将反应混合物于同样的温度下再搅拌30分钟。然后过滤移除沉淀的三乙胺盐酸盐。将含有混和酸酐的滤液缓慢加至保持于10℃的NaBH4(2.50g，66.0mmol)的20％THF(20ml)的水悬浮液中。将混合物于同样的温度下再搅拌30分钟，然后将其用1N HCl酸化至pH 4。将混合物用EtOAc萃取，有机层用2N NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到4.0g醇，为白色固体；IR(KBr)3316，1958，1681，1538，1370，1250，1166，1039，997 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，2.44-2.51(m，1H)，2.83(brs，1H)，3.51-3.68(m，2H)，4.72(brs，1H)，4.88(brs，1H)，5.72-5.82(m，2H)。
方法B步骤1(1S，4R)-(+)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮如中间体1步骤1中所述，采用三乙胺(13.92g，137.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.1g，9.17mmol)的THF(50ml)溶液，自(1S，4R)-(+)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(10.0g，91.74mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(26g，119.26mmol)制备该中间体，得到19.3g化合物，为白色固体；IR和1H NMR数据与中间体1步骤1的外消旋产物一致。
步骤2于0℃将硼氢化钠(2.71g，71.69mmol)加至搅拌的步骤1中间体(15.0g，71.69mmol)的10％THF(50ml)水溶液中。0.5小时后于同样的温度下加入第二批硼氢化钠(2.71g，71.69mmol)，将混合物于0-14℃搅拌4小时。过量的试剂用1N HCl淬灭，并将反应混合物酸化至pH 5.0。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到13.30g(87％)产物，为白色固体。产物的IR和1H NMR数据在各方面都与方法A中得到的化合物一致。
中间体6(4S，1R)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲基甲磺酸酯 在氮气环境下，将甲磺酰氯(6.45g，56.27mmol)加至搅拌并冷却(10℃)的中间体5(10.0g，46.89mmol)和三乙胺(7.12g，70.33mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物于同样的温度下搅拌15分钟，然后用水稀释。分离有机层和水层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压干燥除去溶剂得到12.9g化合物，为白色固体；IR(KBr)3352，2984，1678，1515，1343，1239，1168，1060，979cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31-1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，2.54-2.61(m，1H)，3.08(s，3H)，4.13(dd，J＝4.2，1.5Hz，2H)，4.61(brs，1H)，4.72(brs，1H)，5.75-5.82(m，2H)。
中间体7(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸 方法A步骤1(1R，4S)-(+)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮如中间体2方法B中所述，将得自中间体5方法B的步骤1中间体(9.0g，43.26mmol)采用5％Pd/C(1.0g)氢化得到9.0g产物，为白色固体；IR和1H NMR数据与其外消旋产物一致。
步骤2(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氢基环戊烷-1-甲酸如中间体2方法B步骤2中所述，将步骤1中间体(8.5g，40.26mmol)水解得到目标产物，为白色固体。IR和1H NMR数据与外消旋中间体一致；[α]D+12.2°(c＝1.0，MeOH)。
方法B步骤1(4S，1R)-(+)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲酸采用异丙醇和乙醇混合物中的(S)-(-)-苯基乙基胺，通过中间体1的光学拆分制备该中间体；[α]D+48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步骤2(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸向中间体5方法A的步骤1中间体(8.0g，35.2mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入5％Pd/C(1.0g)并将混合物于室温、氢气压(40psi)下保持3小时，得到8.0产物，为白色固体，该固体在各方面与方法A中得到的产物一致。
中间体8(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基环戊基甲醇 方法A如中间体3方法A所述，采用硼氢化钠(2.86g，75.6mmol)的10％THF(100ml)溶液将(1R，4S)-(+)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮(8.0g，37.86mmol)(中间体7方法A步骤1中间体)还原裂解制备该中间体，得到6.95g(85％)产物，为白色固体；[α]D+8.7°(c＝1.0，MeOH)。
方法B如中间体3方法B所述，将氯代甲酸乙酯(4.69g，43.21mmol)和三乙胺(4.36g，43.08mmol)的无水THF溶液制备的(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸的混和酸酐(9.0g，39.3mmol)采用NaBH4(4.45g，117.6mmol)的20％THF水溶液处理，得到7.0(83.3％)醇，为白色固体，它在各方面都与方法A中获得的产物相同。
中间体9(1S，3R)-(+)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基甲磺酸酯 如中间体4中所述，使中间体8(6.5g，30.2mmol)与甲磺酰氯(3.8g，33.18mmol)在三乙胺(3.97g，39.2mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液存在下进行反应，得到8.5g(96.5％)产物，为白色固体；产物的IR和1H NMR光谱在各方面都与中间体4中得到的化合物相同；[α]D+15.9°(c＝1.0，MeOH)。
中间体10(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基胺 步骤1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基叠氮化物将叠氮化钠(3.1g，47.6mmol)加至搅拌的中间体9(7.0g，23.8mmol)的DMF(100ml)溶液中，将混合物在氮气环境中于60℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(500ml)和水(500ml)稀释。将其分层，有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到5.7 g叠氮化物，为油状物；IR(纯)3338，2965，2870，2096，1696，1515，1453，1365，1251，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.06-1.13(m，1H)，1.37-1.52(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.86(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，2.14-2.29(m，2H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.55(brs，1H)。
步骤2(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基胺向步骤1中间体(6.0g，25.0mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入5％Pd/C(300mg)，将混合物在50psi的氢气压下保持得到5.35胺，为半固体，它可以直接用于偶合反应。
中间体11N1-甲氧基-N1-甲基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酰胺 步骤1在氮气环境中，5分钟内将氯代甲酸乙酯(3.08g，26.2mmol)加至搅拌并冷却的(-10℃)中间体7(5.0g，21.83mmol)和三乙胺(5.51g，54.59mmol)的无水THF(15ml)溶液中。将反应混合物于同样的温度下再搅拌30分钟，5分钟内加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.56g，26.64mmol)在20ml THF和3ml水中的溶液。将混合物温热至室温，搅拌12小时。减压除去溶剂，残留的水溶液用1N NaOH碱化至pH 10，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发除去溶剂得到4.2g产物，为白色固体。IR(KBr)3379，2969，1682，1665，1520，1170，618cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.05-2.11(m，1H)，3.21(s，3H)，3.27(brs，1H)，3.70(s，3H)，4.10(brs，1H)，5.51(brs，1H)。
中间体12(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸 方法A步骤1(1R，4S)-(-)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮如中间体1步骤1所述，在三乙胺(13.90g，137.3mmol)和DMAP(1.1g，9.00mmol)存在下，自(1R，4S)-(-)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮(10g，91.74mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(23.9g，109.6mmol)的THF(50ml)溶液制备该中间体，得到19.1g产物，为白色固体；IR和1H NMR光谱与外消旋中间体的数据相同。
步骤2(4S，1R)-(-)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮如中间体2步骤1(方法B)所述，将步骤1中间体(9.0g，43.01mmol)采用Pd/C(1.0g)氢化得到9.0g产物，为白色固体；产物的IR和1H NMR光谱与外消旋中间体的数据相同。
步骤3(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸如中间体2步骤2(方法B)所述，将步骤2中间体(8.0g，37.8mmol)水解得到6.5g目标产物，为白色固体；IR和1H NMR光谱与外消旋中间体的数据相同。[α]D-48.3°(c＝1.0，MeOH)。
方法B步骤1(1S，4R)-(-)-4-N-BOC-氨基环戊-2-烯-1-甲酸在异丙醇和乙醇混合物中，采用(R)-(+)-1-苯基乙基胺将中间体1光学拆分制备该中间体；[α]D-48.0°(c＝1.0，MeOH)。
步骤2(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸如中间体2方法A中所述，将步骤1中间体(8.0g，35.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液采用5％Pd/C(1.0g)还原，得到8.01g产物，为白色固体，它在各方面都与方法A中获得的产物相同。
中间体13(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊基甲醇 方法A如中间体3方法A中所述，采用硼氢化钠(3.58g，94.6mmol)的10％THF(100ml)溶液将(1R，4S)-(-)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚烷-3-酮(10g，47.33mmol)还原裂解，得到8.5g产物，为白色固体，它在各方面都与其外消旋物相同；[α]D-8.7°(c＝1.0，MeOH)。
方法B如中间体3方法B的制备中所述，将(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸(8.5g，37.07mmol)还原，得到7.0g醇，为白色固体，它在各方面都与方法A中获得的产物相同。
中间体14(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基甲磺酸酯 如中间体4中所述，在三乙胺(3.97g，39.2mmol)存在下，在氮气环境中，使中间体13(6.5g，30.2mmol)与甲磺酰氯(3.8g，33.18mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中反应，得到8.5g(96.5％)产物，为白色固体；[α]D-15.5°(c＝1.0，MeOH)。
中间体15(3S，1R)-(-)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基胺 步骤1(3S，1R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基叠氮化物如中间体10步骤1中所述，使中间体14(8.0g，27.3mmol)与叠氮化钠(3.5g，54.4mmol)在DMF(150ml)中反应，得到6.5g(100％)叠氮化物，为油状物；产物的IR和1H NMR光谱与中间体10步骤1中得到的产物的数据相同。
步骤2(3S，1R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基胺如中间体10步骤2中所述，将得自步骤1的叠氮化物(6.0g，25.0mmol)的甲醇(150ml)溶液采用5％Pd/C(300mg)还原，得到5.35g(100％)胺，为半固体，它可以用于如偶合反应。
中间体16(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基甲磺酸酯 步骤1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯如Tetrahedron Lett.1997，38，5371-5374中所述，通过将(1S，4R)-(2-氮杂双环[2，2，1]庚烷-3-酮水解、随后酯化和氨基保护制备该中间体；IR(KBr)3375，2976，2875，1713，1519，1366，1249，1201，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.58-1.79(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，2.10-2.28(m，1H)，2.78-2.95(m，1H)，3.69(s，3H)，4.08(brs，1H)，4.95(brs，1H)。
步骤2(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯向步骤1中间体(20g，82.20mmol)的无水甲醇(200ml)溶液中加入甲醇钠(6.65g，123.30mmol)，将混合物于50℃搅拌6小时得到顺式和反式酯的平衡混合物。采用5％EtOAc的石油醚为洗脱剂，通过仔细的硅胶柱色谱层析自顺式异构体分离出极性更强的反式酯。
步骤3(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲醇30分钟内，向搅拌并冷却的(0℃)步骤2中间体(8.0g，34.89mmol)的无水THF(100ml)溶液中分次加入硼氢化锂(2.64g，69.8mmol)。将混合物于室温下再搅拌12小时。于0℃，将过量的硼氢化物用1NHCl淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并的萃取物用水(200ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到4.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3338，2973，1688，1526，1391，1366，1300，1250，1171，1047cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.27-1.47(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.65(m，1H)，1.67-1.91(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，3.51(d，J＝7.2Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.58(brs，1H)。
步骤4(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基甲磺酸酯如中间体4中所述，在三乙胺(2.44g，24.1mmol)存在下，使步骤3中间体(4.0g，18.57mmol)与甲磺酰氯(2.34g，20.4mmol)在无水二氯甲烷(80ml)中反应，得到5.2g产物，为白色固体；IR(KBr)3342，1977，1681，1532，1359，1346，1248，1170，1103，976，950cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.32-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.68-1.75(m，2H)，1.91-1.96(m，1H)，2.04-2.08(m，1H)，2.47(quint，J＝7.5Hz，1H)，3.01(s，3H)，4.00(brs，1H)，4.10(d，J＝6.6Hz，2H)，4.50(brs，1H)。
中间体17(2S)-1-(2-氯代乙酰基)-2-吡咯烷甲腈 采用文献方法(J.Med.Chem.，2003，46，2774-2789)，自L-(-)-脯氨酸制备该中间体。
中间体18(2S，4S)-1-(2-氯代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步骤1(2S，4S)-N-BOC-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺根据文献方法(WO03/002553 A2)，自L-(-)-4-羟基脯氨酸采用5步法制备该中间体。
步骤2(2S，4S)-N-BOC-4-氟吡咯烷-2-甲腈向搅拌并冷却(0℃)的步骤1中间体(10g，43.10mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入三乙胺(13.93g，138mmol)和三氟乙酸酐(14.5g，69.05mmol)。将得到的澄清溶液于同样的温度下搅拌1小时。反应物用水(100ml)淬灭，用氯仿(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到9.0g(97.6％)产物，为灰白色固体。IR(KBr)2979，2243，1387，1240，1168，1123，1072，960cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49-1.53(d，旋转异构体，9H)，2.25-2.47(m，1H)，2.64(t，J＝14.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝9.6，3.6Hz，0.5H，旋转异构体)，3.64(dd，J＝9.3，3.3Hz，0.5H，旋转异构体)，3.73-3.94(m，1H)，4.64(d，J＝8.7Hz，0.6H，旋转异构体)，4.76(d，J＝8.7Hz，0.4 H，旋转异构体)，5.31(brd，J＝51.3Hz，1H)。
步骤3(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈对-甲苯磺酸盐将4-甲基-苯磺酸单水合物(15.2g，79.91mmol)加至步骤2中间体(8.5g，39.72mmol)的乙腈(170ml)溶液中，将混合物于室温下搅拌48小时。然后，减压蒸发除去溶剂得到棕色残留物，将其溶于无水乙醚(200ml)并搅拌1小时。通过过滤收集分离的白色结晶产物，真空干燥得到10.5g(87％)产物，为浅粉红色固体。IR(KBr)3304，2927，2249，1393，1167，1123，1034，1010cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.31(s，3H)，2.37-2.65(m，2H)，3.76-3.87(m，2H)，5.10(brs，2H)，5.33(brd，J＝51.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤4(2S，4S)-1-(2-氯代乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈10分钟内，将步骤3中间体(10g，32.89mmol)和三乙胺(4.32g，42.77mmol)的二氯甲烷(200ml)滴加至搅拌并冷却(0℃)的氯代乙酰氯(4.81g，32.95mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物于同样的温度下搅拌2小时，在搅拌下用二氯甲烷(100ml)和水(100ml)稀释。分离各层。有机层用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发后获得的残留物用乙醚研磨得到5.89g(94％)产物，为灰白色固体，IR(KBr)2924，2241，1678，1407，1281，1225，1076，1051，958cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.26-2.48(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，4.06(s，2H)，3.81-4.29(m，2H)，4.95(d，J＝9.6Hz，0.8H，旋转异构体)，5.38(brd，J＝51.3Hz，0.2H，旋转异构体)5.46(d，J＝9.0Hz，0.2H，旋转异构体)，5.46(dt，J＝44.4，3.3Hz，0.8H，旋转异构体)。
中间体19(4S)-3-(2-氯代乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-甲腈 步骤1(4S)-1，3-噻唑烷-4-羧酸根据文献方法(J.Am.Chem.Soc，1937，59，200-206)，自L-半胱氨酸盐酸盐制备该中间体。
步骤2(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷-4-羧酸将二碳酸二-叔丁基酯(21.3g，0.977mol)的乙腈(20ml)加至搅拌的步骤1中间体(10.0g，0.075mol)和三乙胺(18.98g，0.188mol)的50％乙腈(100ml)溶液中，将该溶液于室温下搅拌18小时。减压蒸发乙腈，残留的水溶液用1NHCl酸化至pH 3-4。将溶液用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。溶剂蒸发后获得的残留物用正-戊烷研磨得到17.5g产物，为白色固体。IR(KBr)1746，1634，1417，1367，1309，1216，1119，1142，894 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，3.24-3.33(m，2H)，4.42-4.84(m，3H)，5.26(brs，1H)。
步骤3(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺在氮气环境中，向搅拌并冷却(-15℃)的步骤2中间体(10g，42.918mmol)和三乙胺(7.15g，70.79mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入氯代甲酸乙酯(7.68g，70.79mmol)，得到白色沉淀物。将混合物于同样的温度下搅拌30分钟，20分钟内滴加30％NH4OH(100ml)水溶液。将反应混合物逐渐温热至室温，继续再搅拌18小时。然后，混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物用正-戊烷(50ml)研磨得到7.1g(71％)产物，为白色固体。IR(KBr)3406，1666，1405，1365，1163，1109，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(s，9H)，3.20-3.51(m，2H)，4.51-4.54(m，2H)，5.61(m，1H)，6.50(brs，2H)。
步骤4(4S)-N-BOC-1，3-噻唑烷4-甲腈向搅拌并冷却(0℃)的步骤3中间体(7.0g，30.04mmol)和三乙胺(9.2g，91.09mmol)的无水四氢呋喃(35ml)溶液中加入三氟乙酸酐(9.46g，45.05mmol)，将混合物于同样的温度下搅拌1小时。反应混合物用水(50ml)稀释，用氯仿(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到5.98g(92.6％)产物，为白色固体。IR(KBr)2988，2243，1693，1368，1271，1166，1142，1113，970cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(s，9H)，3.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，4.87(m，0.5H)，5.11(m，0.5H)。
步骤5(4S)-1，3-噻唑烷-4-甲腈对-甲基苯磺酸盐将4-甲基苯-磺酸单水合物(7.73g，40.68mmol)加至搅拌的步骤4中间体(5.8g，27.10mmol)的无水乙腈(50ml)溶液中，将混合物于氮气环境、室温下搅拌24小时。减压蒸发溶剂，得到的油状残留物用无水乙醚(100ml)研磨获得7.21g(93％)产物，为白色结晶固体；IR(KBr)2988，2243，1693，1368，1271，1166，1142，1113，970cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，3H)，3.33(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，3.46(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，5.27-5.30(m，1H)，6.15(brs，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤6(4S)-3-(2-氯代乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-甲腈20分钟内，将步骤5中间体(7.0g，23.03mmol)和三乙胺(3.02g，29.90mmol)的无水二氯甲烷(25ml)混合物滴加(10分钟)至搅拌并冷却(0℃)的氯代乙酰氯(2.58g，23.03mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌2小时，用水(100ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，得到的残留物与乙醚(30ml)研磨得到4.01g(91％)产物，为白色固体；IR(KBr)2953.2246，1667，1393，1284，1262，1182，985cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.32(d，J＝4.2Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(d，J＝9.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝3.6，1.5Hz，1H)。
中间体202-氯代-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-乙酮 步骤1(3R)-N-BOC-3-羟基吡咯烷于室温下，将二碳酸二-叔丁基酯(7.5g，34.40mmol)的THF(50ml)溶液加至(10min)搅拌的(R)-(+)-3-吡咯烷醇(2.5g，28.70mmol)和三乙胺(6.0g，57.40mmol)的THF(60ml)溶液中。将反应混合物于室温下再搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留物与EtOAc(200ml)稀释，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到4.0g产物，为白色固体；IR(纯)3422，2977，1676，1420，1167cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.93-2.08(m，2H)，3.34-3.49(m，4H)，4.43-4.48(m，1H)。
步骤2(3S)-N-BOC-3-氟吡咯烷在氮气环境中，向充分搅拌并冷却的(-30℃)步骤1中间体(1.5g，8.01mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.94mg，12.01mmol)，将反应混合物于此温度下保持1小时。使反应混合物逐渐温热至室温并继续再搅拌14小时。将反应混合物倒入冰和固体NaHCO3的混合物中，搅拌直到不再发泡。将混合物用水稀释，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱色谱层析(25％乙酸乙酯的石油醚液)纯化得到840mg目标化合物，为黄色油状物；IR(纯)3500，2978，1698，1407cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.89-2.28(m，2H)，3.44-3.77(m，4H)，5.11-5.31(m，1H)。
步骤3(3S)-3-氟吡咯烷4-甲苯磺酸盐将4-甲苯磺酸单水合物(752mg，3.95mmol)加至搅拌的步骤2中间体(280mg，1.48mmol)的无水乙腈(20ml)溶液中，在氮气环境中将混合物于室温下搅拌24小时。减压蒸发溶剂，将获得的油状残留物用无水乙醚(10ml)研磨得到563mg产物，为白色结晶固体，它可以用于下一步骤；IR(纯)3443，3019，2783，1626，1434，1215，1034cm-1步骤420分钟内，将步骤3中间体(563mg，1.48mmol)和三乙胺(196mg，1.93mmol)的无水二氯甲烷(20ml)混合物滴加至(10min)搅拌并冷却的(0℃)氯代乙酰氯(186mg，1.63mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。将得到的混合物于0℃搅拌2小时，用水(50ml)稀释。分离有机层，用水(2×50ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到124mg目标化合物，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(brs，2H)，1.20-2.41(m，2H)，3.52-4.11(m，4H)，5.19-5.43(m，1H)。
实施例1(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊烷-1-甲酰胺 步骤1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酰胺于0℃、氮气环境中，5分钟内将氯代甲酸乙酯(1.06g，9.825mmol)加至搅拌的中间体2(1.5g，6.550mmol)和三乙胺(0.99g，9.825mmol)的无水THF(15ml)溶液中。将反应混合物于同样的温度下再搅拌30分钟，5分钟内加入25％氢氧化铵水溶液(15ml)。然后将混合物于室温下搅拌18小时。将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用1NNaOH(50ml)、水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到1.49g产物，为白色固体；IR(KBr)3376，3316，1661，1533，1308 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.68-1.98(m，5H)，2.08-2.18(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)4.08(brs，1H)，5.45(brs，3H)。
步骤2(1SR，3RS)-3-氨基环戊烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐于10℃，将三氟乙酸(3ml)加至步骤1中间体(400mg，1.754mmol)的无水二氯甲烷(3.0ml)溶液中，在氮气环境中将反应混合物于同样的温度下搅拌30分钟。将混合物减压蒸发得到胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3于10℃，用2小时时间将中间体17(157mg，0.876mmol)的THF(10ml)加至搅拌的步骤2中间体(424mg，1.754mmol)、碳酸钾(967mg，7.008mmol)和NaI(131mg，0.876mmol)在THF(15ml)中的混合物中。在氮气环境中将混合物于室温下继续搅拌2小时。过滤混合物并减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱层析纯化，采用2％甲醇的氯仿液洗脱得到90mg产物，为半固体；IR(纯)3314，3196，2240，1656，1419cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-2.34(m，11H)，2.77(brs，1H)，3.25-3.64(m，5H)，4.74-4.78(m，1H)，5.24(brs，1H)7.54(brs，1H)。
实施例2(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈 步骤1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲腈于10℃、氮气环境中，将三氟乙酰酐(1.18g，5.613mmol)加至实施例1的步骤1中间体(800mg，3.507mmol)和三乙胺(1.7g，16.84mmol)的无水THF(20ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，用冰冷的水(40ml)稀释。产物用二氯甲烷(100ml)萃取，用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到920mg产物，为半固体；IR(纯)3361，2982，2239，1680，1628，1165cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.59-1.81(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.39-2.49(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，4.03(brs，1H)，4.60(brs，1H)。
步骤2(1SR，3RS)-3-氨基环戊烷-1-甲腈三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，将步骤1中间体(620mg，2.95mmol)去保护得到660mg的胺，为其TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，采用K2CO3(1.62g，11.782mmol)和NaI(221mg，1.473mmol)，使步骤2中间体(660mg，2.946mmol)与中间体17(254 mg，1.437mmol)在THF(10ml)中进行偶合反应得到225mg产物，为半固体；IR(纯)3318，2957，2236，1659，1415，911cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.99(m，3H)，2.02-2.34(m，8H)，2.73-2.83(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)3.37-3.61(m，4H)，4.76(m，1H)。
实施例3(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈 步骤1(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基氰化物向中间体4(1.5g，6.55mmol)的DMF(15ml)溶液中加入NaCN(321mg，6.55mmol)，将混合物于80℃加热18小时。将混合物冷却并用水(100ml)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物用石油醚研磨得到1.01g(80％)产物，为灰白色固体；IR(纯)3368，2973，2247，1691，1521，1365，1249，1171cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.25(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.59(m，2H)，1.86-2.05(m，2H)，2.18-2.41(m，2H)，2.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.57(brs，1H)。
步骤2(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲基氰化物向步骤1中间体(480mg，2.142mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入对-甲苯磺酸单水合物(815mg，4.285mmol)，在氮气环境中将混合物于室温下搅拌6小时。减压蒸发溶剂，将获得的残留物溶于水(50ml)中。用过量的固体K2CO3将残留物水溶液的pH调节至9。溶液用二氯甲烷(4×30ml)萃取，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到265mg(100％)胺，为棕色粘稠物，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，采用碳酸钾(289mg，2.094mmol)和NaI(157mg，1.46mmol)，使步骤2中间体17的胺(180mg，1.043mmol)在THF(10ml)溶液中发生偶合反应得到140mg产物，为半固体；IR(纯)3435，2953，2245，1650，1424，1320，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.25(m，1H)，1.49-1.62(m，2H)，1.86-2.00(m，3H)，2.08-2.34(m，6H)，2.42(d，J＝6.9Hz，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.37(s，2H)，3.37-3.71(m，2H)，4.75(m，1H)。
实施例4(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈 步骤1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基氰化物如实施例3步骤1所述，采用中间体9(1.5g，6.55mmol)和NaCN(321mg，6.55mmol)在DMF(15ml)中制备该化合物，得到1.0g(80％)产物，为白色固体；IR(纯)3379，2976，2243，1681，1518，1303，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.48-1.59(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.20-2.41(m，2H)，2.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.57(brs，1H)。
步骤2(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基氰化物对-甲苯磺酸盐如实施例3步骤2所述，采用PTSA.H2O(1.36g，7.143mmol)的乙腈(15ml)溶液，将步骤1中间体(800mg，3.571mmol)去保护得到442mg产物，为半固体，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(493mg，3.571mmol)和NaI(268mg，1.785mmol)存在下，使步骤2中间体(440mg，3.57mmol)与中间体17(308mg，1.785mmol)进行偶合反应得到280mg产物，为半固体；IR(纯)3318，2957，2236，1659，1415，1315，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.99(m，3H)，2.02-2.34(m，8H)，2.73-2.83(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.37-3.62(m，4H)，4.75-4.83(m，1H)。
实施例5(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈盐酸盐
向充分搅拌并冷却的(0℃)实施例4步骤3中间体(200mg，0.80mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入干燥HCl气体的EtOAc(3ml)饱和溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并减压干燥得到228mg产物，为白色固体；1H NMR(D2O，300 MHz)δ1.12-1.59(m，2H)，1.75-2.01(m，3H)，2.11-2.45(m，7H)，2.58-2.60(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.56-3.72(m，2H)，3.96-4.09(m，2H)，4.65-4.95(m，1H)。
实施例6(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈 步骤1N1-BOC-(3R，1S)-氨基环戊基甲基氰化物如实施例3步骤1所述，采用中间体14(1.5g，6.55mmol)和氰化钠(321mg，6.55mmol)在DMF(15ml)中合成该化合物，得到1.0g产物，为白色固体；IR(KBr)3379，2979，2243，1681，1518，1366，1303，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.47-1.57(m，2H)，1.86-2.09(m，2H)，2.18-2.39(m，2H)，2.43(d，J＝6.9Hz，2H)，3.98(brs，1H)，4.56(brs，1H)。
步骤2(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基氰化物三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，2.64mmol)去保护，得到637mg(100％)的胺，为其TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.47g，10.66mmol)和NaI(200mg，1.33mmol)存在下，使步骤2中间体(637mg，2.64mmol)与中间体17(231mg，1.33mmol)在THF(25ml)中进行偶合反应，得到280mg产物，为半固体；IR(纯)3319，2951，2242，1660，1412，1313，1191cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18-1.25(m，1H)，1.52-1.70(m，4H)，1.86-1.92(m，2H)，2.13-2.38(m，5H)，2.43(d，J＝7.5Hz，2H)，3.16-3.20(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.71(m，2H)，4.71-4.79(m，1H)。
实施例7(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈 在碳酸钾(244mg，1.78mmol)和NaI(133mg，0.89mmol)存在下，使实施例4步骤2中间体(260mg，1.78mmol)与中间体18(153mg，0.89mmol)进行偶合反应，得到60mg产物，为灰白色固体；IR(纯)3336，2966，2945，2246，1654，1404，1317，1077cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.48-1.63(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.11-2.31(m，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.38(s，2H)，3.61-3.66(m，1H)，3.73-4.06(m，2H)，4.95(d，J＝9.6Hz，旋转异构体，0.76H)，5.05(d，J＝9.3Hz，旋转异构体，0.24H)，5.35(dt，J＝43.8，3.3Hz，旋转异构体，0.24H)，5.43(dt，J＝44.1，6.9Hz，旋转异构体，0.76H)。
实施例8(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈 如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.47g，10.71mmol)和NaI(200mg，1.34mmol)存在下，使实施例6步骤2中间体(637mg，2.64mmol)与中间体18(255mg，1.34mmol)进行偶合反应，得到300mg产物，为半固体；IR(纯)3319，2924，2243，1663，1663，1419cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.29(m，1H)，1.50-1.61(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.14-2.47(m，6H)，2.64-2.76(m，1H)，3.18-3.21(m，1H)，3.38(d，J＝3.9Hz，旋转异构体，1.6H)，3.32-3.97(m，旋转异构体，2.4H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋转异构体，0.8H)，5.02(d，J＝9.0Hz，旋转异构体0.2H)，5.34(dt，J＝4.1，45.1Hz，旋转异构体，0.2H)，5.44(dt，J＝3.6，44.4Hz，旋转异构体，0.8H)。
实施例93-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊基)丙腈 步骤12-重氮-1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]-1-乙酮于-20℃、氮气环境中，5分钟内将氯代甲酸异丁基酯(1.21g，8.90mmol)加至充分搅拌的中间体7(2.09g，8.72mmol)和三乙胺(890mg，8.72mmol)的无水醚(15ml)溶液中。将反应混合物于同样的温度下再搅拌30分钟，然后过滤移除沉淀的三乙胺盐酸盐。向含有混和酸酐的滤液中缓慢加入重氮甲烷的乙醚液直到产生持续的黄色(ca.20ml)。使反应混合物逐渐温热至室温并于此温度下放置过夜。过量的重氮甲烷用数滴冰乙酸淬灭，然后再用10％柠檬酸溶液淬灭。分离有机层，水层用醚(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，将获得的残留物经硅胶柱色谱层析(30％乙酸乙酯的石油醚液)纯化得到1.12g目标化合物，为浅黄色固体；IR(KBr)3355，3079，2136，1685，1614，1530 cm-1；1H NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.60-1.93(m，5H)，2.04-2.14(m，1H)，2.82(brs，1H)，4.06(brs，1H)，5.28(brs，1H)。
步骤22-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙酸在氮气环境中、避光条件下，向充分搅拌并冷却的(-25℃)步骤1中间体(1.0g，3.95mmol)的10％THF(20ml)水溶液中加入苯甲酸银(90mg，0.40mmol)的三乙胺(1.19g，11.84mmol)溶液。3小时内使反应混合物温热至室温。减压除去溶剂，过滤残留物的水溶液。滤液用乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯层用饱和的NaHCO3溶液、饱和的NH4Cl溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压干燥除去溶剂得到670mg化合物，为白色固体；IR(KBr)3373，2974，1686，1530，1182cm-1；1H NMR(DMSO-d6)0.95-1.02(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，1.37(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.98-2.25(m，4H)，3.71-3.76(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，12.01(s，1H)。
步骤32-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]-1-乙醇如中间体3方法B所述，采用三乙胺(625mg，6.17mmol)、氯代甲酸乙酯(670mg，6.17mmol)和NaBH4(467mg，12.34mmol)，自步骤2中间体(1.0g，4.11mmol)合成该化合物，得到845mg目标化合物，为白色固体；IR(纯)3434，2977，2072，1634，771 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.89-1.02(m，1H)，1.23-1.42(m，3H)，1.44(s，9H)，1.49-1.67(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.00-2.28(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.92(brs，1H)，4.50(brs，1H)。
步骤42-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙基甲磺酸酯如中间体4所述，采用三乙胺(746mg，7.37mmol)和甲磺酰氯(549mg，4.79mmol)，自步骤3中间体(845mg，3.68mmol)合成该化合物，得到1.1g目标化合物，为白色固体；IR(KBr)3365，2960，2317，1675，1525，1165cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.04(m，1H)，1.26-1.37(m，1H)，1.78-1.93(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，3.00(s，3H)，3.93(brs，1H)，4.23(t，J＝13.2Hz，2H)，4.47(brs，1H)。
步骤52-[(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙基氰化物如实施例3步骤1所述，自步骤4中间体(1.12g，3.64mmol)和氰化钠(360mg，7.34mmol)的无水DMF(30ml)溶液合成该化合物，得到700mg产物，为黄色固体；IR(KBr)3371，2975，2247，1709，1525，1449，1366，1250，1173，1083，1015，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.02(m，1H)，1.22-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.83-2.05(m，3H)，2.25-2.37(m，3H)，3.93(m，1H)，4.48(m，1H)。
步骤62-[(1R，3R)-3-氨基环戊基]乙基氰化物三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，将步骤5中间体(500mg，2.11mmol)去保护，得到289mg游离碱，它可以用于下一步骤。
步骤7如实施例1步骤3所述，采用K2CO3(290mg，2.11mmol)和NaI(157mg，0.79mmol)，使步骤6中间体(289mg，2.11mmol)和中间体18(200mg，1.04mmol)在无水THF(20ml)中进行偶合反应，得到90 mg产物，为白色固体；IR(KBr)3434，3332，2958，2925，2853，2244，1652，1419，1368，1330，1297，1230，1190，1153，1082，1057 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.94-1.04(m，1H)，1.20-1.55(m，2H)，1.69-1.76(m，3H)，1.82-2.05(m，3H)，2.11-2.29(m，1H)，2.35(t，J＝14.1Hz，2H)，2.64-2.75(m，1H)，3.11-3.13(m，1H)，3.31-3.44(m，2H)，3.50-4.02(m，3H)，4.95(m，1H)，5.27-5.53(m，1H)。
实施例10(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺 步骤1(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺向中间体4(2.0g，6.826mmol)的IPA(50ml)溶液中加入L-脯氨酰胺(2.7g，23.6mmol)，将混合物在氮气环境中回流48小时。真空蒸馏除去溶剂，将获得的残留物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到2.1g产物，为白色固体；IR(KBr)3371，2968，1685，1634，1522，1365，1175 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.01(m，1H)，1.30-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.74-2.32(m，9H)，2.45-2.52(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，3.93(brs，1H)，4.47(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.21(brs，1H)。
步骤2(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺如实施例3步骤2所述，采用PTSA.H2O(1.1g，5.78mmol)的乙腈(20ml)溶液将步骤1中间体(875mg，2.81mmol)去保护，得到600mg胺，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(392mg，2.84mmol)和NaI(213mg，1.42mmol)存在下，使步骤2中间体(600mg，2.84mmol)与中间体17(245mg，1.42mmol)在THF(20ml)进行偶合反应，得到160mg产物，为半固体；IR(纯)3430，2946，2231，1664，1412，1311，1192cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.09(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.70-1.92(m，6H)，2.04-2.34(m，8H)，2.44-2.58(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.09-3.20(m，2H)，3.39-3.70(m，4H)，4.76-4.78(m，1H)，5.44(brs，1H)，7.25(brs，1H)。
实施例11(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基羰基]环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈
步骤1(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物如实施例1步骤1所述，采用氯代甲酸乙酯(706mg，6.505mmol)和三乙胺(0.661g，6.55mmol)，使中间体2(1.0g，4.367mmol)与(2S)-氰基吡咯烷PTSA盐(1.75g，6.55mmol)在无水THF(20ml)中进行偶合反应，得到1.34g产物，为白色固体；IR(纯)3324，2980，1704，1964，1623，1532，1420，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.64-1.99(m，5H)，2.04-2.33(m，5H)，2.9-2.94(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.64-3.73(m，1H)，4.08-4.13(m，1H)，4.73-4.76(m，1H)，5.41-5.51(m，1H)。
步骤2(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物对-甲苯磺酸盐如实施例3步骤2所述，采用PTSA.H2O(640mg，3.371mmol)的乙腈(20ml)溶液将步骤1中间体(690mg，2.247mmol)去保护，得到465mg(100％)胺的PTSA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3在碳酸钾(306mg，2.22mmol)和NaI(166mg，1.11mmol)存在下，使中间体17(192mg，1.11mmol)与步骤2中间体(460mg，2.22mmol)在THF(10ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体；IR(纯)3315，2955，2879，1650，1418，1323，1157cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.87(m，6H)，1.91-2.30(m，10H)，2.8-2.87(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.34-3.67(m，6H)，4.74-4.77(m，1H)。
实施例12N1-苄氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊烷-1-甲酰胺 步骤1N1-苄氧基-(3SR，1RS)-N3-BOC-3-氨基环戊-1-甲酰胺如实施例1步骤1所述，采用氯代甲酸乙酯(710mg，6.55mmol)和三乙胺(661mg，6.55mmol)的无水THF(20ml)溶液，自中间体2(1.0g，4.37mmol)和O-苄基羟基胺(806mg，6.55mmol)合成该化合物，得到700mg产物，为白色固体；IR(KBr)3305，2974，1675，1651，1539，1176cm-1；1H NMR 1.44(s，9H)，1.71-1.91(m，5H)，2.01-2.11(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，4.08(brs，1H)，4.92(s，2H)，5.54(brs，1H)，7.35-7.45(m，5H)，8.09(brs，1H)步骤2N1-苄氧基-(3SR，1RS)-3-氨基环戊-1-甲酰胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液将步骤1中间体(700mg，2.10mmol)去保护，得到725mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(271mg，1.97mmol)和NaI(147mg，0.98mmol)存在下，使步骤2中间体(460mg，1.97mmol)与中间体17(169mg，0.98mmol)在THF(10ml)中进行偶合反应，得到260mg产物，为半固体；IR(纯)3217，2953，2240，1660，1416，1043，751cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.73-2.21(m，6H)，2.25-2.35(m，5H)，2.83-3.10(m，3H)，3.30-3.49(m，4H)，4.74(d，J＝5.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)实施例13N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊基甲基)脲 步骤1N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]脲在搅拌下，向冷却的(0℃)中间体10(1.78g，8.32mmol)的无水CHCl3(20ml)溶液中加入异氰酸苯酯(1.0g，8.32mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将获得的灰色固体用乙醚研磨得到纯品产物(2.4g)，为白色固体IR(KBr)3380，2966，1682，1564，1518cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.37(s，9H)，1.59-1.63(m，1H)，1.74-1.76(m，1H)，1.97-2.01(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，3.71(brs，1H)，6.14(brs，1H)，6.85-6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.35-7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，8.36(s，1H)。
步骤2N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基]脲如实施例1步骤2所述，采用50％三氟乙酸的DCM(8ml)溶液，自步骤1中间体(1.2g，3.60mmol)制备该化合物，得到729mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，采用K2CO3(355mg，2.58mmol)和NaI(193mg，1.29mmol)，使中间体17(222mg，1.29mmol)和步骤2中间体(600mg，2.58mmol)发生偶合反应，得到162mg产物，为白色粘性固体；IR(纯)3316，2951，2241，1649，1550，1439cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26-1.41(m，2H)，1.49-1.69(m，3H)，1.71-2.35(m，4H)，2.47-2.50(m，1H)，3.13-3.49(m，5H)，3.55-3.66(m，1H)，4.51-4.53(m，0.1H，旋转异构体)，4.76-4.78(m，0.9H，旋转异构体)，6.90-6.95(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)。
实施例14N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)脲 步骤1N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]脲如实施例13步骤1所述，自中间体10(1.3g，6.07mmol)和2，4-二氟苯基异氰酸酯(941mg，6.07mmol)的无水CHCl3(20ml)溶液制备该中间体，得到2.1g目标产物，为白色固体；IR(KBr)3357，2976，2965，2869，1683，1654，1537，1515，1431，1366，1296，1248，1175，1141，1094，1018cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.07-1.1 6(m，1H)，1.22-1.40(m，1H)，1.44(s，9H)，1.48-1.56(m，1H)，1.74-1.8(m，1H)，1.94-2.26(m，2H)，3.23-3.27(t，J＝Hz，2H)，3.86-3.94(m，1H)，4.62(brs，1H)，5.06(s，1H)，6.49(s，1H)，6.79-6.86(m，2H)，7.92-8.00(m，1H)。
步骤2N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-氨基环戊基甲基]脲如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(7ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.35mmol)去保护，得到364mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，采用K2CO3(187mg，1.36mmol)和NaI(102mg，0.68mmol)，使中间体17(117mg，0.68mmol)与步骤2中间体(364mg，1.35mmol)进行偶合反应，得到90mg产物，为半固体；IR(纯)3624，3019，2400，1644，1521，1476，1416，1215，1164，1045 cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.25-1.41(m，1H)，1.73-1.96(m，4H)，2.11-2.35(m，5H)，2.53(brs，1H)，3.15-3.17(m，2H)，3.13-3.68(m，5H)，4.76-4.78(m，1H)，6.76-6.82(m，2H)，7.38(s，1H)，7.62(brs，1H)，8.00-8.08(m，1H)。
实施例15(2s，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-苄基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-基氰化物 步骤1(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酮向搅拌的镁屑(441mg，18.37mmol)的无水乙醚(10ml)悬浮液中加入少量的碘(5mg)作为引发剂。然后加入溴代苯(865mg，5.50mmol)，将反应混合物轻微搅拌直到反应开始。然后小心地加入中间体11(1.0g，3.68mmol)的无水乙醚(15ml)溶液，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物进一步用饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱层析(15％丙酮的石油醚溶液)纯化得到530mg纯化合物，为白色固体；IR(KBr)3386，2935，1705，1666，1505，1162，702cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.34(s，9H)，1.40-1.47(m，1H)，1.63-1.96(m，4H)，2.10-1.19(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，7.38-7.53(m，3H)，7.89-7.91(m，2H)步骤2N1-BOC-(1R，3R)-3-苄基环戊-1-胺向步骤1中间体(550mg，1.90mmol)的乙酸(30ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)，将混合物于室温下在40psi氢气压下保持2小时。滤除催化剂，浓缩滤液，经硅胶柱色谱层析(5％丙酮的石油醚溶液)纯化得到420mg化合物，为白色固体；IR(KBr)3343，2952，1682，1536，1173，949，701cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0.99-1.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，1.89-2.18(m，3H)，2.63-2.65(m，2H)，3.90(brs，1H)，4.46(brs，1H)，7.13-7.33(m，5H)。
步骤3(1R，3R)-3-苄基环戊-1-胺如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，将步骤2中间体(360mg，1.33mmol)去保护，得到378mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤4如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(550mg，3.98mmol)和NaI(99mg，0.66mmol)存在下，使步骤3中间体(378mg，1.33mmol)与中间体18(128mg，0.66mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应得到60mg产物，为白色固体；IR(KBr)3318，2925，1650，1425cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.00-1.01(m，1H)，1.37-1.55(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，2.01-2.53(m，3H)，2.60-2.79(m，3H)，3.04-3.14(m，1H)，3.28-3.42(m，1H)，3.56-4.05(m，3H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋转异构体，0.73 Hz)，5.07(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.27H)，5.25(dt，J＝51.3Hz，旋转异构体，0.25H)，5.33(dt，J＝50.7Hz，旋转异构体，0.75H)，7.15-7.30(m，5H)。
实施例16(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤12-甲氧基苯基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酮如实施例15步骤1所述，使中间体11(2.0g，7.35mmol)与制备自镁屑(882mg，36.75mmol)和2-溴苯甲醚(688mg，36.75mmol)的无水乙醚(20ml)的2-甲氧基苯基溴化镁进行Grignard反应，得到1.49g产物，为白色固体；IR(KBr)3377，2980，1681，1523，1243，1166cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.05-2.11(m，1H)，3.21(s，3H)，3.27(brs，1H)，3.70(s，3H)，4.10(brs，1H)，5.51(brs，1H)。
步骤2N1-BOC-(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基)环戊-1-胺如实施例15步骤2所述，采用10％Pd/C(200mg)的乙酸(30ml)液，通过步骤1中间体(1.15g，3.60mmol)的还原制备该中间体，得到850mg化合物，为白色固体；IR(KBr)3361，2917，1698，1683，1493，1243，1173cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98-1.07(m，1H)，1.32-1.41(m，1H)，1.44(s，9H)，1.65-1.74(m，1H)，1.94-2.25(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.82(s，3H)，3.86-3.90(m，1H)，4.61(brs，1H)，6.76-6.89(m，2H)，7.08-7.22(m，2H)。
步骤3(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM溶液(6ml)，将步骤2中间体(600mg，2.00mmol)去保护，得到627mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤4如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(825mg，5.97mmol)和NaI(148mg，0.99mmol)存在下，使步骤3中间体(627mg，2.00mmol)与中间体18(192mg，0.99mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应，得到35mg产物，为半固体；IR(纯)3318，2946，2243，1667，1417，1242cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.12(m，1H)，1.25-1.29(m，1H)，1.35-1.55(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.14-2.42(m，2H)，2.60-2.73(m，3H)，3.03-3.10(m，1H)，3.56-4.04(m，7H)，4.95(d，J＝9.0Hz，旋转异构体，0.75H)，5.13(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.25H)，5.25(dt，J＝51.9Hz，旋转异构体，0.25H)，5.33(dt，J＝51.3Hz，旋转异构体，0.75H)，6.82-6.89(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)。
实施例17(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基甲基)环戊基胺如实施例10步骤1所述，采用中间体4(2.0g，6.826mmol)和3-噻唑烷(850mg，10.240mmol)在IPA(100ml)中合成该化合物，得到1.9g产物，为白色固体；IR(KBr)3336，2932，1681，1533，1253，1173，1013cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.10(m，1H)，1.40-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.84(m，1H)，1.94-2.30(m，3H)，2.32(d，J＝8.1Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(brs，1H)，4.05(s，2H)，4.58(brs，1H)。
步骤2(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(6ml)，将步骤1中间体(600mg，2.142mmol)去保护，得到1.08g(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(436mg，3.165mmol)和NaI(158mg，1.060mmol)存在下，使步骤2中间体(1.08g，2.125mmol)与中间体17(182mg，1.060mmol)在无水THF(20ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体；IR(纯)3315，2943，2239，1660，1411，1311，1054cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04-1.14(m，1H)，1.43-1.50(m，2H)，1.77-1.86(m，3H)，2.01-2.38(m，8H)，2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08-3.15(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.62(m，2H)，4.06(s，2H)，4.75-4.78(m，1H)。
实施例18(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-[3-(3-氯代丙基亚磺酰氨基甲基)环戊基胺在氮气环境中，将3-氯代丙烷磺酰氯(1.66g，9.37mmol)加至冷却(0℃)并搅拌的中间体10(2.0g，9.34mmol)和三乙胺(1.04g，10.29mmol)的DCM(20ml)溶液中。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌18小时。将混合物用水(50ml)淬灭，产物用DCM萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到2.2g产物，为灰白色固体；IR(纯)3369，3306，2968，1675，1517，1326，1132，1081cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.30(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.44(s，9H)，1.75-1.84(m，1H)，1.97-2.32(m，5H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.69(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.48-4.56(m，2H)。
步骤2N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基胺向步骤1中间体(1.5g，4.23mmol)的无水甲醇(20ml)溶液中加入甲醇钠(230mg，4.26mmol)，将混合物在氮气环境中回流18小时。将混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到1.04g产物，为白色固体；IR(纯)3378，2979，1688，1526，1300，1178，1128cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.12(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.43(s，9H)，1.78-1.83(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，2.36(q，J＝6.6Hz，2H)，2.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(brs，1H)，4.54(b s，1H)。
步骤3(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤2中间体(600mg，1.88mmol)去保护，得到626mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤4如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(499mg，3.61mmol)和NaI(135mg，0.90mmol)存在下，使步骤3中间体(626mg，1.88mmol)与中间体17(156mg，0.90mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到150mg产物，为半固体；IR(纯)3315，2951，2239，1656，1416，1299，1133cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.20(m，1H)，1.44-1.54(m，2H)，1.73-1.82(m，3H)，2.00-2.39(m，10H)，2.90-3.05(m，2H)，3.14(t，J＝15.3Hz，2H)，3.22-3.69(m，5H)，4.77-4.86(m，1H)。
实施例19(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基胺在氮气环境中，将中间体9(2.0g，6.826mmol)和过量吗啉(15ml)的混合物于室温下保持72小时。将混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，干燥(Na2SO4)并蒸发得到1.64g(85％)产物，为半固体；IR(纯)3338，2959，2767，2688，2400，1711，1523，1455，1365，1249cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99-1.09(m，1H)，1.32-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.70-1.97(m，2H)，2.04-2.24(m，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.40-2.43(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，3.90(br s，1H)，4.72(br s，1H)。
步骤2(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(13ml)，将步骤1中间体(1.3g，4.577mmol)去保护，得到842mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(525mg，3.79mmol)和NaI(570mg，3.80mmol)存在下，使步骤2中间体(700mg，3.8mmol)与中间体17(328mg，1.90mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到120mg产物，为半固体；IR(纯)3437，3331，2943，2240，1653，1425，1319cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.03-1.08(m，1H)，1.41-1.48(m，2H)，1.73-1.83(m，3H)，2.05-2.29(m，6H)，2.31(d，J＝6.9Hz，2H)，2.40-2.43(m，4H)，3.07-3.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.68(m，2H)，3.69-3.71(m，4H)，4.76-4.78(m，1H)。
实施例20(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1SR)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基胺如实施例19步骤1所述，使中间体4(2.0g，6.825mmol)与过量的N-甲基哌嗪(15ml)反应，得到1.64g(85％)产物，为半固体；IR(纯)3338，2937，2801，1692，1525，1365，1168，1013cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.08(m，1H)，1.34-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.74-2.46(m，4H)，2.28(s，3H)，2.31(d，J＝7.0Hz，2H)，2.46(brs，8H)，3.90(brs，1H)，4.69(brs，1H)。
步骤2(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(14ml)，将步骤1中间体(1.4g，4.708mmol)去保护，得到928mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(350mg，2.533mmol)和NaI(190mg，1.269mmol)存在下，使步骤2中间体(500mg，2.533mmol)与中间体17(219mg，1.269mmol)进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体；IR(纯)3339，2940，2242，1656，1416，1200，1117cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.01-1.05(m，1H)，1.39-1.45(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，2.05-2.40(m，7H)，2.28(s，3H)，2.32(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(br s，8H)，3.06-3.11(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.60(m，2H)，4.76-7.80(m，1H)。
实施例21(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-甲酰氨基哌啶基甲基)环戊基胺向中间体4(2.0g，6.826mmol)的IPA(100ml)溶液中加入异哌啶甲酰胺(2.61g，20.300mmol)，将混合物在氮气环境中回流48小时。真空蒸发除去溶剂，获得的残留物溶于乙酸乙酯(50ml)。乙酸乙酯溶液用水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到950mg产物，为白色固体；IR(KBr)3395，3191，1683，1651，1520，1253，1176cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.06(m，1H)，1.32-1.51(m，2H)，1.43(s，9H)，1.72-2.29(m，13H)，2.92(d，J＝11.4Hz，2H)，3.90(brs，1H)，4.71(brs，1H)，5.43(brs，2H)。
步骤2N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基胺向搅拌并冷却的(0℃)步骤1中间体(900mg，2.76mmol)和三乙胺(1.13g，11.06mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入三氟乙酸酐(930mg，4.42mmol)，将混合物在氮气环境中于0-10℃搅拌2小时。将反应物用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到840mg(98％)产物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90-1.07(m，1H)，1.22-1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.62-1.98(m，6H)，2.06-2.31(m，6H)，2.64(brs，3H)，3.90(brs，1H)，4.78(brs，1H)。
步骤3(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，2.105mmol)去保护，得到1.03g产物，为TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤4如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(398mg，2.88mmol)和NaI(144mg，0.96mmol)存在下，使步骤3中间体(1.03mg，1.92mmol)与中间体17(166mg，0.96mmol)在无水THF(20ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体；IR(纯)3319，2946，2806，2238，1662，1411，1314cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.38-1.46(m，2H)，1.71-1.90(m，7H)，2.05-2.32(m，10H)，2.63(br s，3H)，3.07-3.11(m，1H)，3.38(s，2H)，3.40-3.63(m，2H)，4.76(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例22(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基胺如实施例10步骤1所述，采用中间体4(2.0g，6.826mmol)和1-苄基哌嗪(3.2g，19.32mmol)在乙醇(100ml)中制备该化合物，随后经硅胶柱色谱层析纯化，用3％甲醇的氯仿洗脱，得到1.1g(60％)产物，为白色固体；IR(KBr)3397，3006，2949，2810，1691，1507，1545，1365，1287，1159，1011cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.97-1.07(m，1H)，1.25-1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，1.46-1.96(m，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.45(brs，8H)，3.50(s，2H)，3.89(brs，1H)，4.69(brs，1H)，7.23-7.31(m，5H)。
步骤2N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.61mmol)去保护，得到439mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(138mg，1.00mmol)和NaI(76mg，0.51mmol)存在下，使步骤2中间体(300mg，1.10mmol)与中间体17(86mg，0.50mmol)在无水THF(10ml)中进行偶合反应，得到65mg产物，为棕色半固体；IR(纯)3318，2941，2806，2239，1663，1411，1346，1160，1010cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.05(m，1H)，1.39-1.47(m，2H)，1.69-1.89(m，4H)，2.05-2.30(m，5H)，2.33(d，J＝7.2Hz，2H)，2.47(brs，8H)，3.06-3.10(m，1H)，3.37(s，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.51(s，2H)，4.75-4.80(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
实施例23(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊-1-胺如实施例10步骤1所述，采用中间体14(2.0g，6.825mmol)和1-苯基哌嗪(2.68g，16.645mmol)的无水乙醇(100ml)溶液制备该化合物，得到1.01g目标化合物，为浅黄色固体；IR(KBr)3381，3007，2950，2826，1685，1509，1445，1365，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04-1.15(m，1H)，1.43(s，9H)，1.75-1.99(m，4H)，2.14-2.37(m，4H)，2.59(t，J＝9.9Hz，4H)，3.19(t，J＝9.9Hz，4H)，3.92(brs，1H)，4.72(brs，1H)，6.82-6.93(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。
步骤2(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(10ml)，将步骤1中间体(1.0g，2.793mmol)去保护，得到720mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(321mg，2.325mmol)和NaI(174mg，1.16mmol)存在下，使步骤2中间体(600mg，2.325mmol)与中间体17(200mg，1.159mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到150mg产物，为白色固体；IR(KBr)3437，3315，2926，2237，1653，1601，1504，1412，1236，1143cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06-1.10(m，1H)，1.41-1.51(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，2.08-2.31(m，6H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57-2.6(t，J＝9.6Hz，4H)，3.09-3.21(m，5H)，3.39-3.62(m，4H)，4.77(brs，1H)，6.82-6.94(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。
实施例24(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基}乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基胺将丙酮基丙酮(1.1g，9.61mmol)加至中间体10(2.0g，9.345mmol)和PTSA.H2O(178mg，0.935mmol)在甲苯(25ml)的混合物中，氮气环境中回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到1.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3379，2965，1684，1517，1295，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.00-1.10(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.43(s，9H)，1.66-1.73(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，2.03-2.26(m，2H)，2.20(s，6H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.91(brs，1H)，4.49(brs，1H)，5.75(s，2H)。
步骤2(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.92mmol)去保护，得到394mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(396mg，2.85mmol)和NaI(215mg，1.43mmol)存在下，使步骤2中间体(394mg，2.05mmol)与中间体17(248mg，1.43mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到70mg产物，为白色固体；IR(纯)3302，2930，2237，1652，1420，1299，1133cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.14(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.70-1.89(m，4H)，1.99-2.28(m，6H)，2.21(s，6H)，3.06-3.11(m，1H)，3.36(s，2H)，3.38-3.74(m，4H)，4.76(br d，J＝7.2Hz，1H)，5.76(s，2H)。
实施例25(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈
如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(396g，2.85mmol)和NaI(215mg，1.43mmol)存在下，使实施例24步骤2中间体(394mg，2.05mmol)与中间体18(272mg，1.43mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为白色固体；IR(KBr)3437，3307，2936，2911，2856，2808，2241，1655，1518，1423，1408，1361，1351，1300，1233，1192，1132，1081，1020cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.25(m，2H)，1.44-1.74(m，3H)，1.84-2.17(m，4H)，2.21(s，6H)，2.38-2.42(m，2H)，2.59-2.73(m，1H)，3.11-3.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.58-3.68(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.79-3.94(m，2H)，4.95(m，1H)，5.30-5.51(m，1H)，5.76(s，2H)。
实施例261-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺向搅拌的1H-2-吡咯甲腈(400mg，4.35mmol)的无水DMA(5ml)溶液中加入氢化钠(151mg，3.77mmol)，将该混合物在氮气环境中搅拌15分钟得到白色沉淀物。然后，加入中间体9(850mg，2.90mmol)的无水DMA(10ml)溶液，将混合物于70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却并用冰冷的水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物经硅胶柱色谱层析，采用10％丙酮石油醚溶液洗脱，得到497mg产物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.16(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.44(s，9H)，1.47-1.54(m，1H)，1.65-1.79(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，3.94-4.02(m，3H)，4.50(brs，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.77-6.83(m，2H)。
步骤2(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(486mg，1.68mmol)去保护，得到510mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(929mg，6.72mmol)和NaI(126mg，0.84mmol)存在下，使步骤2中间体(510mg，1.68mmol)与中间体17(145mg，0.84mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应，得到35mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3435，3020，2218，1661，1215，755cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 0.76-0.88(m，1H)，1.09-1.29(m，2H)，1.43-1.62(m，2H)1.68-1.94(m，2H)，1.96-2.48(m，5H)，3.12-3.20(m，1H)，3.32-3.62(m，4H)，4.03(d，J＝7.8Hz，2H)，4.75-4.77(m，1H)，6.14-6.17(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)。
实施例27(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基氨基)-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用氢化钠(156mg，3.90mmol)的无水DMA(20ml)溶液，自中间体4(879mg，3.00mmol)和1H-2-吡咯甲腈(413mg，4.50mmol)制备该化合物，得到600mg产物，为灰白色固体；IR(纯)3359，2972，2217，1693，1524，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)1.06-1.16(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.54(m，2H)，1.99-2.20(m，3H)， 2.34-2.45(m，1H)，3.84-4.02(m，3H)，4.55(brd，J＝6.9Hz，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.77-6.84(m，2H)。
步骤2(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡各1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6.5ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，2.10mmol)去保护，得到631mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.20g，8.40mmol)和NaI(158mg，1.05mmol)存在下，使步骤2中间体(631mg，2.10mmol)与中间体18(200mg，1.05mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应，得到160mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3318，2949，2215，1662，1414cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)0.86-0.90(m，1H)，1.09-1.24(m，2H)，1.43-1.65(m，2H)，1.69-2.03(m，2H)，2.21-2.48(m，2H)，2.63-2.80(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.31-3.43(m，2H)，3.56-4.09(m，4H)，4.94(d，旋转异构体，J＝9.3 Hz，0.75H)，5.06(t，J＝7.5Hz，0.25H)，5.27(dt，旋转异构体，J＝51.3Hz，0.25H)，5.35(dt，旋转异构体，J＝51.3 Hz，0.75H)，6.15-6.17(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)。
实施例28(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)环戊-1-胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(245mg，10.23mmol)的DMA(25ml)溶液，使中间体14(2.0g，6.82mmol)和1H-吡唑(697mg，10.23mmol)进行偶合反应，得到1.2g产物，为浅黄色固体；IR(KBr)3364，2977，2961，2870，1682，1536，1444，1393，1365，1282，1251，1180，1050cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.28(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.51(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.93-2.19(m，2H)，2.41-2.49(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.09(d，J＝6.9Hz，2H)，4.56(brs，1H)，6.23(t，J＝3.9Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)。
步骤2(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(5ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.88mmol)去保护，得到311mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(260mg，1.88mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步骤2中间体(311mg，1.88mmol)和中间体17(163mg，0.94mmol)在THF(50ml)中进行偶合反应，得到90mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3315，3105，2933，1660，1412，1264，1004cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.17(m，1H)，1.43-1.60(m，2H)，1.70-1.75(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.08-2.33(m，4H)，2.45-2.56(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.36(s，2H)，3.39-3.61(m，2H)，4.09-4.12(dd，J＝7.5Hz，1.2Hz，2H)，4.77(m，1H)，6.22(t，J＝3.9Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝1.2Hz，1H)。
实施例29(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用氢化钠(123mg，5.119mmol)的无水THF(20ml)溶液，由中间体9(1.0g，3.412mmol)和咪唑(348mg，5.119mmol)合成该化合物，得到650mg(72％)产物，为半固体；IR(纯)3323，2975，1690，1518，1390，1080cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03-1.12(m，1H)，1.33-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，1H)，1.98-2.05(m，1H)，2.14-2.38(m，2H)，3.90(dd，J＝5.7，1.5Hz，2H)，3.93(brs，1H)，4.51(brs，1H)，6.90(s，1H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)。
步骤2(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷溶液(6.5ml)，将步骤1中间体(650g，2.543mmol)去保护，得到404mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(276mg，2.00mmol)和NaI(150mg，1.00mmol)存在下，使步骤2中间体(330mg，2.00mmol)与中间体16(173mg，1.00mmol)在THF(15ml)溶液中进行偶合反应，得到50mg产物，为半固体；IR(纯)3391，2951，2240，1657，1509，1417，1319，1231，1022，cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.17(m，1H)，1.43-1.62(m，2H)，1.70-2.06(m，5H)，2.09-2.39(m，4H)，3.11-3.20(m，1H)，3.34-3.66(m，4H)，3.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.75-4.78(m，1H)，6.91(s，1H)，7.05(s，1H)，7.49(s，1H)。
实施例30(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用NaH(125mg，5.11)的无水THF(20ml)溶液，自中间体4(1.0g，3.412mmol)和4-硝基咪唑(578mg，5.11mmol)合成该化合物，得到1.0g化合物，为灰白色固体；IR(KBr)3324，2955，1678，1526，1282，981，823cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.10-1.40(m，1H)，1.42-1.59(m，2H)，1.44(s，9H)，1.77-1.86(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，3.93-4.02(m，3H)，4.52(br s，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)。
步骤2(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(570mg，1.838mmol)去保护，得到778mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(170mg，1.231mmol)和NaI(62mg，0.411mmol)存在下，使步骤2中间体(350mg，0.825mmol)与中间体16(71mg，0.411mmol)在无水THF(15ml)中进行偶合反应，得到50mg产物，为半固体；IR(纯)3320，2953，2241，1658，1544，1411，1287cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.25(m，1H)，1.52-1.68(m，2H)，1.80-2.45(m，9H)，3.20-3.23(m，1H)，3.37(d.J＝3.9Hz，2H)，3.41-3.62(m，2H)，4.04(d，J＝7.8Hz，2H)，4.62(d，J＝6Hz，旋转异构体，0.2H)，4.74-4.79(m，旋转异构体，0.8H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例31(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈
步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-甲酰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(654mg，13.33mmol)的DMA(50ml)溶液，自中间体4(4.0g，13.65mmol)和1H-2-丁基-4-氯代-5-甲酰基咪唑(3.03g，16.33mmol)合成该化合物，得到5.0g产物，为灰白色固体；IR(纯)3139，2931，2872，1671，1508，1388，1256，1169cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δδ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.18(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)1.69-1.79(m，3H)，1.97-2.04(m，4H)，2.11-2.19(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.61(dd，J＝8.1，7.8Hz，2H)，3.92(d，J＝7.8 Hz，3H)，4.60(s，3H)步骤2N1-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺向冷却的(10℃)步骤1中间体(1.0g，2.59mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入NaBH4(147mg，3.89mmol)，将混合物于氮气环境中、同样温度下搅拌30分钟。将反应物用1NHCl淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到910mg产物，为白色固体；IR(KBr)3379，2960，1686，1525，1255，1175cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-1.18(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，1.43(s，9H)，1.57-1.79(m，3H)，1.94(brs，4H)，2.11-2.19(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.61(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(brd，J＝7.8Hz，3H)，4.60(brs，3H)。
步骤3(3SR，1RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.5ml)的无水二氯甲烷(7ml)溶液，将步骤2中间体(700mg，1.80mmol)去保护，得到725mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤4如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(994mg，7.20mmol)和NaI(135mg，0.89mmol)存在下，使步骤3中间体(725mg，1.80mmol)与中间体17(155mg，0.89mmol)在THF(50ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体；IR(纯)3339，3020，2400，1661，1423，1216cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.33(m，2H)，1.41-1.61(m，4H)，1.67-2.47(m，11H)，2.61(t，J＝8.1Hz，2H)，3.12-3.16(m，1H)，3.33(s，旋转异构体，1.5H)，3.35-3.60(m，旋转异构体，2.5H)，3.91-3.95(m，2H)，4.59(s，2H)，4.61-4.70(m，旋转异构体，0.25H)，4.75(d，J＝6.0Hz，旋转异构体，0.75H)。
实施例322-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈 步骤1N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(381mg，9.54mmol)的DMA(25ml)溶液，通过使中间体4(2.0g，6.82mmol)和1H-2-正-丁基-4-氯代-5-氰基咪唑(1.86g，10.23mmol)的偶合反应制备该中间体，得到1.2g产物，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.16(m，1H)，1.35-1.53(m，2H)，1.44(s，9H)，1.68-1.78(m，4H)，1.99-2.34(m，4H)，2.58-2.69(m，2H)，2.82-3.89(m，2H)，3.91(brs，1H)，4.50(brs，1H)。
步骤2(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(5ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，将步骤1中间体(1.0g，2.63mmol)去保护，得到1.03g(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.45mg，10.50mmol)和NaI(197mg，1.31mmol)存在下，使步骤2中间体(1.03g，2.63mmol)和中间体17(227mg，1.31mmol)在THF(50ml)中进行偶合反应，得到200mg产物，为半固体；IR(纯)3307，2924，1660，1412，1245cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07-1.33(m，1H)，1.40-1.61(m，4H)，1.67-1.89(m，6H)，1.95-2.42(m，5H)，2.55-2.71(m，2H)，3.07-3.16(m，1H)，3.32-3.70(m，旋转异构体，2.4H)，3.35(s，旋转异构体，1.6H)，3.77-3.95(m，2H)，4.68(m，旋转异构体，0.2H)，4.76(d，J＝6.1Hz，旋转异构体，0.8H)。
实施例331-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈 步骤1N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(62mg，2.56mmol)的DMA(10ml)溶液，自中间体4(500mg，1.71mmol)和1H-4，5-咪唑二甲腈(302mg，2.56mmol)制备该化合物，得到160mg产物，为油状物；IR(纯)2973，2239，1696，1494，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.40(m，3H)，1.44(s，9H)，1.77-1.88(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.13(dd，J＝7.2Hz，0.9 Hz，2H)，4.56(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.70(s，1H)。
步骤2(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(5ml)的无水二氯甲烷(5ml)，将步骤1中间体(850mg，2.81mmol)去保护，得到880mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.54g，11.17mmol)和NaI(209mg，1.40mmol)存在下，使步骤2中间体(880mg，2.79mmol)和中间体17(241mg，1.40mmol)在THF(50ml)溶液中进行偶合反应，得到40mg产物，为半固体；IR(纯)3325，2952，2238，1655，1415，1026，668cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.32(m，1H)，1.47-1.68(m，3H)，1.78-2.02(m，4H)，2.17-2.36(m，3H)，2.45-2.54(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.35-3.62(m，4H)，4.01(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.78(m，1H)，7.78(s，1H)。
实施例341-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈
步骤1N1-BOC-(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(178mg，4.458mmol)的无水DMA(20ml)溶液，自中间体9(1.0g，3.412mmol)和4，5-二氰基咪唑(485mg，4.11mmol)合成该化合物，得到700mg产物，为半固体；IR(纯)3329，2973，2239，1696，1494，1365，1171cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.59(m，3H)，1.44(s，9H)，1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，4.13(dd，J＝6.3，1.5Hz，2H)，4.55(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.70(s，1H)。
步骤2(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.903mmol)去保护，得到683mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(788mg，5.71mmol)和NaI(143mg，0.956mmol)存在下，使步骤2中间体(683mg，1.90mmol)与中间体17(165mg，0.956mmol)在无水THF(15ml)中进行偶合反应，得到150mg产物，为半固体；IR(纯)3325，2952，2238，1655，1415cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.26(m，1H)，1.49-2.02(m，7H)，2.10-2.5(m，3H)，2.44-2.53(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.35(s，旋转异构体，1.7H)，3.40-3.77(m，旋转异构体，2.3H)，4.19(d，J＝7.5Hz，2H)，4.63-4.66(m，旋转异构体，0.16H)，4.76(dd，J＝3.6，2.1Hz，旋转异构体，0.84H)，7.68(s，1H)。
实施例35(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊烯-1-胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(185mg，7.71mmol)的无水DMA(10ml)溶液，自1H-1，2，4-三唑(533mg，7.72mmol)和中间体6(1.5g，5.15mmol)合成该中间体，得到1.2g产物，为黄色半固体；IR(纯)3355，3117，2959，2871，1679，1537，1448，1369，1309，1271，1252，1170，1014cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.28-1.39(m，3H)，1.44(s，9H)，2.55-2.64(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，4.20(d，J＝6.3Hz，2H)，4.45(brs，1H)，4.68(brs，1H)，5.74-5.80(m，2H)，7.95(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤2(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊烯-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.89mmol)去保护，得到310mg胺的TFA盐，它可以用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(519mg，3.76mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步骤2中间体(310mg，1.89mmol)与中间体17(163mg，0.94mmol)在THF(30ml)进行偶合反应，得到33mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3451，3330，3128，3116，2954，2947，2871，2788，2236，1651，1512，1439，1419，1361，1342，1324，1186，1148，1020，1004cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.27-1.33(m，1H)，2.16-2.34(m，5H)，3.21(brs，1H)，3.37(s，2H)，3.42(brs，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.68-3.89(m，1H)，4.17-4.26(m，2H)，4.77(m，1H)，5.73-5.75(m，1H)，5.89-5.91(m，1H)，7.95(s，1H)，8.09(s，1H)。
实施例36(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用氢化钠(123mg，5.125mmol)的无水DMF(15ml)溶液，自中间体4(1.0g，3.412mmol)和1H-1，2，4-三唑(355mg，5.139mmol)合成该中间体，得到600mg产物，为白色固体；IR(纯)3326，2969，1680，1538，1173cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.25(m，1H)，1.36-1.53(m，2H)，1.44(m，9H)，1.64-1.81(m，1H)，1.96-2.24(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，3.92(m，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.52(brs，1H)7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤2(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的无水二氯甲烷(5.6ml)溶液，将步骤1中间体(560mg，2.105mmol)去保护，得到349mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(241mg，1.746mmol)和NaI(262mg，1.746mmol)存在下，使步骤2中间体(290mg，1.746mmol)与中间体17(151mg，0.875mmol)在THF(10ml)中进行偶合反应，得到50mg产物，为半固体；IR(纯)3314，3116，2949，2239，1658，1507，1416，1140，1015cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.19(m，1H)，1.44-1.69(m，2H)，1.73-2.04(m，3H)，2.09-2.38(m，5H)，2.48-2.58(m，1H)，3.11-3.17(m，1H)，3.35(s，2H)，3.39-3.71(m，2H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.69(d，J＝7.2Hz，旋转异构体，0.2H)，4.76(d，J＝6.0Hz，旋转异构体，0.7H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例37(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(328mg，8.20mmol)的无水DMA(15ml)溶液，自中间体9(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成该中间体，得到1.2g产物，为白色固体；IR(KBr)3340，2971，1709，1531，1169cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.38-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71-1.80(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55(brs，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤2(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(550mg，2.06mmol)去保护，得到578mg胺的TFA盐，它可以用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(886mg，6.42mmol)和NaI(161mg，1.07mmol)存在下，使步骤2中间体(600mg，2.14mmol)与中间体17(185mg，1.07mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到200mg产物，为半固体；IR(纯)3299，2951，2241，1655，1419，1140cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.18(m，1H)，1.47-1.60(m，2H)，1.68-2.02(m，4H)，2.09-2.34(m，4H)，2.48-2.59(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，3.33-3.61(m，旋转异构体，2.4H)，3.35(s，旋转异构体，1.6H)，4.17(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67-4.70(m，旋转异构体，0.2H)，4.75-4.78(m，旋转异构体，0.8H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例38(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐 向搅拌的实施例37(100mg，0.30mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入饱和的干燥HCl的EtOAc(2ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到112mg产物，为白色固体；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.44-1.64(m，2H)，1.81-2.06(m，2H)，2.11-2.37(m，7H)，2.60-2.62(m，1H)，3.45-3.77(m，4H)，4.18-4.38(m，2H)，4.40-4.44(m，2H)，8.52(s，1H)，9.23(s，1H)。
实施例39(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈马来酸盐
将实施例37(100mg，0.33mmol)的EtOAc(3ml)溶液加至搅拌的马来酸(39mg，0.33)的EtOAc(2ml)溶液中。于室温下将该溶液再搅拌30分钟，得到沉淀物，过滤收集固体并真空干燥，得到120mg产物，为白色固体；IR(KBr)3429，2245，1667，1584，1363，1194，1008cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.51(m，2H)，1.66-1.81(m，2H)，2.01-2.22(m，6H)，2.40-2.51(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.50-3.66(m，2H)，3.89-4.17(m，旋转异构体，0.4H)，3.95(d，J＝3.9Hz，旋转异构体，1.6H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.67-4.82(m，1H)，6.21(s，2H)，7.96(s，1H)，8.37(s，1H)。
实施例40(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(328mg，8.20mmol)的DMA(20ml)溶液，自中间体14(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成该化合物，得到1.2g产物，为白色固体；IR(KBr)3357，2964，1675，1533，1273，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.36-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)，1.72-1.80(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.53(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.14(d，J＝6.9Hz，2H)，4.52(brs，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤2(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(800mg，3.01mmol)去保护，得到842mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.24g，8.98mmol)和NaI(227mg，1.51mmol)存在下，使步骤2中间体(842mg，3.01mmol)与中间体17(260mg，1.51mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到200mg产物，为白色固体；IR(KBr)3379，3330，2236，1651，1419，1268，1148cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.08-1.18(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.68-2.02(m，4H)，2.09-2.31(m，4H)，2.46-2.56(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.34(s，旋转异构体，1.6H)，3.37-3.60(m，旋转异构体，2.4H)，4.15(d，J＝7.8Hz，2H)，4.65-4.69(m，旋转异构体，0.2H)，4.75-4.78(m，旋转异构体，0.8H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。
实施例41(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(995mg，7.20mmol)和NaI(135mg，0.90mmol)存在下，使实施例36步骤2中间体(500mg，1.80mmol)与中间体18(172mg，0.90mmol)在THF(20ml)中进行偶合反应，得到58mg产物，为白色固体；IR(KBr)3428，2949，2240，1655，1423，1144，959cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.21(m，1H)，1.42-1.63(m，2H)，1.74-2.00(m，4H)，2.22-2.47(m，1H)，2.49-2.61(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.53-3.93(m，2H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，1H)，5.27(dt，J＝51.3Hz，0.25H)，5.35(dt，J＝51.0Hz，0.75H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)实施例42(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.14g，8.26mmol)和NaI(155mg，1.03mmol)存在下，使实施例37步骤2中间体(578mg，2.06mmol)与中间体18(200mg，1.05mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为白色固体；IR(KBr)3316，2947，2242，1662，1416，1140cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44-1.60(m，2H)，1.70-2.08(m，4H)，2.21-2.42(m，1H)，2.46-2.76(m，2H)，3.11-3.20(m，1H)，3.36(d，J＝4.8Hz，旋转异构体，1.6H)，3.30-4.06(m，旋转异构体，2.4H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，1H)，5.36(dt，J＝51.3，4.0Hz，旋转异构体，0.24H)，5.43(dt，J＝50.7，3.9Hz，旋转异构体，0.76H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例43(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐 向搅拌的实施例42(250mg，0.80mmol)的EtOAc(3ml)溶液中加入饱和的干燥HCl的EtOAc(2ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到279mg产物，为白色固体；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.41-1.62(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.27-2.74(m，4H)，3.67-4.20(m，4H)，4.41(d，J＝6.9Hz，2H)，5.00-5.15(m，1H)，5.43-5.60(m，1H)，8.52(s，1H)，9.27(s，1H)。
实施例44(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐 向搅拌的实施例42(1.0g，3.12mmol)的异丙醇(30ml)溶液中加入甲磺酸(300mg，3.12mmol)的异丙醇(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌15分钟。加入乙醚(40ml)，继续搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.2g产物，为白色固体；IR(KBr)3430，2964，2248，1673，1513，1428，1340，1277，1208，1192，1058cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.56(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，2.06-2.67(m，2H)，2.35-2.67(m，4H)，2.73(s，3H)，3.61-4.19(m，5H)，4.25(d，J＝7.2Hz，2H)，5.01(d，J＝9.9Hz，旋转异构体，0.8H)，5.11(d，J＝8.4Hz，旋转异构体，0.2H)，5.41-5.58(dt，J＝39.0，12.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.41(s，1H)。
实施例45(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸盐 向搅拌的实施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml溶液中加入草酸(281mg，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3430，2964，2979，2471，1718，1672，1513，1422，1278，1141，1056cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.55(m，2H)，1.71-1.77(m，2H)，2.04-2.26(m，2H)，2.34-2.71(m，3H)，3.62-4.15(m，5H)，4.27(d，J＝6.9Hz，2H)，4.98(d，J＝9.0Hz，旋转异构体，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.2H)，5.40-5.57(m，1H)，8.08(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例46(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸盐 向搅拌的实施例42(5.0g，15.62mmol)的丙酮(25ml)溶液中加入琥珀酸(2.02g，17.18mmol)的丙酮(50ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到6.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3442，3129，2972，2405，1708，1675，1608，1508，1460，1419，1342，1135，1071cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.54(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，2.04-2.24(m，2H)，2.33-2.71(m，3H)，2.45(s，4H)，3.61-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝6.9Hz，2H)，4.98(d，J＝9.0Hz，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.2H)，5.33(brd，J＝50.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.38(s，1H)。
实施例47(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸盐 向搅拌的实施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入2-氧代戊二酸(460mg，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3422，2978，1715，1682，1449，1291，1194，1085，859cm-1；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.31-1.54(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，2.01-2.25(m，3H)，2.34-2.73(m，5H)，2.89(brs，1H)，3.61-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝7.5Hz，2H)，4.98(d，J＝9.3Hz，旋转异构体，0.9H)，5.10(d，J＝9.1Hz，旋转异构体，0.1H)，5.53(brd，J＝50.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.43(s，1H)。
实施例48(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸盐 向搅拌的实施例42(5.0g，15.62mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入苯甲酸(2.09g，17.11mmol)的丙酮(20ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到6.2g产物，为白色固体；IR(KBr)3435，2946，1689，1375，1073，724cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.28-1.52(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.31-2.69(m，3H)，3.55-4.16(m，5H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.96(d，J＝9.9Hz，旋转异构体，0.9H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.1H)，5.38-5.55(dt，J＝50.7，2.7Hz，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.76-7.79(m，2H)，7.97(s，1H)，8.36(s，1H)。
实施例49(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈水杨酸盐 向搅拌的实施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入水杨酸(435mg，3.15mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟，加入乙醚(20ml)得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.3g产物，为白色固体；IR(KBr)3853，3418，3068，2964，2869，1672，1624，1591，1485，1460，1387，1259，1139，1075cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.29-1.52(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.32-2.70(m，3H)，3.56-4.12(m，5H)，4.21(d，J＝7.2Hz，2H)，4.96(d，J＝9.3Hz，旋转异构体，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.2H)，5.41(brd，J＝50.7Hz，1H)，6.84-6.90(m，2H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.36(s，1H)。
实施例50(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸盐 向搅拌的实施例42(1.0g，3.12mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入苯磺酸(543mg，3.43mmol)的丙酮(15ml)溶液。于室温下搅拌30分钟后，加入乙醚(25ml)得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.1g产物，为白色固体；IR(KBr)3433，2969，2473，2248，1674，1508，1427，1445，1341，1277，1213，1187，1035cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.28-1.50(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.99-2.19(m，2H)，2.27-2.69(m，3H)，3.53-4.11(m，5H)，4.17(d，J＝7.2Hz，2H)，4.95(d，J＝9.3Hz，旋转异构体，0.8H)，5.09(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.2H)，5.45(brd，J＝50.7Hz，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.71(d，J＝6.3Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H)。
实施例51
(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸 向搅拌的实施例42(700mg，2.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入萘-1，5-二磺酸(860g，2.46mmol)的丙酮(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到1.2g产物，为白色固体；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.25-1.41(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.24-2.65(m，3H)，3.40-4.06(m，6H)，4.21(d，J＝7.5Hz，2H)，4.91(d，J＝9.3Hz，旋转异构体，0.9H)，5.10(d，J＝9.1Hz，旋转异构体，0.1H)，5.32-5.49(m，1H)，7.67(t，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.77(d，J＝9.0Hz，2H)，9.12(s，1H)。
实施例52(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(466g，3.38mmol)和NaI(253mg，1.69mmol)存在下，使实施例40步骤2中间体(561mg，3.38mmol)与中间体18(322mg，1.69mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为白色固体；IR(KBr)3437，3328，3118，2948，2862，2794，2239，1656，1510，1422，1364，1327，1267，1224，1148，1074，1054，1016cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.47(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.71-2.08(m，5H)，2.21-2.43(m，1H)，2.48-2.76(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，3.48-4.13(m，3H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，5.27-5.52(m，1H)，7.93(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例53(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(328mg，8.20mmol)的无水DMA(15ml)溶液，自中间体16(2.0g，6.82mmol)和1H-1，2，4-三唑(710mg，10.28mmol)合成该化合物，得到1.10g产物，为白色固体；IR(KBr)3342，2968，1711，1527，1167cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.38-1.52(m，2H)，1.71-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.44-2.54(m，1H)，3.92(brs，1H)，4.10(dd，J＝7.8Hz，2.4Hz，2H)，4.52(brs，1H)，7.91(s，1H)，8.01(s，1H)。
步骤2(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.87mmol)去保护，得到525mg胺的TFA盐，它可以用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(738mg，5.35mmol)和NaI(124mg，0.83mmol)存在下，使步骤2中间体(500mg，1.78mmol)与中间体18(164mg，0.83mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到157mg产物，为半固体；IR(纯)3297，2955，2239，1659，1417，1143cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.19(m，1H)，1.47-1.57(m，2H)，1.68-2.01(m，4H)，2.09-2.33(m，4H)，2.48-2.58(m，1H)，3.11-3.21(m，1H)，3.33-3.64(m，旋转异构体，2.4H)，3.36(s，旋转异构体，1.6H)，4.11(dd，J＝7.5Hz，2.1Hz，2H)，4.67-4.71(m，旋转异构体，0.2H)，4.75-4.79(m，旋转异构体，0.8H)，7.92(s，1H)，8.08(s，1H)。
实施例54(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈
步骤1如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.00g，7.28mmol)和NaI(137mg，0.91mmol)存在下，使实施例37步骤2中间体(510mg，1.82mmol)与中间体19(174mg，0.91mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应，得到35mg产物，为浅黄色半固体；IR(纯)3435，2918，2075，1634，770cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.31(m，2H)，1.51-2.18(m，6H)，2.49-2.59(m，1H)，3.14-3.54(m，4H)，4.15-4.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.50-4.57(m，2H)，5.30-5.33(m，1H)，7.94(s，1H)，8.06-8.09(s，1H)。
实施例551-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-1-乙酮 步骤1如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(310mg，2.25mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使实施例40步骤2中间体(374mg，2.25mmol)与中间体20(165mg，1.12mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到50mg产物，为黄色半固体；IR(KBr)3667，3413，3018，2896，2436，2400，1647，1507，1434，1345，1215，1140，1017cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.20(m，1H)，1.42-1.56(m，2H)，1.57-1.62(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.95-2.43(m，3H)，2.49-2.58(m，1H)，3.11-3.24(m，1H)，3.33(d，J＝3.9Hz，2H)，3.47-3.98(m，5H)，4.17(d，J＝7.8Hz，2H)，5.17-5.40(m，1H)，7.94(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例56(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈
步骤1N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(208mg，8.68mmol)的DMA(10ml)溶液，使1H-1，2，3-三唑(600mg，8.68mmol)与中间体14(3.05g，10.42mmol)发生偶合反应，得到产物的异构体混合物。两种异构体通过硅胶柱色谱层析分离，采用10％丙酮的石油醚洗脱。分离为白色固体(1.34g)的极性较小的异构体定性为N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺；IR(KBr)3367，2951，1681，1536，1172cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.22(m，1H)，1.43(s，9H)，1.45-1.56(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，4.40(d，J＝7.2Hz，2H)，4.53(brs，1H)，7.59(s，2H)分离为白色固体(430mg)的极性较大的异构体定性为N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺；IR(KBr)3366，2949，1680，1532，1174cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.26(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.55(m，2H)，1.72-1.83(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.93-3.96(m，1H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，4.50(brs，1H)，7.54(s，1H)，7.71(s，1H)。
步骤2(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺(500mg，1.87mmol)去保护，得到528mg胺的TFA盐，它可以直接用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(780g，5.63mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使步骤2中间体(528mg，1.87mmol)与中间体17(162mg，0.94mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到90mg产物，为白色固体；IR(KBr)3437，2955，2236，1656，1420cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.70-1.87(m，3H)，1.95-2.34(m，5H)，2.54-2.65(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.36-3.62(m，4H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.76-4.78(m，1H)，7.58(s，2H)。
实施例57(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈
步骤1(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将得自实施例56步骤1的极性较大的N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺(350mg，1-32mmol)去保护，得到365mg胺的TFA盐，它可以直接用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(544mg，3.93mmol)和NaI(99mg，0.66mmol)存在下，使步骤1中间体(365mg，1.32mmol)与中间体18(125mg，0.66mmol)在THF(30ml)溶液中进行偶合反应，得到25mg产物，为白色固体；IR(KBr)3317，2965，2241，1655，1411，1262，1076cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.49-1.61(m，2H)，1.76-2.03(m，4H)，2.22-2.82(m，3H)，3.18(brs，1H)，3.31-3.44(m，1H)，3.56-4.02(m，3H)，4.38(d，J＝7.5Hz，2H)，4.93(d，J＝9.3Hz，0.75H)，5.02(d，J＝9Hz，0.25H)，5.27(dt，J＝51.6Hz，0.25H)，5.35(dt，J＝51.3Hz，0.75H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)实施例58(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈 如实施例1所述，在碳酸钾(780g，5.63mmol)和NaI(141mg，0.94mmol)存在下，使实施例56步骤2中间体(528mg，1.87mmol)与中间体18(179mg，0.94mmol)在THF(30ml)溶液中进行偶合反应，得到45mg产物，为白色固体；IR(KBr)3437，2956，2239，1659，1421cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.25(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.70-1.85(m，3H)，1.95-2.06(m，1H)，2.20-2.43(m，1H)，2.55-2.76(m，2H)，3.10-3.16(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.55-4.01(m，3H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.93(d，旋转异构体，J＝9.0Hz，0.75H)，5.06(d，旋转异构体，J＝8.4Hz，0.25H)，5.27(dt，旋转异构体，J＝51.3Hz，0.25H)，5.34(dt，旋转异构体，J＝51.0Hz，0.75H)，7.58(s，2H)。
实施例59(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺向中间体10(4.0g，18.69mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入叠氮化钠(1.34g，20.61mmol)和过量的原甲酸三乙基酯(5ml)，将混合物在氮气环境中回流5小时。将混合物冷却至室温，用冰冷的水(100ml)稀释。溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液用水、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到3.5g产物，为白色固体；IR(KBr)3369，2966，1686，1525，1246，1179cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.25(m，1H)，1.43(s，9H)，1.48-1.57(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.43(d，J＝7.5Hz，2H)，4.59(brs，1H)，8.62(s，1H)。
步骤2(3S，1R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.0ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，2.25mmol)去保护，得到631mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.24g，8.98mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使步骤2中间体(631mg，2.25mmol)与中间体17(194mg，1.12mmol)在THF(30ml)溶液中进行偶合反应，得到175mg产物，为半固体；IR(纯)3307，2952，2212，1655，1420，1317，1103cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.42-1.69(m，2H)，1.75-2.06(m，4H)，2.17-2.33(m，4H)，2.52-2.62(m，1H)，3.11-3.61(m，3H)，3.36(s，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.68-4.77(m，1H)，8.64(s，1H)。
实施例60(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈马来酸盐 向搅拌的实施例59(9.0g，29.7mmol)的乙酸乙酯(85ml)溶液中加入饱和的马来酸(2.75g，23.7mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟得到白色沉淀物。过滤收集产物并真空干燥得到5.6g产物，为白色固体；IR(KBr)3435，2963，1667，1483，1350，1151，1010，873，703cm-1；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.36-1.59(m，2H)，1.71-1.86(m，2H)，1.99-2.30(m，7H)，2.49-2.58(m，1H)，3.36-3.70(m，3H)，3.92-4.09(m，2H)，4.54(d，J＝7.2Hz，2H)，6.23(s，2H)，9.14(s，1H)实施例61(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1S，3R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺向中间体15(4.90g，22.90mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入NaN3(4.47g，68.70mmol)和过量的原甲酸三乙基酯(5ml)，将混合物在氮气环境中回流5小时。将混合物冷却至室温，用冰冷的水(100ml)稀释。水溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂得到2.1g产物，为白色固体；IR(KBr)3369，2966，1686，1525，1180，966，611cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.25(m，1H)，1.43(s，9H)，1.37-1.57(m，2H)，1.70-1.84(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，4.43(d，J＝7.2Hz，2H)，4.55(brs，1H)，8.62(s，1H)。
步骤2(1S，3R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(5ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，将步骤1中间体(2.0g，7.52mmol)去保护，得到2.11g(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(3.11g，22.51mmol)和碘化钠(564mg，3.76mmol)的存在下，使步骤2中间体(2.11g，7.52mmol)与中间体17(648mg，3.76mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到300mg产物，为半固体；IR(纯)3434，2956，2217，1645，1434，1173，1107，666cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.26(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)，1.74-2.03(m，4H)，2.11-2.32(m，4H)，2.51-2.61(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.30-3.36(m，4H)，4.46(d，J＝7.5Hz，2H)，4.68-4.76(m，1H)，8.65(s，1H)。
实施例62(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]环戊基氨基}乙酰基)吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)环戊基胺向中间体9(2.0g，6.82mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑(1.34g，8.17mmol)和K2CO3(1.13g，8.18mmol)，将混合物于氮气环境中、70℃搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物经硅胶柱色谱层析纯化，采用13％丙酮的石油醚为洗脱剂，得到2.5g产物，为白色固体；IR(KBr)3356，2947，1678，1536，1463，1305，1174cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19-1.29(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.63(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，3.95(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.15-7.27(m，2H)，8.11-8.16(m，2H)。
步骤2(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H，1，2，3，4-四唑-2-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.5ml)的无水二氯甲烷(3.5ml)溶液，将步骤1中间体(700mg，1.939mmol)去保护，得到727mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.07g，7.75mmol)和NaI(145mg，0.968mmol)存在下，使步骤2中间体(727mg，1.939mmol)与中间体17(167mg，0.968mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到200mg产物，为白色固体；IR(KBr)3340，2925，2240，1658，1464，1157cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.34(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.72-1.90(m，3H)，1.95-2.34(m，5H)，2.64-2.74(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.31-3.65(m，4H)，4.65(d，J＝7.5Hz，2H)，4.71-4.78(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，8.11-8.16(m，2H)。
实施例63(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊-1-胺如实施例26步骤1所述，采用K2CO3(695mg，5.03mmol)，自中间体9(1.48g，5.03mmol)和二氢吲哚(500mg，4.20mmol)的无水DMF(10ml)溶液合成该中间体，得到680mg产物，为浅黄色固体；IR(KBr)3363，2977，1698，1679，1417cm-1；1H NMR(CD3OD，300MHz)1.18-1.28(m，1H)，1.43(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，2.14-2.35(m，2H)，3.18(t，J＝8.4Hz，2H)，4.13(brs，2H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.74(brs，1H)。
步骤2(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.5ml)的无水二氯甲烷(3.5ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.58mmol)去保护，得到524mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(873mg，6.33mmol)和NaI(118mg，0.79mmol)存在下，步骤2中间体(524mg，1.58mmol)与中间体17(137mg，0.79mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到110mg产物，为白色固体；IR(纯)3319，2953，2241，1697，1415cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)1.15-1.30(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.08-2.35(m，6H)，3.10-3.17(m，3H)，3.38-3.62(m，4H)，4.02(t，J＝8.4Hz，2H)，4.17(brs，2H)，4.74-4.80(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.85(brs，1H)。
实施例641-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈 步骤11-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈向搅拌的1H-3-吲哚甲腈(2.13g，15.0mmol)的无水DMA(20ml)溶液中加入氢化钠(520mg，13.0mmol)，将混合物在氮气环境中搅拌15分钟得到白色沉淀物。加入中间体9(2.93g，10.0mmol)的无水DMA(20ml)溶液，将混合物于70℃加热18小时。将反应混合物冷却并用冰冷的水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物经硅胶柱色谱层析纯化，采用15％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到1.5g产物，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.46-1.56(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.13(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(brs，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.60(s，1H)，7.76-7.78(m，1H)。
步骤21-[(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(8ml)溶液，将步骤1中间体(1.0g，2.95mmol)去保护，得到1.04g胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(1.63g，11.80mmol)和NaI(221mg，1.47mmol)存在下，使步骤2中间体(1.04g，2.95mmol)于中间体18(281mg，1.47mmol)在THF(15ml)溶液中进行偶合反应，得到162mg产物，为灰白色固体；IR(纯)2926，2253，1751，1515，911，740 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.09-1.25(m，1H)，1.53-1.65(m，2H)，1.75-2.05(m，4H)，2.23-2.76(m，3H)，3.11-3.19(m，1H)，3.27-3.40(m，2H)，3.53-4.24(m，4H)，4.90(d，J＝8.7Hz，旋转异构体，0.25H)，4.96(d，J＝9.0Hz，旋转异构体，0.75H)，5.27(dt，J＝51.0Hz，旋转异构体，0.25H)，5.34(dt，J＝51.3Hz，旋转异构体，0.75H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)。
实施例65(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊-1-胺在氮气环境中，将中间体10(1.30g，6.06mmol)、二溴邻-甲基苯(1.6g，6.06mmol)和K2CO3的无水DMF(25ml)悬浮液于室温下搅拌24小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱色谱层析(2.5％甲醇的氯仿液)纯化得到1.4 g(73％)产物，为黄色固体；IR(KBr)3370，2989，2952，2867，2800，2777，2755，1679，1520，1463，1445，1390，1365，1272，1252，1168，1100，1061，1013 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.04-1.14(m，1H)，1.43(s，9H)，1.47-1.51(m，2H)，1.81-2.03(m，2H)，2.13-2.35(m，2H)，2.69(d，J＝6.9Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.99(brs，1H)，4.59(brs，1H)，7.19(s，4H)。
步骤2(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.5ml)的无水二氯甲烷(3.5ml)溶液，将步骤1中间体(300mg，1.58mmol)去保护，得到341mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(217mg，1.58mmol)和NaI(118mg，0.79mmol)存在下，使步骤2中间体(341mg，1.58mmol)与中间体17(136mg，0.79mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为半固体IR(纯)3318，2931，2876，2783，2239，1661，1412，1317，1263，1149，1068cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.15(m，1H)，1.47-1.53(m，2H)，1.84-1.87(m，4H)，2.10-2.98(m，6H)，2.72(d，J＝6.9Hz，2H)，3.14(t，J＝12.9Hz，1H)，3.39(s，2H)，3.44-3.61(m，2H)，3.93(s，4H)，4.77(m，1H)，7.18(s，4H)。
实施例66(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊-1-胺如实施例10步骤1所述，自中间体9(1g，3.41mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(908mg，6.82mmoles)的无水乙醇(20ml)溶液合成该中间体，得到650mg目标化合物，为白色固体；IR(纯)3435，2975，2070，1642，1170，748；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.14(m，1H)，1.42(s，9H)，1.46-1.50(m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.90-2.03(m，1H)，2.24-2.30(m，2H)，2.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.88(t，J＝11.3Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.93(brs，1H)，4.63(brs，1H)，6.99-7.13(m，4H)。
步骤2(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊-1-胺如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的二氯甲烷(6ml)溶液，将步骤1中间体(500mg，1.51mmol)去保护，得到348mg胺，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(260mg，1.51mmol)和NaI(113mg，0.75mmol)存在下，使步骤2中间体(348mg，1.51mmol)与中间体17(130mg，0.75mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到90mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3434，2873，2242，1651，1428，748 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.05-1.15(m，1H)，1.45-1.54(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.07-2.32(m，6H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.89(t，J＝11.4Hz，2H)，3.08-3.14(m，1H)，3.38(s，2H)，3.41-3.58(m，2H)，3.62(s，2H)，4.76(m，1H)，6.99-7.13(m，4H)。
实施例67(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺和N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺如实施例26步骤1所述，采用60％氢化钠(180mg，7.52mmol)的DMA(20ml)溶液，自1H-吲唑(967mg，8.18mmol)和中间体14(2.0g，6.82mmol)合成该中间体，得到产物的异构体混合物。两种异构体经采用40％乙酸乙酯石油醚溶液为洗脱剂的硅胶柱色谱层析分离。分离为白色固体的极性较小的异构体(700 mg)定性为N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺；IR(KBr)3400，3324，1660，1498，1417，1306，1042 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.14-1.25(m，2H)，1.42(s，9H)，1.45-1.58(m，3H)，1.68-1.77(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，3.91(brs，1H)，4.35(d，J＝6.9Hz，2H)，4.53(brs，1H)，7.1 1-7.17(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)。
分离为白色固体的极性较大的异构体(500mg)定性为N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺；IR(KBr)3117，3058，2943，2872，2239，1660，1514，1412，1306，1262，1191，1157，1139，1042cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.27(m，1H)，1.43(s，9H)，1.46-1.55(m，2H)，1.72-1.82(2H)，1.94-2.03(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.37(d，J＝7.2Hz，2H)，4.61(brs，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.26-7.52(m，2H)，7.63-7.79(m，2H)。
步骤2(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将极性较小的异构体N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺(500mg，1.58mmol)去保护，得到341mg胺的TFA盐，它可以直接用于偶合反应。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(219mg，1.58mmol)和NaI(119mg，0.79mmol)存在下，使步骤2中间体(341mg，1.58mmol)与中间体17(137mg，0.79mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到70mg产物，为半固体；IR(纯)3400，3324，2929，2872，2239，1660，1498，1464，1417，1362，1314，1262，1192，1161，1040cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.29(m，2H)，1.41-2.01(m，3H)，2.07-2.33(m，5H)，2.58-2.69(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.34(s，2H)，3.36-3.58(m，2H)，4.36(d，J＝7.5Hz，2H)，4.77(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)。
实施例68(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，将得自实施例67步骤1中极性较大的异构体N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺(400mg，1.27mmol)去保护，得到273mg胺的TFA盐，它可以直接用于偶合反应。
步骤2如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(175mg，1.27mmol)和NaI(95mg，0.63mmol)存在下，使步骤1中间体(273mg，1.27mmol)与中间体17(109mg，0.63mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到90mg产物，为黄色半固体；IR(纯)3317，3117，3058，2943，2872，2239，1660，1514，1412，1306，1262，1191，1157，1139，1042，1009 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14-1.29(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.74-1.90(m，3H)，1.95-2.32(m，5H)，2.67-2.73(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.35(s，2H)，3.37-3.59(m，2H)，4.38-4.41(m，2H)，4.74(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.92(s，1H)。
实施例69(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈
步骤1N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，在60％氢化钠(268mg，6.70mmol)的DMA(25ml)存在下，自中间体9(1.5g，5.15mmol)和1H-苯并[d]咪唑(912mg，7.72mmol)合成该化合物，得到1.0g产物，为白色固体；IR(KBr)3222，2936，1700，1496，1288，1176cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.10-1.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.45-1.55(m，2H)，1.64-1.80(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，3.93(brs，1H)，4.14(dd，J＝4.8，2.4Hz，2H)，4.50(br s，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.88(s，1H)。
步骤2(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(3.5ml)的无水二氯甲烷(3.5ml)溶液，将步骤1中间体(700mg，2.23mmol)去保护，得到722mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(924mg，6.69mmol)和NaI(168mg，1.12mmol)存在下，使步骤2中间体(722mg，2.23mmol)与中间体17(193mg，1.12mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到198mg产物，为白色固体；IR(纯)3374，2949，2240，1657，1496，1417，1263，1193cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.21(m，1H)，1.52-1.64(m，2H)，1.71-1.99(m，4H)，2.08-2.33(m，4H)，2.49-2.75(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.29-3.56(m，旋转异构体，2.4H)，3.32(s，旋转异构体，1.6H)，4.17(dd，J＝5.1，2.4Hz，2H)，4.64-4.68(m，旋转异构体，0.2H)，4.76(br d，J＝6.3Hz，旋转异构体，0.8H)，7.27-7.32(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.91(s，1H)。
实施例70(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈
步骤1N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺和N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺如实施例26步骤1所述，在60％氢化钠(535mg，13.37mmol)的DMA(30ml)溶液存在下，使中间体9(3.0g，10.30mmol)与苯并三唑(1.84g，15.40mmol)进行偶合反应，得到产物的异构体混合物。这两种异构体经采用15％丙酮的石油醚溶液为洗脱剂的柱色谱层析分离。分离为白色固体的极性较小的异构体(500 mg)定性为N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺；IR(纯)3355，2971，1683，1539，1365，1180 cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18-1.28(m，1H)，1.42-1.59(m，2H)，1.46(s，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.12-2.15(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.54(m，1H)，4.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.54(m，3H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)。
分离为白色固体的极性较大的异构体(750mg)定性为N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺；IR(纯)3375，2963，1684，1523，1365，1170cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.30(m，1H)，1.42(s，9H)，1.47-1.58(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，3.98(brs，1H)，4.56(brs，1H)，4.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.41(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)。
步骤2(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(2ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液，将得自步骤1中的极性较小的N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺(420mg，1.33mmol)去保护，得到438mg胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(735mg，5.32mmol)和NaI(140mg，0.93mmol)存在下，使步骤2中间体(438mg，1.33mmol)与中间体17(160mg，0.93mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为白色固体；IR(KBr)3317，2928，2239，1659，1416，1266 cm-1；1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ1.23-1.33(m，1H)，1.57-1.66(m，2H)，1.70-2.03(m，5H)，2.14-2.31(m，3H)，2.63-2.74(m，1H)，3.16-3.19(m，1H)，3.30-3.67(m，2H)，3.36(d，J＝6.6Hz，2H)，4.56-4.77(m，3H)，7.26-7.39(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例71(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈 步骤1(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用TFA(2ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液，将得自实施例70步骤1中的极性较大的异构体N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺(420mg，1.33mmol)去保护，得到438mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤2如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(735mg，5.32mmol)和NaI(140mg，0.93mmol)存在下，使步骤1中间体(438mg，1.33mmol)与中间体17(160mg，0.93mmol)在THF(30ml)中进行偶合反应，得到100mg产物，为白色固体；IR(纯)3325，2951，2241，1662，1414，1216，1033 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22-1.33(m，1H)，1.54-2.33(m，10H)，2.72-2.83(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.31-3.68(m，4H)，4.73(d，J＝7.5Hz，2H)，4.76(d，J＝4.5Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)。
实施例721-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)金刚烷 步骤11-金刚烷基-(1SR，3RS)-3-N BOC-氨基环戊基甲酮于-10℃，将氯代甲酸乙酯(853mg，7.86mmol)加至搅拌的中间体2(1.5g，6.55mmol)和三乙胺(795mg，7.5mmol)的无水THF溶液中。将形成的白色沉淀于同样的温度下氮气环境中搅拌30分钟。将1-金刚烷胺盐酸盐(1.5g，7.99mmol)和三乙胺(1.2ml)的20％THF(25ml)溶液加至上述混合物中，继续于室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，获得的残留物溶于乙酸乙酯(50ml)。溶液用1NNaOH(2×25ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物经硅胶柱色谱层析纯化，采用30％乙酸乙酯的石油醚溶液为洗脱剂，得到1.1g(87％)产物，为半固体；IR(纯)3310，2907，1652，1506，1362，1164cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(s，9H)，1.40-1.49(m，2H)，1.61-1.76(m，10H)，1.90-2.06(m，10H)，2.53-2.59(m，1H)，3.78(s，1H)，7.25(brs，1H)。
步骤21-金刚烷基-(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲酮三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.656mmol)去保护，得到434mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(195mg，1.412mmol)和NaI(106mg，0.707mmol)存在下，使步骤2中间体(370mg，1.412mmol)与中间体17(122mg，0.707mmol)在THF(10ml)中进行偶合反应，得到70mg产物，为半固体；IR(纯)3338，2937，2801，1692，1525，1457，1365，1249，1168cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.66-1.86(m，4H)，1.90-2.10(m，14H)，2.19-2.34(m，9H)，261-2.55(m，1H)，3.25-3.66(m，5H)，4.77(s，1H)，6.70(s，1H)。
实施例731-4(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)-2，5-二氟苯 步骤11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酰氨基]-2，5-二氟苯向搅拌并冷却的(0℃)顺式-(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚烷-3-酮(2.5g，11.84mmol)和2，5-二氟苯胺(1.08g，8.28mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入NaH(425mg，17 75mmol)，将混合物于同样的温度下搅拌30分钟。混合物用冷却的水稀释，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后获得的残留物经硅胶柱色谱层析纯化，采用20％丙酮石油醚溶液为洗脱剂，得到1.6g(70％)产物，为白色固体；IR(KBr)3302，2979，1679，1540，1438，1307，1190cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.45(s，9H)，1.68-2.07(m，5H)，2.17-2.28(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，4.11(brs，1H)，5.30(s，1H)，6.69-6.77(m，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.49(brs，1H)，8.14-8.21(m，1H)。
步骤21-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酰氨基]-2，5-二氟苯三氟乙酸盐如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.77mmol)去保护，得到422mg(100％)胺的TFA盐，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(217mg，1.56mmol)和NaI(117mg，0.782mmol)存在下，使步骤2中间体(375mg，1.56mmol)与中间体17(135mg，0.782mmol)在THF(15ml)中进行偶合反应，得到70mg产物，为半固体；IR(纯)3305，2954，2241，1663，1554，1437，1320，1192，1097cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.25-1.29(m，1H)，1.76-2.03(m，5H)，2.05-2.35(m，6H)，3.01-3.02(m，1H)，3.26-3.62(m，4H)，4.81(brs，1H)，6.60-6.67(m，1H)，6.88-7.26(m，1H)，8.17-8.25(m，1H)，10.95(s，1H)。
实施例741-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)-2，4，5-三氟苯 步骤11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酰氨基]-2，4，5-三氟苯如实施例73步骤1所述，采用NaH(122mg，5.09mmol)的无水DMF(15ml)溶液，自2，4，5-三氟苯(1.07g，5.094mmol)和顺式-(±)-2-N-BOC-氮杂双环[2，2，1]庚烷-3-酮(500mg，3.39mmol)合成该中间体，得到725mg(60％)产物，为白色固体；IR(KBr)3434，3304，2967，1677，1539，1429，1211，1021cm-1；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.44(s，9H)，1.52-2.06(m，5H)，2.19-2.28(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，4.11(brs，1H)，5.25(brs，1H)，6.93-7.02(m，1H)，7.33(s，1H)，2.78-2.85(m，1H)。
步骤21-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲酰氨基]-2，4，5-三氟苯于0℃，将步骤1中间体(500mg，1.404mmol)用12％HCl的EtOAc(5ml)液处理，将混合物在氮气环境中搅拌1小时。蒸发除去溶剂和过量的HCl得到残留物。将残留物溶于水(10ml)，用固体碳酸钾将pH调节至10，产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到359mg(100％)胺，为半固体。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(160mg，1.162mmol)和NaI(174mg，1.162mmol)存在下，使步骤2中间体(300mg，1.162mmol)与中间体17(100mg，0.579mmol)在无水THF(10ml)中进行偶合反应，得到40mg产物，为半固体；IR(纯)3305，3070，2956，2241，1664，1542，1428，1209cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-2.36(m，11H)，2.97-3.06(m，1H)，3.26-3.71(m，5H)，4.59-4.60(m，旋转异构体，0.16H)，4.81(m，旋转异构体，0.84H)，6.83-7.2(m，1H)8.28-8.39(m，1H)，10.98(s，1H)。
实施例751-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲酰氨基)-2-苯基苯 步骤11-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酰氨基]-2-苯基苯如实施例1步骤1所述，采用氯代甲酸乙酯(568mg，5.234mmol)和三乙胺(529g，5.227mmol)，使2-氨基联苯(885mg，5.236mmol)与中间体2(1.0g，4.366mmol)进行混和酸酐偶合，然后经硅胶柱色谱层析纯化，采用10％乙酸乙酯的石油醚为洗脱剂，得到717mg(70％)产物，为半固体；IR(纯)3289，3261，2966，2377，1681，1649，1549，1480，1303 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.51-1.94(m，5H)，2.02-2.12(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，4.05(brs，1H)，5.39(brs，1H)，7.16-7.27(m，3H)，7.35-7.52(m，6H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤21-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲酰氨基]-2-苯基苯如实施例1步骤2所述，采用50％TFA的DCM(6ml)溶液，将步骤1中间体(600mg，1.578mmol)去保护，得到470mg(100％)胺，它可以用于下一步骤。
步骤3如实施例1步骤3所述，在碳酸钾(227mg，1.642mmol)和NaI(246mg，1.642mmol)存在下，使步骤2中间体(460mg，1.642mmol)与中间体17(142mg，0.823mmol)在无水THF(20ml)中进行偶合反应，得到80mg产物，为半固体；IR(纯)3415，3300，3057，2954，1640，1583，1478，1435，1308，1140，1010，868，754 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.58-2.31(m，12H)，2.74-2.92(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.41-3.49(m，1H)，4.71(brs，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.46(m，6H)，8.03-8.09(t，J＝16.8Hz，1H)，9.45(brs，1H)。
体外DPP-IV分析方案通过7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)自合成底物Glycyl-Prolyl-AMC上裂解的速率确定DPP-IV活性。简言之，通过向96孔黑色平底微孔板中加入10ng的人重组体二肽基肽酶IV(DPP-IV，可以购自R&D Systems Inc.ofMinneapolis，MN)的50μl分析缓冲液(25mM Tris，pH 7.4，140mM NaCl，10mM KCl，1％BSA)进行该分析。通过加入50μl的100μM底物Gly-Pro-AMC开始反应。以动态模式于30℃温育30分钟。采用Fluorostar以380nm激发滤波器和460nm发射滤波器测定荧光。加入1μl的实验化合物和溶剂对照。采用0-100μM AMC的分析缓冲液制备游离氨基甲基香豆素(AMC)的标准曲线。得到的为线性的曲线用于内插法计算催化活性。
IC50研究实验将实验化合物溶于DMSO中，制成5-6个浓度，上述实验化合物与溶剂对照和空白样品一式两份进行实验。计算相对于溶剂对照样品(没有加入实验化合物)每一化合物浓度的抑制百分率。采用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，自剂量响应曲线计算2个实验的IC50值。结果见下列表1。
表1采用人重组体DPP-IV酶的DPP-IV抑制实验(n＝3)


尽管本文通过特定的实施方案对本发明进行了描述，但可以理解的是，这些实施方案只是用来说明本发明的原则和应用。所以，可以理解的是，可以对这些说明性的实施方案进行大量的修改，并且也可以采用其它的方法，只要不背离如权利要求书所定义的本发明的宗旨和范围。
本说明书中所引用的所有的专利和非专利出版物以其全部内容引入作为参考，如同每一个单独的出版物和专利申请逐一并单独被引入作为参考一样。
权利要求
1.通式(I)化合物或其类似物、互变异构体、区域异构体、立体异构体、对映体、非对映异构体、多晶形物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐 其中Y为-S(O)m、-CH2-、CHF或-CF2；m为0、1或2；X为键、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳环中的点线[----]代表任选的双键；R1为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、CN、-COOR3、CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2为氢、氰基(-CN)、COOH或羧酸等排物(例如SO3H、CONOH、B(OH)2、PO3R3R4、SO2NR3R4、四唑、-COOR3、-CONR3R4、-NR3COR4或-COOCOR3)；且R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中-X-R1不为-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z独立为-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基或取代的或未取代的杂芳基烷基，R7为氢、羟基、乙酰基、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的烷氧基，m为0、1或2，且d为0、1或2。
3.权利要求1或2化合物，其中X为-CH2-。
4.权利要求1或2的化合物，其中X为-C(＝O)-。
5.权利要求3或4的化合物，其中Y为CH2。
6.权利要求3或4的化合物，其中Y为CHF。
7.权利要求1-5或6的化合物，其中R1为氰基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、-OR3、-NR3COR4或-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢或取代的或未取代的氨基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基，选自
9.权利要求7的化合物，其中R1为-NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢或
10.权利要求7的化合物，其中R1为-NR3COR4，其中R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢、 或
11.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为氰基。
12.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为苯基。
13.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2-甲氧基苯基。
14.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为3-氰基吲哚-1-基。
15.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基。
16.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为N-4取代的哌嗪-1-基。
17.权利要求16的化合物，其中N-4取代基为甲基。
18.权利要求16的化合物，其中N-4取代基为苯基。
19.权利要求16的化合物，其中N-4取代基为苄基。
20.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为咪唑-1-基。
21.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1，2，4-三唑-1-基。
22.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为吗啉-1-基。
23.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为4-硝基-咪唑-1-基。
24.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为4-氰基-哌啶-1-基。
25.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为4-甲酰氨基-吡咯烷-1-基。
26.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为3-噻唑-1-基。
27.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2-氰基-吡咯烷-1-基。
28.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基。
29.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-咪唑-1-基。
30.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-咪唑-1-基。
31.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1H-苯并[d]咪唑-1-基。
32.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基。
33.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基。
34.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基。
35.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
36.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基。
37.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基。
38.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2-氰基-1H-吡咯-1-基。
39.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1H-吡唑-1-基。
40.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1，2，3-三唑-1-基。
41.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1，2，3-三唑-2-基。
42.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为1H-吲唑-1-基。
43.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2H-吲唑-2-基。
44.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2，3-二氢-1H-吲哚-1-基。
45.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基。
46.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为-NR3R4。
47.权利要求46的化合物，其中R3为O-苄基(苄氧基)。
48.权利要求46的化合物，其中R3为氢。
49.权利要求46、47或48的化合物，其中R4为氢。
50.权利要求3-6或7的化合物，其中R1为-NR3COR4。
51.权利要求50的化合物，其中R3为氢。
52.权利要求50或51的化合物，其中R4为苯胺。
53.权利要求50或51的化合物，其中R4为2，4-二氟-苯胺。
54.权利要求1-52或53的化合物，其中R2为氰基(-CN)。
55.权利要求1-52或53的化合物，其中R2为氢。
56.权利要求1-54或55的化合物，其中碳环中的点线[----]代表键。
57.通式I-A化合物 (I-A)其中Y为CH2或CHF，且R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或者为取代的或未取代的杂环基。
58.通式I-B化合物 其中Y为CH2或CHF，且R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或者为取代的或未取代的杂环基。
59.通式I-C化合物 其中Y为CH2或CHF，且R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或者为取代的或未取代的杂环基。
60.权利要求57、58或59的化合物，其中R1为取代的或未取代的含氮杂环基或者为取代的或未取代的含氮杂芳基。
61.权利要求60的化合物，其中R1通过杂环基或杂芳基中的氮原子与式I-A、I-B或I-C化合物相连接。
62.权利要求57、58或59的化合物，其中R1选自
63.权利要求62的化合物，其中R1为 或
64.权利要求57-62或63的化合物，其中Y为CH2。
65.权利要求57-62或63的化合物，其中Y为CHF。
66.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基环戊烷-1-甲酰胺，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3R，1S)-3-氰基甲基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟-2-吡咯烷甲腈，3-((1R，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基)丙腈，(2S)-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)吡咯烷-2-甲酰胺，(2S)-1-(2-{(3SR，1RS)-3-[2S)-2-氰基吡咯烷-1-基羰基]环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，N1-苄氧基-(1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊烷-1-甲酰胺，N1-苯基-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}-环戊基甲基)脲，N1-(2，4-二氟苯基)-N3-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)脲，(2S，4S)-1-{2-[(1R，3R)-3-苄基环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-基氰化物，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3RS，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基}乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基氨基)-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)-环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，2-正-丁基-4-氯代-1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-氨基}环戊基甲基)-1H-5-咪唑甲腈，1-((1SR，3RS)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基-甲基)-1H-4，5-咪唑二甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-(2-{(3S，1R)-3-[5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基]环戊基氨基}乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，1-((1S，3R)-3-{2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基氨基}环戊基甲基)-1H-3-吲哚甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈。
67.选自下列的化合物及其药学上可接受的盐(2S)-1-{2-[(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(2S，4S)-4-氟-1-{2-[(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，(4S)-3-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈，1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[(1S，3S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-1-乙酮。
68.选自1-{2-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈的化合物及其药学上可接受的盐。
69.权利要求68的化合物，其中化合物为(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
70.权利要求69的化合物，其中化合物选自(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈甲磺酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈草酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈琥珀酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈2-氧代戊二酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯甲酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈水杨酸盐，(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈苯磺酸盐，和(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈萘-1，5-二磺酸。
71.选自1-{2-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈的化合物及其药学上可接受的盐。
72.权利要求71的化合物，其中化合物为(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
73.权利要求72的化合物，选自(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，和(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈马来酸盐。
74.选自1-{2-[3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈的化合物及其药学上可接受的盐。
75.权利要求74的化合物，其中所述化合物选自(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{2-[(1S，3R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，及其药学上可接受的盐。
76.权利要求75的化合物，其中化合物为(2S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈马来酸盐。
77.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-76任一项中的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
78.权利要求77的药用组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。
79.治疗通过抑制有需要的患者的DPP-IV而控制或治愈的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
80.治疗有需要的患者的下列疾病的方法代谢性疾病、II型糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损(IFG)、食物摄取疾病、肥胖、血脂异常症或功能性消化不良，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
81.治疗有需要的II型糖尿病患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
82.在需要的患者中进行下列应用的方法(i)降低血糖，(ii)预防或治疗高血糖，(iii)延迟糖耐量受损向II型糖尿病转化的进程，(iv)延迟非胰岛素依赖型II型糖尿病向胰岛素依赖型II型糖尿病转化的进程，(v)增加β细胞的数量和/或大小，(vi)预防或治疗β细胞变性，例如β细胞凋亡，或(vii)调节食欲或诱导饱腹感，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
83.治疗和/或预防有需要的患者的下列疾病的方法糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、糖平衡受损、糖耐量受损、不育症、多囊性卵巢综合征、生长疾病、虚弱、关节炎、移植手术中的同种移植排斥反应、自体免疫性疾病、AIDS、过敏性疾病、肠道疾病、炎症性肠病、肥胖、神经性厌食、骨质疏松症、高血糖症、综合征X、糖尿病并发症、高胰岛素血症、动脉硬化症或相关疾病、免疫调节性疾病或代谢性综合征，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
84.治疗胰岛素抗性非-糖耐量受损以预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-76任一项中的化合物。
85.生产药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-76任一项中的化合物和药学上可接受的赋形剂混和。
86.制备通式(I)化合物或其类似物、互变异构体、区域异构体、立体异构体、对映体、非对映异构体、多晶形物、溶剂化物、N-氧化物或其药学上可接受的盐的方法 其中Y为-S(O)m-、-CH2-、CHF或-CF2；m为0、1或2；X为键、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳环中的点线[----]代表代表任选的双键；R1为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、CN、-COOR3、-CONR3R4、-OR3、-NR3R4或NR3COR4；R2为氢、腈(-CN)、COOH或羧酸的异构体；R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物；所述方法包括下列步骤使下式(3)化合物 与下式(4)化合物偶合， 其中L2为离去基团，得到式(I)化合物。
87.权利要求86的方法，其中-X-R1不为-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z独立为-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基，或者为取代的或未取代的杂芳基烷基，R7为氢、羟基、乙酰基、取代的或未取代的烷基，或者为取代的或未取代的烷氧基，m为0、1或2，且d为0、1或2。
88.权利要求86或87的方法，其中所述偶合反应在惰性溶剂中且在碱存在下进行。
89.权利要求88的方法，其中所述惰性溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
90.权利要求88或89的方法，其中所述碱选自季胺、碳酸盐和氢氧化物。
91.权利要求86-89或90的方法，其中所述偶合方法于约-15℃至约110℃的温度范围内进行。
92.权利要求86-90或91的方法，其中所述偶合反应需要约2小时至约7天的时间进行。
93.权利要求86-91或92的方法，其中离去基团L2选自溴、氯、碘、O-甲苯磺酰基和O-甲磺酰基。
94.权利要求86-92或93的方法，其中式(3)化合物制备方法如下使式(1)化合物 其中L1为离去基团，与式(2)化合物进行偶合反应 其中PG为保护基团，随后通过去保护得到式(3)化合物
95.权利要求94的方法，其中制备化合物(3)的偶合反应在惰性溶剂中且在碱存在下进行。
96.权利要求95的方法，其中所述惰性溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
97.权利要求95或96的方法，其中所述碱选自季胺、碳酸盐和氢氧化物。
98.权利要求94-96或97的方法，其中所述偶合方法于约-15℃至约110℃的温度范围内进行。
99.权利要求94-97或98的方法，其中所述偶合反应需要约1小时至约7天的时间进行。
100.权利要求94-97或99的方法，其中离去基团L1选自溴、氯、碘、O-甲苯磺酰基和O-甲磺酰基。
101.下式化合物或其类似物、互变异构体、区域异构体、立体异构体、对映体、非对映异构体或盐 或 其中X为键、C1-C5烷基或-C(＝O)-；碳环中的点线[----]代表任选的双键；PG为氨基保护基团；R1为取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、CN、-COOR3、-CONR3R4、-OR3、-NR3R4或-NR3COR4；R3和R4可以是相同或不同的，并独立为氢、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基或取代的或未取代的羧酸衍生物。
102.权利要求101的化合物，其中-X-R1不为-(CH2)dR5-Z-R6，其中R5和Z独立为-C(O)-、-NR7、-O-或-S(O)m-，R6为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基，或者为取代的或未取代的杂芳基烷基，R7为氢、羟基、乙酰基、取代的或未取代的烷基，或者为取代的或未取代的烷氧基，m为0、1或2，且d为0、1或2。
103.权利要求101或102的化合物，其中化合物选自(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲酰胺；(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊烷-1-甲腈；(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基氰化物；(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基氰化物；N1-BOC-(3R，1S)-氨基环戊基甲基氰化物；2-重氮基-1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]-1-乙酮；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙酸；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]-1-乙醇；2-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙基甲磺酸酯；2-[(1R，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基]乙基氰化物；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-N-BOC-氨基环戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物；N1-苄氧基-(3SR，1RS)-N3-BOC-3-氨基环戊-1-甲酰胺；N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]脲；N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]脲；(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酮；N1-BOC-(1R，3R)-3-苄基环戊-1-胺；2-甲氧基苯基-(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲酮；N1-BOC-(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基甲基)环戊基胺；1-N-BOC-(3S，1R)-[3-(3-氯代丙基亚磺酰氨基甲基)环戊基胺；1-N-BOC-(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1SR)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-甲酰亚氨基哌啶基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-甲酰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊-1-胺；1-[(1S，3R)-3-N-BOC-氨基环戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈；N1-BOC-(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-[(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺；(1SR，3RS)-3-氨基环戊烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐；(1SR，3RS)-3-氨基环戊烷-1-甲腈三氟乙酸盐；(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲基氰化物对-甲苯磺酸盐；(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基氰化物对-甲苯磺酸盐；(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基氰化物三氟乙酸盐；2-[(1R，3R)-3-氨基环戊基]乙基氰化物三氟乙酸盐；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基甲基]吡咯烷-2-甲酰胺-对-甲苯磺酸盐；(2S)-1-[(1SR，3RS)-3-氨基环戊基羰基]吡咯烷-2-基氰化物对-甲苯磺酸盐；N1-苄氧基-(3SR，1RS)-3-氨基环戊-1-甲酰胺三氟乙酸盐；N1-苯基-N3-[(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基]脲；N1-(2，4-二氟苯基)-N3-[(1S，3R)-3-N-氨基环戊基甲基]脲；(1R，3R)-3-苄基环戊-1-胺；(1R，3R)-3-(2-甲氧基苄基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(3-噻唑烷基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-吗啉代甲基环戊基胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(4-甲基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(4-氰基哌啶基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(4-苄基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(4-苯基哌嗪子基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(2，5-二甲基-1H-1-吡咯基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(2-氰基-1H-吡咯-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(1H-1-吡唑基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(1H-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(1H-4-硝基-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；N1-(3SR，1RS)-3-(2-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺；(3SR，1RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-羟基甲基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1SR，3RS)-3-(2-正-丁基-4-氯代-5-氰基-1H-1-咪唑基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1SR，3RS)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1R，3S)-3-(4，5-二氰基-1H-咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；1-[(1S，3R)-3-氨基环戊基甲基]-1H-3-吲哚甲腈三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(2，3-二氢-1H-2-异吲哚基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(2H-吲唑-2-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(1S，3R)-3-(1H-吲唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；或(3S，1R)-3-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐。
104.化合物，该化合物选自N1-BOC-(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊烯-1-胺；N1-BOC-(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺；N1-BOC-(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺；N1-BOC-(3S，1R)-3-[1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺；(1S，4R)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-环戊烯-1-胺三氟乙酸盐；(3SR，1RS)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(3R，1S)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基胺三氟乙酸盐；(1R，3R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊-1-胺三氟乙酸盐；或(3S，1R)-1H-1，2，3，4-四唑-1-基甲基]环戊基胺三氟乙酸盐。
全文摘要
本发明涉及用作二肽基肽酶IV(DPP－IV)抑制剂的式(I)的新化合物，在式(I)中，Y为－S(O)
文档编号A61K31/4015GK101087757SQ200580037400
公开日2007年12月12日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年10月12日
发明者A·托马斯, B·高普兰, P·R·V·S·林加姆, D·M·山 申请人:格兰马克药品股份有限公司