不饱和喹啉或萘衍生物作为药物的用途的制作方法
专利名称：不饱和喹啉或萘衍生物作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及不饱和喹啉或萘衍生物作为药物(例如治疗炎症病状)的用途、使用这种衍生物的方法和包括这类衍生物的药物组合物。
EP-A1-0347960中公开了氢喹啉衍生物。
已知某些非甾体化合物与糖皮质激素受体(GR)相互作用，并且由于这种相互作用产生炎症的抑制(例如，参见US6323199)。这类化合物在消炎和新陈代谢作用之间表现出明显的不相关性(dissociation)，这使它们优于早期报道的甾体和非甾体糖皮质激素。本发明提供另外的非甾体化合物，该化合物用作糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)，并且能在其消炎和新陈代谢作用之间具有不相关性。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作药物 其中T为CH或N；W、X、Y和Z独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、苄氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可结合形成稠合苯环或吡啶环，R10和R11独立地为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1、R2和R3独立地为氢或C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
式(I)化合物可以以不同的异构形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这类异构体的用途，和任意比例的异构体的全部混合物的用途。
合适的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。
式(I)化合物可作为溶剂化物(如水合物)存在，本发明包括所有这类溶剂化物的用途。
烷基基团和部分为直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。
在一具体方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为N。
在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。
在还一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X都为氢。
在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)。
在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地为C1-4烷基。
在一具体方面中，本发明提供用作药物式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为N；W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
可使用或改进本领域中公开的方法制备式(I)化合物。制备方法的原料可在商业上得到或可通过文献方法、改进文献方法来制备。
由于式(I)化合物具有结合到糖皮质激素受体的能力，因此它们能用作抗炎剂，并还显示出抗应变性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物可用作治疗或预防哺乳动物(如人)中的以下病理状态的药物(i)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肺病·任意来源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘·不同来源的支气管炎·各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎·各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿·结节病(sarcoidoses)和肉芽肿病(granulomatoses)，如Boeck病(ii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/变性关节病·各种形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、胶原性疾病(collagenoses)·反应性关节炎·其它来源的炎症性软组织疾病(inflammatory soft-tissuedisease)·变性关节病中的关节炎病状(arthroses)·创伤性关节炎(traumatic arthritide)·其它来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、颞动脉炎·斯耶格伦综合征(sjgren′s syndrome)、斯蒂尔综合征(Still′ssyndrome)、费尔蒂综合征(Felty′s syndrome)(iii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的变应反应·各种形式的变应性反应，例如血管神经性水肿(Quincke′sedema)、花粉症、昆虫咬伤、对药剂、血液衍制备品(bloodderivative)、造影剂等的变应性反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(iv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的皮肤病·特应性皮炎(主要是儿童)·牛皮癣·红斑病(erythematous disease)，由不同病原例如辐射、化学物品、烧伤等触发
·酸性灼伤(acid burn)·大疱性皮肤病·苔癣样疾病·痒(例如过敏性来源的痒)·脂溢性湿疹·酒渣鼻(rosacea)·寻常型天疱疮·渗出性多形性红斑·结节性红斑·龟头炎·外阴炎·炎症性脱发，如斑秃·皮肤T-细胞淋巴瘤(v)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肾病·肾病综合征·各种肾炎(vi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肝病·急性肝细胞分裂(acute liver cell decomposition)·不同来源的急性肝炎，例如病毒、毒素或药剂引起的，·慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎(vii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的胃肠疾病·节段性回肠炎(克罗恩病)·溃疡性结肠炎·其它来源的肠胃炎，例如先天口炎性腹泻(native sprue)(viii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的直肠病·肛门湿疹(anal eczema)·龟裂(fissure)·痔疾·特发性直肠炎(ix)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的眼病·变应性角膜炎(allergic keratitis)，色素层炎性虹膜炎(uvenitisiritis)·结膜炎·睑炎·视神经炎·脉络膜炎·交感性眼炎(x)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的耳-鼻-喉区疾病·变应性鼻炎，花粉症·外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等引起的·中耳炎(xi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的神经疾病(Neurological disease)·脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿·多发性硬化·急性脑脊髓炎·不同形式的惊厥，例如婴儿点头状痉挛(xii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的血液病·获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)·特发性血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)(xiii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肿瘤病·急性淋巴细胞性白血病(acute lymphatic leukaemia)·恶性淋巴瘤·淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatoses)·淋巴肉瘤·泛发性转移(extensive metastase)，主要在乳腺癌和前列腺癌中(xiv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的内分泌疾病·内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)·甲状腺毒性发作(thyrotoxic crisis)·德奎尔万氏甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)·桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)·甲状腺功能亢进症(vx)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的移植；
(xvi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的重症休克(Severe shockcondition)，例如过敏性休克(xvii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的替代疗法，具有·先天原发性肾上腺机能不全，例如先天性肾上腺性性腺综合征·后天原发性肾上腺机能不全，例如艾迪生病(Adidison′sdisease)、自身免疫性肾上腺炎、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等·先天继发性肾上腺机能不全，例如先天性垂体机能减退·后天继发性肾上腺机能不全，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等(xviii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的呕吐·例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3-拮抗剂结合。
对上述没有偏见，式(I)化合物还可用于治疗疾病，如康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿症)、水滞留增加(increased water retention)、高血压(单一性收缩期高血压和混合型收缩/舒张期高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴雷特综合征(Bartter′s Syndrome)、与过度儿茶酚胺水平有关的疾病、舒张和收缩充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脉管曲张(oesophagealvaricies)、艾迪生病(Addison′s Disease)、肌无力、皮肤黑色素沉着增多、体重减轻(weight loss)、低血压、低血糖、库欣综合征(Cushing′s Syndrome)、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、多饮、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性病如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴机能抑制和调节、皮质醇增多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、Little综合征、系统性炎症(systemicinflammation)、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮(discoid lupuserythematosus)、结节性多关节炎(polyartitis nodosa)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、花粉症、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis)、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、cinhosis、炎症性脱发(inflammatory scalp alopecia)、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿(inflamedcyst)、坏疽性脓皮症、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎症性血管炎、结节病Sweet病、1型反应性麻风、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑痤疮(erythema nodosum acne)、多毛症、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(如记忆紊乱)、心境障碍(如抑郁和双相型障碍)、焦虑性障碍和人格障碍。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指心脏不能有效抽吸足够体积的血液来满足身体组织和器官系统需求的心血管系统的疾病状态(disease state)。通常，CHF特征在于左心室衰竭(心脏收缩失调)和肺内积水，根本的原因在于一种或多种心脏或心血管疾病状态，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当松弛和充血的能力受损的CHF疾病状态。相反，术语“收缩充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当收缩和喷血的能力受损的CHF疾病状态。
本领域的技术人员应该认识到，生理疾病可作为“慢性”症状或”急性”发作存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢发展并长期持续的病症。因而，当诊断并治疗慢性病症时，治疗持续整个疾病过程。相反，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，生理疾病的治疗既考虑急性发作又考虑慢性病症。在急性发作中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时就断药。
在另一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素介导的疾病状态(例如上述病症)的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症(例如关节炎)症状的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘症状的药物中的用途。
在还一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤病症状的药物中的用途。
在还一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中糖皮质激素受体介导的疾病状态的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中炎症(例如关节炎)症状的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中哮喘病的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中皮肤病症状的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中COPD的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物的医疗治疗，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此，在另一方面中，本发明提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。在又一方面中，本发明提供制备所述组合物的方法，包括混合活性成分，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于全部组合物。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按照标准方式给药，例如通过局部(如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可被配制成以下形式，例如气雾剂、粉剂(例如干或可分散的)、片剂、胶囊、糖浆、颗粒剂、水性或油性溶液或混悬剂、(脂质)乳液、栓剂、软膏、霜剂、滴剂或无菌可注射水性或油性溶液或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适合于口服给药的单元剂型的那种，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。
在另一个方面中，本发明的药物组合物为适合静脉内、皮下或肌内注射的那种。
可使用缓冲液、药学上可接受的助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟基-丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药物领域中熟知的常规过程得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠包衣，例如提供邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与用于治疗任何一种上述病症的药剂同时(可能在同一组合物中)或依次给药。
特别地，为了治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎、COPD、哮喘或过敏性鼻炎)，本发明化合物可以与以下药物联合使用TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2E7)；或TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低剂量的甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德、羟氯喹，d-青霉胺或金诺芬，或肠胃外或口服用黄金制剂(oral gold)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合·白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和BAYx1005；·白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195；·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；·抗组胺H1受体拮抗剂，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)；·胃保护性H2受体拮抗剂；·α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazolinehydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazoline hydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐；·抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)；·β1-至β4-肾上腺素受体激动剂，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodium cromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂；·胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；
·降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)；·基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12；·趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体；·骨质疏松症药物，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；·免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；·用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组体)；抗-CD4抗体(或修饰/重组抗体)例如PRO542；抗gp120抗体(或修饰/重组抗体)；或干扰gp120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止被HIV病毒利用结合除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗gp41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还称为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如为游离碱或为disoproxil fumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、那非那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如游离碱或硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}；·用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物，例如非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合使用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
下面的化合物示例说明了式(I)化合物，并伴有它们的化学文摘登记号。
人糖皮质激素受体(GR)测定基于Panvera/Invitrogen的商业试剂盒(物品号P2893)，进行分析。分析技术为荧光偏振。试剂盒利用重组人GR((Panvera，物品号P2812)、FluoromoneTM标记示踪剂(GS Red，Panvera，物品号P2894)和稳定化肽10X(Panvera，物品号P2815)。GR和稳定化肽试剂在-70℃下储存，而GS Red在-20℃下储存。试剂盒中还包括1M DTT(Panvera，物品号P2325，在-20℃下储存)和GR筛选缓冲液10X(Panvera，物品号P2814，开始在-70℃下储存，但一旦解冻，就在室温下储存)。对于所有试剂，都避免反复冷冻/解冻。GR筛选缓冲液10X包括100mM磷酸钾、200mM钼酸钠、1mM EDTA和20％DMSO。
将在100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照物(1μL)加入到黑色聚苯乙烯384-孔板上(Greiner低容积黑色平底，物品号784076)。0％对照物为100％DMSO，100％对照物为10μM地塞米松。将本底溶液(8μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT和冰冷的MQ水)加入到本底孔中。将GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GS Red和冰冷的水)加入到除本底孔以外的所有孔中。将GR溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GR和冰冷的水)溶液加入到所有孔中。密封板，并在暗处在室温下培育2小时。在Analyst板读数仪(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)中或其它能记录荧光偏振的类似板读数仪上对板读数(激发波长530nm，发射波长590nm，分色镜在561nm处)。使用XLfit模型205计算IC50值。
权利要求
1.用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中T为CH或N；W、X、Y和Z独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、苄氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可结合形成稠合苯环或吡啶环，R10和R11独立地为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1、R2和R3独立地为氢或C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
2.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为N。
3.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为CH。
4.如权利要求1、2或3所述的用作药物的式(I)化合物，其中W和X都为氢。
5.如权利要求1、2、3或4所述的用作药物的式(I)化合物，其中Y和Z独立地为氢或卤素。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的用作药物的式(I)化合物，其中R1、R2和R3独立地为C1-4烷基。
7.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为N；W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单键或双键。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素介导的疾病状态的药物中的用途。
9.治疗哺乳动物中糖皮质激素受体介导的疾病状态的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
全文摘要
本发明披露式(I)化合物，或其药学上可接受的盐；用作药物(例如调节温血动物中糖皮质激素受体)，和包括这种化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/12GK101052401SQ200580037514
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月26日 优先权日2004年10月29日
发明者哈坎·布莱德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及不饱和喹啉或萘衍生物作为药物(例如治疗炎症病状)的用途、使用这种衍生物的方法和包括这类衍生物的药物组合物。
EP-A1-0347960中公开了氢喹啉衍生物。
已知某些非甾体化合物与糖皮质激素受体(GR)相互作用，并且由于这种相互作用产生炎症的抑制(例如，参见US6323199)。这类化合物在消炎和新陈代谢作用之间表现出明显的不相关性(dissociation)，这使它们优于早期报道的甾体和非甾体糖皮质激素。本发明提供另外的非甾体化合物，该化合物用作糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)，并且能在其消炎和新陈代谢作用之间具有不相关性。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作药物 其中T为CH或N；W、X、Y和Z独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、苄氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可结合形成稠合苯环或吡啶环，R10和R11独立地为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1、R2和R3独立地为氢或C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
式(I)化合物可以以不同的异构形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这类异构体的用途，和任意比例的异构体的全部混合物的用途。
合适的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。
式(I)化合物可作为溶剂化物(如水合物)存在，本发明包括所有这类溶剂化物的用途。
烷基基团和部分为直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。
在一具体方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为N。
在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。
在还一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X都为氢。
在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)。
在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地为C1-4烷基。
在一具体方面中，本发明提供用作药物式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为N；W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
可使用或改进本领域中公开的方法制备式(I)化合物。制备方法的原料可在商业上得到或可通过文献方法、改进文献方法来制备。
由于式(I)化合物具有结合到糖皮质激素受体的能力，因此它们能用作抗炎剂，并还显示出抗应变性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物可用作治疗或预防哺乳动物(如人)中的以下病理状态的药物(i)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肺病·任意来源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘·不同来源的支气管炎·各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎·各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿·结节病(sarcoidoses)和肉芽肿病(granulomatoses)，如Boeck病(ii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/变性关节病·各种形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、胶原性疾病(collagenoses)·反应性关节炎·其它来源的炎症性软组织疾病(inflammatory soft-tissuedisease)·变性关节病中的关节炎病状(arthroses)·创伤性关节炎(traumatic arthritide)·其它来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、颞动脉炎·斯耶格伦综合征(sjgren′s syndrome)、斯蒂尔综合征(Still′ssyndrome)、费尔蒂综合征(Felty′s syndrome)(iii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的变应反应·各种形式的变应性反应，例如血管神经性水肿(Quincke′sedema)、花粉症、昆虫咬伤、对药剂、血液衍制备品(bloodderivative)、造影剂等的变应性反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(iv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的皮肤病·特应性皮炎(主要是儿童)·牛皮癣·红斑病(erythematous disease)，由不同病原例如辐射、化学物品、烧伤等触发
·酸性灼伤(acid burn)·大疱性皮肤病·苔癣样疾病·痒(例如过敏性来源的痒)·脂溢性湿疹·酒渣鼻(rosacea)·寻常型天疱疮·渗出性多形性红斑·结节性红斑·龟头炎·外阴炎·炎症性脱发，如斑秃·皮肤T-细胞淋巴瘤(v)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肾病·肾病综合征·各种肾炎(vi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肝病·急性肝细胞分裂(acute liver cell decomposition)·不同来源的急性肝炎，例如病毒、毒素或药剂引起的，·慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎(vii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的胃肠疾病·节段性回肠炎(克罗恩病)·溃疡性结肠炎·其它来源的肠胃炎，例如先天口炎性腹泻(native sprue)(viii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的直肠病·肛门湿疹(anal eczema)·龟裂(fissure)·痔疾·特发性直肠炎(ix)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的眼病·变应性角膜炎(allergic keratitis)，色素层炎性虹膜炎(uvenitisiritis)·结膜炎·睑炎·视神经炎·脉络膜炎·交感性眼炎(x)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的耳-鼻-喉区疾病·变应性鼻炎，花粉症·外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等引起的·中耳炎(xi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的神经疾病(Neurological disease)·脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿·多发性硬化·急性脑脊髓炎·不同形式的惊厥，例如婴儿点头状痉挛(xii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的血液病·获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)·特发性血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)(xiii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肿瘤病·急性淋巴细胞性白血病(acute lymphatic leukaemia)·恶性淋巴瘤·淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatoses)·淋巴肉瘤·泛发性转移(extensive metastase)，主要在乳腺癌和前列腺癌中(xiv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的内分泌疾病·内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)·甲状腺毒性发作(thyrotoxic crisis)·德奎尔万氏甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)·桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)·甲状腺功能亢进症(vx)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的移植；
(xvi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的重症休克(Severe shockcondition)，例如过敏性休克(xvii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的替代疗法，具有·先天原发性肾上腺机能不全，例如先天性肾上腺性性腺综合征·后天原发性肾上腺机能不全，例如艾迪生病(Adidison′sdisease)、自身免疫性肾上腺炎、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等·先天继发性肾上腺机能不全，例如先天性垂体机能减退·后天继发性肾上腺机能不全，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等(xviii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的呕吐·例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3-拮抗剂结合。
对上述没有偏见，式(I)化合物还可用于治疗疾病，如康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿症)、水滞留增加(increased water retention)、高血压(单一性收缩期高血压和混合型收缩/舒张期高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴雷特综合征(Bartter′s Syndrome)、与过度儿茶酚胺水平有关的疾病、舒张和收缩充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脉管曲张(oesophagealvaricies)、艾迪生病(Addison′s Disease)、肌无力、皮肤黑色素沉着增多、体重减轻(weight loss)、低血压、低血糖、库欣综合征(Cushing′s Syndrome)、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、多饮、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性病如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴机能抑制和调节、皮质醇增多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、Little综合征、系统性炎症(systemicinflammation)、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮(discoid lupuserythematosus)、结节性多关节炎(polyartitis nodosa)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、花粉症、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis)、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、cinhosis、炎症性脱发(inflammatory scalp alopecia)、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿(inflamedcyst)、坏疽性脓皮症、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎症性血管炎、结节病Sweet病、1型反应性麻风、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑痤疮(erythema nodosum acne)、多毛症、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(如记忆紊乱)、心境障碍(如抑郁和双相型障碍)、焦虑性障碍和人格障碍。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指心脏不能有效抽吸足够体积的血液来满足身体组织和器官系统需求的心血管系统的疾病状态(disease state)。通常，CHF特征在于左心室衰竭(心脏收缩失调)和肺内积水，根本的原因在于一种或多种心脏或心血管疾病状态，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当松弛和充血的能力受损的CHF疾病状态。相反，术语“收缩充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当收缩和喷血的能力受损的CHF疾病状态。
本领域的技术人员应该认识到，生理疾病可作为“慢性”症状或”急性”发作存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢发展并长期持续的病症。因而，当诊断并治疗慢性病症时，治疗持续整个疾病过程。相反，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，生理疾病的治疗既考虑急性发作又考虑慢性病症。在急性发作中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时就断药。
在另一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素介导的疾病状态(例如上述病症)的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症(例如关节炎)症状的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘症状的药物中的用途。
在还一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤病症状的药物中的用途。
在还一方面中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中糖皮质激素受体介导的疾病状态的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中炎症(例如关节炎)症状的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中哮喘病的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中皮肤病症状的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中COPD的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物的医疗治疗，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此，在另一方面中，本发明提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。在又一方面中，本发明提供制备所述组合物的方法，包括混合活性成分，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于全部组合物。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按照标准方式给药，例如通过局部(如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可被配制成以下形式，例如气雾剂、粉剂(例如干或可分散的)、片剂、胶囊、糖浆、颗粒剂、水性或油性溶液或混悬剂、(脂质)乳液、栓剂、软膏、霜剂、滴剂或无菌可注射水性或油性溶液或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适合于口服给药的单元剂型的那种，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。
在另一个方面中，本发明的药物组合物为适合静脉内、皮下或肌内注射的那种。
可使用缓冲液、药学上可接受的助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟基-丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药物领域中熟知的常规过程得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠包衣，例如提供邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与用于治疗任何一种上述病症的药剂同时(可能在同一组合物中)或依次给药。
特别地，为了治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎、COPD、哮喘或过敏性鼻炎)，本发明化合物可以与以下药物联合使用TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2E7)；或TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低剂量的甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德、羟氯喹，d-青霉胺或金诺芬，或肠胃外或口服用黄金制剂(oral gold)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合·白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和BAYx1005；·白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195；·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；·抗组胺H1受体拮抗剂，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)；·胃保护性H2受体拮抗剂；·α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazolinehydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazoline hydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐；·抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)；·β1-至β4-肾上腺素受体激动剂，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodium cromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂；·胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；
·降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)；·基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12；·趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体；·骨质疏松症药物，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；·免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；·用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组体)；抗-CD4抗体(或修饰/重组抗体)例如PRO542；抗gp120抗体(或修饰/重组抗体)；或干扰gp120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止被HIV病毒利用结合除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗gp41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还称为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如为游离碱或为disoproxil fumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、那非那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如游离碱或硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}；·用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物，例如非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合使用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
下面的化合物示例说明了式(I)化合物，并伴有它们的化学文摘登记号。
人糖皮质激素受体(GR)测定基于Panvera/Invitrogen的商业试剂盒(物品号P2893)，进行分析。分析技术为荧光偏振。试剂盒利用重组人GR((Panvera，物品号P2812)、FluoromoneTM标记示踪剂(GS Red，Panvera，物品号P2894)和稳定化肽10X(Panvera，物品号P2815)。GR和稳定化肽试剂在-70℃下储存，而GS Red在-20℃下储存。试剂盒中还包括1M DTT(Panvera，物品号P2325，在-20℃下储存)和GR筛选缓冲液10X(Panvera，物品号P2814，开始在-70℃下储存，但一旦解冻，就在室温下储存)。对于所有试剂，都避免反复冷冻/解冻。GR筛选缓冲液10X包括100mM磷酸钾、200mM钼酸钠、1mM EDTA和20％DMSO。
将在100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照物(1μL)加入到黑色聚苯乙烯384-孔板上(Greiner低容积黑色平底，物品号784076)。0％对照物为100％DMSO，100％对照物为10μM地塞米松。将本底溶液(8μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT和冰冷的MQ水)加入到本底孔中。将GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GS Red和冰冷的水)加入到除本底孔以外的所有孔中。将GR溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GR和冰冷的水)溶液加入到所有孔中。密封板，并在暗处在室温下培育2小时。在Analyst板读数仪(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)中或其它能记录荧光偏振的类似板读数仪上对板读数(激发波长530nm，发射波长590nm，分色镜在561nm处)。使用XLfit模型205计算IC50值。
权利要求
1.用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中T为CH或N；W、X、Y和Z独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CF3、OCF3、苄氧基、硝基、氰基、S(O)2NH2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR10R11；并且W和X和/或Y和Z可结合形成稠合苯环或吡啶环，R10和R11独立地为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1、R2和R3独立地为氢或C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单或双键。
2.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为N。
3.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为CH。
4.如权利要求1、2或3所述的用作药物的式(I)化合物，其中W和X都为氢。
5.如权利要求1、2、3或4所述的用作药物的式(I)化合物，其中Y和Z独立地为氢或卤素。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的用作药物的式(I)化合物，其中R1、R2和R3独立地为C1-4烷基。
7.如权利要求1所述的用作药物的式(I)化合物，其中T为N；W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素；R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；L为CH2或C(O)；键A为单键或双键。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素介导的疾病状态的药物中的用途。
9.治疗哺乳动物中糖皮质激素受体介导的疾病状态的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
全文摘要
本发明披露式(I)化合物，或其药学上可接受的盐；用作药物(例如调节温血动物中糖皮质激素受体)，和包括这种化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/12GK101052401SQ200580037514
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月26日 优先权日2004年10月29日
发明者哈坎·布莱德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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