用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物的制作方法
专利名称：用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类用作β-分泌酶抑制剂的新的2-氨基吡啶化合物，并涉及其中与β-分泌酶有关的疾病，诸如阿尔茨海默氏病的治疗。
背景技术：
阿尔茨海默氏病以在脑中细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结形式的淀粉样物质异常沉积为特征。淀粉样物质聚集的速率为在脑中的形成、聚集和从脑中排出速率的组合。一般为人们所接受的看法是，淀粉样物质斑块主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也被称为Aβ、β-蛋白质和βAP)，其为更大规模的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，包括大的胞外结构域(ectodomain)、跨膜区(membrane spanning region)和胞浆短尾(shortcytoplasmic tail)。Aβ结构域包含APP的细胞外和跨膜结构域的部分，因而其释放意味着两种独特的蛋白水解事件产生其NH2-和COOH-末端的存在。至少存在两种分泌机制，将APP从膜释放并且产生可溶性的、截短的COOH形式的APP(APPs)。将从膜释放APP及其片段的蛋白酶命名为“分泌酶”。通过公认的α-分泌酶，在Aβ蛋白质内裂解释放α-APPs而不释放完整的Aβ，将大多数的APPs释放出来。通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)，在靠近APP的NH2-末端裂解并且产生含全部Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)，将小部分的APPs释放出来。
因而，β-分泌酶或β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)的活性导致APP异常裂解、产生Aβ和为阿尔茨海默氏病特征的β淀粉样物质斑块在脑中聚集(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年五月3日期，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能够抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可被用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性而被用于治疗阿尔茨海默氏病，因而预防不溶性的Aβ的形成并且抑制Aβ的产生。
发明简述本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂的2-氨基吡啶化合物，以及在治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，诸如阿尔茨海默氏病中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的疾病中的应用。
发明详述本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1选自
(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换，(4) 和(5)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中(a)所述R1烷基、链烯基和环烷基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，和(b)所述R1杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，
(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-；R2选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换，(4) (5)-(CH2)r-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述R2烷基、链烯基、碳环基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羟基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(i)氢，
(ii)卤素，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)-C0-6烷基-C3-8环烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(vii)-C2-6链烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(A)卤素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1为-C1-4烷基，R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；m为0或1；n为0或1；p为0、1或2；r为0、1、2或3。
在本发明化合物的一个实施方案中，R3为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R1为 和m优选为0。在此实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e优选选自(a)氢，(b)卤素，
(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在另一组优选的此实施方案中，R1a、R1d和R1e为氢，而R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a，其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R2选自 其中Q1优选为CH2。在备选的实施方案中，Q1为支链C3或C4烷基。R2a、R2b、R2c、R2d和R2e优选选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)C2-6链烯基，(6)C1-6烷基-C3-6环烷基。
在另一优选的此实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R4、R5和R6独立选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
在一组优选的此实施方案中，R4、R5和R6各为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如上所定义。
本发明的另一个实施方案包括选自下面实施例化合物中的化合物及其药学上可接受的盐。
如在此所用的，术语“烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的、饱和直链或支链烃基(如，C1-10烷基意为具有1-10个碳原子的烷基)。本发明中应用的优选的烷基为具有1-6个碳原子的C1-6烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
如在此所用的，术语“烷氧基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的-O-烷基，其中烷基如上定义(如，C1-6烷氧基意为具有1-6个碳原子的烷氧基)。典型的优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基和戊氧基。
如在此所用的，术语“链烯基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳双键和指定碳原子数量的直链或支链烃基(如，C2-10链烯基意为具有2-10个碳原子的链烯基)。本发明中应用的优选链烯基为具有2-6个碳原子的C2-6链烯基。典型的链烯基包括乙烯基和丙烯基。
如在此所用的，术语“环烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的饱和的环烃基(如，C3-6环烷基意为具有3-8个碳原子的环烷基)。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如在此所用的，术语“环烯基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳双键和指定碳原子数量的环烃基(如，C3-8环烯基意为具有3-8个碳原子的环烯基)。典型的环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
如在此所用的，术语“环炔基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳三键和指定碳原子数量的环烃基(如，C3-8环炔基意为具有3-8个碳原子的环炔基)。典型的环炔基包括环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
如在此所用的，术语“碳环”指饱和的或不饱和的环烃基，并且包括环烷基、环烯基和环炔基。如在此所用的，术语碳环也指具有(i)-(C＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，或(iii)单个碳-碳双键的杂环结构。优选的杂环包括具有3-8个环原子，包括1-3个杂原子的环。典型的杂环包括吗啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基和哌嗪基。
当在此定义的杂环碳环被取代时，取代基可连接于杂环基的环碳原子，或连接于具有允许取代的化合价的环杂原子上。优选地，取代基连接于环碳原子上。类似地，当杂环碳环被定义为在此的取代基时，连接点可为杂环基的环碳原子，或为具有允许连接的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)。优选连接点为环碳原子。
如在此所用的，术语“芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的芳族基团的或环状基团(如，C6-10芳基意为具有6-10个环原子的芳基)。本发明中应用的优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如在此所用的，术语“杂芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有至少一个环杂原子(O、N或S)的芳环基。本发明中应用的典型杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
当在此定义的杂芳基被取代时，取代基可连接于杂芳基的环碳原子，或连接于具有允许取代的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)上。优选取代基连接于环碳原子。类似地，当杂芳基被定义为在此的取代基时，连接点可为杂芳基的环碳原子，或连接于具有允许连接的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)。优选连接于环碳原子。
本发明的某些化合物至少具有一个不对称中心。根据分子上的不同取代基的性质，可存在另外的不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或者两者，并且意欲将混合物中的所有可能的对映异构体和非对映异构体以及作为纯的或部分纯的化合物均包含在本发明范围之内。本发明有意包含这些化合物的所有此类异构体形式。
如本领域已知，通过对在本文公开的方法进行适当的修改，可实现对映异构体或非对映异构体富集的化合物的独立合成，或者它们的层析分离。通过对结晶产物或衍生的结晶中间体的x-线晶体学，如果需要，用含已知绝对构型的不对称中心的试剂，可测定它们的绝对立体化学。
如果想要，可分离本化合物的外消旋混合物，这样就分离出单个的对映异构体。可用本领域熟悉的方法进行分离，所述方法有例如使化合物的外消旋混合物与对映异构体纯化合物偶合，以形成非对映异构体混合物，接着通过用标准的方法，诸如分级结晶或层析法分离单个的非对映异构体。偶合反应常常使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后通过附加的手性残余物的裂解，可将非对映异构体衍生物转化成纯对映异构体。还可采用手性固定相，用层析法，直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法为本领域所熟悉。
作为选择，使用通过本领域所熟悉的方法得到的光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过立体有择合成，可得到本化合物的任何对映异构体。
依据以下方法通用A-D方法和具体实施例1-4的方法，可制备本发明中要求的化合物。
通用方法A 方法A，示于上面，从适当取代的乙炔i的氢化甲锡烷基化(hydrostannylation)开始并提供可与卤代氨基吡啶衍生物(X代表卤素)偶合的乙烯基锡烷ii，得到乙烯基吡啶iii。可使双键还原并用已知的方法去除保护基团。用亲电子的卤化源(halogenating source)诸如NBS可使氨基吡啶卤化以提供位向异构的(regioisomeric)卤化物v-a和v-b。在催化性钯源存在下，使这些卤化物偶合至适当官能化的有机金属试剂，得到产物vi-a和vi-b。
通用方法B 通用方法B，示于上面，概括了制备化合物的类似方案，其中R2选自如上所述的段落(4)基团。当Q为CH2时，方法B中基团R2’代表段落(4)R2基团的苯基部分。当Q为支链C1-4烷基时，可采用类似的方法。
方法B始于Pd催化的保护的溴代吡啶衍生物与末端乙炔的偶合，以提供可用氢化三丁基锡和钯(II)源氢化甲锡烷基化的中间体vii。所得的乙烯基锡烷vii在适当催化剂的存在下，可偶合至芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯上，以得到中间体ix。采用适当的方法使ix的双键氢化和去除保护基团。
通用方法C
方法C，如同方法B，描写其中R2选自如上所述的段落(4)基团的化合物的合成。方法C包括用n-BuLi使2-氯代吡啶金属化和随后用可产生相应的酮xi的试剂，诸如N，N-二甲基苯甲酰胺衍生物猝灭6-锂衍生物(lithioderivative)。采用标准的Wittig反应方案对xi的烯化作用可直接提供xiii或通过两个步骤卤代烯化/偶合方案得到xiii。然后采用钯催化的胺化反应，可使氯代吡啶xiii转化为其氨基衍生物。然后通过催化氢化使双键还原，可形成化合物xv。
通用方法D
方法D，描写如上，使用钯催化的使适当官能化的氯代吡啶衍生物与取代苄基Grignard试剂或苄基锌试剂的偶合。用碱诸如n-BuLi、LDA或KOtBu，可使中间体xvi烷基化，得到xvii。然后采用钯催化的胺化反应，可使氯代吡啶转化为其氨基衍生物。
术语“充分纯的”意为分离的物质，经本领域已知的分析技术分析，纯度至少90％，优选纯度95％，尤其更优选纯度99％。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。依据存在于化合物的游离碱形式中的酸官能团的数量不同，本发明化合物可以是单、双或三盐。游离碱和衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐，亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的为铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以多于一种晶体结构存在，并且也可以水合物形式存在。衍生于药学上可接受的无毒有机碱的盐包括伯、仲和叔胺盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、三甲铵乙内酯、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙-二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌啉、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸。
本发明涉及本文公开的化合物作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂，在需要此种抑制作用的病人或患者诸如哺乳动物中的应用，包含给予有效量的本化合物。术语“β-分泌酶”、“β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶”和“BACE”在本说明书中交互使用。除了可依据本发明的方法治疗人之外，还治疗多种其它动物。
本发明还涉及制备在人或动物中抑制β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，方法包括使本发明化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明化合物具有治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或降低其风险的用途。例如，本化合物可用于预防阿尔茨海默氏型痴呆，以及阿尔茨海默氏型痴呆的早期、中期或晚期的治疗。本化合物也可用于治疗、改善、控制淀粉样前体蛋白(也称为APP)的异常裂解介导的疾病和可通过抑制β-分泌酶治疗或预防的其它病症或降低其风险。这样的病症包括轻度的认知损伤、第21对染色体三体变异(Trisomy 21)(唐氏综合征)、淀粉样蛋白脑血管病、退行性痴呆、伴有Dutch-型(HCHWA-D)淀粉样变性的遗传性脑出血、科罗伊茨费尔特-雅各布氏(Creutzfeld-Jakob)病、普恩蛋白(朊蛋白，prion)紊乱、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上眼神经麻痹症、头部创伤、中风、唐氏综合征(Downsyndrome)、胰腺炎、包涵体肌炎(inclusion body myositis)、其它外周淀粉样变性、糖尿病和动脉粥样硬化。
接受给予本发明化合物的患者或病人，一般是想要抑制β-分泌酶活性的人(男性或女性)，但是也可包括需要抑制β-分泌酶活性或治疗上述疾病的其它哺乳动物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔子、猴、黑猩猩或其它猿类或灵长类。
在用本发明化合物治疗的疾病或病症中，本发明化合物可与一种或多种其它药物合并使用，药物在一起的联合比单独使用任一药物更安全或更有效。另外，可将本发明化合物与一种或多种其它药物联合应用，所述药物可治疗、预防、控制、改善本发明化合物的副作用或毒性或降低其副作用或毒性发生的风险。可与本发明化合物同时或序贯地通过其常用的途径和用量给予这样的其它药物。因此，本发明药用组合物包括那些含一个或多个其它活性成分加上本发明化合物的组合物。所述联合可作为单位剂型联合产物的部分给予，或作为药剂盒给予或其中一个或多个另外的药物是作为部分治疗方案的独立剂型给予的治疗方案。
为或者单位剂量或者药剂盒形式的本发明化合物与其它药物的联合的实例，包括与以下药物的联合抗-阿尔茨海默氏病药，例如，其它的β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂；tau蛋白磷酸化抑制剂；Aβ寡聚体形成阻滞剂；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID′s包括布洛芬；维生素E；抗-淀粉样蛋白抗体，包括抗-淀粉样蛋白人单克隆抗体；COX-2抑制剂；抗-炎化合物，诸如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂；抗生素诸如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金刚胺(memantine)和neramexane；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂诸如加兰他敏、利伐斯的明、多奈哌齐(donepezil)和他克林(tacrine)；mGluR5调节剂；生长激素促分泌素诸如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反相激动剂；GABAAα5受体配体；GABAB受体配体；钾通道阻滞剂；神经元烟碱型(受体)激动剂；P-450抑制剂，诸如利托那韦(ritonavir)；或者作用于受体或酶的、或者增强本发明化合物的作用、安全性、便利性或者减低不所需的副作用或毒性的其它药物。前述所列的联合仅是说明性的，并不意味着受到任何限制。
如在此所用的术语“组合物”意指包括含预定量或预定比例的特定成分的产物，和直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何产物。与药用组合物相关的术语，意指包括包含一个或多个活性成分的产物和任选的包含惰性成分的载体，以及直接或间接由任何两个或更多个成分组合、络合或聚合产生的任何产物，或由一个或多个成分缔合产生的任何产物，或由一个或多个成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。总之，通过将活性成分与液体载体或细粉化的固体载体或以上两者均匀和密切地混合，然后，如果需要，将产物制成所需的剂型，制备药用组合物。在药用组合物中，活性目标化合物包含在足以对疾病的过程或病症产生所需作用的量中。因此，本发明药用组合物包括使本发明化合物与药学上可接受的载体混合的任何组合物。
依据任何本领域已知的制备药用组合物的方法，可制备打算口服使用的药用组合物，并且这样的组合物可含一个或多个选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供美观和可口药用制剂。片剂可含与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣，或者可用已知的技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道的崩解和吸收并因此提供在比较长的时期内持续的作用。
口服使用的药用组合物可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或如为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其它的药用组合物包括水性混悬剂，其含的活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂混合。另外，通过将活性成分悬浮于植物油，例如，落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者于矿物油诸如液体石蜡中，可配制油性混悬剂。油性混悬剂还可含多种赋形剂。本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式呈现，其也可含赋形剂诸如甜味剂和矫味剂。
药用组合物可以灭菌注射水性或油性悬浮剂的形式呈现，其可依据已知技术配制，或可以以栓剂形式用于直肠给药。
可采用本领域专业人员已知的吸入装置，通过吸入，或通过透皮贴片给予本发明化合物。
“药学上可接受的”，其意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并且不对其接受者有害。
术语化合物的“给予”或“给药”，应该理解意为以有效治疗的形式和有用治疗量将本发明化合物导入体内的形式提供给需要治疗的个体，所述形式包括，但不限于口服剂型，诸如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；可注射剂型，诸如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉剂或贴片剂；颊含剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；和直肠用栓剂。
术语“有效量”或“有效治疗量”指将引起被研究人员、兽医、医师或其它临床医生探求的、引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的所述化合物的量。
如在此所用的，术语“治疗”或“处理”指本发明化合物的任何给予并包括(1)抑制正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)改善正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物的疾病(即，使病理和/或症状好转)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善正在控制的病症或减轻其严重性。
含本发明化合物的组合物可方便地以单位剂型呈现并且可通过制药领域任何熟悉的方法制备。术语“单位剂型”用来指其中所有活性和非活性成分混合于适合的系统中的单一剂量，这样，患者或将药物给予患者的人可打开其中含有全部剂量的单一容器或包装，并且不必使来自二个或更多个容器或包装的任何成分混合在一起。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂或胶囊剂，用于注射的单剂量小瓶或用于直肠给药的栓剂。此处所列举的单位剂型并不意味着有任何形式的限制，仅表现单位剂型的典型实例。
含本发明化合物的组合物可便利地作为药剂盒存在，籍此，二种或更多种成分(其可为活性或非活性成分、载体、稀释剂等)可以与供由患者或将药物给予患者的人配制实际剂型的说明书一起提供。这样的药剂盒可提供其中含有所有必需原料和成分，或它们可含用于使用或配制必须由患者或将药物给予患者的人独立获得的原料和成分的说明书。
当治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或为本发明化合物适应症的其它疾病或降低所述疾病的风险时，在给予每kg动物体重约0.1mg至约100mg的每天剂量，优选给予每天单次剂量或每天2-6次的分开剂量，或以持续释放形式的本发明化合物时，一般获得满意的结果。每天总剂量为约每kg体重约1.0mg至约2000mg，优选约0.1mg至约20mg。在70kg成人中，每天总剂量将一般为约7mg至约1,400mg。该剂量方案可经过调整以提供最佳治疗反应。可按每天1-4次，优选每天一次或两次的给药方案给予本化合物。
用于给药的本发明化合物或其药学上可接受的盐的具体剂量，包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。可以以含约0.5mg-1000mg活性成分；更优选含约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分的制剂提供本发明的药用组合物。用于治疗的具体药用组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg的活性成分。
然而，应该理解，对于任何具体病人的具体剂量水平和给药频率可不同，并且将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、联合用药情况、具体病症的严重程度和接受治疗的对象。
根据本发明的作为β-分泌酶活性抑制剂的化合物的应用可经本领域已知的方法学得到验证。如下测定酶的抑制。
ECL分析使用生物素化的BACE底物进行同类终点(homogeneous end point)电化学发光(ECL)分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被测定。具体反应物含约0.1nM酶、0.25μM的底物和缓冲液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/mlBSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30min，然后经加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。通过加入特异性识别产物的C-末端残基的ruthenylated抗体，分析所得的酶的产物。将链霉亲合素包被的磁珠加入溶液中，对样本进行M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在这些情况下，少于10％的底物用BACE 1进行。用于这些研究中的酶是产生于杆状病毒表达系统中的可溶性(跨膜结构域和细胞质扩增排斥(cytoplasmicextension excluded))人蛋白。为了检测化合物的抑制效能，抑制剂在DMSO(用三倍系列稀释制备从100μM开始的12个浓度的抑制剂)中的溶液包含在反应混合物(最终DMSO浓度为10％)中。所有实验采用上述标准反应条件在室温中进行。为测定化合物的IC50，应用四参数方程式拟合曲线。再现性离解常数的误差通常少于两倍。
HPLC分析使用由BACE 1裂解而释放连接于香豆素的N-末端片段的底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行同类终点HPLC分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被测定。具体反应物含约2nM酶、1.0μM的底物和缓冲液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30min，然后经加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。将所得的反应混合物加载到HPLC上，并用5min线性梯度将产物从底物中分离。在这些情况下，少于10％的底物用BACE 1进行。用于这些研究中的酶是产生于杆状病毒表达系统中的可溶性(跨膜结构域和细胞质扩增排斥)人蛋白。为了检测化合物的抑制效能，抑制剂的在DMSO(制备12个抑制剂的浓度并且浓度范围根据由ECL预测的效能而定)中的溶液包含在反应混合物(最终DMSO浓度为10％)中。所有实验采用上述标准反应条件在室温中进行。为了测定化合物的IC50，应用四参数方程式拟合曲线。再现性离解常数的误差通常少于两倍。
以下实施例的化合物在上述分析中具有抑制β-分泌酶的活性，通常IC50约从1nM至100μM。这样的结果表示化合物的内在活性用作β-分泌酶活性的抑制剂。
在本文的流程和实施例中，叙述了用于制备本发明化合物的几种方法。依据本领域已知的方法或本文叙述的方法可制得起始原料。提供下列实施例以使本发明可得到更全面的理解。这些实施例仅为说明性的，决不应解释为对本发明的限制。
实施例1举例说明了依据方法A的合成；实施例2举例说明了依据方法B的合成；实施例3举例说明了依据方法C的合成；以及实施例4举例说明了依据方法D的合成。
下列缩写用于本文全文中Me甲基Et乙基Bu丁基Ar芳基Ph苯基Ac乙酰基PG保护基团DMFN，N’-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白CHAPS3-[3-(胆酰胺基(chloamido)丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐
TEA三乙基胺NBSN-溴代琥珀酰亚胺TBAF氟化四丁基铵TFA三氟乙酸n-BuLi正-丁基锂LDA二异丙基氨化锂KOtBu叔丁醇钾LiHMDS双(三甲基硅烷基)氨化锂rt室温STP标准温度和压力HPLC高效液相层析LCMS液相层析质谱实施例16-(1，2-二苯基乙基)-5-苯基吡啶-2-胺 步骤A.于室温下，向含1.78g(10.0mmol)的二苯基乙炔和0.071g(11.0mmol)的二氯代双(三苯基膦)钯(II)于15mL的THF中的溶液中，逐滴加入2.95mL的氢化三丁基锡。将该深棕色混合物搅拌90min，然后浓缩，经层析(己烷)得到所需的无色油样乙烯基锡烷。1HNMR(CDCl3)δ7.27-6.95(m，10H)，6.65(s，1H)，1.51(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(m，6H)，0.84(m，9H)。
步骤B.向得自步骤A的脱气乙烯基锡烷(350mg，0.747mmol)和128mg(0.498mmol)的6-溴-2-新戊酰基氨基吡啶(对照)于4mLDMF的溶液中，加入5.0mg(0.020mmol)二氯代双(乙腈)钯(II)。将所得的反应混合物加热超过18h，然后冷却并浓缩。深色残余物经层析(4∶1己烷/EtOAc)，得到所需的白色固体样石蜡。LCMS(M+1)＝357.20。
步骤C.于STP下，用1.0g的10％披钯碳使含1.0g(2.81mmol)得自步骤B的烯烃于50mL的1∶1甲醇/THF的溶液氢化。5h后经过滤去除催化剂且滤液蒸发至油，其无须进一步纯化即可使用。LCMS(M+1)＝359.21。将该油再溶解于30mL的THF和30mL的3N HCl中并于70℃加热超过50h。使反应混合物冷却，真空去除THF。加入固体NaOH颗粒(pH＝10)并用二氯甲烷(3×30mL)提取所得的混合物。合并有机物，经MgSO4干燥，经层析(1∶2 EtOAc/Hex)得到所需的白色固体样氨基吡啶。LCMS(M+H)＝275.24。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.03(m，10H)，6.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(bs，2H)，4.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步骤D.用110mg(0.62mmol)的NBS处理得自步骤C的氨基吡啶(170mg，0.62mmol)于4mL的DMF中的溶液，并将反应混合物搅拌30min。用50mL乙醚稀释反应混合物并用水(7×10mL)和盐水先后洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发得到油，经柱层析(2∶1Hex/EtOAc)纯化，得到5-溴代衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.08(m，11H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(bs，2H)，3.61(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步骤E.使含得自步骤D的90.0mg(0.255mmol)的溴化物和140mg(0.382mmol)的苯基三丁基锡于2mL的DMF溶液脱气，并用18.0mg(0.025mmol)二氯代双(三苯基膦)钯(II)处理。于100℃，将所得反应混合物加热18h，然后使其冷却并用20mL乙醚稀释。用水(7×10mL)和盐水先后洗涤有机混合物。经柱层析(1∶1己烷/EtOAc)并用过量的HCl的乙醚溶液(1M)处理澄清的部分，得到所需白色固体样氨基吡啶盐酸盐。LRMS(M+H)＝351.20。1H NMR(CD3OD)δ7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.18(m，11H)，6.97(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.69(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.30(bt，J＝1.5Hz，1H)。
实施例26-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步骤A.于氮气氛下，向6-溴-2-新戊酰基氨基吡啶(1.0g，3.89mmol)于正-丙基胺的溶液中加入苯基乙炔(0.427mL，3.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90.0mg，0.078mmol)。在60℃加热17h后，使反应混合物冷却并浓缩。使粗物质经层析，用9∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc洗脱，得到980mg所需的炔。LCMS(M+H)＝279。
步骤B.将得自步骤A的炔(0.47g，1.69mmol)和二氯代双(三苯基膦)钯(II)(12mg，0.017mmol)溶解于无水THF(5mL)中，随后逐滴加入氢化三-正-丁基锡(0.501mL，1.86mmol)。于室温下将反应搅拌16h，浓缩，并将反应物加载于硅胶柱上。用己烷至9∶1己烷/EtOAc梯度洗提，得到两个位向异构的(regioisomeric)锡烷的1∶1混合物。发现较少极性的异构体为所需的化合物。LCMS(M+H)＝571.33。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.15，1H)，7.92(s，1H)，7.45(t，1H)，7.15(m，3H)，7.06(m，2H)，6.82(s，1H)，6.66(d，J＝7.51，1H)，1.49(m，6H)，1.31(m，16H)，0.97(m，5H)，0.87(m，9H)。
步骤C.向脱气的得自步骤B的锡烷(108mg，0.19mmol)、4-溴代邻二甲氧基苯(41mg，0.19mmol)和1.0mL的DMF溶液中加入13.3mg(0.019mmol)的二氯代双(三苯基膦)钯(II)(10％)。于95℃加热16小时后，使反应混合物冷却并将其直接加载于向硅胶柱(7∶3己烷/EtOAc至EtOAc)上，得到所需中间体。LCMS(M+H)＝417.17。
步骤D.将得自步骤C的烯烃(50.0mg，0.12mmol)和50mg的10％披钯碳溶解于1∶1 EtOAc/MeOH(20mL)中，并于氢气氛下搅拌2天。将反应混合物通过C盐过滤，用甲醇漂洗，蒸发，得到所需的无色油样化合物。LCMS(M+H)＝419.20。
步骤E.于80℃经2天，将得自步骤D的氨基吡啶在1∶1 THF/3N HCl中去保护。用NaOH颗粒使反应混合物呈碱性，并浓缩。经反相层析，得到所需的白色固体样化合物TFA盐。LCMS(M+H)＝335.18。1H NMR(CD3OD)δ7.84(m，1H)，7.16(m，5H)，6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.80(m，3H)，4.32(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)。
实施例36-[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步骤A.于氮气氛下，使2-二甲基氨基乙醇(25.6mL，254mmol)的己烷(240ml)溶液冷却至0℃，并且逐滴加入n-BuLi(2.5M，509mmol)。于0℃下，搅拌该溶液30min，然后冷却至-78℃，逐滴加入2-氯代吡啶(9.63g，84.9mmol)的己烷(150ml)溶液。于-78℃下搅拌1h后，逐滴加入4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(15.2g，84.9)的THF(150mL)溶液，并使该溶液缓慢温热至0℃1h。于0℃，用水(500ml)使该混合物水解。用乙醚和CH2Cl2先后提取水层。有机物经Na2SO4干燥和经硅胶柱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到所需的酮。1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.89(s，3H)。LRMS(M+H)＝248.1。
步骤B.于-78℃下，向搅拌的(溴代甲基)三苯基膦(6.34g，14.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M于THF中，17.4mmol)。在-78℃下搅拌混合物1h后，加入(6-氯代吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2.88g，11.6mmol)的THF(5mL)溶液。将所得的混合物搅拌至rt超过2h。用水猝灭反应并用乙醚(2×50mL)提取。合并有机物，经Na2SO4干燥，并经硅胶柱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到1.4∶1比例的E和Z异构体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.80(s，1H)，3.80(s，3H)。LRMS(M+H)＝325.9。
步骤C.向脱气的得自步骤B的溴乙烯(22mg，0.068mmol)和三丁基苯基锡(25mg，0.068mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二氯代双(三苯基膦)钯(II)(2.0mg，0.003mmol)。于氩气氛、85℃下，将溶液搅拌过夜。使溶液冷却，过滤，经反相HPLC纯化，得到烯烃。1H NMR(CDCl3)δ7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.06(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)。LRMS(M+H)＝322.0。
步骤D.向充满氩气的小瓶中装填得自步骤C的氯代吡啶(47mg，0.146mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg，0.007mmol)、2-(二-环己基)膦基联苯(6.0mg，0.018mmol)和LiHMDS(1.0M于THF中，0.175mmol)，并且于65℃搅拌过夜。使反应冷却至rt，用1N HCl猝灭，并搅拌5分钟，随后用1N NaOH中和。用CH2Cl2(3×15mL)提取该混合物，合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩，经反相HPLC纯化，得到所需的氨基吡啶TFA盐。1H NMR(CDCl3)δ7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，5H)，7.16(s，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，2.08(br s，2H)，3.83(s，3H)。LRMS(M+H)＝303.1。
步骤E.将得自步骤D的氨基吡啶(21.0mg，0.069mmol)溶于甲醇(15mL)中，并用10％Pd/C(10mg)处理。在氢气气囊下，使生成的反应物氢化2h。溶液经C盐过滤，浓缩，经反相HPLC纯化，得到所需产物。1H NMR(CDCl3)δ7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.28(m，7H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，4.54(t，J＝8.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40-3.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.28-3.34(dd，J＝8.4Hz，1H)，1.66(br s，2H)。LRMS(M+H)＝305.2。
实施例46-{1-苯基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-乙基}吡啶-2-胺 步骤A向脱气的2，6-二氯吡啶(3.65g，25mmol)于THF(50mL)的溶液中加入氯化4-甲氧基苄基锌(50mL的0.5M THF溶液，25mmol)。加入Pd(PPh3)4(1.0g，0.87mmol)，并使溶液加热至50℃12h。使溶液冷却并吸附于硅胶(30g)上。经硅胶层析(9∶1 Hex/EtOAc)纯化，得到澄清油样苄基吡啶。LCMS[M+H]＝234.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.79(s，3H)。
步骤B向0℃的二异丙基胺(0.14g，1.35mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.84mL的1.6M己烷溶液，1.35mmol)。将溶液于0℃下搅拌20min，然后冷却至-78℃，之后，加入得自步骤A的苄基吡啶(0.3g，1.3mmol)的THF(5mL)溶液。将此深红色溶液于-78℃下搅拌1h。使α’-溴-α，α，α-三氟-对-二甲苯(0.31g，1.29mmol)于THF(5mL)中并将溶液于-78℃下搅拌30min。加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)猝灭反应，用EtOAc(3×20mL)提取，经MgSO4干燥，过滤和真空蒸发。经反相HPLC纯化，得到烷基化的氯代吡啶。LCMS[M+H]＝392.1。1H NME(CDCl3))δ7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.67(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.31(dd，J＝14，7.9Hz，1H)。
步骤C将LiHMDS(0.15mL的1.0M THF溶液，0.15mmol)加至得自步骤B的烷基化的氯代吡啶(50.0mg，0.12mmol)，Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和2-(二环己基膦)联苯(6mg，0.014mmol)中。将反应容器密封和加热至65℃计12h。使反应冷却和加入TBAF(0.36mL的1.0M THF溶液)。将该混合物搅拌5min，然后用H2O(10mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)提取该溶液，经MgSO4干燥，过滤和真空下蒸发。经反相HPLC纯化，得到所需的氨基吡啶。LCMS(M+H)＝373.1。1H NMR(CDCl3)δ7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(t，J＝8.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.51(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
以类似于之上描述的实施例中的方式，使用如上所述的方法A-D，制备以下实施例的化合物。
尽管在上表中描述的某些化合物以其酸的形式为代表，本发明意欲包含上述化合物的盐和游离碱形式。
尽管本发明用其某些具体的实施方案加以描述和说明，本领域的技术人员应该认识到，可对方法和方案进行不同的修改、变化、修饰、取代、删减或增加，并不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明意欲由下列的权利要求的范围进行界定，并且尽可能合理地宽泛地解释这样的权利要求。
(按照条约第19条的修改)1.一种式(II)化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(5)-OR7a，(6)-C(＝O)-NR7aR7b，(7)-NH-C(＝O)-R7a，(8)-N-R7aR7b，(9)-S(＝O)p-R8a，(10)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自
(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)羟基，(5)-C0-6烷基-C3-8环烷基(6)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(7)-C2-6链烯基，(8)-O-R7a，(9)-C(＝O)-R7a(10)-NO2，(11)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C(＝O)-O-R7a，(f)-C(＝O)-R7a，(g)-NR7aR7b，(h)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(i)-NR7a-C(＝O)-R7b，(j)-NO2；(k)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，
其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，和Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；n为0或1；p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
4.权利要求3的化合物，其中R1a、R1d和R1e为氢，以及R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和
(d)-CH2OH。
5.权利要求1-4的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6链烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
7.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6独立选自(1)氢(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
8.权利要求7的化合物，其中R4、R5和R6各为氢。
9.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐
10.包含有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
11.用于在有需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种在有需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种在有需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
1.一种下式化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换， (5)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中(a)所述R1烷基、链烯基和环烷基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，和(b)所述R1杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换， (5)-(CH2)r-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述R2烷基、链烯基、碳环基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羟基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(i)氢，(ii)卤素，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)-C0-6烷基-C3-8环烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(vii)-C2-6链烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(A)卤素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1为-C1-4烷基，R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，和Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；m为0或1；n为0或1；p为0、1或2；r为0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1为
4.权利要求3的化合物，其中m为0。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
6.权利要求2或3的化合物，其中R1a、R1d和R1e为氢，以及R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
7.权利要求1的化合物，其中R2选自
8.权利要求7的化合物，其中Q1为CH2。
9.权利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2o、R2d和R2e选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6链烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6环烷基。
10.权利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
11.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6独立选自(1)氢(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
12.权利要求11的化合物，其中R4、R5和R6各为氢。
13.权利要求1的化合物，所述化合物为式(II)化合物，及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如在权利要求1中定义。
14.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐
15.包含有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
16.用于在有需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种在有需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种在有需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及为β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物，以及其在治疗其中涉及β－分泌酶的疾病，诸如阿尔茨海默氏病中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－分泌酶的这样的疾病的应用。
文档编号A61K31/44GK101052618SQ200580037683
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月25日 优先权日2004年10月29日
发明者C·A·科伯恩, M·K·霍洛维, S·J·施塔赫尔 申请人:默克公司
技术领域：
本发明涉及一类用作β-分泌酶抑制剂的新的2-氨基吡啶化合物，并涉及其中与β-分泌酶有关的疾病，诸如阿尔茨海默氏病的治疗。
背景技术：
阿尔茨海默氏病以在脑中细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结形式的淀粉样物质异常沉积为特征。淀粉样物质聚集的速率为在脑中的形成、聚集和从脑中排出速率的组合。一般为人们所接受的看法是，淀粉样物质斑块主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也被称为Aβ、β-蛋白质和βAP)，其为更大规模的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，包括大的胞外结构域(ectodomain)、跨膜区(membrane spanning region)和胞浆短尾(shortcytoplasmic tail)。Aβ结构域包含APP的细胞外和跨膜结构域的部分，因而其释放意味着两种独特的蛋白水解事件产生其NH2-和COOH-末端的存在。至少存在两种分泌机制，将APP从膜释放并且产生可溶性的、截短的COOH形式的APP(APPs)。将从膜释放APP及其片段的蛋白酶命名为“分泌酶”。通过公认的α-分泌酶，在Aβ蛋白质内裂解释放α-APPs而不释放完整的Aβ，将大多数的APPs释放出来。通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)，在靠近APP的NH2-末端裂解并且产生含全部Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)，将小部分的APPs释放出来。
因而，β-分泌酶或β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)的活性导致APP异常裂解、产生Aβ和为阿尔茨海默氏病特征的β淀粉样物质斑块在脑中聚集(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年五月3日期，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能够抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可被用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性而被用于治疗阿尔茨海默氏病，因而预防不溶性的Aβ的形成并且抑制Aβ的产生。
发明简述本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂的2-氨基吡啶化合物，以及在治疗其中涉及β-分泌酶的疾病，诸如阿尔茨海默氏病中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的疾病中的应用。
发明详述本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1选自
(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换，(4) 和(5)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中(a)所述R1烷基、链烯基和环烷基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，和(b)所述R1杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，
(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-；R2选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换，(4) (5)-(CH2)r-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述R2烷基、链烯基、碳环基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羟基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(i)氢，
(ii)卤素，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)-C0-6烷基-C3-8环烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(vii)-C2-6链烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(A)卤素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1为-C1-4烷基，R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；m为0或1；n为0或1；p为0、1或2；r为0、1、2或3。
在本发明化合物的一个实施方案中，R3为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R1为 和m优选为0。在此实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e优选选自(a)氢，(b)卤素，
(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在另一组优选的此实施方案中，R1a、R1d和R1e为氢，而R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a，其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R2选自 其中Q1优选为CH2。在备选的实施方案中，Q1为支链C3或C4烷基。R2a、R2b、R2c、R2d和R2e优选选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)C2-6链烯基，(6)C1-6烷基-C3-6环烷基。
在另一优选的此实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，R4、R5和R6独立选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
在一组优选的此实施方案中，R4、R5和R6各为氢。
在本发明化合物的另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如上所定义。
本发明的另一个实施方案包括选自下面实施例化合物中的化合物及其药学上可接受的盐。
如在此所用的，术语“烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的、饱和直链或支链烃基(如，C1-10烷基意为具有1-10个碳原子的烷基)。本发明中应用的优选的烷基为具有1-6个碳原子的C1-6烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
如在此所用的，术语“烷氧基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的-O-烷基，其中烷基如上定义(如，C1-6烷氧基意为具有1-6个碳原子的烷氧基)。典型的优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基和戊氧基。
如在此所用的，术语“链烯基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳双键和指定碳原子数量的直链或支链烃基(如，C2-10链烯基意为具有2-10个碳原子的链烯基)。本发明中应用的优选链烯基为具有2-6个碳原子的C2-6链烯基。典型的链烯基包括乙烯基和丙烯基。
如在此所用的，术语“环烷基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的饱和的环烃基(如，C3-6环烷基意为具有3-8个碳原子的环烷基)。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如在此所用的，术语“环烯基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳双键和指定碳原子数量的环烃基(如，C3-8环烯基意为具有3-8个碳原子的环烯基)。典型的环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
如在此所用的，术语“环炔基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有单个碳-碳三键和指定碳原子数量的环烃基(如，C3-8环炔基意为具有3-8个碳原子的环炔基)。典型的环炔基包括环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
如在此所用的，术语“碳环”指饱和的或不饱和的环烃基，并且包括环烷基、环烯基和环炔基。如在此所用的，术语碳环也指具有(i)-(C＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，或(iii)单个碳-碳双键的杂环结构。优选的杂环包括具有3-8个环原子，包括1-3个杂原子的环。典型的杂环包括吗啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基和哌嗪基。
当在此定义的杂环碳环被取代时，取代基可连接于杂环基的环碳原子，或连接于具有允许取代的化合价的环杂原子上。优选地，取代基连接于环碳原子上。类似地，当杂环碳环被定义为在此的取代基时，连接点可为杂环基的环碳原子，或为具有允许连接的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)。优选连接点为环碳原子。
如在此所用的，术语“芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有指定碳原子数量的芳族基团的或环状基团(如，C6-10芳基意为具有6-10个环原子的芳基)。本发明中应用的优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如在此所用的，术语“杂芳基”，就其本身或作为另一个取代基的部分而言，意为具有至少一个环杂原子(O、N或S)的芳环基。本发明中应用的典型杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
当在此定义的杂芳基被取代时，取代基可连接于杂芳基的环碳原子，或连接于具有允许取代的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)上。优选取代基连接于环碳原子。类似地，当杂芳基被定义为在此的取代基时，连接点可为杂芳基的环碳原子，或连接于具有允许连接的化合价的环杂原子(即，氮、氧或硫)。优选连接于环碳原子。
本发明的某些化合物至少具有一个不对称中心。根据分子上的不同取代基的性质，可存在另外的不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或者两者，并且意欲将混合物中的所有可能的对映异构体和非对映异构体以及作为纯的或部分纯的化合物均包含在本发明范围之内。本发明有意包含这些化合物的所有此类异构体形式。
如本领域已知，通过对在本文公开的方法进行适当的修改，可实现对映异构体或非对映异构体富集的化合物的独立合成，或者它们的层析分离。通过对结晶产物或衍生的结晶中间体的x-线晶体学，如果需要，用含已知绝对构型的不对称中心的试剂，可测定它们的绝对立体化学。
如果想要，可分离本化合物的外消旋混合物，这样就分离出单个的对映异构体。可用本领域熟悉的方法进行分离，所述方法有例如使化合物的外消旋混合物与对映异构体纯化合物偶合，以形成非对映异构体混合物，接着通过用标准的方法，诸如分级结晶或层析法分离单个的非对映异构体。偶合反应常常使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后通过附加的手性残余物的裂解，可将非对映异构体衍生物转化成纯对映异构体。还可采用手性固定相，用层析法，直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法为本领域所熟悉。
作为选择，使用通过本领域所熟悉的方法得到的光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过立体有择合成，可得到本化合物的任何对映异构体。
依据以下方法通用A-D方法和具体实施例1-4的方法，可制备本发明中要求的化合物。
通用方法A 方法A，示于上面，从适当取代的乙炔i的氢化甲锡烷基化(hydrostannylation)开始并提供可与卤代氨基吡啶衍生物(X代表卤素)偶合的乙烯基锡烷ii，得到乙烯基吡啶iii。可使双键还原并用已知的方法去除保护基团。用亲电子的卤化源(halogenating source)诸如NBS可使氨基吡啶卤化以提供位向异构的(regioisomeric)卤化物v-a和v-b。在催化性钯源存在下，使这些卤化物偶合至适当官能化的有机金属试剂，得到产物vi-a和vi-b。
通用方法B 通用方法B，示于上面，概括了制备化合物的类似方案，其中R2选自如上所述的段落(4)基团。当Q为CH2时，方法B中基团R2’代表段落(4)R2基团的苯基部分。当Q为支链C1-4烷基时，可采用类似的方法。
方法B始于Pd催化的保护的溴代吡啶衍生物与末端乙炔的偶合，以提供可用氢化三丁基锡和钯(II)源氢化甲锡烷基化的中间体vii。所得的乙烯基锡烷vii在适当催化剂的存在下，可偶合至芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯上，以得到中间体ix。采用适当的方法使ix的双键氢化和去除保护基团。
通用方法C
方法C，如同方法B，描写其中R2选自如上所述的段落(4)基团的化合物的合成。方法C包括用n-BuLi使2-氯代吡啶金属化和随后用可产生相应的酮xi的试剂，诸如N，N-二甲基苯甲酰胺衍生物猝灭6-锂衍生物(lithioderivative)。采用标准的Wittig反应方案对xi的烯化作用可直接提供xiii或通过两个步骤卤代烯化/偶合方案得到xiii。然后采用钯催化的胺化反应，可使氯代吡啶xiii转化为其氨基衍生物。然后通过催化氢化使双键还原，可形成化合物xv。
通用方法D
方法D，描写如上，使用钯催化的使适当官能化的氯代吡啶衍生物与取代苄基Grignard试剂或苄基锌试剂的偶合。用碱诸如n-BuLi、LDA或KOtBu，可使中间体xvi烷基化，得到xvii。然后采用钯催化的胺化反应，可使氯代吡啶转化为其氨基衍生物。
术语“充分纯的”意为分离的物质，经本领域已知的分析技术分析，纯度至少90％，优选纯度95％，尤其更优选纯度99％。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。依据存在于化合物的游离碱形式中的酸官能团的数量不同，本发明化合物可以是单、双或三盐。游离碱和衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐，亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的为铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以多于一种晶体结构存在，并且也可以水合物形式存在。衍生于药学上可接受的无毒有机碱的盐包括伯、仲和叔胺盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、三甲铵乙内酯、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙-二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌啉、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸。
本发明涉及本文公开的化合物作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂，在需要此种抑制作用的病人或患者诸如哺乳动物中的应用，包含给予有效量的本化合物。术语“β-分泌酶”、“β-位点淀粉样前体蛋白-裂解酶”和“BACE”在本说明书中交互使用。除了可依据本发明的方法治疗人之外，还治疗多种其它动物。
本发明还涉及制备在人或动物中抑制β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，方法包括使本发明化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明化合物具有治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或降低其风险的用途。例如，本化合物可用于预防阿尔茨海默氏型痴呆，以及阿尔茨海默氏型痴呆的早期、中期或晚期的治疗。本化合物也可用于治疗、改善、控制淀粉样前体蛋白(也称为APP)的异常裂解介导的疾病和可通过抑制β-分泌酶治疗或预防的其它病症或降低其风险。这样的病症包括轻度的认知损伤、第21对染色体三体变异(Trisomy 21)(唐氏综合征)、淀粉样蛋白脑血管病、退行性痴呆、伴有Dutch-型(HCHWA-D)淀粉样变性的遗传性脑出血、科罗伊茨费尔特-雅各布氏(Creutzfeld-Jakob)病、普恩蛋白(朊蛋白，prion)紊乱、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上眼神经麻痹症、头部创伤、中风、唐氏综合征(Downsyndrome)、胰腺炎、包涵体肌炎(inclusion body myositis)、其它外周淀粉样变性、糖尿病和动脉粥样硬化。
接受给予本发明化合物的患者或病人，一般是想要抑制β-分泌酶活性的人(男性或女性)，但是也可包括需要抑制β-分泌酶活性或治疗上述疾病的其它哺乳动物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔子、猴、黑猩猩或其它猿类或灵长类。
在用本发明化合物治疗的疾病或病症中，本发明化合物可与一种或多种其它药物合并使用，药物在一起的联合比单独使用任一药物更安全或更有效。另外，可将本发明化合物与一种或多种其它药物联合应用，所述药物可治疗、预防、控制、改善本发明化合物的副作用或毒性或降低其副作用或毒性发生的风险。可与本发明化合物同时或序贯地通过其常用的途径和用量给予这样的其它药物。因此，本发明药用组合物包括那些含一个或多个其它活性成分加上本发明化合物的组合物。所述联合可作为单位剂型联合产物的部分给予，或作为药剂盒给予或其中一个或多个另外的药物是作为部分治疗方案的独立剂型给予的治疗方案。
为或者单位剂量或者药剂盒形式的本发明化合物与其它药物的联合的实例，包括与以下药物的联合抗-阿尔茨海默氏病药，例如，其它的β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂；tau蛋白磷酸化抑制剂；Aβ寡聚体形成阻滞剂；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID′s包括布洛芬；维生素E；抗-淀粉样蛋白抗体，包括抗-淀粉样蛋白人单克隆抗体；COX-2抑制剂；抗-炎化合物，诸如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂；抗生素诸如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金刚胺(memantine)和neramexane；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂诸如加兰他敏、利伐斯的明、多奈哌齐(donepezil)和他克林(tacrine)；mGluR5调节剂；生长激素促分泌素诸如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反相激动剂；GABAAα5受体配体；GABAB受体配体；钾通道阻滞剂；神经元烟碱型(受体)激动剂；P-450抑制剂，诸如利托那韦(ritonavir)；或者作用于受体或酶的、或者增强本发明化合物的作用、安全性、便利性或者减低不所需的副作用或毒性的其它药物。前述所列的联合仅是说明性的，并不意味着受到任何限制。
如在此所用的术语“组合物”意指包括含预定量或预定比例的特定成分的产物，和直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何产物。与药用组合物相关的术语，意指包括包含一个或多个活性成分的产物和任选的包含惰性成分的载体，以及直接或间接由任何两个或更多个成分组合、络合或聚合产生的任何产物，或由一个或多个成分缔合产生的任何产物，或由一个或多个成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。总之，通过将活性成分与液体载体或细粉化的固体载体或以上两者均匀和密切地混合，然后，如果需要，将产物制成所需的剂型，制备药用组合物。在药用组合物中，活性目标化合物包含在足以对疾病的过程或病症产生所需作用的量中。因此，本发明药用组合物包括使本发明化合物与药学上可接受的载体混合的任何组合物。
依据任何本领域已知的制备药用组合物的方法，可制备打算口服使用的药用组合物，并且这样的组合物可含一个或多个选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供美观和可口药用制剂。片剂可含与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣，或者可用已知的技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道的崩解和吸收并因此提供在比较长的时期内持续的作用。
口服使用的药用组合物可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或如为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其它的药用组合物包括水性混悬剂，其含的活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂混合。另外，通过将活性成分悬浮于植物油，例如，落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者于矿物油诸如液体石蜡中，可配制油性混悬剂。油性混悬剂还可含多种赋形剂。本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式呈现，其也可含赋形剂诸如甜味剂和矫味剂。
药用组合物可以灭菌注射水性或油性悬浮剂的形式呈现，其可依据已知技术配制，或可以以栓剂形式用于直肠给药。
可采用本领域专业人员已知的吸入装置，通过吸入，或通过透皮贴片给予本发明化合物。
“药学上可接受的”，其意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并且不对其接受者有害。
术语化合物的“给予”或“给药”，应该理解意为以有效治疗的形式和有用治疗量将本发明化合物导入体内的形式提供给需要治疗的个体，所述形式包括，但不限于口服剂型，诸如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；可注射剂型，诸如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉剂或贴片剂；颊含剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；和直肠用栓剂。
术语“有效量”或“有效治疗量”指将引起被研究人员、兽医、医师或其它临床医生探求的、引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的所述化合物的量。
如在此所用的，术语“治疗”或“处理”指本发明化合物的任何给予并包括(1)抑制正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)改善正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物的疾病(即，使病理和/或症状好转)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善正在控制的病症或减轻其严重性。
含本发明化合物的组合物可方便地以单位剂型呈现并且可通过制药领域任何熟悉的方法制备。术语“单位剂型”用来指其中所有活性和非活性成分混合于适合的系统中的单一剂量，这样，患者或将药物给予患者的人可打开其中含有全部剂量的单一容器或包装，并且不必使来自二个或更多个容器或包装的任何成分混合在一起。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂或胶囊剂，用于注射的单剂量小瓶或用于直肠给药的栓剂。此处所列举的单位剂型并不意味着有任何形式的限制，仅表现单位剂型的典型实例。
含本发明化合物的组合物可便利地作为药剂盒存在，籍此，二种或更多种成分(其可为活性或非活性成分、载体、稀释剂等)可以与供由患者或将药物给予患者的人配制实际剂型的说明书一起提供。这样的药剂盒可提供其中含有所有必需原料和成分，或它们可含用于使用或配制必须由患者或将药物给予患者的人独立获得的原料和成分的说明书。
当治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或为本发明化合物适应症的其它疾病或降低所述疾病的风险时，在给予每kg动物体重约0.1mg至约100mg的每天剂量，优选给予每天单次剂量或每天2-6次的分开剂量，或以持续释放形式的本发明化合物时，一般获得满意的结果。每天总剂量为约每kg体重约1.0mg至约2000mg，优选约0.1mg至约20mg。在70kg成人中，每天总剂量将一般为约7mg至约1,400mg。该剂量方案可经过调整以提供最佳治疗反应。可按每天1-4次，优选每天一次或两次的给药方案给予本化合物。
用于给药的本发明化合物或其药学上可接受的盐的具体剂量，包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。可以以含约0.5mg-1000mg活性成分；更优选含约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分的制剂提供本发明的药用组合物。用于治疗的具体药用组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg的活性成分。
然而，应该理解，对于任何具体病人的具体剂量水平和给药频率可不同，并且将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、联合用药情况、具体病症的严重程度和接受治疗的对象。
根据本发明的作为β-分泌酶活性抑制剂的化合物的应用可经本领域已知的方法学得到验证。如下测定酶的抑制。
ECL分析使用生物素化的BACE底物进行同类终点(homogeneous end point)电化学发光(ECL)分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被测定。具体反应物含约0.1nM酶、0.25μM的底物和缓冲液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/mlBSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30min，然后经加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。通过加入特异性识别产物的C-末端残基的ruthenylated抗体，分析所得的酶的产物。将链霉亲合素包被的磁珠加入溶液中，对样本进行M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在这些情况下，少于10％的底物用BACE 1进行。用于这些研究中的酶是产生于杆状病毒表达系统中的可溶性(跨膜结构域和细胞质扩增排斥(cytoplasmicextension excluded))人蛋白。为了检测化合物的抑制效能，抑制剂在DMSO(用三倍系列稀释制备从100μM开始的12个浓度的抑制剂)中的溶液包含在反应混合物(最终DMSO浓度为10％)中。所有实验采用上述标准反应条件在室温中进行。为测定化合物的IC50，应用四参数方程式拟合曲线。再现性离解常数的误差通常少于两倍。
HPLC分析使用由BACE 1裂解而释放连接于香豆素的N-末端片段的底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行同类终点HPLC分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被测定。具体反应物含约2nM酶、1.0μM的底物和缓冲液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30min，然后经加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。将所得的反应混合物加载到HPLC上，并用5min线性梯度将产物从底物中分离。在这些情况下，少于10％的底物用BACE 1进行。用于这些研究中的酶是产生于杆状病毒表达系统中的可溶性(跨膜结构域和细胞质扩增排斥)人蛋白。为了检测化合物的抑制效能，抑制剂的在DMSO(制备12个抑制剂的浓度并且浓度范围根据由ECL预测的效能而定)中的溶液包含在反应混合物(最终DMSO浓度为10％)中。所有实验采用上述标准反应条件在室温中进行。为了测定化合物的IC50，应用四参数方程式拟合曲线。再现性离解常数的误差通常少于两倍。
以下实施例的化合物在上述分析中具有抑制β-分泌酶的活性，通常IC50约从1nM至100μM。这样的结果表示化合物的内在活性用作β-分泌酶活性的抑制剂。
在本文的流程和实施例中，叙述了用于制备本发明化合物的几种方法。依据本领域已知的方法或本文叙述的方法可制得起始原料。提供下列实施例以使本发明可得到更全面的理解。这些实施例仅为说明性的，决不应解释为对本发明的限制。
实施例1举例说明了依据方法A的合成；实施例2举例说明了依据方法B的合成；实施例3举例说明了依据方法C的合成；以及实施例4举例说明了依据方法D的合成。
下列缩写用于本文全文中Me甲基Et乙基Bu丁基Ar芳基Ph苯基Ac乙酰基PG保护基团DMFN，N’-二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白CHAPS3-[3-(胆酰胺基(chloamido)丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐
TEA三乙基胺NBSN-溴代琥珀酰亚胺TBAF氟化四丁基铵TFA三氟乙酸n-BuLi正-丁基锂LDA二异丙基氨化锂KOtBu叔丁醇钾LiHMDS双(三甲基硅烷基)氨化锂rt室温STP标准温度和压力HPLC高效液相层析LCMS液相层析质谱实施例16-(1，2-二苯基乙基)-5-苯基吡啶-2-胺 步骤A.于室温下，向含1.78g(10.0mmol)的二苯基乙炔和0.071g(11.0mmol)的二氯代双(三苯基膦)钯(II)于15mL的THF中的溶液中，逐滴加入2.95mL的氢化三丁基锡。将该深棕色混合物搅拌90min，然后浓缩，经层析(己烷)得到所需的无色油样乙烯基锡烷。1HNMR(CDCl3)δ7.27-6.95(m，10H)，6.65(s，1H)，1.51(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(m，6H)，0.84(m，9H)。
步骤B.向得自步骤A的脱气乙烯基锡烷(350mg，0.747mmol)和128mg(0.498mmol)的6-溴-2-新戊酰基氨基吡啶(对照)于4mLDMF的溶液中，加入5.0mg(0.020mmol)二氯代双(乙腈)钯(II)。将所得的反应混合物加热超过18h，然后冷却并浓缩。深色残余物经层析(4∶1己烷/EtOAc)，得到所需的白色固体样石蜡。LCMS(M+1)＝357.20。
步骤C.于STP下，用1.0g的10％披钯碳使含1.0g(2.81mmol)得自步骤B的烯烃于50mL的1∶1甲醇/THF的溶液氢化。5h后经过滤去除催化剂且滤液蒸发至油，其无须进一步纯化即可使用。LCMS(M+1)＝359.21。将该油再溶解于30mL的THF和30mL的3N HCl中并于70℃加热超过50h。使反应混合物冷却，真空去除THF。加入固体NaOH颗粒(pH＝10)并用二氯甲烷(3×30mL)提取所得的混合物。合并有机物，经MgSO4干燥，经层析(1∶2 EtOAc/Hex)得到所需的白色固体样氨基吡啶。LCMS(M+H)＝275.24。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.03(m，10H)，6.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(bs，2H)，4.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步骤D.用110mg(0.62mmol)的NBS处理得自步骤C的氨基吡啶(170mg，0.62mmol)于4mL的DMF中的溶液，并将反应混合物搅拌30min。用50mL乙醚稀释反应混合物并用水(7×10mL)和盐水先后洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发得到油，经柱层析(2∶1Hex/EtOAc)纯化，得到5-溴代衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.08(m，11H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(bs，2H)，3.61(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步骤E.使含得自步骤D的90.0mg(0.255mmol)的溴化物和140mg(0.382mmol)的苯基三丁基锡于2mL的DMF溶液脱气，并用18.0mg(0.025mmol)二氯代双(三苯基膦)钯(II)处理。于100℃，将所得反应混合物加热18h，然后使其冷却并用20mL乙醚稀释。用水(7×10mL)和盐水先后洗涤有机混合物。经柱层析(1∶1己烷/EtOAc)并用过量的HCl的乙醚溶液(1M)处理澄清的部分，得到所需白色固体样氨基吡啶盐酸盐。LRMS(M+H)＝351.20。1H NMR(CD3OD)δ7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.18(m，11H)，6.97(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.69(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.30(bt，J＝1.5Hz，1H)。
实施例26-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步骤A.于氮气氛下，向6-溴-2-新戊酰基氨基吡啶(1.0g，3.89mmol)于正-丙基胺的溶液中加入苯基乙炔(0.427mL，3.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90.0mg，0.078mmol)。在60℃加热17h后，使反应混合物冷却并浓缩。使粗物质经层析，用9∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc洗脱，得到980mg所需的炔。LCMS(M+H)＝279。
步骤B.将得自步骤A的炔(0.47g，1.69mmol)和二氯代双(三苯基膦)钯(II)(12mg，0.017mmol)溶解于无水THF(5mL)中，随后逐滴加入氢化三-正-丁基锡(0.501mL，1.86mmol)。于室温下将反应搅拌16h，浓缩，并将反应物加载于硅胶柱上。用己烷至9∶1己烷/EtOAc梯度洗提，得到两个位向异构的(regioisomeric)锡烷的1∶1混合物。发现较少极性的异构体为所需的化合物。LCMS(M+H)＝571.33。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.15，1H)，7.92(s，1H)，7.45(t，1H)，7.15(m，3H)，7.06(m，2H)，6.82(s，1H)，6.66(d，J＝7.51，1H)，1.49(m，6H)，1.31(m，16H)，0.97(m，5H)，0.87(m，9H)。
步骤C.向脱气的得自步骤B的锡烷(108mg，0.19mmol)、4-溴代邻二甲氧基苯(41mg，0.19mmol)和1.0mL的DMF溶液中加入13.3mg(0.019mmol)的二氯代双(三苯基膦)钯(II)(10％)。于95℃加热16小时后，使反应混合物冷却并将其直接加载于向硅胶柱(7∶3己烷/EtOAc至EtOAc)上，得到所需中间体。LCMS(M+H)＝417.17。
步骤D.将得自步骤C的烯烃(50.0mg，0.12mmol)和50mg的10％披钯碳溶解于1∶1 EtOAc/MeOH(20mL)中，并于氢气氛下搅拌2天。将反应混合物通过C盐过滤，用甲醇漂洗，蒸发，得到所需的无色油样化合物。LCMS(M+H)＝419.20。
步骤E.于80℃经2天，将得自步骤D的氨基吡啶在1∶1 THF/3N HCl中去保护。用NaOH颗粒使反应混合物呈碱性，并浓缩。经反相层析，得到所需的白色固体样化合物TFA盐。LCMS(M+H)＝335.18。1H NMR(CD3OD)δ7.84(m，1H)，7.16(m，5H)，6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.80(m，3H)，4.32(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)。
实施例36-[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步骤A.于氮气氛下，使2-二甲基氨基乙醇(25.6mL，254mmol)的己烷(240ml)溶液冷却至0℃，并且逐滴加入n-BuLi(2.5M，509mmol)。于0℃下，搅拌该溶液30min，然后冷却至-78℃，逐滴加入2-氯代吡啶(9.63g，84.9mmol)的己烷(150ml)溶液。于-78℃下搅拌1h后，逐滴加入4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(15.2g，84.9)的THF(150mL)溶液，并使该溶液缓慢温热至0℃1h。于0℃，用水(500ml)使该混合物水解。用乙醚和CH2Cl2先后提取水层。有机物经Na2SO4干燥和经硅胶柱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到所需的酮。1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.89(s，3H)。LRMS(M+H)＝248.1。
步骤B.于-78℃下，向搅拌的(溴代甲基)三苯基膦(6.34g，14.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M于THF中，17.4mmol)。在-78℃下搅拌混合物1h后，加入(6-氯代吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2.88g，11.6mmol)的THF(5mL)溶液。将所得的混合物搅拌至rt超过2h。用水猝灭反应并用乙醚(2×50mL)提取。合并有机物，经Na2SO4干燥，并经硅胶柱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到1.4∶1比例的E和Z异构体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.80(s，1H)，3.80(s，3H)。LRMS(M+H)＝325.9。
步骤C.向脱气的得自步骤B的溴乙烯(22mg，0.068mmol)和三丁基苯基锡(25mg，0.068mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二氯代双(三苯基膦)钯(II)(2.0mg，0.003mmol)。于氩气氛、85℃下，将溶液搅拌过夜。使溶液冷却，过滤，经反相HPLC纯化，得到烯烃。1H NMR(CDCl3)δ7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.06(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)。LRMS(M+H)＝322.0。
步骤D.向充满氩气的小瓶中装填得自步骤C的氯代吡啶(47mg，0.146mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg，0.007mmol)、2-(二-环己基)膦基联苯(6.0mg，0.018mmol)和LiHMDS(1.0M于THF中，0.175mmol)，并且于65℃搅拌过夜。使反应冷却至rt，用1N HCl猝灭，并搅拌5分钟，随后用1N NaOH中和。用CH2Cl2(3×15mL)提取该混合物，合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩，经反相HPLC纯化，得到所需的氨基吡啶TFA盐。1H NMR(CDCl3)δ7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，5H)，7.16(s，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，2.08(br s，2H)，3.83(s，3H)。LRMS(M+H)＝303.1。
步骤E.将得自步骤D的氨基吡啶(21.0mg，0.069mmol)溶于甲醇(15mL)中，并用10％Pd/C(10mg)处理。在氢气气囊下，使生成的反应物氢化2h。溶液经C盐过滤，浓缩，经反相HPLC纯化，得到所需产物。1H NMR(CDCl3)δ7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.28(m，7H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，4.54(t，J＝8.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40-3.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.28-3.34(dd，J＝8.4Hz，1H)，1.66(br s，2H)。LRMS(M+H)＝305.2。
实施例46-{1-苯基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-乙基}吡啶-2-胺 步骤A向脱气的2，6-二氯吡啶(3.65g，25mmol)于THF(50mL)的溶液中加入氯化4-甲氧基苄基锌(50mL的0.5M THF溶液，25mmol)。加入Pd(PPh3)4(1.0g，0.87mmol)，并使溶液加热至50℃12h。使溶液冷却并吸附于硅胶(30g)上。经硅胶层析(9∶1 Hex/EtOAc)纯化，得到澄清油样苄基吡啶。LCMS[M+H]＝234.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.79(s，3H)。
步骤B向0℃的二异丙基胺(0.14g，1.35mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.84mL的1.6M己烷溶液，1.35mmol)。将溶液于0℃下搅拌20min，然后冷却至-78℃，之后，加入得自步骤A的苄基吡啶(0.3g，1.3mmol)的THF(5mL)溶液。将此深红色溶液于-78℃下搅拌1h。使α’-溴-α，α，α-三氟-对-二甲苯(0.31g，1.29mmol)于THF(5mL)中并将溶液于-78℃下搅拌30min。加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)猝灭反应，用EtOAc(3×20mL)提取，经MgSO4干燥，过滤和真空蒸发。经反相HPLC纯化，得到烷基化的氯代吡啶。LCMS[M+H]＝392.1。1H NME(CDCl3))δ7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.67(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.31(dd，J＝14，7.9Hz，1H)。
步骤C将LiHMDS(0.15mL的1.0M THF溶液，0.15mmol)加至得自步骤B的烷基化的氯代吡啶(50.0mg，0.12mmol)，Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和2-(二环己基膦)联苯(6mg，0.014mmol)中。将反应容器密封和加热至65℃计12h。使反应冷却和加入TBAF(0.36mL的1.0M THF溶液)。将该混合物搅拌5min，然后用H2O(10mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)提取该溶液，经MgSO4干燥，过滤和真空下蒸发。经反相HPLC纯化，得到所需的氨基吡啶。LCMS(M+H)＝373.1。1H NMR(CDCl3)δ7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(t，J＝8.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.51(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
以类似于之上描述的实施例中的方式，使用如上所述的方法A-D，制备以下实施例的化合物。
尽管在上表中描述的某些化合物以其酸的形式为代表，本发明意欲包含上述化合物的盐和游离碱形式。
尽管本发明用其某些具体的实施方案加以描述和说明，本领域的技术人员应该认识到，可对方法和方案进行不同的修改、变化、修饰、取代、删减或增加，并不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明意欲由下列的权利要求的范围进行界定，并且尽可能合理地宽泛地解释这样的权利要求。
(按照条约第19条的修改)1.一种式(II)化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(5)-OR7a，(6)-C(＝O)-NR7aR7b，(7)-NH-C(＝O)-R7a，(8)-N-R7aR7b，(9)-S(＝O)p-R8a，(10)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自
(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)羟基，(5)-C0-6烷基-C3-8环烷基(6)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(7)-C2-6链烯基，(8)-O-R7a，(9)-C(＝O)-R7a(10)-NO2，(11)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C(＝O)-O-R7a，(f)-C(＝O)-R7a，(g)-NR7aR7b，(h)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(i)-NR7a-C(＝O)-R7b，(j)-NO2；(k)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，
其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，和Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；n为0或1；p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
4.权利要求3的化合物，其中R1a、R1d和R1e为氢，以及R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和
(d)-CH2OH。
5.权利要求1-4的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6链烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
7.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6独立选自(1)氢(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
8.权利要求7的化合物，其中R4、R5和R6各为氢。
9.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐
10.包含有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
11.用于在有需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种在有需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种在有需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
1.一种下式化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换， (5)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中(a)所述R1烷基、链烯基和环烷基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，和(b)所述R1杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个羟基、卤素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d连接在一起形成基团-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2选自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6链烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳环基，其中所述碳环基团的1-3个环碳原子被选自O、S和N的1-3个环杂原子任选置换， (5)-(CH2)r-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述R2烷基、链烯基、碳环基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羟基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e选自(i)氢，(ii)卤素，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)-C0-6烷基-C3-8环烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素或羟基取代，(vii)-C2-6链烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(A)卤素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)杂芳基，选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其中所述杂芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代，或R2c和R2d连接在一起形成基团-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1为-C1-4烷基，R3、R4和R5独立选自(1)氢(2)-(Q2)n-R9(3)杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8个环原子的碳环基，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键，(6)卤素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9选自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8环烷基，(c)-C2-10链烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10环烯基，和(f)-C3-10环炔基，和Q2选自O、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，其中所述R9烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环基、芳基和杂芳基为未取代的或由一个或多个以下的基团取代(a)卤素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6链烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)杂芳基，(q)-C3-8环烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、链烯基和炔基任选被一个或多个Q2基团间隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8环烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；条件是当R7a和R7b连接于同一N原子时，则R7a和R7b可与它们相连的N原子形成4-5个碳的烃链，从而形成含有单个N原子的碳环；其中所述R7a-R7f烷基、环烷基或芳基为未取代的或由一个或多个以下基团取代卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基、氰基或具有3-8个环原子的碳环基团，任选具有(i)-C(＝O)-环原子，(ii)1-3个选自S、N和O的环杂原子，和(iii)单个碳-碳双键；R8a和R8b独立选自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基为未取代的或由一个或多个卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羟基或氰基取代；m为0或1；n为0或1；p为0、1或2；r为0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1为
4.权利要求3的化合物，其中m为0。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
6.权利要求2或3的化合物，其中R1a、R1d和R1e为氢，以及R1b和R1c独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)-OR8a其中R8a为C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
7.权利要求1的化合物，其中R2选自
8.权利要求7的化合物，其中Q1为CH2。
9.权利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2o、R2d和R2e选自(1)氢，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基为未取代的或由一个或多个卤素取代，(3)-O-R7a，其中R7a为C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6链烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6环烷基。
10.权利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各为氢。
11.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6独立选自(1)氢(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)卤素。
12.权利要求11的化合物，其中R4、R5和R6各为氢。
13.权利要求1的化合物，所述化合物为式(II)化合物，及其药学上可接受的盐，及其各对映异构体和非对映异构体 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如在权利要求1中定义。
14.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐
15.包含有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
16.用于在有需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种在有需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种在有需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及为β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物，以及其在治疗其中涉及β－分泌酶的疾病，诸如阿尔茨海默氏病中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－分泌酶的这样的疾病的应用。
文档编号A61K31/44GK101052618SQ200580037683
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月25日 优先权日2004年10月29日
发明者C·A·科伯恩, M·K·霍洛维, S·J·施塔赫尔 申请人:默克公司
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